專利名稱：包含選擇性環(huán)加氧酶－2抑制劑的組合的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及使用藥物活性劑的組合預(yù)防或治療溫血動物、尤其是哺乳動物、特別是人的惡化前結(jié)腸損害(例如息肉)和結(jié)腸癌以及其它惡性腫瘤的方法，所述組合包含(a)選擇性環(huán)加氧酶-2抑制劑(“COX-2抑制劑”)和(b)至少一種選自微管干擾劑(“MIA”)、非共價上皮生長因子受體酪氨酸蛋白激酶抑制劑(“EGFR抑制劑”)和血管內(nèi)皮生長因子受體酪氨酸激酶抑制劑(“VEGF抑制劑”)的化合物。本發(fā)明還涉及包含(a)COX-2抑制劑和(b)至少一種選自MIA、EGFR抑制劑和VEGF抑制劑的化合物和(c)可藥用載體的藥物組合物。本發(fā)明還涉及商業(yè)包裝或產(chǎn)品，其包含(a)COX-2抑制劑的藥物制劑和(b)至少一種選自MIA、EGFR抑制劑和VEGF抑制劑的化合物的藥物制劑，用于同時、并行(concurrent)、分別或依次使用。
已知非甾類抗炎劑可通過抑制環(huán)加氧酶而阻斷前列腺素的合成。目前已知環(huán)加氧酶包括固有異構(gòu)體，即環(huán)加氧酶-1(“COX-1”)，和誘發(fā)異構(gòu)體，即環(huán)加氧酶-2(“COX-2”)。
COX-2抑制劑在本領(lǐng)域內(nèi)已知作為選擇性抑制環(huán)加氧酶-2并對環(huán)加氧酶-1無明顯抑制的化合物。測定環(huán)加氧酶-1和環(huán)加氧酶-2的抑制作用的方法為本領(lǐng)域所已知。
不受任何具體理論的限制，假設(shè)所觀察到的包含COX-2抑制劑和VEGF抑制劑的組合的提高的功效是基于以下發(fā)現(xiàn)。環(huán)加氧酶-2在腫瘤新血管形成期間于內(nèi)皮細(xì)胞中以及在存在于人結(jié)腸、乳房、前列腺和肺組織中的上皮癌細(xì)胞中表達(dá)。已知由COX-2產(chǎn)生的前列腺素E2或I2可誘發(fā)內(nèi)皮細(xì)胞中的VEGF受體并加速血管生成。用來提供營養(yǎng)的新血管的形成是實(shí)體腫瘤生長的主要要求。此外，VEGF抑制劑通過抑制血管內(nèi)皮生長因子受體而抑制新血管形成。因此，所述活性劑的組合通過減少血管內(nèi)皮生長因子受體的數(shù)量和抑制那些已存在的受體，可協(xié)同抑制新血管形成和腫瘤活性。
已知的COX-2抑制劑中，5-烷基取代的2-芳基氨基苯乙酸及衍生物尤其可用于本發(fā)明。美國專利6,291,523公開了這種化合物、它們的用途、制備和包含這種化合物的蓋侖制劑，其在此引入作為參考。
美國專利6,291,523所公開的有用的COX-2抑制劑為式I所描述的化合物、其可藥用的鹽或溶劑化物和其可藥用的酯類前體藥物， 其中R為甲基或乙基；R1為氯或氟；R2為氫或氟；R3為氫、氟、氯、甲基、乙基、甲氧基、乙氧基或羥基；R4為氫或氟；且R5為氯、氟、三氟甲基或甲基。
本發(fā)明的一個具體實(shí)施方案涉及式I化合物，其中R為甲基或乙基；R1為氯或氟；R2為氫；R3為氫、氟、氯、甲基或羥基；R4為氫；且R5為氯、氟或甲基；其可藥用的鹽和其可藥用的酯類前體藥物。
一個優(yōu)選實(shí)施方案涉及式I化合物，其中R為甲基或乙基；R1為氟；R2為氫；R3為氫、氟或羥基；R4為氫；且R5為氯；其可藥用的鹽和其可藥用的酯類前體藥物。
另一個本發(fā)明的優(yōu)選實(shí)施方案涉及式I化合物，其中R為乙基或甲基；R1為氟；R2為氫或氟；R3為氫、氟、乙氧基或羥基；R4為氫或氟；且R5為氯、氟或甲基；其可藥用的鹽和其可藥用的酯類前體藥物。
更優(yōu)選的是所述化合物，其中R為甲基或乙基；R1為氟；R2-R4為氫或氟；且R5為氯或氟；其可藥用的鹽和其可藥用的酯類前體藥物。
本發(fā)明進(jìn)一步的實(shí)施方案涉及式I化合物，其中R為甲基或乙基；R1為氟；R2為氟；R3為氫、乙氧基或羥基；R4為氟；且R5為氟；其可藥用的鹽和其可藥用的酯類前體藥物。
另一個本發(fā)明的優(yōu)選實(shí)施方案涉及式I化合物，其中R為甲基；R1為氟；R2為氫；R3為氫或氟；R4為氫；且R5為氯；其可藥用的鹽和其可藥用的酯類前體藥物。
本發(fā)明的具體實(shí)施方案涉及式I化合物，(a)其中R為甲基；R1為氟；R2為氫；R3為氫；R4為氫；且R5為氯；其可藥用的鹽和其可藥用的酯類前體藥物；(b)其中R為甲基；R1為氟；R2為氫；R3為氟；R4為氫；且R5為氯；其可藥用的鹽和其可藥用的酯類前體藥物；(c)其中R為乙基；R1為氟；R2為氟；R3為氫；R4為氟；且R5為氟；其可藥用的鹽和其可藥用的酯類前體藥物；和(d)其中R為乙基；R1為氯；R2為氫；R3為氯；R4為氫；且R5為甲基；其可藥用的鹽和其可藥用的酯類前體藥物。
在本發(fā)明的范圍內(nèi)，本文所使用的常規(guī)定義具有以下含義。
可藥用的酯類前體藥物是通過溶劑分解或在生理?xiàng)l件下可轉(zhuǎn)化為式I的游離羧酸的酯衍生物。這種酯為例如低級烷基酯(如甲基酯或乙基酯)、羧基低級烷基酯如羧甲酯、硝基氧基(nitrooxy)低級烷基酯(如4-硝基氧基丁基酯)等。優(yōu)選的是式Ia的5-烷基取代的2-芳基氨基苯基-乙酰氧基乙酸及其可藥用的鹽，
其中R和R1-R5具有以上針對式I化合物所定義的含義。
可藥用的鹽代表金屬鹽，如堿金屬鹽，例如鈉、鉀、鎂或鈣鹽，以及例如與氨和單-或二烷基胺所形成的銨鹽如二乙基銨鹽，和與氨基酸形成的鹽如精氨酸鹽和組氨酸鹽。
化合物5-甲基-2-(2’-氯-6'-氟-苯胺基)-苯乙酸及其可藥用的鹽是用于本發(fā)明中的特別有用的COX-2抑制劑。
