專利名稱：鄰氨基苯甲酰胺及其藥學(xué)應(yīng)用的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及新的鄰氨基苯甲酰胺衍生物、其制備方法、在人或獸治療方法上的應(yīng)用即單獨(dú)或與一種或多種其他藥學(xué)上的活性化合物聯(lián)合特別應(yīng)用于如腫瘤疾病的瘤形成疾病的治療、或者視網(wǎng)膜病變及年齡相關(guān)性的黃斑變性治療；本發(fā)明還涉及特別是人的動物中治療所述疾病的方法以及這些化合物單獨(dú)或與一種或多種其他藥學(xué)上的活性化合物聯(lián)合在生產(chǎn)治療瘤形成疾病、視網(wǎng)膜病變或年齡相關(guān)性的黃斑變性的藥用制劑(藥物)中的用途。
已知某些疾病與血管生成失調(diào)(deregulated)相關(guān)，尤其是由眼新血管生成引起的疾病，如視網(wǎng)膜病變(包括糖尿病視網(wǎng)膜病變)、年齡相關(guān)性的黃斑變性、銀屑病、血管母細(xì)胞瘤、血管瘤、動脈粥樣硬化、如風(fēng)濕病樣的或風(fēng)濕性的炎性疾病，尤其是風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎，或者如慢性哮喘的其他慢性炎性病變，動脈的或移植后的動脈粥樣硬化，子宮內(nèi)膜異位癥，尤其如所謂的實(shí)體瘤和液體瘤(如白血病)的瘤形成疾病。
在胚胎發(fā)育期、正常生長期以及出現(xiàn)大量病理異常和疾病期間，在調(diào)節(jié)血管系統(tǒng)及其成分生長和分化的網(wǎng)絡(luò)中心，存在著稱為“血管內(nèi)皮生長因子”(VGEF)的血管生成因子，為帶有細(xì)胞受體的二硫化物連接的46-kDa的糖蛋白二聚體(參見Breier，G.，等，Trends in Cell Biology6，454-6)。
VEGF受體為跨膜的受體酪氨酸激酶。已知多種類型的VEGF受體如VEGFR-1、VEGFR-2和VEGFR-3。
大量人源腫瘤中，尤其是神經(jīng)膠質(zhì)瘤和癌中，VEGF及其受體的表達(dá)水平很高。由此導(dǎo)致人們作出了這樣一個(gè)假設(shè)，即腫瘤細(xì)胞以旁分泌的方式釋放VEGF從而刺激毛細(xì)血管的生長和腫瘤內(nèi)皮的增殖，所以血液供應(yīng)的改善，加速了腫瘤的生長。從抗體抑制VEGF活性的研究中，已經(jīng)獲得VEGF在體內(nèi)作為腫瘤血管生成因子角色的直接證據(jù)。
對那些生長至最大直徑遠(yuǎn)超過約1-2mm的腫瘤來說，血管生成被認(rèn)為是絕對的先決條件；在到達(dá)這個(gè)極限后，氧及營養(yǎng)物質(zhì)就通過分散的方式供應(yīng)給腫瘤。
在血管生成抑制劑抑制腫瘤的活性中，起重要作用的三種主要機(jī)制1)抑制血管、尤其是毛細(xì)血管生長為血管休眠期(vascular resting)的腫瘤(由于細(xì)胞凋亡和增殖之間達(dá)到平衡所以導(dǎo)致腫瘤沒有繼續(xù)生長)血管中；2)由于缺少通往腫瘤的血流入和流出，阻止腫瘤細(xì)胞的轉(zhuǎn)移；和3)抑制內(nèi)皮細(xì)胞增殖，因而避免由通常順血管排列的內(nèi)皮細(xì)胞對周圍組織產(chǎn)生的旁分泌生長刺激效應(yīng)。
