專利名稱:新的羥烷基吲哚并咔唑衍生物、制備方法和含有這些衍生物的藥物組合物的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域:
本發(fā)明涉及新的羥烷基吲哚并咔唑化合物,涉及它們的制備方法,還涉及含有它們的藥物組合物。
本發(fā)明的化合物是雷別卡霉素(rebeccamycin)的衍生物,雷別卡霉素衍生物具有拓撲異構(gòu)酶I的抑制活性,使得其特別適合用于腫瘤的治療。已經(jīng)針對其分子中的官能團(WO 98/07433)和官能團在六環(huán)骨架上的位置(WO 00/64917)對雷別卡霉素進行了各種化學修飾,目標是提高其治療性能。
申請人描述的化合物令人驚奇地對激酶家族、特別是激酶GSK-3(糖原合酶激酶)具有選擇性抑制活性。
糖原合酶激酶3存在于人的大多數(shù)組織(肌肉、肝臟、胰臟、心臟、腸...)中。該酶與胰島素信號通路相關(guān)。因此,胰島素通過PI3激酶通路抑制GSK-3,導致糖原形式的儲備物的合成增加。GSK-3還磷酸化胰島素的底物蛋白,導致胰島素刺激通路的脫敏。在Zucker大鼠(肥胖且患糖尿病)中進行的實驗表明GSK-3的抑制導致葡萄糖轉(zhuǎn)運的刺激。還證實在某些模型中或者在動物和人(II型糖尿病)的某些病理狀況下,GSK-3活性增加。此外,還證明抑制GSK-3的活性能夠防止受神經(jīng)變性疾病侵襲的宿主的神經(jīng)元的死亡,還能防止患腫瘤疾病并用細胞毒性劑治療的宿主的健康細胞的死亡。
因此,能夠抑制GSK-3合成的化合物特別適合用于治療II型糖尿病、肥胖病、中樞神經(jīng)系統(tǒng)疾病、阿爾茨海默氏病和帕金森氏病,還可用于防止抗癌藥物導致的正常細胞的凋亡。
因此,申請人描述的化合物除了是新的之外,還出人意料地顯示出對糖原合酶激酶3的選擇性抑制活性,使得它們特別有利于用作治療上面提到的疾病的藥物。
本發(fā)明更具體地涉及式(I)化合物,還涉及它們的異構(gòu)體和其藥學上可接受的酸或堿加成鹽, 其中R1和R2相同或不同,它們相互獨立,分別代表選自氫、線性或分支的(C1-C6)烷基、芳基-(C1-C6)烷基(其中烷基部分可以是線性或分支的)、羥基、線性或分支的(C1-C6)羥基烷基、線性或分支的二羥基(C1-C6)烷基、線性或分支的(C1-C6)烷氧基、線性或分支的(C1-C6)烷氧基(C1-C6)烷基、氨基和線性或分支的(C1-C6)氨基烷基的基團,其中每組中氨基部分任選被一個或兩個相同或不同的選自線性或分支的(C1-C6)烷基、芳基和芳基-(C1-C6)烷基(其中烷基部分可以是線性或分支的)的基團取代,Ra和Rb相同或不同,相互獨立,分別代表線性或分支的(C1-C6)亞烷基鏈,X1、X2和X3相同或不同,相互獨立,分別代表選自羥基、線性或分支的(C1-C6)烷氧基、芳氧基、芳基-(C1-C6)烷氧基(其中烷氧基部分可以是線性或分支的)、線性或分支的(C1-C6)烷基、氨基(任選被一個或兩個相同或不同的線性或分支的(C1-C6)烷基基團取代)、鹵素、線性或分支的(C1-C6)烷基羰氧基和疊氮基的基團,X4代表亞甲基或者式-Rc-X1的基團,其中Rc代表單鍵或亞甲基基團,X1如上文定義,
“芳基基團”理解為苯基或萘基,“異構(gòu)體”理解為光學異構(gòu)體(外消旋物、對映異構(gòu)體和非對映異構(gòu)體)。
