專利名稱：孟魯司特顆粒制劑的制作方法
背景技術(shù)：
孟魯司特(Montelukast)鈉(SINGULAIR)是獲準(zhǔn)用來(lái)治療成人和2歲以上幼兒哮喘患者的白細(xì)胞三烯受體拮抗劑。當(dāng)前正在研究將該藥物用來(lái)治療季節(jié)性過(guò)敏性鼻炎以及在6月齡幼兒中的應(yīng)用前景。當(dāng)前，可以以10毫克的覆膜片劑將孟魯司特鈉用于成人，4和5毫克咀嚼片用于幼兒。
發(fā)明概述本發(fā)明涉及顆粒狀粉末形式的孟魯司特鈉新制劑，其可以被直接攝取或與食物或其它食品混合攝取。該新制劑適合吞咽或咀嚼片劑有困難或不愿意這樣做的患者使用。
發(fā)明詳述本發(fā)明提供了一種可流動(dòng)和可分散的藥物組合物，其包含具有涂覆了孟魯司特鈉的基底的顆粒和一種潤(rùn)滑劑。本發(fā)明組合物的顆?？梢酝ㄟ^(guò)對(duì)基底涂覆孟魯司特鈉水溶液來(lái)制備，該基底任選地首先用藥物可接受粘合劑進(jìn)行凝聚。將得到的藥物顆粒干燥并與藥物可接受潤(rùn)滑劑混合產(chǎn)生一種適合包裝的、能流動(dòng)和可分散的組合物。在本發(fā)明中，基底可以是任何藥物可接受的基底；一般可使用糖如甘露醇、蔗糖、乳糖、木糖醇等。優(yōu)選以自由流動(dòng)的形式使用基底，該特征使最終產(chǎn)物顆粒向準(zhǔn)備市售的單位劑量藥袋中的精確計(jì)量添加變得容易。如果基底不能自由流動(dòng)，則需要將單個(gè)顆粒凝聚成較大的顆粒。
在一個(gè)本發(fā)明顆粒的實(shí)施方案中，所述基底是經(jīng)噴霧-干燥的甘露醇，其可以采用常規(guī)方法通過(guò)噴霧-干燥甘露醇的水溶液來(lái)制備。也可以在本發(fā)明中使用商購(gòu)的噴霧-干燥的甘露醇(例如，PEARLITOLSD200，Roquette Freres，法國(guó)產(chǎn))。經(jīng)噴霧-干燥的甘露醇單個(gè)顆粒，如PEARLITOLSD 200，通常為球形，這使該材料具備了自由流動(dòng)的性能。因?yàn)楦侍稹⑶鍥龅目诟泻筒晃鼭竦奶攸c(diǎn)，甘露醇獲得了優(yōu)選使用?；滓话阏妓鼋M合物的約95-約98重量％。
當(dāng)基底本身極易自由流動(dòng)時(shí)，不經(jīng)進(jìn)一步的凝聚步驟即可將其用來(lái)生產(chǎn)藥物顆粒；或者，任選地，可先將該基底用藥物可接受粘合劑進(jìn)行凝聚。合用的藥物可接受粘合劑例如為羥丙基纖維素，羥丙基甲基纖維素，甲基纖維素，乙基纖維素和聚乙烯吡咯烷酮。通過(guò)向所述基底上施用粘合劑的水溶液來(lái)進(jìn)行基底顆粒的凝聚，例如通過(guò)向基底流化床上噴霧粘合劑溶液來(lái)進(jìn)行。在使用時(shí)，所述粘合劑一般占所述組合物的約2-約5％。干燥得到的經(jīng)凝聚的基底顆粒并用在接下來(lái)的步驟中。
通過(guò)例如直接向基底流化床上噴霧藥物水溶液，給基底顆粒涂覆孟魯司特鈉來(lái)生產(chǎn)藥物顆粒。造粒工藝形成涂覆了藥物的顆粒，將其干燥后進(jìn)行篩選以提供小于約850微米的顆粒。經(jīng)篩選的顆粒與潤(rùn)滑劑混合并用來(lái)填裝最終產(chǎn)品容器。