在WO00/27820中，所描述的化合物為據(jù)報(bào)道可抑制VEGF受體酪氨酸激酶活性、腫瘤生長以及VEGF依賴型細(xì)胞增殖的鄰氨基苯甲酰胺類的化合物。
令人驚奇的是，申請人發(fā)現(xiàn)如下所述式I的鄰氨基苯甲酰胺的衍生物具有優(yōu)良的藥理學(xué)性質(zhì)并可抑制如VEGF受體酪氨酸激酶的活性、腫瘤生長及VEGF依賴型的細(xì)胞增殖。
在疾病治療中應(yīng)用式I的鄰氨基苯甲酰胺衍生物是適當(dāng)?shù)?，尤其在很好的血管生成?或VEGF受體酪氨酸激酶抑制作用具有有益作用的疾病的治療和預(yù)防中。
本發(fā)明是關(guān)于式I的鄰氨基苯甲酰胺、其N-氧化物及其互變異構(gòu)體，以及這些鄰氨基苯甲酰胺、它們的N-氧化物和它們的互變異構(gòu)體的鹽 其中Ar由亞式Ia代表，
其中Ra代表H或低級烷基，R1代表H或全氟代的低級烷基，且R2代表H、鹵素、C2-C7烷基、C2-C7鏈烯基或低級炔基；或者Ar由亞式Ib代表， 而且R1代表全氟代的低級烷基，且R2代表溴、碘、C2-C7烷基、C2-C7鏈烯基或者低級炔基，或者R1代表H，且R2代表氟、溴、碘、乙基、C5-C7烷基、C2-C7鏈烯基或者低級炔基。
除非有其他說明，在公開文本的上下文中所用的一般術(shù)語優(yōu)選有如下含義前綴“低級”表示最多并包含7個(gè)、尤其最多并包含4個(gè)碳原子的基團(tuán)，該基團(tuán)可為線性或具有單支或多支的支鏈。
用于化合物、鹽等的復(fù)數(shù)形式，也意指單一的化合物、鹽等。
任何不對稱的碳原子(例如R9為低級烷基的式I化合物中)可以為(R)-、(S)-或(R，S)-構(gòu)型，優(yōu)選(R)-或(S)-構(gòu)型。因此，化合物可以為異構(gòu)體的混合物或單一的異構(gòu)體，優(yōu)選對映體純的非對映異構(gòu)體。
本發(fā)明也涉及式I化合物的可能的互變異構(gòu)體。
在優(yōu)選的實(shí)施方案中，烷基最多可為12個(gè)碳原子，尤其是低級烷基。
低級烷基優(yōu)選為1(包括1)至7(包括7)個(gè)碳原子的烷基，更優(yōu)選為1(包括1)至4(包括4)個(gè)碳原子的線性或支鏈的烷基；低級烷基優(yōu)選如為正丁基、仲丁基、異丁基、叔丁基的丁基，如正丙基或異丙基的丙基，乙基或優(yōu)選甲基。
文中所用的術(shù)語“全氟代的低級烷基”是指所有氫原子都由氟原子代替的低級烷基。
鹵素優(yōu)選為氟、氯、溴或碘，更優(yōu)選氟、氯或溴。
優(yōu)選將有堿性氮原子的式I化合物與有機(jī)或無機(jī)酸形成這些酸加成鹽，尤其是藥學(xué)上可接受的鹽。適當(dāng)?shù)臒o機(jī)酸為如鹽酸的氫鹵酸、硫酸或磷酸。適當(dāng)?shù)挠袡C(jī)酸為羧酸、膦酸、磺酸、氨基磺酸，例如乙酸、丙酸、辛酸、癸酸、十二烷酸、乙醇酸、乳酸、富馬酸、琥珀酸、脂肪酸、庚二酸、辛二酸、壬二酸、蘋果酸、酒石酸、檸檬酸，如谷氨酸或天冬氨酸的氨基酸、馬來酸、羥基馬來酸、甲基馬來酸、環(huán)己烷甲酸、金剛烷甲酸、苯甲酸、水楊酸、4-氨基水楊酸、苯二甲酸、苯乙酸、扁桃酸、肉桂酸、甲基或乙磺酸、2-羥基乙磺酸、乙基-1，2-二磺酸、苯磺酸、2-萘磺酸、1，5-萘-二磺酸、2-、3-或4-甲基苯磺酸、甲基硫酸、乙基硫酸、十二烷基硫酸、N-環(huán)己基氨基磺酸、N-甲基、N-乙基或N-丙基氨基磺酸或者其他如抗壞血酸的有機(jī)質(zhì)子酸。