在藥學上可接受的酸中,可提及的是(不暗含任何限制)鹽酸、氫溴酸、硫酸、膦酸、乙酸、三氟乙酸、乳酸、丙酮酸、丙二酸、琥珀酸、戊二酸、延胡索酸、酒石酸、馬來酸、檸檬酸、抗壞血酸、草酸、甲磺酸、樟腦酸等。
在藥學上可接受的堿中,可提及的是(僅用于說明)氫氧化鈉、氫氧化鉀、三乙胺、叔丁胺等。
本發(fā)明化合物中,優(yōu)選的R1基團是氫原子、線性或分支的(C1-C6)烷基和線性或分支的(C1-C6)羥基烷基。
本發(fā)明化合物中,優(yōu)選的R2基團是氫原子。
根據(jù)本發(fā)明的一個優(yōu)選的備選方案,優(yōu)選的化合物是其中Ra和Rb相同且代表線性(C1-C3)亞烷基鏈的式(I)化合物。
本發(fā)明化合物中,優(yōu)選的X1、X2和X3基團選自羥基、線性或分支的(C1-C6)烷氧基和線性或分支的(C1-C6)烷基-羰氧基。
本發(fā)明化合物中,優(yōu)選的X4基團選自-Rc-X1基團,其中Rc代表亞甲基基團,X1代表選自羥基、鹵素、線性或分支的(C1-C6)烷氧基和(C1-C6)烷基羰氧基的基團。
根據(jù)本發(fā)明的一個優(yōu)選的備選方案,優(yōu)選的化合物是式(IA)化合物 其中R1、R2、Ra、Rb、X1、X2、X3和X4如式(I)所定義。
本發(fā)明優(yōu)選的化合物是3,9-雙(羥基甲基)-12-(4-O-甲基-β-D-吡喃葡萄糖基)-12,13-二氫-5H-吲哚并[2,3-a]吡咯并[3,4-c]咔唑-5,7(6H)-二酮。
優(yōu)選化合物的異構(gòu)體和藥學上可接受的酸或堿的加成鹽組成本發(fā)明的一個整體部分。
本發(fā)明還涉及式(I)化合物的制備方法,其特征是將式(II)化合物用作原料 其中X1、X2、X3和X4如式(I)所定義,該方法包括在阮內(nèi)鎳和氫氧化鈉溶液存在下,將式(II)化合物置于氫解條件下,從而得到式(III)化合物 其中X1、X2、X3和X4如本文上面所定義,使式(III)化合物與式(IV)化合物反應(yīng)R1-NH2(IV)
其中R1如式(I)中所定義,得到式(V)化合物 其中R1、X1、X2、X3和X4如本文上面所定義,在路易斯酸存在下,使式(V)化合物與α,α-二氯甲基甲基醚反應(yīng),得到式(VI)化合物 其中R1、X1、X2、X3和X4如上文定義,通過與有機合成中常用的還原劑反應(yīng),將式(VI)化合物的醛官能團還原,得到式(I/a)化合物——式(I)化合物的一個實例
其中R1、X1、X2、X3和X4如上文定義,根據(jù)有機化學常用條件,將式(I/a)化合物轉(zhuǎn)化成相應(yīng)的二鹵代化合物,然后在二甲亞砜存在下,使該二鹵代化合物與堿性氰化物反應(yīng),得到式(VII)化合物 其中R1、X1、X2、X3和X4如上文定義,根據(jù)常用條件,將式(VII)化合物轉(zhuǎn)變成酯,然后與還原劑反應(yīng),得到式(I/b)化合物——式(I)化合物的一個實例
其中R1、X1、X2、X3和X4如上文定義,可以將式(I/b)化合物再次重復地進行從化合物(I/a)開始制備化合物(VII)和(I/b)的相同系列反應(yīng),得到式(I/c)化合物——式(I)化合物的一個實例 其中R1、X1、X2、X3和X4如上文定義,Ra和Rb如式(I)定義,可以使式(I/c)化合物與式(VIII)化合物反應(yīng)R2a-Hal (VIII)其中R2a與式(I)中R2有相同的定義,只是R2a不是氫原子,得到式(I/d)化合物——式(I)化合物的一個實例