孟魯司特鈉是已知化合物，其制備公開(kāi)在例如美國(guó)專利5,565,473和5,614,632中。為了用于本發(fā)明，在造粒工藝中使用了孟魯司特鈉的水溶液。孟魯司特一般占組合物的約0.4-約5％，這樣每個(gè)單位劑量包裝將含有所需量的孟魯司特鈉，約2-約20毫克/劑量。
本領(lǐng)域技術(shù)人員將意識(shí)到可以向組合物中加入其它惰性成分來(lái)為最終產(chǎn)品提供所需性能如味道或外觀；例如，可以加入甜味劑如阿司帕坦，調(diào)味化合物和食物色素。
經(jīng)干燥和篩選的藥物顆粒與潤(rùn)滑劑一起進(jìn)行轉(zhuǎn)鼓混合，使產(chǎn)品在單位劑量形式的填裝操作過(guò)程中易于流動(dòng)并防止在此類(lèi)操作中粘附運(yùn)動(dòng)的金屬部件。合用的潤(rùn)滑劑是藥物可接受的并包括，但不限于硬脂酸鎂，滑石粉等。潤(rùn)滑劑一般占所述組合物的約0.25-約1％。
經(jīng)潤(rùn)滑的顆粒用來(lái)填裝最終的單位劑量包裝，該包裝必須能夠?yàn)樗幬镱w粒提供避光、防潮的保護(hù)。合用的包裝的一個(gè)實(shí)例是箔(例如鋁)袋或小袋。所述箔可以層壓上聚酯薄膜的外層用做防止幼兒(咬或撕)的屏障。線性低密度聚乙烯內(nèi)層合體用做該袋的熱密封組分。
孟魯司特鈉是白細(xì)胞三烯受體拮抗劑并因此可用來(lái)治療和預(yù)防白細(xì)胞三烯介導(dǎo)的疾病和病癥。白細(xì)胞三烯拮抗劑可用于治療哮喘、過(guò)敏性鼻炎(包括季節(jié)性的和全年性的)、特應(yīng)性皮炎、慢性蕁麻疹、竇炎、鼻息肉、肺慢性阻塞性疾病、結(jié)膜炎包括鼻結(jié)膜炎，偏頭痛，囊性纖維變性，和繼發(fā)于病毒性(如呼吸道合胞病毒)細(xì)支氣管炎的喘鳴，以及其它。
用于治療哮喘時(shí)，可以將本發(fā)明的組合物直接放入患者口中或通過(guò)與軟質(zhì)食品如蘋(píng)果醬等預(yù)混來(lái)用藥。孟魯司特用于哮喘的規(guī)定劑量一般為成人約10毫克/天，幼兒約2-約5毫克/天。然而，劑量大小隨待治療的狀況的性質(zhì)和嚴(yán)重程度、患者個(gè)體的年齡、體重和反應(yīng)而不同；本領(lǐng)域的普通醫(yī)生能夠根據(jù)患者的個(gè)體特性和需要，向上或向下調(diào)節(jié)該典型劑量以給出適當(dāng)?shù)膭┝亢头帟r(shí)間安排。
用于治療過(guò)敏性鼻炎(包括季節(jié)性和全年性的)時(shí)，可以將本發(fā)明的組合物直接放入患者口中或通過(guò)與食品如蘋(píng)果醬等預(yù)混來(lái)用藥。孟魯司特用于過(guò)敏性鼻炎的劑量為成人約10毫克/天，幼兒約2-約5毫克/天。然而，劑量大小隨待治療的狀況的性質(zhì)和嚴(yán)重程度、患者個(gè)體的年齡、體重和反應(yīng)而不同；本領(lǐng)域的普通醫(yī)生能夠根據(jù)患者的個(gè)體性質(zhì)和需要，向上或向下調(diào)節(jié)該典型劑量以給出適當(dāng)?shù)膭┝亢头帟r(shí)間安排。