因此，本發(fā)明涉及用于預(yù)防或治療哺乳動物的惡化前結(jié)腸損害或結(jié)腸癌或其它惡性腫瘤的方法，其包括并行使用(a)選擇性COX-2抑制劑和(b)VEGF抑制劑的組合對所述哺乳動物進(jìn)行治療。
此外，本發(fā)明涉及預(yù)防或治療哺乳動物的惡化前結(jié)腸損害或結(jié)腸癌或其它惡性腫瘤的方法，其包括并行使用(a)式(I)的選擇性COX-2抑制劑、其可藥用的鹽或溶劑化物和其可藥用的酯類前體藥物和(b)至少一種選自MIA、EGFR抑制劑和VEGF抑制劑的化合物的組合對所述哺乳動物進(jìn)行治療，所述式(I)中，R為甲基或乙基；R1為氯或氟；R2為氫或氟；R3為氫、氟、氯、甲基、乙基、甲氧基、乙氧基或羥基；R4為氫或氟；且R5為氯、氟、三氟甲基或甲基。
特別地，本發(fā)明涉及一種組合，其包含(a)選擇性COX-2抑制劑和(b)VEGF抑制劑以及任選地至少一種可藥用載體，其中的活性成分(a)和(b)在所有情況下均以游離形式或可藥用鹽的形式存在，所述組合用于同時、分別或依次使用。
此外，本發(fā)明涉及一種組合，其包含(a)式(I)的選擇性COX-2抑制劑、其可藥用的鹽或溶劑化物和其可藥用的酯類前體藥物，其中R為甲基或乙基；R1為氯或氟；R2為氫或氟；R3為氫、氟、氯、甲基、乙基、甲氧基、乙氧基或羥基；R4為氫或氟；且R5為氯、氟、三氟甲基或甲基；和(b)至少一種選自MIA、非共價EGFR抑制劑和VEGF抑制劑的化合物，以及任選地至少一種可藥用的載體，其中的活性成分(a)和(b)在所有情況下均以游離形式或可藥用鹽的形式存在，所述組合用于同時、分別或依次使用。
優(yōu)選的組合特別地是這樣的組合，其中，·式(I)的選擇性COX-2抑制劑是5-甲基-2-(2’-氯-6’-氟-苯胺基)-苯乙酸或其可藥用鹽，·組合伙伴(b)為微管干擾劑，選自秋水仙堿、鬼臼毒素、紫杉烷、discodermolide化合物、長春花生物堿或埃坡霉素(epothilone)，尤其是選自紫杉醇、多西他賽、埃坡霉素B和(+)-discodermolide。
·(a)COX-2抑制劑選自5-甲基-2-(2’-氯-6'-氟-苯胺基)-苯乙酸或其可藥用的鹽，且(b)為VEGF抑制劑，選自1-(4-氯苯胺基)-4-(4-吡啶基甲基)酞嗪(phthalazine)，或其可藥用的鹽。
此處公開的組合尤其適用于治療增殖性疾病和用于預(yù)防或治療惡化前結(jié)腸損害或結(jié)腸癌。
根據(jù)本發(fā)明，如下對患者進(jìn)行治療例如并行使用COX-2抑制劑和至少一種選自MIA、EGFR抑制劑和VEGF抑制劑的化合物，以預(yù)防或治療惡化前結(jié)腸損害如息肉，或結(jié)腸癌或另一種惡性腫瘤，每種情況下根據(jù)適合于各個活性劑的劑量方案進(jìn)行。例如，COX-2抑制劑可每日施用一次或多次，MIA可每日一次、隔日或按照一些其它方案施用，如無COX-2抑制劑時使用MIA活性劑的適合的方案。
MIA化合物是已知的且在臨床上用于治療癌癥。這種化合物包括秋水仙堿；鬼臼毒素如依托泊苷和替尼泊苷；紫杉烷如紫杉醇和多西他賽；discodermolide化合物，包括(+)-discodermolide及(+)-discodermolide的類似物和衍生物；長春花生物堿，如長春堿、特別是硫酸長春堿，長春新堿、特別是硫酸長春新堿，和長春烯堿；和埃坡霉素如埃坡霉素A、B、C和D以及其類似物和衍生物，例如WO99/02514所公開的化合物，尤其是[1S-[1R，3R(E)，7R，10S，11R，12R，16S]]-7，11-二羥基-8，8，10，12，16-五甲基-3-[1-甲基-2-(2-甲基-4-噻唑基)乙烯基]-4-氮雜-17-雙環(huán)[14.1.0]-十七烷-5，9-二酮(實(shí)施例3)。硫酸長春堿可例如以其市售形式、例如以商標(biāo)為VINBLASTINR.P.TM的形式施用。硫酸長春新堿可例如以其市售形式、例如以商標(biāo)為FARMISTINTM的形式施用。Discodermolide可例如如HarborBranch Oceanographic Institute的美國專利4,939,168和5,618,487所公開的方法獲得，或通過如例如GB 2280677、WO98/24429及美國專利5,789605和6,031,133所述的化學(xué)合成法獲得，所述專利在此引入作為參考。依托泊苷可例如以其市售形式、例如以商標(biāo)為ETOPOPHOSTM的形式施用。替尼泊苷可例如以其市售形式、例如以商標(biāo)為VM 26-BRISTOLTM的形式施用。
Discodermolide及其類似物和衍生物是特別有用的MIA化合物。Discodermolide及其制備在本領(lǐng)域內(nèi)是已知的。類似物和衍生物的制備也已經(jīng)有文獻(xiàn)報道。
可用于本發(fā)明的埃坡霉素以式(II)描述， 其中A代表O或NRN，其中RN為氫或低級烷基，R為氫或低級烷基，R’為甲基、甲氧基、乙氧基、氨基、甲基氨基、二甲基氨基或甲硫基，且Z為O或鍵。
除非另外指明，在本發(fā)明公開中，指定為“低級”的有機(jī)基團(tuán)和化合物含有不多于7個、優(yōu)選不多于4個碳原子。
其中A代表O、R為氫、R’為甲基且Z為O的式II化合物被稱為埃坡霉素A；其中A代表O、R為甲基、R’為甲基且Z為O的式II化合物被稱為埃坡霉素B；其中A代表O、R為氫、R’為甲基且Z為鍵的式II化合物被稱為埃坡霉素C；其中A代表O、R為甲基、R’為甲基且Z為鍵的式II化合物被稱為埃坡霉素D。