為了分離和純化的目的，可以用藥學(xué)上不能接受的鹽，如苦味酸鹽或高氯酸鹽。用于治療的目的時(shí)，僅可以用并且優(yōu)選藥學(xué)上可接受的鹽或游離的化合物(以藥學(xué)制劑的形式應(yīng)用時(shí))。
考慮到新穎化合物的游離形式與其鹽形式(包括那些在新穎化合物的純化或鑒別中作為中間體的鹽)的密切關(guān)系，在上下文中所涉及的游離化合物最好也理解為也指相應(yīng)的鹽。
如上下文所描述的式I化合物及其N-氧化物有較佳的藥理學(xué)性質(zhì)。
如下證明了本發(fā)明化合物作為VEGF受體酪氨酸激酶活性抑制劑的效果VEGF受體酪氨酸激酶活性試驗(yàn)。用Flt-1 VEGF受體酪氨酸激酶進(jìn)行試驗(yàn)。詳細(xì)步驟如下將溶于20mM Tris·HClpH 7.5中的30μl激酶溶液(10ng Flt-1激酶域，Shibuya等，Oncogene5，519-24)、3mM二氯化錳(MnCl2)、3mM二氯化鎂(MgCl2)、10μM釩酸鈉、0.25mg/ml聚乙二醇(PEG)20000、1mM 4∶1的二硫蘇糖醇和3μg/μl聚(谷氨酸、酪氨酸)4∶1(Sigma，Buchs，Switzerland)、8μM[33P]-ATP(0.2μCi)、1％二甲基亞砜以及0至100μM的試驗(yàn)化合物在室溫下共同孵育10分鐘。加入10μl 0.25 M的pH 7的乙二胺四乙酸(EDTA)結(jié)束反應(yīng)。采用多通道配藥機(jī)(LAB SYSTEMS，USA)，將等分的20μl放入PVDF(＝二氟聚乙烯)Immobilon P膜(Millipore，USA)上，通過多頭與真空抽濾器連接的Millipore微量過濾器過濾。除去全部溶液后，用含有0.5％磷酸(H3PO4)的洗液將膜連續(xù)洗滌4次并用乙醇洗滌一次，每次邊搖動邊孵育10分鐘，然后放入Hewlett Packard TopCount Manifold中固定并在加入10μlMicroscint(β-閃爍計(jì)數(shù)液)后測定放射能。通過對三種濃度(0.01、0.1和1μmol)中每種化合物的抑制百分比的線性回歸分析測定IC50值。發(fā)現(xiàn)式I化合物的IC50值在0.001至1μM之間，優(yōu)選在0.001至0.1μM之間。
如下為本發(fā)明化合物體內(nèi)測定的抗癌效果在無胸腺小鼠的外來移植模型中的體內(nèi)活性將雌性BALB/c無胸腺小鼠(8-12周齡)，Novartis Animal Farm，Sisseln，Switzerland)置于無菌的隨意進(jìn)水和食物的條件下。通過向小鼠皮下注射瘤細(xì)胞(如前列腺癌細(xì)胞系Du 145(ATCC No.HTB 81；參考Cancer Research37，4049-58(1978))或者在Forene(Abbott，Switzerland)麻醉下通過用13號規(guī)格的套管針皮下向小鼠的左肋腹植入瘤組織碎片(約25mg)的方法誘導(dǎo)瘤形成。只要瘤的平均體積達(dá)到100mm3就開始用試驗(yàn)化合物進(jìn)行治療。在最后治療后的一周及24小時(shí)內(nèi)通過測量兩個(gè)垂直軸的長度來測量瘤的生長2-3次。根據(jù)公開的方法計(jì)算瘤的體積(參見Evans等，Brit.J.Cancer45，466-8)?？拱┬Ч芍委焺游锏牧鲶w積的平均增長/未治療動物(對照)的瘤體積的平均增長來決定，然后乘以100，表示為T/C％。瘤的消退(以％的形式給出)為最小平均瘤體積/治療開始時(shí)平均瘤體積。通過管飼法每日給予試驗(yàn)化合物。