用于治療特應(yīng)性皮炎時(shí)，可以將本發(fā)明的組合物直接放入患者口中或通過(guò)與食品如蘋(píng)果醬等預(yù)混來(lái)用藥。孟魯司特用于特應(yīng)性皮炎的劑量為成人約10毫克/天，幼兒約2-約5毫克/天。然而，劑量大小隨待治療的狀況的性質(zhì)和嚴(yán)重程度、患者個(gè)體的年齡、體重和反應(yīng)而不同；本領(lǐng)域的普通醫(yī)生能夠根據(jù)患者的個(gè)體性質(zhì)和需要，向上或向下調(diào)節(jié)該典型劑量以給出適當(dāng)?shù)膭┝亢头帟r(shí)間安排。
用于治療慢性蕁麻疹時(shí)，可以將本發(fā)明的組合物直接放入患者口中或通過(guò)與食品如蘋(píng)果醬等預(yù)混來(lái)用藥。孟魯司特用于慢性蕁麻疹的劑量為成人約10毫克/天，幼兒約2-約5毫克/天。然而，劑量大小隨待治療的狀況的性質(zhì)和嚴(yán)重程度、患者個(gè)體的年齡、體重和反應(yīng)而不同；本領(lǐng)域的普通醫(yī)生能夠根據(jù)患者的個(gè)體性質(zhì)和需要，向上或向下調(diào)節(jié)該典型劑量以給出適當(dāng)?shù)膭┝亢头帟r(shí)間安排。
用于治療竇炎時(shí)，可以將本發(fā)明的組合物直接放入患者口中或通過(guò)與軟質(zhì)食品如蘋(píng)果醬等預(yù)混來(lái)用藥。孟魯司特用于竇炎的劑量為成人約10毫克/天，幼兒約2-約5毫克/天。然而，劑量大小隨待治療的狀況的性質(zhì)和嚴(yán)重程度、患者個(gè)體的年齡、體重和反應(yīng)而不同；本領(lǐng)域的普通醫(yī)生能夠根據(jù)患者的個(gè)體性質(zhì)和需要，向上或向下調(diào)節(jié)該典型劑量以給出適當(dāng)?shù)膭┝亢头帟r(shí)間安排。
用于治療鼻息肉時(shí)，可以將本發(fā)明的組合物直接放入患者口中或通過(guò)與食品如蘋(píng)果醬等預(yù)混來(lái)用藥。孟魯司特用于鼻息肉的劑量為成人約10毫克/天，幼兒約2-約5毫克/天。然而，劑量大小隨待治療的狀況的性質(zhì)和嚴(yán)重程度、患者個(gè)體的年齡、體重和反應(yīng)而不同；本領(lǐng)域的普通醫(yī)生能夠根據(jù)患者的個(gè)體性質(zhì)和需要，向上或向下調(diào)節(jié)該典型劑量以給出適當(dāng)?shù)膭┝亢头帟r(shí)間安排。
用于治療肺慢性阻塞性疾病(COPD)時(shí)，可以將本發(fā)明的組合物直接放入患者口中或通過(guò)與軟質(zhì)食品如蘋(píng)果醬等預(yù)混來(lái)用藥。孟魯司特用于COPD的劑量為成人約10毫克/天，幼兒約2-約5毫克/天。然而，劑量大小隨待治療的狀況的性質(zhì)和嚴(yán)重程度、患者個(gè)體的年齡、體重和反應(yīng)而不同；本領(lǐng)域的普通醫(yī)生能夠根據(jù)患者的個(gè)體性質(zhì)和需要，向上或向下調(diào)節(jié)該典型劑量以給出適當(dāng)?shù)膭┝亢头帟r(shí)間安排。