其中A代表O或NRN，其中RN為氫或低級烷基，R為氫或低級烷基，R’為甲基且Z為O或鍵的式II的埃坡霉素衍生物及這種埃坡霉素衍生物的制備方法特別地被概括和具體地公開于以下專利和專利申請中WO93/10121、US 6,194,181、WO 98/25929、WO 98/08849、WO 99/43653、WO 98/22461和WO 00/31247，在所有情況下均具體地公開于化合物權(quán)利要求和工作實(shí)施例的終產(chǎn)品中，其主題在此引入本申請作為參考。其中所公開的相應(yīng)的立體異構(gòu)體以及相應(yīng)的晶體變體例如溶劑化物和多晶型物同樣也包括在內(nèi)。式II的埃坡霉素衍生物、特別是埃坡霉素B可作為WO99/39694所公開的藥物組合物的一部分而施用。
其中A代表O或NRN，其中RN為氫或低級烷基，R為氫或低級烷基，R’為甲氧基、乙氧基、氨基、甲基氨基、二甲基氨基或甲硫基且Z為O或鍵的式II的埃坡霉素衍生物，以及制備和施用這種埃坡霉素衍生物的方法特別地被概括和具體地公開于專利申請WO99/67252中，其在此引入本申請作為參考。其中所公開的相應(yīng)的立體異構(gòu)體以及相應(yīng)的晶體變體例如溶劑化物和多晶型物同樣也包括在內(nèi)。
WO 99/02514的方案21(第31、32頁)和實(shí)施例3(第48至50頁)公開了埃坡霉素B向相應(yīng)的內(nèi)酰胺的轉(zhuǎn)化。不同于埃坡霉素B的式II化合物向相應(yīng)的內(nèi)酰胺的轉(zhuǎn)化可類似地完成。相應(yīng)的其中RN為低級烷基的式II的埃坡霉素衍生物可通過本領(lǐng)域已知的方法如還原烷基化反應(yīng)、自其中RN為氫的埃坡霉素衍生物制備。
已知MIA化合物如紫杉醇、discodermolide、秋水仙堿和長春堿通過上調(diào)COX-2可增加前列腺素E2的水平。不受任何具體理論限制的情況下，假設(shè)此作用可部分抵消MIA化合物的抗增殖作用。因此，當(dāng)根據(jù)本發(fā)明在MIA的癌癥治療方案中加入COX-2抑制劑時，所觀察到的改進(jìn)效果可能是基于通過抑制COX-2而使MIA的抗腫瘤活性增強(qiáng)。作為附加的益處，COX-2可協(xié)助控制與癌癥有關(guān)的疼痛和炎癥。
一方面，本發(fā)明涉及預(yù)防或治療哺乳動物、優(yōu)選人類患者的惡化前結(jié)腸損害(例如息肉)和結(jié)腸癌及其它惡性腫瘤的方法，其包括并行使用(a)美國專利6,291,523公開的COX-2抑制劑和(b)MIA的組合對所述患者進(jìn)行治療。
除預(yù)防和治療惡化前結(jié)腸損害(例如息肉)和結(jié)腸癌外，發(fā)明的組合治療對于治療“其它惡性腫瘤”也有效，其在此被定義為易于受到MIA化合物治療影響的惡性腫瘤，例如乳癌、肺癌、卵巢癌、淋巴瘤、頭頸部癌和食道癌、胃癌、膀胱癌、前列腺癌、子宮癌和宮頸癌。
最優(yōu)選地，本發(fā)明涉及預(yù)防或治療人類患者的惡化前結(jié)腸損害、結(jié)腸癌或其它惡性腫瘤的方法，其包括并行使用(a)選自5-甲基-2-(2’-氯-6'-氟-苯胺基)-苯乙酸或其可藥用鹽的COX-2抑制劑，和(b)選自秋水仙堿、鬼臼毒素、紫杉烷、discodermolide化合物、長春花生物堿和埃坡霉素的MIA的組合對所述患者進(jìn)行治療。特別地，MIA為紫杉烷、埃坡霉素或discodermolide化合物，優(yōu)選MIA為紫杉醇、多西他賽、埃坡霉素B或(+)-discodermolide、特別是(+)-discodermolide。在一個具體實(shí)施方案中，發(fā)明的方法是預(yù)防或治療結(jié)腸癌的方法。在另一個實(shí)施方案中，發(fā)明的方法是治療上述其它惡性腫瘤的方法。
優(yōu)選地，將使用美國專利6,291,523所公開的優(yōu)選類別之一的COX-2抑制劑的治療與使用選自秋水仙堿、鬼臼毒素、紫杉烷、discodermolide化合物、長春花生物堿或埃坡霉素的MIA的治療相組合。優(yōu)選地，MIA為紫杉醇、多西他賽、埃坡霉素B或discodermolide。
EGFR抑制劑及其作為用于治療癌癥的活性劑的用途在本領(lǐng)域內(nèi)也是已知的?？捎糜诒景l(fā)明的非共價EGFR抑制劑特別地包括7H-吡咯并{2，3-d}嘧啶衍生物，如那些美國專利6,140,332中所述的衍生物，其在此引入作為參考?？捎糜诒景l(fā)明的EGFR抑制劑也包括7H-吡咯并{2，3-d}嘧啶衍生物的鹽和溶劑化物。
化合物(R)-4-(4-((1-苯乙基)氨基)-7H-吡咯并(2，3-d)嘧啶-6-基)-苯酚或其可藥用的鹽是優(yōu)選的用于本發(fā)明的7H-吡咯并{2，3-d}嘧啶衍生物。
因此，另一方面，本發(fā)明涉及預(yù)防或治療人類患者的惡化前結(jié)腸損害(例如息肉)和結(jié)腸癌的方法，其包括并行使用(a)美國專利6,291,523所公開的COX-2抑制劑和(b)美國專利6,140,332所公開的非共價EGFR抑制劑的組合對所述患者進(jìn)行治療。
一方面，將使用美國專利6,291,523所公開的優(yōu)選類別之一的COX-2抑制劑的治療與使用美國專利6,140,332所公開的優(yōu)選類別之一的EGFR抑制劑的治療相組合。
另一方面，將使用美國專利6,291,523所公開的優(yōu)選類別之一的COX-2抑制劑的治療與使用選自(R)-4-(4-((1-苯乙基)氨基)-7H-吡咯并(2，3-d)嘧啶-6-基)-苯酚或其可藥用鹽的EGFR抑制劑的治療相組合。
另一不同的方面，將使用選自5-甲基-2-(2’-氯-6'-氟-苯胺基)-苯乙酸或其可藥用鹽的COX-2抑制劑的治療與使用美國專利6,140,332所公開的優(yōu)選類別之一的EGFR抑制劑的治療相組合。