另一些可以相同方法應(yīng)用的細(xì)胞系，如-乳腺腺癌細(xì)胞系MCF-7(ATCC No.HTB 22；也參考J.Natl.CancerInst.(Bethesda)51，1409-16)；-乳腺腺癌細(xì)胞系MDA-MB 468(ATCC No.HTB 132；參考In Vitro14，911-15)；
-乳腺腺癌細(xì)胞系MDA-MB 231(ATCC No.HTB 26；也參考J.Natl.Cancer Inst.(Bethesda)53，661-74)；-結(jié)腸癌細(xì)胞系Colo 205(ATCC No.CCL 222；也參考Cancer Res.38，1345-55)；-結(jié)腸癌細(xì)胞系HCT 116(ATCC No.CCL 247；也參考Cancer Res.41，1751-6)；-前列腺癌細(xì)胞系DU 145(ATCC No.HTB 81；也參考Cancer Res.37，4049-58)；及-前列腺癌細(xì)胞系PC-3(ATCC No.CRL 1435；也參考Cancer Res.40，524-34)。
通過進(jìn)一步的體外細(xì)胞試驗(yàn)可證實(shí)VEGF誘導(dǎo)的KDR受體自磷酸化的抑制作用將穩(wěn)定通常表達(dá)人VEGF受體(KDR)的轉(zhuǎn)染的CHO細(xì)胞接種在6孔培養(yǎng)板內(nèi)的完全培養(yǎng)基(含有10％胎牛血清＝FCS)中，并在37℃有5％CO2的情況下孵育直到約80％匯合。試驗(yàn)化合物在培養(yǎng)基(無FCS，有0.1％牛血清白蛋白)內(nèi)稀釋并加入細(xì)胞內(nèi)。(對照組的培養(yǎng)基內(nèi)不含試驗(yàn)化合物)。在37℃下孵育兩個(gè)小時(shí)后，加入重組VEGF；VEGF的終濃度為20ng/ml。在37℃下再孵育5分鐘后，用冰預(yù)冷的PBS(磷酸鹽緩沖液)洗滌細(xì)胞兩次并立即放入每孔100μl的溶胞緩沖液內(nèi)溶胞。然后將溶胞產(chǎn)物離心，去除細(xì)胞核，用常規(guī)蛋白測定法(BIORAD)測定上清液中的蛋白濃度?？闪⒓磻?yīng)用溶胞產(chǎn)物或者貯存在-20℃下以備需要時(shí)應(yīng)用。
用夾層ELISA技術(shù)進(jìn)行KDR受體磷酸化的測定抗KDR的單克隆抗體(如Mab 1495.12.14；由H.Towbin制備)固定在黑色ELISA板(來自Packard的OptiPlateTMHTRF-96)上。然后洗滌培養(yǎng)板并用溶于PBS中的1％BSA使殘留的游離蛋白結(jié)合位點(diǎn)飽和。在這些培養(yǎng)板上將溶胞產(chǎn)物(20μg蛋白/孔)和與堿性磷酸酶偶聯(lián)的自磷酸化抗體(來自TransductionLaboratories的PY20AP)共同在4℃下孵育過夜。再次洗滌培養(yǎng)板并用發(fā)光AP底物(CDP-Star，備用，帶Emerald II；TROPIX)來證明抗磷酸酪氨酸抗體與捕獲的磷酸化受體結(jié)合的存在。用Packard Top CountMicroplate Scintillation Counter(Top Count)測定發(fā)光。陽性對照(用VEGF刺激)和負(fù)對照(無VEGF刺激)的信號的差異相應(yīng)于VEGF誘導(dǎo)的KDR受體磷酸化(＝100％)。以VEGF誘導(dǎo)KDR受體磷酸化的抑制作用百分比來計(jì)算試驗(yàn)物質(zhì)的活性，其中誘導(dǎo)出最大抑制作用一半的物質(zhì)濃度被定義為ED50(50％抑制作用時(shí)的有效劑量)。