其中R1、Ra、Rb、X1、X2、X3、X4和R2a如上文定義,式(I/a)到式(I/b)的化合物構(gòu)成了全體式(I)化合物,根據(jù)常用純化技術(shù)任選將這些化合物純化,如果需要,可以根據(jù)常用分離技術(shù)將它們分離為各種不同的異構(gòu)體,可根據(jù)糖化學領(lǐng)域中所用的常用有機合成方法修飾取代基X1、X2、X3和X4,并且如果需要,可以用藥學上可接受的酸或堿將它們轉(zhuǎn)化成加成鹽。
式(II)、(IV)和(VIII)化合物或者是可買到的化合物或者是根據(jù)本領(lǐng)域技術(shù)人員易想到的常用有機合成方法合成的化合物。
式(I)化合物顯示出完全讓人驚訝的選擇性抑制GSK-3(糖原合酶激酶-3)的活性。該特征使得它們可以用于治療II型糖尿病、肥胖病、中樞神經(jīng)系統(tǒng)疾病、阿爾茨海默氏病、帕金森氏病和細胞凋亡。
本發(fā)明還涉及含有作為活性成分的至少一種式(I)化合物、其異構(gòu)體或藥學上可接受的酸或堿的加成鹽,獨立地或與一種或多種藥學上可接受的惰性無毒賦形劑或載體的藥物組合物。
在根據(jù)本發(fā)明的藥物組合物中,可特別提及的是那些適于經(jīng)口、腸胃外的(靜脈內(nèi)、肌內(nèi)或皮下)、經(jīng)皮或透皮、陰道內(nèi)、經(jīng)直腸、經(jīng)鼻、經(jīng)舌、經(jīng)頰、經(jīng)眼或經(jīng)呼吸道施用的藥物組合物。
用于腸胃外注射的根據(jù)本發(fā)明的藥物組合物特別是包括水性或非水性無菌溶液、分散液、混懸液或乳液以及用于復制注射溶液或分散液的無菌粉劑。
用于口服施用的根據(jù)本發(fā)明的固態(tài)藥物組合物特別是包括片劑或糖衣丸、舌下片劑、小藥囊、明膠膠囊、散劑,用于經(jīng)口、經(jīng)鼻、經(jīng)頰或經(jīng)眼施用的根據(jù)本發(fā)明的液態(tài)藥物組合物特別是包括乳劑、溶液、混懸劑、滴劑、糖漿劑和氣霧劑。
用于經(jīng)直腸或陰道施用的藥物組合物優(yōu)選為栓劑,經(jīng)皮或透皮施用的藥物組合物特別是包括粉劑、氣霧劑、霜劑、軟膏劑、凝膠劑和貼劑。
上面提到的藥物組合物用于說明本發(fā)明,但是不對本發(fā)明產(chǎn)生任何限制。
在藥學上可接受的惰性無毒賦形劑或載體中,可提到的是(用于闡明而不暗含任何限制)稀釋劑、溶劑、防腐劑、濕潤劑、乳化劑、分散劑、粘合劑、膨脹劑、崩解劑、緩釋劑、潤滑劑、吸收劑、懸浮劑、著色劑、矯味劑,等等。
有用的劑量隨著病人的年齡和體重、給藥途經(jīng)、所用的藥物組合物、疾病的性質(zhì)和嚴重性以及同時伴隨的相關(guān)治療的施用而發(fā)生改變。劑量范圍通常為0.5mg到500mg,在每天中可以一次給藥或分多次給藥。
下面的實施例用于說明本發(fā)明,但是對本發(fā)明不產(chǎn)生任何限制。
所用的原料是已知的,或者可以根據(jù)已知方法進行制備??梢圆捎酶鞣N制備步驟來合成中間產(chǎn)物,這些中間產(chǎn)物用于制備本發(fā)明的化合物。
根據(jù)常用分光光譜技術(shù)(紅外、核磁共振、質(zhì)譜...)確定實施例和制備方法中描述的化合物的結(jié)構(gòu)。