除預(yù)防和治療惡化前結(jié)腸損害(例如息肉)和結(jié)腸癌外，發(fā)明的組合治療對于治療“其它惡性腫瘤”也有效，其在此被定義為易于受到EGFR抑制劑治療影響的惡性腫瘤，例如乳癌、肺癌、卵巢癌、淋巴瘤、頭頸部癌和食道癌、胃癌、膀胱癌、前列腺癌、子宮癌和宮頸癌。
根據(jù)本發(fā)明，并行使用COX-2抑制劑和EGFR抑制劑對患者進(jìn)行治療，以預(yù)防或治療惡化前結(jié)腸損害如息肉，或結(jié)腸癌或另一種惡性腫瘤，每種情況下根據(jù)適合于各個活性劑的劑量方案進(jìn)行。例如，COX-2抑制劑可每日施用一次或多次，EGFR可每日一次、隔日或按照一些其它方案施用。
VEGF抑制劑及其用于治療癌癥的用途在本領(lǐng)域內(nèi)是已知的。重要的VEGF抑制劑為美國專利6,258,812所述的4-吡啶基甲基-酞嗪衍生物，其在此引入作為參考。在一個具體實(shí)施方案中，4-吡啶基甲基-酞嗪衍生物是1-(4-氯苯胺基)-4-(4-吡啶基甲基)酞嗪或其可藥用的鹽。在人類中進(jìn)行的研究已顯示1-(4-氯苯胺基)-4-(4-吡啶基甲基)酞嗪可被很好地耐受并可降低腫瘤血管的通透性。
因此，一方面，本發(fā)明涉及預(yù)防或治療哺乳動物、優(yōu)選人類患者的實(shí)體腫瘤的方法，其包括并行使用(a)美國專利6,291,523中的COX-2抑制劑和(b)美國專利6,258,812中的4-吡啶基甲基-酞嗪VEGF抑制劑的組合對所述哺乳動物進(jìn)行治療。
在較廣泛的本發(fā)明意義上，術(shù)語VEGF抑制劑包括所有類型的可降低VEGF活性的活性成分，且其特別地選自抑制VEGF受體酪氨酸激酶的化合物、抑制VEGF受體的化合物和與VEGF結(jié)合的化合物。這種可降低VEGF活性的活性成分具體地是以下化合物、蛋白質(zhì)和單克隆抗體之一被概括和具體地公開于WO 98/35958、WO 00/09495、WO 00/27820、WO00/59509、WO 98/11223、WO 00/27819、WO 01/55114、WO 01/58899和EP 0769947的那些，其由M.Prewett等人在Cancer Research59(1999)5209-5218、由F.Yuan等人在Proc.Natl.Acad.Sci.USA，93卷，14765-14770頁，1996年12月、由Z.Zhu等人在Cancer Res.58，1998，3209-3214和由J.Mordenti等人在Toxicologic Pathology，27卷(1)，14-21頁，1999中述及，被概括和具體地公開于WO 00/37502和WO 94/10202的那些；以及由M.S.O'Reilly等人在Cell 79，1994，315-328中所述(AngiostatinTM)和由M.S.O’Reilly等人在Cell 88，1997，277-285中所述(EndostatinTM)的那些，在每種情況下均特別地在藥物制劑和工作實(shí)施例的終產(chǎn)物中述及，其在此引入本申請作為參考。其中所公開的相應(yīng)的立體異構(gòu)體以及相應(yīng)的晶體變體，例如溶劑化物和多晶型物同樣也包括在內(nèi)。在本文所公開的組合中用作活性成分的化合物可分別按照所引用文件中描述的方法進(jìn)行制備和施用。
一方面，將使用美國專利6,291,523所公開的優(yōu)選類別之一的COX-2抑制劑的治療與使用美國專利6,258,812所公開的優(yōu)選類別之一的VEGF抑制劑的治療相組合。
另一方面，將使用美國專利6,291,523所公開的優(yōu)選類別之一的COX-2抑制劑的治療與使用選自1-(4-氯苯胺基)-4-(4-吡啶基甲基)酞嗪或其可藥用鹽的VEGF抑制劑的治療相組合。
另一不同的方面，將使用選自5-甲基-2-(2’-氯-6'-氟-苯胺基)-苯乙酸或其可藥用鹽的COX-2抑制劑的治療與使用美國專利6,258,812所公開的優(yōu)選類別之一的VEGF抑制劑的治療相組合。
一方面，本發(fā)明涉及預(yù)防或治療哺乳動物患者、特別是人類患者的惡化前結(jié)腸損害或結(jié)腸癌以及其它惡性腫瘤的方法，其包括并行使用(a)選自5-甲基-2-(2’-氯-6'-氟-苯胺基)-苯乙酸或其可藥用鹽的COX-2抑制劑和(b)選自1-(4-氯苯胺基)-4-(4-吡啶基甲基)酞嗪或其可藥用鹽的VEGF抑制劑的組合對所述患者進(jìn)行治療。在一個具體實(shí)施方案中，發(fā)明的方法是預(yù)防或治療結(jié)腸癌的方法。在另一個實(shí)施方案中，發(fā)明的方法是治療或預(yù)防惡化前結(jié)腸損害的方法。
除預(yù)防和治療惡化前結(jié)腸損害(例如息肉)和結(jié)腸癌外，發(fā)明的組合治療對于治療“其它惡性腫瘤”也有效，其在此被定義為易于受到VEGF抑制劑治療影響的惡性腫瘤，例如乳癌、肺癌、卵巢癌、淋巴瘤、頭頸部癌和食道癌、胃癌、膀胱癌、前列腺癌、子宮癌和宮頸癌、特別是前列腺癌。
根據(jù)本發(fā)明，并行使用COX-2抑制劑和VEGF抑制劑對患者進(jìn)行治療，以預(yù)防或治療惡化前結(jié)腸損害如息肉，或結(jié)腸癌或另一種惡性腫瘤，每種情況下根據(jù)適合于各個活性劑的劑量方案進(jìn)行。例如，COX-2抑制劑可每日施用一次或多次，而VEGF抑制劑可每日一次、隔日或按照一些其它方案施用。
通過代碼號、通用名或商品名確定的活性劑的結(jié)構(gòu)可取自現(xiàn)行版的標(biāo)準(zhǔn)目錄“默克索引”或取自數(shù)據(jù)庫，例如Patents International (例如IMS國際公布)。其相應(yīng)內(nèi)容在此引入作為參考。