式I化合物或其N-氧化物也不同程度地抑制其他由營養(yǎng)因子(如來自Scr家族的激酶，尤其是c-Scr激酶、Lck，和Fyn；以及如c-erbB2激酶(HER-2)、c-erbB3激酶、c-erbB4激酶的EGF家族的激酶；胰島素樣生長因子受體激酶(IGF-1激酶)，尤其是如PDGF受體激酶、CSF-1受體激酶、Kit受體激酶和VEGF受體激酶的PDGF受體酪氨酸激酶家族的因子；以及絲氨酸/蘇氨酸激酶)調(diào)節(jié)的信號傳導(dǎo)中的其他酪氨酸激酶。在哺乳動物(包括人)的細(xì)胞生長調(diào)節(jié)和轉(zhuǎn)化中中，所有上述激酶的營養(yǎng)因子都扮演重要角色。
在這些研究的基礎(chǔ)上，本發(fā)明的式I化合物對由蛋白激酶決定的疾病(尤其是增殖性疾病)表現(xiàn)出治療效果。
如下證明了式I化合物在關(guān)節(jié)炎(其示例為炎性風(fēng)濕或風(fēng)濕病樣疾病)治療中的用途用公認(rèn)的大鼠佐劑關(guān)節(jié)炎模型(Pearson，Proc.Soc.Exp.Biol.91，95-101(1956))來測試式I化合物或其鹽的抗關(guān)節(jié)炎活性。有兩種不同的治療佐劑型關(guān)節(jié)炎的給藥方案時(shí)間表開始時(shí)即用佐劑免疫法(預(yù)防性給藥)；或者出現(xiàn)關(guān)節(jié)炎反應(yīng)15天后再給藥(治療性給藥)。優(yōu)選治療性給藥方案。為了加以對照，在單獨(dú)一組給予環(huán)加氧酶-2抑制劑，如5-溴-2-(4-氟苯基)-3-[4-(甲基磺酰基)苯基]噻吩或雙氯芬酸。
詳述如下，在雄性Wistar鼠(每組5只，約重200g，由Iffa Credo，F(xiàn)rance提供)尾根部的真皮內(nèi)注射含有0.6mg凍干型高溫滅菌的肺結(jié)核分支桿菌(Mycobacterium tuberculosis)的礦物油。從第15天到第22天(治療性給藥方案)用試驗(yàn)化合物(每天口服3、10或30mg/kg)或者溶媒(水)治療該鼠。在試驗(yàn)結(jié)束時(shí)，用測微計(jì)測量跗骨關(guān)節(jié)腫脹程度。以溶媒治療過的關(guān)節(jié)炎動物(0％抑制)和溶媒治療過的正常動物(100％抑制)為標(biāo)準(zhǔn)計(jì)算出抑制爪子的腫脹的百分比。
在這些研究的基礎(chǔ)上，令人驚訝的是式I化合物適于炎性疾病(尤其風(fēng)濕性或風(fēng)濕病樣的)的治療。