實施例13,9-雙(羥基甲基)-12-(4-O-甲基-β-吡喃葡萄糖基)-12,13-二氫-5H-吲哚并[2,3-a]吡咯并[3,4-c]咔唑-5,7(6H)-二酮步驟A12-(2,3,6-三-O-乙?;?4-O-甲基-β-D-吡喃葡萄糖基)-12,13-二氫-5H-吲哚并[2,3-a]吡咯并[3,4-c]咔唑-5,7(6H)-二酮在0℃下,將1.37mmol乙酸酐和3mmol吡啶相繼加入0.136mmol去氯的雷別卡霉素。在室溫攪拌19小時后,將反應(yīng)混合物倒在冰上并用乙酸乙酯萃取。用Na2CO3溶液和飽和NaCl溶液依次洗滌有機相,用硫酸鎂干燥并濃縮。將殘渣在硅膠(乙酸乙酯)上層析,分離所需產(chǎn)物。
步驟B3,9-二甲?;?12-(2,3,6-三-O-乙?;?4-O-甲基-β-D-吡喃葡萄糖基)-12,13-二氫-5H-吲哚并[2,3-a]吡咯并[3,4-c]咔唑-5,7(6H)-二酮將2.4mmolα,α-二氯甲基甲基醚加入0.12mmol溶于2ml二氯甲烷的步驟A中得到的化合物的溶液中?;旌衔锢鋮s到0℃并加入2.4mmol 1MTiCl4的二氯甲烷溶液,然后在室溫攪拌混合物24小時。水解并用二氯甲烷萃取后,將有機相用飽和NaCl溶液洗滌,硫酸鎂干燥并濃縮,得到所需產(chǎn)物。
步驟C3,9-二甲?;?12-(4-O-甲基-β-D-吡喃葡萄糖基)-12,13-二氫-5H-吲哚并[2,3-a]吡咯并[3,4-c]咔唑-5,7(6H)-二酮將步驟B中得到的化合物溶于13ml甲醇中,然后加入6ml 30%的NH4OH水溶液。室溫下攪拌24小時后,將反應(yīng)混合物蒸發(fā)至干。將殘渣溶于乙酸乙酯/四氫呋喃混合物,用1N鹽酸溶液酸化并用乙酸乙酯萃取。用硫酸鎂干燥有機相并減壓蒸發(fā)。在硅膠上對殘渣層析(環(huán)己烷/丙酮20/80),分離所需產(chǎn)物。
熔點>300℃步驟D3,9-雙(羥基甲基)-12-(4-O-甲基-β-D-吡喃葡萄糖基)-12,13-二氫-5H-吲哚并[2,3-a]吡咯并[3,4-c]咔唑-5,7(6H)-二酮將20mg阮內(nèi)鎳(1∶1(重量比)溶于水)加入0.09mmol步驟C所得化合物的甲醇(28ml)溶液。在1巴氫氣壓、常溫下攪拌混合物3天。硅藻土過濾,依次用甲醇、四氫呋喃和丙酮洗滌后,蒸發(fā)溶劑。在硅膠上層析殘渣(環(huán)己烷/丙酮1/1),分離所需產(chǎn)物。
熔點>300℃紅外(KBr)vCO=1720,1740cm-1;vNH,OH=3100-3600cm-1
實施例23,9-雙(羥基甲基)-6-甲基-12-(4-O-甲基-β-D-吡喃葡萄糖基)-12,13-二氫-5H-吲哚并[2,3-a]吡咯并[3,4-c]咔唑-5,7-二酮步驟A12-(4-O-甲基-β-D-吡喃葡萄糖基)-12,13-二氫呋喃并[3,4-c]-吲哚并[2,3-a]咔唑-5,7-二酮將0.40mmol 12-(4-O-甲基-β-D-吡喃葡萄糖基)-12,13-二氫-5H-吲哚并[2,3-a]吡咯并[3,4-c]咔唑-5,7-二酮、420mg氫氧化鈉溶液和70ml水的溶液加熱回流3小時,然后稀釋、用1N鹽酸水溶液酸化并用乙酸乙酯萃取。洗滌有機相、干燥并過濾,然后減壓濃縮。在硅膠上層析(乙酸乙酯/環(huán)己烷80/20),分離所需產(chǎn)物。