本發(fā)明還涉及“組合制劑”，其用于此處特別地定義“組分包”(kit ofparts)，意指以上所定義的組合伙伴(a)和(b)可獨(dú)立給藥或通過使用含有特定量的組合伙伴(a)和(b)的不同的固定組合給藥，即同時或在不同時間點(diǎn)給藥。那么，組分包中的組分可例如同時或按時間順序交錯施用，也就是說組分包中的任何組分在不同的時間點(diǎn)、以相同或不同的時間間隔被施用。在組合制劑中待施用的組合伙伴(a)和組合伙伴(b)的總量比例可以改變，例如以滿足待治療的患者亞群的需要或基于患者所經(jīng)歷的腹瀉的嚴(yán)重程度的單個患者的需要。
本發(fā)明特別地涉及一種組合制劑，特別地，其中的單位劑量形式用于口服施用，其包含(a)一個或多個單位劑量形式的COX-2抑制劑和(b)一個或多個單位劑量形式的MIA。本發(fā)明特別地涉及一種組合制劑，其包含(a)一個或多個單位劑量形式的選自5-甲基-2-(2’-氯-6'-氟-苯胺基)-苯乙酸或其可藥用鹽的COX-2抑制劑和(b)一個或多個單位劑量形式的MIA，特別地選自秋水仙堿、鬼臼毒素、紫杉烷、discodermolide化合物、長春花生物堿和埃坡霉素。優(yōu)選地，MIA為紫杉烷、埃坡霉素或discodermolide化合物，更優(yōu)選MIA為紫杉醇、多西他賽、埃坡霉素B或(+)-discodermolide，最優(yōu)選MIA為(+)-discodermolide。
此外，本發(fā)明特別地涉及一種組合制劑，其包含(a)一個或多個單位劑量形式的COX-2抑制劑和(b)一個或多個單位劑量形式的EGFR抑制劑。本發(fā)明特別地涉及一種組合制劑，其包含(a)一個或多個單位劑量形式的選自5-甲基-2-(2’-氯-6’-氟-苯胺基)-苯乙酸或其可藥用鹽的COX-2抑制劑和(b)一個或多個單位劑量形式的選自(R)-4-(4-((1-苯乙基)氨基)-7H-吡咯并(2，3-d)嘧啶-6-基)-苯酚或其可藥用鹽的EGFR抑制劑。
另外，本發(fā)明涉及一種組合制劑，其包含(a)一個或多個單位劑量形式的選自5-甲基-2-(2’-氯-6’-氟-苯胺基)-苯乙酸或其可藥用鹽的COX-2抑制劑和(b)一個或多個單位劑量形式的選自1-(4-氯苯胺基)-4-(4-吡啶基甲基)酞嗪或其可藥用鹽的VEGF抑制劑，特別地，組合制劑中的單位劑量形式用于口服施用。
組合伙伴(a)或(b)或其可藥用鹽還可以以水合物或其它溶劑化物的形式使用。
一種組合，其包含(a)式(I)的選擇性環(huán)加氧酶-2抑制劑，其中R為甲基或乙基；R1為氯或氟；R2為氫或氟；R3為氫、氟、氯、甲基、乙基、甲氧基、乙氧基或羥基；R4為氫或氟；且R5為氯、氟、三氟甲基或甲基；其可藥用鹽或溶劑化物和其可藥用的酯類前體藥物；和(b)至少一種選自MIA、EGFR抑制劑和VEGF抑制劑的化合物；以及任選地至少一種可藥用載體，其中活性成分(a)和(b)在所有情況下均以游離形式或可藥用鹽的形式存在，該組合在下文中被稱為“本發(fā)明的組合”。
適宜的臨床研究特別地為在患有晚期疾病例如結(jié)腸癌的患者中進(jìn)行的隨機(jī)、雙盲、安慰劑對照的平行研究。這種研究特別適合于比較使用所述活性成分的單一治療和使用本發(fā)明的組合的治療的作用，并特別地證實(shí)本發(fā)明的組合的活性成分的協(xié)同作用。該研究的主要終點(diǎn)可以是對疼痛評分、鎮(zhèn)痛劑的使用、功能狀態(tài)(performance status)、生活質(zhì)量評分或疾病進(jìn)展時間的作用。按固定的周期例如每4、6、8或10周對腫瘤進(jìn)行放射性評價是確定本發(fā)明的組合的作用的適宜手段。在一個適宜的研究設(shè)計(jì)中，患者是例如以雙盲方式被隨機(jī)分配接受固定劑量的COX-2抑制劑或相應(yīng)的安慰劑，外加使用式II化合物例如埃坡霉素B的治療周期，其中每個周期包括每周一次持續(xù)三周以5分鐘快速濃注方式施用0.5、1.0、1.5、2.0或2.5mg/m2的埃坡霉素B，然后中止一周?；蛘?，式II化合物可每三周施用一次。這種研究的最少持續(xù)時間應(yīng)為約8周。
本發(fā)明的一個目的是提供一種藥物組合物，其包含對惡化前結(jié)腸損害或結(jié)腸癌或其它惡性腫瘤治療有效量的本發(fā)明的組合。在該組合物中，組合伙伴(a)和(b)可一起、相繼或分別、以一個組合的單位劑量形式或以兩個單獨(dú)的單位劑量形式施用。單位劑量形式也可為固定的組合。
如果本文沒有另行說明，當(dāng)本發(fā)明的組合中所使用的組合伙伴以市售的單一藥物形式施用時，它們的劑量和施用方式可按照相應(yīng)市售藥品的包裝說明書上提供的信息進(jìn)行，以得到本文所述的有益作用。
本發(fā)明的組合中所使用的各組合伙伴的有效劑量可根據(jù)所使用的具體化合物或藥物組合物、施用方式、所治療的病癥、所治療病癥的嚴(yán)重性而改變。因此，本發(fā)明的組合的給藥方案是根據(jù)各種因素進(jìn)行選擇的，包括施用途徑和患者的腎及肝功能。普通的醫(yī)生、臨床醫(yī)師或獸醫(yī)可容易地確定預(yù)防、對抗或阻止病癥進(jìn)展所需的單一活性成分的有效量并開出處方。在使活性成分的濃度處于可產(chǎn)生療效但不出現(xiàn)毒性的范圍內(nèi)的過程中，為獲得最佳精度，需要一個基于活性成分到達(dá)目標(biāo)部位動力學(xué)的給藥方案。
特別地，本發(fā)明提供一種商業(yè)包裝，其包含(a)式(I)的選擇性環(huán)加氧酶-2抑制劑，其中的基團(tuán)和符號具有以上所提供的含義，和(b)至少一種選自MIA、EGFR抑制劑和VEGF抑制劑的化合物，以及在增殖性疾病的治療中用于其同時、分別或依次使用的使用說明書。