以其作為VEGF受體酪氨酸激酶活性抑制劑的效能為基礎(chǔ)，式I化合物主要是抑制血管生長，因此可有效對抗與血管生成失調(diào)相關(guān)的多種疾病，尤其是由眼新血管生成引起的疾病，如糖尿病視網(wǎng)膜病變的視網(wǎng)膜病變或年齡相關(guān)性的黃斑變性、銀屑病、如血管瘤的血管母細(xì)胞瘤、如慢性或急性腎炎(如糖尿病性腎病、惡性腎硬化、血栓形成的微血管病綜合征或移植排斥反應(yīng))的腎小球膜細(xì)胞增殖性疾病或者如血管球性腎炎(尤其是腎小球膜增殖性血管球性腎炎)的炎性腎疾病、溶血性尿毒癥綜合征、糖尿病腎病、高血壓性腎硬化、動脈粥樣化、動脈狹窄、自身免疫性疾病、急性炎癥、纖維化病變(如肝硬化)、糖尿病、子宮內(nèi)膜異位癥、慢性哮喘、動脈的或移植后的動脈粥樣硬化、神經(jīng)變性疾病以及尤其是如白血病的瘤形成疾病，如急性淋巴細(xì)胞白血病、急性粒細(xì)胞白血病及慢性粒細(xì)胞白血病，以及其他那些表達(dá)c-kit、KDR或flt-1的“液體瘤”和如乳癌、結(jié)腸癌、肺癌(尤其是小細(xì)胞肺癌)、前列腺癌或Kaposi’s肉瘤的固體瘤。式I化合物(或其N-氧化物)可以抑制瘤的生長，尤其適于預(yù)防瘤的轉(zhuǎn)移擴(kuò)散和微轉(zhuǎn)移的生長。
式I化合物可單獨(dú)給藥或與一種或多種治療劑聯(lián)合給藥，聯(lián)合治療可以是固定結(jié)合或者給予本發(fā)明化合物及一種或多種其他治療劑錯開或相互獨(dú)立給藥，或者固定結(jié)合與一種或多種其他治療劑聯(lián)合給藥。除給予式I化合物外，還可以采用化療、放療、免疫療法、外科手術(shù)或這些的聯(lián)合來聯(lián)合治療腫瘤。如上所描述，在上下文的其他治療方法中長期治療極有可能成為輔助治療。其他可能的治療為在瘤消退后維持患者狀態(tài)的治療，甚至是如在患者病危時(shí)進(jìn)行的化學(xué)預(yù)防治療。
可能聯(lián)合的治療劑尤其是為一種或多種抗增殖的、抑制細(xì)胞生長的或細(xì)胞毒的化合物，如一種或幾種選自包括但不限于下列的化療劑多胺生物合成抑制劑、蛋白激酶(尤其是如蛋白激酶C的絲氨酸/蘇氨酸蛋白激酶或者酪氨酸蛋白激酶如PKI166的EGF受體酪氨酸激酶、如PTK787的VEGF受體酪氨酸激酶、或如STI571的PDGF受體酪氨酸激酶)抑制劑、細(xì)胞因子、如TGF-β或IFN-β的反生長調(diào)節(jié)劑、如來曲唑或阿那曲唑的芳化酶抑制劑、SH2域與磷酸化蛋白質(zhì)相互作用抑制劑、抗雌激素、如伊諾替康的I型拓?fù)洚悩?gòu)酶抑制劑、II型拓?fù)洚悩?gòu)酶抑制劑、如帕尼特西、discodermolide或埃坡霉素的微管活性劑、烷化劑、如吉西他濱或卡培他濱的抗腫瘤的抗代謝物、如卡鉑或順鉑的鉑類化合物、抗血管形成化合物、促黃體生成素釋放素促效劑、抗雄激素、如AREDIA或ZOMETA的雙磷酸鹽類以及赫賽汀?？蓮漠?dāng)前版的標(biāo)準(zhǔn)綱要“The Merck Index”或從如Patents International(如IMS World Publications)的數(shù)據(jù)庫中獲得通用名或商品名以及編號所代表活性劑的結(jié)構(gòu)。因此其相關(guān)內(nèi)容在此引入作參考。
關(guān)于在下文中所提及的式I化合物及其N-氧化物的優(yōu)選基團(tuán)，可適當(dāng)應(yīng)用在上文中所提及的從概括定義中引申出的取代基的定義，如用更具體的定義或具有優(yōu)選特征的定義取代概括的定義。
而且，本發(fā)明涉及基團(tuán)和符號如上所定義的式I化合物或其N-氧化物或藥學(xué)上可接受的鹽在治療視網(wǎng)膜病或年齡相關(guān)性的黃斑變性的藥物制備中的應(yīng)用。