用于治療結(jié)膜炎(包括鼻結(jié)膜炎)時(shí)，可以將本發(fā)明的組合物直接放入患者口中或通過(guò)與食品如蘋(píng)果醬等預(yù)混來(lái)用藥。孟魯司特用于結(jié)膜炎的劑量為成人約10毫克/天，幼兒約2-約5毫克/天。然而，劑量大小隨待治療的狀況的性質(zhì)和嚴(yán)重程度、患者個(gè)體的年齡、體重和反應(yīng)而不同；本領(lǐng)域的普通醫(yī)生能夠根據(jù)患者的個(gè)體性質(zhì)和需要，向上或向下調(diào)節(jié)該典型劑量以給出適當(dāng)?shù)膭┝亢头帟r(shí)間安排。
用于治療囊性纖維變性時(shí)，可以將本發(fā)明的組合物直接放入患者口中或通過(guò)與食品如蘋(píng)果醬等預(yù)混來(lái)用藥。孟魯司特用于囊性纖維變性的劑量為成人約10毫克/天，幼兒約2-約5毫克/天。然而，劑量大小隨待治療的狀況的性質(zhì)和嚴(yán)重程度、患者個(gè)體的年齡、體重和反應(yīng)而不同；本領(lǐng)域的普通醫(yī)生能夠根據(jù)患者的個(gè)體性質(zhì)和需要，向上或向下調(diào)節(jié)該典型劑量以給出適當(dāng)?shù)膭┝亢头帟r(shí)間安排。
用于治小兒喘鳴綜合癥(wheezy kid syndrome)或繼發(fā)性于病毒性(如呼吸道合胞病毒)細(xì)支氣管炎的喘鳴時(shí)，可以將本發(fā)明的組合物直接放入患者口中或通過(guò)與食品如蘋(píng)果醬等預(yù)混來(lái)用藥。在這些狀況下，孟魯司特的劑量為成人約10毫克/天，幼兒約2-約5毫克/天。然而，劑量大小隨待治療的狀況的性質(zhì)和嚴(yán)重程度、患者個(gè)體的年齡、體重和反應(yīng)而不同；本領(lǐng)域的普通醫(yī)生能夠根據(jù)患者的個(gè)體性質(zhì)和需要，向上或向下調(diào)節(jié)該典型劑量以給出適當(dāng)?shù)膭┝亢头帟r(shí)間安排。
以下只是以舉例的方式對(duì)本發(fā)明藥物組合物的制備進(jìn)行了描述，不應(yīng)理解為是以任何方式對(duì)本發(fā)明的范圍進(jìn)行了限制。
為制備所述藥物顆粒，一般將基底進(jìn)料到裝有頂部噴嘴的流化床成粒機(jī)中。以特定的速率將粘合劑的水溶液噴霧到流化基底上以形成顆粒。將顆粒干燥并將干燥的顆粒噴上孟魯司特鈉水溶液。將得到的藥物顆粒進(jìn)行干燥，并將干燥的顆粒篩選至小于850微米，然后通過(guò)轉(zhuǎn)鼓混合與潤(rùn)滑劑混合。在裝袋前將經(jīng)潤(rùn)滑的顆粒再次混合。
實(shí)施例孟魯司特鈉口服顆粒的制備甘露醇造粒 向裝有高剪切攪拌器的適當(dāng)尺寸的不銹鋼容器中放入凈化水USP(102Kg)；在約300rpm攪拌下加入羥丙基纖維素LF(HPC，4.16Kg)。在300rpm下繼續(xù)混合直至經(jīng)目測(cè)檢查羥丙基纖維素完全溶解。使用前令溶液完全消泡；在制備的72小時(shí)之內(nèi)使用粘合劑。