步驟B6-甲基-12-(4-O-甲基-β-D-吡喃葡萄糖基)-12,13-二氫-5H-吲哚并[2,3-a]吡咯并[3,4-c]咔唑-5,7-二酮將0.12mmol步驟A中得到的化合物和2M甲胺的四氫呋喃(14ml)溶液在70℃下攪拌16小時。冷卻后,反應(yīng)混合物被水解,形成沉淀物。在硅膠上層析(乙酸乙酯/環(huán)己烷80/20)沉淀物,分離所需產(chǎn)物。
步驟C3,9-雙(羥基甲基)-6-甲基-12-(4-O-甲基-β-D-吡喃葡萄糖基)-12,13-二氫-5H-吲哚并[2,3-a]吡咯并[3,4-c]咔唑-5,7-二酮該產(chǎn)物根據(jù)實施例1步驟A到D中的方法,用上面步驟B中得到的化合物作為底物得到。
實施例36-(2-羥基乙基)-3,9-雙(羥基甲基)-12-(4-O-甲基-β-D-吡喃葡萄糖基)-12,13-二氫-5H-吲哚并[2,3-a]吡咯并[3,4-c]咔唑-5,7-二酮步驟A6-(2-羥基乙基)-12-(4-O-甲基-β-D-吡喃葡萄糖基)-12,13-二氫-5H-吲哚并[2,3-a]吡咯并[3,4-c]咔唑-5,7-二酮將0.30mmol實施例2的步驟A中得到的化合物與1.3ml乙醇胺的溶液在室溫下攪拌1小時,然后倒在冰上,用乙酸乙酯萃取。干燥有機相、過濾,然后減壓濃縮。在硅膠上層析(乙酸乙酯/環(huán)己烷),分離所需產(chǎn)物。
步驟B6-(2-羥基乙基)-3,9-雙(羥基甲基)-12-(4-O-甲基-β-D-吡喃葡萄糖基)-12,13-二氫-5H-吲哚并[2,3-a]吡咯并[3,4-c]咔唑-5,7-二酮該產(chǎn)物根據(jù)實施例1步驟A到D中的方法,用上面步驟A中得到的化合物作為底物得到。
實施例46-二乙基氨基乙基-3,9-雙(羥基甲基)-12-(4-O-甲基-β-D-吡喃葡萄糖基)-12,13-二氫-5H-吲哚并[2,3-a]吡咯并[3,4-c]咔唑-5,7-二酮步驟A6-二乙基氨基乙基-12-(4-O-甲基-β-D-吡喃葡萄糖基)-12,13-二氫-5H-吲哚并[2,3-a]吡咯并[3,4-c]咔唑-5,7-二酮將26μl N,N-二乙基亞乙基二胺逐滴加入60mg實施例2步驟A中得到的化合物溶于7ml無水四氫呋喃所得溶液中。將反應(yīng)混合物在65℃下避光加熱4天后冷卻,用混合物(1N鹽酸水溶液/乙酸乙酯)吸收。用乙酸乙酯萃取后,干燥有機相、過濾,然后減壓濃縮。在硅膠上層析,分離所需產(chǎn)物。
步驟B6-二乙基氨基乙基-3,9-雙(羥基甲基)-12-(4-O-甲基-β-D-吡喃葡萄糖基)-12,13-二氫-5H-吲哚并[2,3-a]吡咯并[3,4-c]咔唑-5,7-二酮該產(chǎn)物根據(jù)實施例1步驟A到D的方法,用上面步驟A中得到的化合物作為底物得到。
實施例53,9-雙(羥基甲基)-12-(2,3,6-三-O-乙?;?4-O-甲基-β-D-吡喃葡萄糖基)-12,13-二氫-5H-吲哚并[2,3-a]吡咯并[3,4-c]咔唑-5,7(6H)-二酮該產(chǎn)物根據(jù)實施例1步驟D的方法,用實施例1的步驟B中得到的化合物作為底物得到。