在COX-2抑制劑為5-甲基-2-(2’-氯-6’-氟-苯胺基)-苯乙酸或其可藥用鹽的情況下，適當(dāng)?shù)膭┝渴敲刻?00至1500mg的5-甲基-2-(2’-氯-6’-氟-苯胺基)-苯乙酸，例如200至1000mg/天，如200、400、500、600、800、900或1000mg/天，以每天一劑或兩劑施用。優(yōu)選地，5-甲基-2-(2’-氯-6'-氟-苯胺基)-苯乙酸或其可藥用鹽以片劑、膠囊或糖劑形式的口服藥物制劑施用。
在EGFR抑制劑為(R)-4-(4-((1-苯乙基)氨基)-7H-吡咯并(2，3-d)嘧啶-6-基)-苯酚或其可藥用鹽的情況下，日劑量為50至2000mg、例如1000mg、1200mg、1500mg和2000mg的(R)-4-(4-((1-苯乙基)氨基)-7H-吡咯并(2，3-d)嘧啶-6-基)-苯酚是適當(dāng)?shù)?。也可有效地按照低于每日基?zhǔn)的頻率施用上述日劑量，以減輕副作用如肝毒性。例如，按照如下治療方案施用(R)-4-(4-((1-苯乙基)氨基)-7H-吡咯并{2，3-d}嘧啶-6-基)-苯酚或其可藥用鹽是適當(dāng)?shù)?，即在至少三周的時間內(nèi)僅于約40％至約71％的天數(shù)施用EGFR抑制劑。例如，按照如下方式將(R)-4-(4-((1-苯乙基)氨基)-7H-吡咯并(2，3-d)嘧啶-6-基)-苯酚或其可藥用鹽施用于所述患者在3周或更長的時間內(nèi)每7天施用3至5次，如在3周或更長的時間內(nèi)隔天每周施用3至4次，或隔天每周施用3次，例如于每周的周一、周三和周五施用，持續(xù)至少3周。給藥方案至少執(zhí)行3周或更長時間，例如3、4、5、6、7或8周。
在VEGF抑制劑為1-(4-氯苯胺基)-4-(4-吡啶基甲基)酞嗪或其可藥用鹽的情況下，日劑量為50至2000mg、例如1000mg、1200mg、1500mg和2000mg的1-(4-氯苯胺基)-4-(4-吡啶基甲基)酞嗪是適當(dāng)?shù)?。也可有效地按照低于每日基?zhǔn)的頻率施用上述日劑量，以減輕副作用如肝毒性。例如，按照如下治療方案施用1-(4-氯苯胺基)-4-(4-吡啶基甲基)酞嗪或其可藥用鹽是適當(dāng)?shù)模丛谥辽偃艿臅r間內(nèi)僅于約40％至約71％的天數(shù)施用VEGF抑制劑。例如，按照如下方式將1-(4-氯苯胺基)-4-(4-吡啶基甲基)酞嗪或其可藥用鹽施用于所述患者在3周或更長的時間內(nèi)每7天施用3至5次，如在3周或更長的時間內(nèi)隔天每周施用3至4次，或隔天每周施用3次，例如于每周的周一、周三和周五施用，持續(xù)至少3周。給藥方案至少執(zhí)行3周或更長時間，例如3、4、5、6、7或8周。
此處所用的表述“周”指的是連續(xù)的7天。因此，3周的時間為自周歷的任意一天開始的連續(xù)21天。初次給藥那一天作為所述周的第一天。任何使用周歷的討論僅僅出于說明的目的。
優(yōu)選地，(R)-4-(4-((1-苯乙基)氨基)-7H-吡咯并(2，3-d)嘧啶-6-基)-苯酚或其可藥用鹽以片劑、膠囊或糖漿劑的形式作為口服藥物制劑施用。
優(yōu)選地，1-(4-氯苯胺基)-4-(4-吡啶基甲基)酞嗪或其可藥用鹽以片劑、膠囊或糖漿劑的形式作為口服藥物制劑施用。
埃坡霉素B優(yōu)選以根據(jù)公式(III)計(jì)算的劑量施用，單次劑量(mg/m2)＝(0.1至y)×N(III)其中N為各治療間的星期數(shù)且y為6，其中埃坡霉素B在超過一個治療周期內(nèi)施用，在前一治療后經(jīng)1至6周的間隔后施用。
在本發(fā)明的一個優(yōu)選實(shí)施方案中，于前一治療后間隔1至6周、優(yōu)選間隔1周后，每周施用一次埃坡霉素B，劑量約0.1至6mg/m2、優(yōu)選0.1至3mg/m2，例如2.5或3.0mg/m2，持續(xù)3周。在本發(fā)明的另一個實(shí)施方案中，優(yōu)選每18至24天向人體施用所述埃坡霉素B，劑量約0.3和12mg/m2。
磷酸依托泊甙可以以約25至115mg/m2天、例如56.8或113.6mg/m2天的劑量施用于人。
替尼泊甙可以以約每2周約75至150mg的劑量施用于人。
紫杉醇可以以約50至300mg/m2天的劑量施用于人。
長春堿可以以約1.5至10mg/m2天的劑量施用于人。
硫酸長春新堿可以以約0.025至0.05mg/kg體重*周的劑量經(jīng)胃腸外施用于人。
長春烯堿可以以約10至50mg/m2天的劑量施用于人。
此外，本發(fā)明涉及一種組合在制備用于治療增殖性疾病、特別地用于治療前列腺癌的藥物中的用途，所述組合包含(a)選擇性環(huán)加氧酶-2抑制劑，特別是式(I)的選擇性環(huán)加氧酶-2抑制劑或其可藥用的酯類前體藥物，其中的基團(tuán)和符號具有以上所提供的含義，和(b)血管內(nèi)皮生長因子受體酪氨酸激酶抑制劑，以及任選地至少一種可藥用的載體，其中活性成分(a)和(b)在所有情況下均以游離形式或可藥用鹽的形式存在。
而且，本發(fā)明涉及一種組合在制備用于治療增殖性疾病、尤其用于預(yù)防或治療惡化前結(jié)腸損害或結(jié)腸癌的藥物中的用途，所述組合包含(a)選擇性環(huán)加氧酶-2抑制劑，特別是式(I)的選擇性環(huán)加氧酶-2抑制劑或其可藥用的酯類前體藥物，其中的基團(tuán)和符號具有以上所提供的含義，和(b)至少一種選自微管干擾劑、非共價上皮生長因子受體酪氨酸蛋白激酶抑制劑和血管內(nèi)皮生長因子受體酪氨酸激酶抑制劑的化合物，以及任選地至少一種可藥用的載體，其中活性成分(a)和(b)在所有情況下均以游離形式或可藥用鹽的形式存在。