向裝有670L成粒滾筒的流化床成粒機(jī)中轉(zhuǎn)移進(jìn)甘露醇(PearlitolSD 200，Roquette Freres，194Kg)，采用以下工藝參數(shù)，向塔中的甘露醇上噴霧事先制備的HPC溶液(106Kg)輸入的空氣體積約2500scfm輸入的空氣溫度約68℃輸入空氣的露點(diǎn)約12℃霧化空氣流量 約46scfm噴霧速率 約1310g/min溶液輸送完畢后，采用以下工藝參數(shù)，干燥塔中產(chǎn)品至＜/＝0.5％LOD(干燥失重)輸入的空氣體積約2500scfm輸入的空氣溫度約68℃輸入空氣的露點(diǎn)約12℃霧化空氣流量 約30scfm將經(jīng)干燥的產(chǎn)品排入未加襯里的不銹鋼轉(zhuǎn)鼓中。
藥物溶液的制備 向裝有高剪切攪拌器的適當(dāng)尺寸的不銹鋼容器中放入凈化水USP(49.0Kg，理論量)；在約230rpm攪拌下加入孟魯司特鈉(1.70Kg，理論量)。在230rpm下繼續(xù)混合直至經(jīng)目測(cè)檢查孟魯司特鈉完全溶解。使用前令溶液完全消泡(在制備的24小時(shí)之內(nèi)使用藥物溶液)。制備的藥物溶液量與噴霧干燥所需理論量相比過(guò)量2％。如果該工藝的涂覆效率發(fā)生變化，則可以調(diào)節(jié)所需涂覆溶液的量。
藥物的涂覆/干燥 向裝有670L成粒滾筒的流化床制粒機(jī)中轉(zhuǎn)移進(jìn)經(jīng)干燥的甘露醇顆粒(198Kg，理論量)，在塔中，采用以下工藝參數(shù)，向顆粒上涂覆孟魯司特溶液(50.7Kg，理論量)輸入的空氣體積約2500scfm輸入的空氣溫度約68℃輸入空氣的露點(diǎn)約12℃霧化空氣流量 約35scfm噴霧速率 約1310g/min溶液輸送完畢后，采用以下工藝參數(shù)，在塔中干燥產(chǎn)品至＜/＝0.5％LOD輸入的空氣體積約2500scfm輸入的空氣溫度約68℃輸入空氣的露點(diǎn)約12℃霧化空氣流速 約25scfm干燥后，將經(jīng)干燥的顆粒(200Kg，理論量)用#20目(約850微米)的篩子篩分。在未加襯里的不銹鋼容器中儲(chǔ)存通過(guò)20目(約850微米)篩子的顆粒直至進(jìn)行潤(rùn)滑。
給出的藥物溶液量與噴霧干燥所需理論量相比過(guò)量2.14％。如果該工藝的涂覆效率發(fā)生變化，則可以調(diào)節(jié)所需涂覆溶液的量。另外，可以根據(jù)干燥的甘露醇顆粒的產(chǎn)率調(diào)節(jié)實(shí)際噴霧的藥物溶液的量。以上所列的藥物溶液的量是可以噴霧的最大量(假定甘露醇顆粒產(chǎn)率為100％)。
潤(rùn)滑 向600L的料斗中加入經(jīng)篩分的顆粒(200Kg，理論量)和硬脂酸鎂(事先經(jīng)#30目篩分；約600微米的篩，0.500Kg)。以約6rpm混合該600L料斗10分鐘。將經(jīng)潤(rùn)滑的混合物放入未加襯里的不銹鋼轉(zhuǎn)鼓中。
再混合 將經(jīng)潤(rùn)滑的顆粒加料到600L的料斗中并以約6rpm混合該600L的料斗10分鐘。將該經(jīng)過(guò)再次混合的顆粒儲(chǔ)存在密閉的料斗中直至進(jìn)行小袋填裝。
小袋填裝 將裝有經(jīng)再混合的顆粒的600L料斗放置在小袋填裝線之上。用雙螺旋填裝機(jī)將經(jīng)再混合的顆粒填裝到箔制小袋中。平均填裝重量目標(biāo)為0.500g/袋。4毫克的SingulairTM口服顆粒的組成如下成分 mg/袋來(lái)源或供貨商孟魯司特鈉 4.16*Merck & Co.