實施例63,9-雙(羥基甲基)-12-(6-氯-6-脫氧-4-O-甲基-β-D-吡喃葡萄糖基)-12,13-二氫-5H-吲哚并[2,3-a]吡咯并[3,4-c]咔唑-5,7(6H)-二酮步驟A12-(6-氯-6-脫氧-4-O-甲基-β-D-吡喃葡萄糖基)-12,13-二氫-5H-吲哚并[2,3-a]吡咯并[3,4-c]咔唑-5,7(6H)-二酮將4當量PPh3和2當量CCl4加入0.45mmol脫氯雷別卡霉素的吡啶(2ml)溶液中。室溫下攪拌3小時后,將反應(yīng)混合物用1N鹽酸水溶液水解并用乙酸乙酯萃取。洗滌有機相、干燥、過濾然后減壓濃縮。
步驟B3,9-雙(羥基甲基)-12-(6-氯-6-脫氧-4-O-甲基-β-D-吡喃葡萄糖基)-12,13-二氫-5H-吲哚并[2,3-a]吡咯并[3,4-c]咔唑-5,7(6H)-二酮該產(chǎn)物根據(jù)實施例1步驟A到D的方法,用上面步驟A中得到的化合物作為底物得到。
本發(fā)明化合物的藥理學研究實施例7對GSK-3的抑制活性實驗方案按照Eur.J.Biochem,1992,305-311中描述的從受轉(zhuǎn)染的Sf9細胞純化糖原合酶激酶3。終體積為30μl的反應(yīng)混合物包含1mg/ml BSA、10mM DTT、6.7μM GS-1肽作為底物、15μM[γ-32P]ATP(3000Ci/mmol,1mCi/ml)、10mM MgCl2、1mM EGTA、25mM Tris-HClpH=7.5、50μg/ml肝素和給定濃度的抑制劑。30℃下30min后,將25μl混合物放在WhatmanP81磷酸纖維素濾紙上,然后用10ml磷酸(10ml/l)洗滌濾紙5次。在1ml閃爍液體中計數(shù)濾紙的放射性。從劑量-反應(yīng)曲線估計IC50值。
在該試驗中,實施例1中化合物的IC50為0.03μM。所以,該化合物對GSK-3具有活性,并且該活性是選擇性的(由下述實施例8和9中的結(jié)果證明)。
實施例8CDK-1的抑制活性實驗方案按照Eur.J.Biochem,1997,243,527-536和J.Biol.Chem.,1999,274,11977-11986中描述的方法,從海星(Marthasterias glacialis)M期卵母細胞勻漿物中分離純化該酶。反應(yīng)混合物(體積30μl)含有1mg/ml組蛋白H1作為底物、15μM[γ-32P]ATP(3000Ci/mmol,1mCi/ml)、15mM MgCl2、60mMβ-甘油磷酸、15mM p-硝基苯基磷酸酯、25mM MOPS pH=7.2、5mM EGTA、1mM DTT、1mM釩酸鈉和給定濃度的抑制劑。在30℃下孵育10分鐘后,取出25μl反應(yīng)混合物并按照上述GSK-3方案中描述的方法進行處理。從劑量-反應(yīng)曲線估計IC50值。
在該試驗中,實施例1化合物的IC50大于5μM,由此證明其抑制依賴細胞周期蛋白的激酶的能力較低。
實施例9對CDK5的抑制活性實驗方案CDK5以GST(谷胱甘肽-S-轉(zhuǎn)移酶)融合蛋白的形式在大腸桿菌(E.Coli)中表達,將其在谷胱甘肽-瓊脂糖親和柱上純化。然后,將CDK5用p25(1/1混合物)(用相同方式制備)活化。CDK5/p25復合物的酶活性按照上述測定CDK1/細胞周期蛋白B的方法測定。從劑量-反應(yīng)曲線估計IC50值。
在該試驗中,實施例1的化合物的IC50大于5μM,由此證明其抑制依賴細胞周期蛋白的蛋白激酶的能力較低。
實施例10藥物組合物(1000片片劑,每片劑量10mg)實施例1的化合物 10g羥丙基甲基纖維素 10g小麥淀粉 15g乳糖 90g硬脂酸鎂 2g