下列實(shí)施例闡明了上述發(fā)明，而非以任何方式限制本發(fā)明的范圍。本發(fā)明的組合的有益作用還可通過其它相關(guān)領(lǐng)域技術(shù)人員所熟知的實(shí)驗(yàn)?zāi)Ｐ痛_定。
實(shí)施例1在小鼠腺瘤息肉模型中，對5-甲基-2-(2’-氯-6’-氟-苯胺基)-苯乙酸(“COX”)和(+)-discodermolide(“disco”)分別作為單一活性劑和共同作為組合治療的預(yù)防和治療腸息肉的作用進(jìn)行了實(shí)驗(yàn)。以處于含有16.7％Chremophor El、8.3％乙醇和75％D5W的溶液中的形式，向小鼠單次靜脈施用15mg/kg的(+)-Discodermolide。COX以125ppm的濃度于飼料混合物中施用。觀察到以下重復(fù)實(shí)驗(yàn)的結(jié)果
單獨(dú)的兩種活性劑均使新形成的腸息肉的數(shù)量呈統(tǒng)計(jì)學(xué)顯著減少。所述組合進(jìn)一步使新息肉的數(shù)量降低至低于任一單獨(dú)活性劑所獲得的水平，且在統(tǒng)計(jì)學(xué)上是顯著的。使用單尾Studentt檢驗(yàn)進(jìn)行統(tǒng)計(jì)學(xué)評價，全部P值小于0.01。
實(shí)施例2在小鼠腺瘤息肉模型中，對5-甲基-2-(2’-氯-6’-氟-苯胺基)-苯乙酸(“COX”)和(R)-4-(4-((1-苯乙基)氨基)-7H-吡咯并(2，3-d)嘧啶-6-基)-苯酚(“EGFR”)分別作為單一活性劑和共同作為組合治療的預(yù)防和治療腸息肉的作用進(jìn)行了實(shí)驗(yàn)。以在0.5％羧甲基纖維素中的混懸液形式，向小鼠口服施用50mg/kg的EGRF，每日兩次，每周5天，持續(xù)3周。COX以125ppm的濃度于飼料混合物中施用，在重復(fù)實(shí)驗(yàn)中觀察到以下結(jié)果
單獨(dú)的兩種活性劑均使新形成的腸息肉的數(shù)量呈統(tǒng)計(jì)學(xué)顯著減少。所述組合進(jìn)一步使新息肉的數(shù)量降低至低于任一單獨(dú)活性劑所獲得的水平，且在統(tǒng)計(jì)學(xué)上是顯著的。使用單尾Studentt檢驗(yàn)進(jìn)行統(tǒng)計(jì)學(xué)評價，全部P值小于0.001。
實(shí)施例3在小鼠腺瘤息肉模型中，對5-甲基-2-(2’-氯-6’-氟-苯胺基)-苯乙酸(“COX”)和1-(4-氯苯胺基)-4-(4-吡啶基甲基)酞嗪(“VEGF”)分別作為單一活性劑和共同作為組合治療的預(yù)防和治療腸息肉的作用進(jìn)行了實(shí)驗(yàn)。向小鼠口服施用100mg/kg的VEGF，每周5次，持續(xù)3周。COX以125ppm的濃度于飼料混合物中施用。在重復(fù)實(shí)驗(yàn)中觀察到以下結(jié)果
單獨(dú)的兩種活性劑均使新形成的腸息肉的數(shù)量呈統(tǒng)計(jì)學(xué)顯著減少。所述組合進(jìn)一步使新息肉的數(shù)量降低至低于任一單獨(dú)活性劑所獲得的水平，且在統(tǒng)計(jì)學(xué)上是顯著的。使用單尾Studentt檢驗(yàn)進(jìn)行統(tǒng)計(jì)學(xué)評價，全部P值小于0.001。
實(shí)施例4在小鼠前列腺癌模型(利用水層矯光法檢眼鏡植入DU145前列腺腫瘤細(xì)胞系)中，對5-甲基-2-(2’-氯-6’-氟-苯胺基)-苯乙酸(“COX”)和1-(4-氯苯胺基)-4-(4-吡啶基甲基)酞嗪(“VEGF”)分別作為單一活性劑和共同作為組合治療的對抗所建立腫瘤的功效進(jìn)行了實(shí)驗(yàn)。以處于含有0.5％微晶纖維素、0.1％Tween80的水中的混懸液形式向小鼠口服施用100mg/kg的VEGF，每周5次，持續(xù)3周。COX以125ppm的濃度于飼料混合物中施用。觀察到以下結(jié)果
權(quán)利要求
1.一種組合，其包含(a)選擇性環(huán)加氧酶-2抑制劑和(b)血管內(nèi)皮生長因子受體酪氨酸激酶抑制劑，以及任選地至少一種可藥用的載體，其中活性成分(a)和(b)在所有情況下均以游離形式或可藥用鹽的形式存在，所述組合用于同時、分別或依次使用。
2.一種組合，其包含(a)式(I)的選擇性環(huán)加氧酶-2抑制劑、其可藥用的鹽或溶劑化物和其可藥用的酯類前體藥物， 其中R為甲基或乙基；R1為氯或氟；R2為氫或氟；R3為氫、氟、氯、甲基、乙基、甲氧基、乙氧基或羥基；R4為氫或氟；且R5為氯、氟、三氟甲基或甲基；和(b)至少一種選自微管干擾劑、非共價上皮生長因子受體酪氨酸蛋白激酶抑制劑和血管內(nèi)皮生長因子受體酪氨酸激酶抑制劑的化合物，以及任選地至少一種可藥用的載體，其中活性成分(a)和(b)在所有情況下均以游離形式或可藥用鹽的形式存在，所述組合用于同時、分別或依次使用。
3.權(quán)利要求1或2的組合，其中的式(I)的選擇性環(huán)加氧酶-2抑制劑為5-甲基-2-(2’-氯-6’-氟-苯胺基)-苯乙酸或其可藥用的鹽。
4.權(quán)利要求2或3的組合，其中的組合伙伴(b)為微管干擾劑，選自秋水仙堿、鬼臼毒素、紫杉烷、discodermolide化合物、長春花生物堿或埃坡霉素。
5.權(quán)利要求4的組合，其中的微管干擾劑為紫杉醇、多西他賽、埃坡霉素B或(+)-discodermolide。
6.權(quán)利要求1或2的組合，其中的(a)COX-2抑制劑選自5-甲基-2-(2’-氯-6’-氟-苯胺基)-苯乙酸或其可藥用的鹽，且(b)VEGF抑制劑選自1-(4-氯苯胺基)-4-(4-吡啶基甲基)酞嗪或其可藥用的鹽。
7.權(quán)利要求1至6的任一項(xiàng)的組合，其用于治療增殖性疾病