甘露醇(Pearlitol SD200)484.19 Roquette Freres羥丙基纖維素LF NF 10.4 Hercules Inc.
凈化水USP (374)** Merck & Co.
硬脂酸鎂NF 1.25 Mallinckrodt總量 500.0制袋箔 Algroup Lawson Mardon*相當(dāng)于4.0毫克孟魯司特游離酸。
**在加工過(guò)程中除去。
權(quán)利要求
1.孟魯司特鈉口服顆粒。
2.包含涂覆了孟魯司特鈉的藥物可接受基底的孟魯司特鈉口服顆粒。
3.包含涂覆了孟魯司特鈉的可自由流動(dòng)的藥物可接受基底的孟魯司特鈉口服顆粒。
4.權(quán)利要求2的口服顆粒，其中所述基底是經(jīng)噴霧-干燥的甘露醇。
5.權(quán)利要求2的口服顆粒，其中所述基底是Pearlitol SD 200。
6.權(quán)利要求4的口服顆粒，其中所述基底是經(jīng)噴霧-干燥的甘露醇，并用藥物可接受粘合劑進(jìn)一步將其凝聚。
7.權(quán)利要求6的口服顆粒，其中所述粘合劑選自羥丙基纖維素，羥丙基甲基纖維素，甲基纖維素，乙基纖維素，聚乙烯吡咯烷酮。
8.權(quán)利要求7的口服顆粒，其中所述粘合劑是羥丙基纖維素。
9.可自由流動(dòng)且可分散的藥物組合物，其包含顆粒，該顆粒包含涂覆了孟魯司特鈉的藥物可接受基底，和藥物可接受潤(rùn)滑劑。
10.權(quán)利要求9的組合物，其中所述顆粒包含涂覆了孟魯司特鈉的可自由流動(dòng)的藥物可接受基底。
11.權(quán)利要求9的組合物，其中所述顆粒包含涂覆了孟魯司特鈉的、經(jīng)噴霧-干燥的甘露醇。
12.權(quán)利要求9的組合物，其中所述顆粒包含涂覆了孟魯司特鈉的Pearlitol SD 200。
13.權(quán)利要求9的組合物，其中所述顆粒包含經(jīng)噴霧-干燥的甘露醇，它進(jìn)一步用藥物可接受粘合劑凝聚，并涂覆了孟魯司特鈉。
14.權(quán)利要求9的組合物，其中所述粘合劑選自羥丙基纖維素，羥丙基甲基纖維素，甲基纖維素，乙基纖維素，聚乙烯吡咯烷酮。
15.權(quán)利要求14的組合物，其中所述粘合劑是羥丙基纖維素。
16.權(quán)利要求9的組合物，其中所述潤(rùn)滑劑是硬脂酸鎂或滑石粉。
17.權(quán)利要求9的組合物，其中所述潤(rùn)滑劑是硬脂酸鎂。
18.權(quán)利要求11的組合物，其中所述潤(rùn)滑劑是硬脂酸鎂。
19.權(quán)利要求12的組合物，其中所述潤(rùn)滑劑是硬脂酸鎂。
20.權(quán)利要求13的組合物，其中所述潤(rùn)滑劑是硬脂酸鎂。
全文摘要
本發(fā)明涉及孟魯司特鈉口服顆粒。
文檔編號(hào)A61P25/06GK1575163SQ02821212
公開(kāi)日2005年2月2日 申請(qǐng)日期2002年10月22日 優(yōu)先權(quán)日2001年10月26日
發(fā)明者B·唐 申請(qǐng)人:麥克弗羅斯特(加拿大)公司