權(quán)利要求
1.式(I)化合物、它們的異構(gòu)體以及它們的藥學上可接受的酸或堿的加成鹽 其中R1和R2相同或不同,它們相互獨立,分別代表選自氫、線性或分支的(C1-C6)烷基、其中烷基部分是線性或分支的芳基-(C1-C6)烷基、羥基、線性或分支的(C1-C6)羥基烷基、線性或分支的二羥基(C1-C6)烷基、線性或分支的(C1-C6)烷氧基、線性或分支的(C1-C6)烷氧基(C1-C6)烷基、氨基和線性或分支的(C1-C6)氨基烷基的基團,其中每組中氨基部分任選被一個或兩個相同或不同的選自線性或分支的(C1-C6)烷基、芳基和其中烷基部分是線性或分支的芳基-(C1-C6)烷基的基團取代,Ra和Rb相同或不同,相互獨立,分別代表線性或分支的(C1-C6)亞烷基鏈,X1、X2和X3相同或不同,相互獨立,分別代表選自羥基、線性或分支的(C1-C6)烷氧基、芳氧基、其中烷氧基部分是線性或分支的芳基-(C1-C6)烷氧基、線性或分支的(C1-C6)烷基、氨基(任選被一個或兩個相同或不同的線性或分支的(C1-C6)烷基基團取代)、鹵素、線性或分支的(C1-C6)烷基羰氧基和疊氮基的基團,X4代表亞甲基或者式-Rc-X1的基團,其中Rc代表單鍵或亞甲基基團,X1如上文定義,“芳基基團”理解為苯基或萘基,“異構(gòu)體”理解為光學異構(gòu)體。
2.根據(jù)權(quán)利要求1的式(I)化合物、它們的異構(gòu)體和藥學上可接受的酸或堿的加成鹽,其特征是R1代表氫原子、線性或分支的(C1-C6)烷基和線性或分支的(C1-C6)羥基烷基。
3.根據(jù)權(quán)利要求1的式(I)化合物,其特征是R2代表氫原子。
4.根據(jù)權(quán)利要求1的式(I)化合物、它們的異構(gòu)體和藥學上可接受的酸或堿的加成鹽,其特征是Ra和Rb相同且代表線性(C1-C3)亞烷基鏈。
5.根據(jù)權(quán)利要求1的式(I)化合物、它們的異構(gòu)體和藥學上可接受的酸或堿的加成鹽,其特征是X1、X2和X3分別代表選自羥基、線性或分支的(C1-C6)烷氧基和線性或分支的(C1-C6)烷基羰氧基的基團。
6.根據(jù)權(quán)利要求1的式(I)化合物、它們的異構(gòu)體和藥學上可接受的酸或堿的加成鹽,其特征是X4代表選自-Rc-X1的基團,其中Rc代表亞甲基基團,X1代表選自羥基、鹵素、線性或分支的(C1-C6)烷氧基和(C1-C6)烷基羰氧基的基團。
7.根據(jù)權(quán)利要求1的式(I)化合物、它們的異構(gòu)體和藥學上可接受的酸或堿的加成鹽,其特征是它們代表式(IA)化合物 其中R1、R2、Ra、Rb、X1、X2、X3和X4如式(I)所定義。
8.根據(jù)權(quán)利要求1的式(I)化合物,其是3,9-雙(羥基甲基)-12-(4-O-甲基-β-D-吡喃葡萄糖基)-12,13-二氫-5H-吲哚并[2,3-a]吡咯并[3,4-c]咔唑-5,7(6H)-二酮,及其異構(gòu)體和藥學上可接受的酸或堿的加成鹽。