8.權(quán)利要求1至6的任一項(xiàng)的組合，其用于預(yù)防或治療惡化前結(jié)腸損害或結(jié)腸癌。
9.權(quán)利要求1至6的任一項(xiàng)的組合在制備用于治療增殖性疾病的藥物中的用途。
10.權(quán)利要求1至6的任一項(xiàng)的組合在制備用于預(yù)防或治療惡化前結(jié)腸損害或結(jié)腸癌的藥物中的用途。
11.權(quán)利要求6的組合在制備用于治療前列腺癌的藥物中的用途。
12.式(I)的選擇性環(huán)加氧酶-2抑制劑、其可藥用的鹽或溶劑化物和其可藥用的酯類前體藥物，與(b)至少一種選自微管干擾劑、非共價上皮生長因子受體酪氨酸蛋白激酶抑制劑和血管內(nèi)皮生長因子受體酪氨酸激酶抑制劑的化合物的組合在制備用于治療增殖性疾病的藥物中的用途，所述式(I)為 其中R為甲基或乙基；R1為氯或氟；R2為氫或氟；R3為氫、氟、氯、甲基、乙基、甲氧基、乙氧基或羥基；R4為氫或氟；且R5為氯、氟、三氟甲基或甲基。
13.一種商業(yè)包裝，其包含(a)式(I)的選擇性環(huán)加氧酶-2抑制劑、其可藥用的鹽或溶劑化物和其可藥用的酯類前體藥物， 其中R為甲基或乙基；R1為氯或氟；R2為氫或氟；R3為氫、氟、氯、甲基、乙基、甲氧基、乙氧基或羥基；R4為氫或氟；且R5為氯、氟、三氟甲基或甲基；和(b)至少一種選自微管干擾劑、非共價上皮生長因子受體酪氨酸蛋白激酶抑制劑和血管內(nèi)皮生長因子受體酪氨酸激酶抑制劑的化合物，以及在治療增殖性疾病中用于其同時、分別和依次使用的使用說明書。
14.預(yù)防或治療哺乳動物的惡化前結(jié)腸損害或結(jié)腸癌或其它惡性腫瘤的方法，其包括并行使用(a)選擇性環(huán)加氧酶-2抑制劑和(b)血管內(nèi)皮生長因子受體酪氨酸激酶抑制劑的組合對所述哺乳動物進(jìn)行治療。
15.預(yù)防或治療哺乳動物的惡化前結(jié)腸損害或結(jié)腸癌或其它惡性腫瘤的方法，其包括并行使用(a)和(b)的組合對所述哺乳動物進(jìn)行治療，所述(a)為式(I)的選擇性環(huán)加氧酶-2抑制劑、其可藥用的鹽或溶劑化物和其可藥用的酯類前體藥物， 其中R為甲基或乙基；R1為氯或氟；R2為氫或氟；R3為氫、氟、氯、甲基、乙基、甲氧基、乙氧基或羥基；R4為氫或氟；且R5為氯、氟、三氟甲基或甲基，所述(b)為至少一種選自微管干擾劑、非共價上皮生長因子受體酪氨酸蛋白激酶抑制劑和血管內(nèi)皮生長因子受體酪氨酸激酶抑制劑的化合物。
16.權(quán)利要求14或15的方法，其中的其它惡性腫瘤選自乳癌、肺癌、卵巢癌、淋巴瘤、頭頸部癌和食道癌、胃癌、膀胱癌、前列腺癌、子宮癌和宮頸癌。
17.權(quán)利要求14至16的任一項(xiàng)的方法，其中的哺乳動物為人類。
18.權(quán)利要求15至17的用于預(yù)防或治療哺乳動物的惡化前結(jié)腸損害或結(jié)腸癌或其它惡性腫瘤的方法，其包括并行使用(a)選自5-甲基-2-(2’-氯-6’-氟-苯胺基)-苯乙酸或其可藥用鹽的COX-2抑制劑和(b)微管干擾劑的組合對所述哺乳動物進(jìn)行治療。
19.權(quán)利要求18的方法，其中的微管干擾劑為秋水仙堿、鬼臼毒素、紫杉烷、discodermolide化合物、長春花生物堿或埃坡霉素。
20.權(quán)利要求19的方法，其中的微管干擾劑為紫杉醇、多西他賽、埃坡霉素B或(+)-discodermolide。
21.權(quán)利要求20的方法，其中的微管干擾劑為(+)-discodermolide。
22.權(quán)利要求15至17的任一項(xiàng)的方法，其包括并行使用(a)選自5-甲基-2-(2’-氯-6’-氟-苯胺基)-苯乙酸或其可藥用鹽的COX-2抑制劑和(b)EGFR抑制劑的組合對所述哺乳動物進(jìn)行治療。
23.權(quán)利要求22的方法，其中的COX-2抑制劑和EGFR抑制劑經(jīng)口服施用。
24.權(quán)利要求14至17的任一項(xiàng)的方法，其包括并行使用(a)選自5-甲基-2-(2’-氯-6’-氟-苯胺基)-苯乙酸或其可藥用鹽的COX-2抑制劑和(b)選自1-(4-氯苯胺基)-4-(4-吡啶基甲基)酞嗪或其可藥用鹽的VEGF抑制劑的組合對所述哺乳動物進(jìn)行治療。
25.一種組合制劑，其包含(a)一個或多個單位劑量形式的選自5-甲基-2-(2’-氯-6’-氟-苯胺基)-苯乙酸或其可藥用鹽的COX-2抑制劑和(b)一個或多個單位劑量形式的微管抑制劑。
26.權(quán)利要求25的組合制劑，其中的微管干擾劑為紫杉醇、多西他賽、埃坡霉素B或(+)-discodermolide。
27.一種組合制劑，其包含(a)一個或多個單位劑量形式的選自5-甲基-2-(2’-氯-6’-氟-苯胺基)-苯乙酸或其可藥用鹽的COX-2抑制劑和(b)一個或多個單位劑量形式的選自1-(4-氯苯胺基)-4-(4-吡啶基甲基)酞嗪或其可藥用鹽的VEGF抑制劑。
28.權(quán)利要求25至27的組合制劑，其中單位劑量形式用于口服施用。
全文摘要
本發(fā)明公開了用于治療患有惡化前結(jié)腸損害(例如息肉)和結(jié)腸癌以及其它惡性腫瘤的患者的組合療法。并行使用環(huán)加氧酶－2抑制劑和至少一種選自微管干擾劑、上皮生長因子受體酪氨酸蛋白激酶抑制劑和血管內(nèi)皮生長因子受體酪氨酸激酶抑制劑的化合物對患者進(jìn)行治療。
文檔編號A61K31/196GK1575168SQ02821137
公開日2005年2月2日 申請日期2002年10月24日 優(yōu)先權(quán)日2001年10月25日
發(fā)明者Y-N·P·陳, P·拉索塔, A·W·伍德 申請人:諾瓦提斯公司