9.制備根據(jù)權(quán)利要求1的式(I)化合物的方法,其特征是將式(II)化合物用作原料 其中X1、X2、X3和X4如式(I)所定義,該方法包括在阮內(nèi)鎳和氫氧化鈉溶液存在下,將式(II)化合物置于氫解條件下,從而得到式(III)化合物 其中X1、X2、X3和X4如上面所定義,使式(III)化合物與式(IV)化合物反應(yīng)R1-NH2(IV)其中R1如式(I)中所定義,得到式(V)化合物 其中R1、X1、X2、X3和X4如本文上面所定義,在路易斯酸存在下,使式(V)化合物與α,α-二氯甲基甲基醚反應(yīng),得到式(VI)化合物 其中R1、X1、X2、X3和X4如上文定義,通過與有機合成中常用的還原劑反應(yīng),使式(VI)化合物的醛官能團還原,得到式(I/a)化合物,式(I)化合物的一個實例 其中R1、X1、X2、X3和X4如上文定義,根據(jù)有機化學常用條件,將式(I/a)化合物轉(zhuǎn)化成相應(yīng)的二鹵代化合物,然后在二甲亞砜存在下,使該二鹵代化合物與堿性氰化物反應(yīng),得到式(VII)化合物 其中R1、X1、X2、X3和X4如上文定義,根據(jù)常用條件,將式(VII)化合物轉(zhuǎn)變成酯,然后,使其與還原劑反應(yīng),得到式(I/b)化合物,式(I)化合物的一個實例 其中R1、X1、X2、X3和X4如上文定義,可以將式(I/b)化合物再次重復地進行從化合物(I/a)開始制備化合物(VII)和(I/b)的相同系列反應(yīng),得到式(I/c)化合物,式(I)化合物的一個實例 其中R1、X1、X2、X3和X4如上文定義,Ra和Rb如式(I)定義,可以使式(I/c)化合物與式(VIII)化合物反應(yīng)R2a-Hal (VIII)其中R2a與式(I)中R2有相同的定義,只是R2a不是氫原子,得到式(I/d)化合物,式(I)化合物的一個實例 其中R1、Ra、Rb、X1、X2、X3、X4和R2a如上文定義,式(I/a)到式(I/b)的化合物構(gòu)成了全體式(I)化合物,根據(jù)常用純化技術(shù)任選將這些化合物純化,如果需要,根據(jù)常用分離技術(shù),將這些化合物分離成各種不同的異構(gòu)體,可根據(jù)糖化學領(lǐng)域中所用的常用有機合成方法修飾取代基X1、X2、X3和X4,并且如果需要,用藥學上可接受的酸或堿將它們轉(zhuǎn)化成酸或堿加成鹽。
10.藥物組合物,該組合物含有至少一種根據(jù)權(quán)利要求1到8中任一項的化合物作為活性成分,獨立地或與一種或多種藥學上可接受的惰性無毒賦形劑或載體結(jié)合。
11.含有至少一種根據(jù)權(quán)利要求1到8中任一項的化合物作為活性成分的根據(jù)權(quán)利要求10的藥物組合物,該組合物用作糖原合酶激酶GSK-3的抑制劑。
12.含有至少一種根據(jù)權(quán)利要求1到8中任一項的化合物作為活性成分的根據(jù)權(quán)利要求10的藥物組合物,該組合物用作治療II型糖尿病、肥胖病、中樞神經(jīng)系統(tǒng)疾病、阿爾茨海默氏病、帕金森氏病和抑制抗癌治療引起的正常細胞凋亡的藥物。
全文摘要
本發(fā)明涉及式(I)化合物、它們的異構(gòu)體和藥學上可接受的酸或堿加成鹽,在式(I)中R
文檔編號A61P35/00GK1571793SQ02820784
公開日2005年1月26日 申請日期2002年10月21日 優(yōu)先權(quán)日2001年10月22日
發(fā)明者M·普律多姆, C·馬米農(nóng), P·莫羅, J·??寺? A·皮埃爾, B·普法伊費爾, P·雷納德, J-G·比佐-埃斯皮亞 申請人:瑟維爾實驗室