而且，本發(fā)明還涉及對受體酪氨酸激酶活性的抑制作用有反應(yīng)的瘤形成性疾病的治療方法，該方法包括給予需要治療的溫血動物治療所需疾病有效量的式I化合物或其N-氧化物或藥學(xué)上可接受的鹽，在式I中，各基團(tuán)和符號的定義與上述相同。
而且，本發(fā)明還涉及視網(wǎng)膜病或年齡相關(guān)性的黃斑變性的治療方法，該方法包括給予需要治療的溫血動物治療所需疾病有效量的式I化合物或其N-氧化物或藥學(xué)上可接受的鹽，在式I中，各基團(tuán)和符號的定義與上述相同。
本發(fā)明尤其涉及式I化合物及其N-氧化物或互變異構(gòu)體或者這些鄰氨基苯甲酰胺化合物、其N-氧化物或其互變異構(gòu)體的鹽，其中Ar由亞式Ia代表其中Ra由H或低級烷基代表，且R1代表H或三氟甲基，
R2代表H、鹵素、C2-C7烷基、C2-C7鏈烯基或低級炔基；或Ar由亞式Ib代表，且R1代表三氟甲基，且R2代表溴、碘、C2-C7烷基、C2-C7鏈烯基或者低級炔基，或者R1代表H，且R2代表氟、溴、碘、乙基、C5-C7烷基、C2-C7鏈烯基或者低級炔基。
優(yōu)選如下定義的式I化合物，其中Ar由亞式Ia代表其中Ra代表H或低級烷基，R1代表H或三氟甲基，且R2代表H、鹵素、C2-C7烷基、C2-C7鏈烯基或低級炔基。
還優(yōu)選如下定義的式I化合物，其中Ar由亞式Ib代表，R1代表三氟甲基，且R2代表溴、碘、C2-C7烷基、C2-C7鏈烯基或者低級炔基，或者R1代表H，且R2代表氟、溴、碘、乙基、C5-C7烷基、C2-C7鏈烯基或者低級炔基。
更優(yōu)選如下定義的式I化合物，其中Ar由亞式Ib代表，R1代表三氟甲基，且R2代表溴、丙基、丙烯基或丙炔基，或R1代表H，且R2代表氟、溴、丙烯基或丙炔基。
在一個(gè)實(shí)施方案中，本發(fā)明涉及如下定義的式I鄰氨基苯甲酰胺化合物，其中Ar由亞式Ib的N-氧化物代表，R1代表三氟甲基，R2代表溴、丙基、丙烯基或丙炔基。
更優(yōu)選如下所列的式I化合物及其互變異構(gòu)體或者這些化合物及其互變異構(gòu)體的鹽2-[4-吡啶基甲基]氨基-N-[4-溴-3-(三氟甲基)苯基]苯甲酰胺，2-[4-吡啶基甲基]氨基-N-(4-溴苯基)苯甲酰胺，2-[[3-[(甲基氨基)羰基]-苯基]甲基]氨基-N-[3-(三氟甲基)苯基]苯甲酰胺，2-[4-吡啶基甲基]氨基-N-[4-(1-丙炔基)-3-(三氟甲基)苯基]苯甲酰胺，2-[4-吡啶基甲基]氨基-N-[4-(1-丙炔基)苯基]苯甲酰胺，2-[4-吡啶基甲基]氨基-N-[4-[(Z)-1-丙烯基]-3-(三氟甲基)苯基]苯甲酰胺 鹽酸鹽，2-[4-吡啶基甲基]氨基-N-[4-(1-丙基)-3-(三氟甲基)苯基]苯甲酰胺，N-(4-氯-3-三氟甲基-苯基)-2-[(1-氧基-吡啶-4-基甲基)-氨基]-苯甲酰胺，及N-(4-氟-3-三氟甲基-苯基)-2-[(1-氧基-吡啶-4-基甲基)-氨基]-苯甲酰胺。
通過本身公知的方法制備本發(fā)明化合物，盡管該方法至今未用于本發(fā)明的新化合物，該方法的特征在于對于R2代表氫或鹵素且其余符號R1和Ar如對式I化合物所定義的式I化合物的合成，使其中R1和R2如上所定義的式II化合物 與其中Ar如上對式I化合物所定義的式III的羰基化合物在還原劑存在的情況下反應(yīng)， 其中式II和III的原料化合物也可以功能基團(tuán)被保護(hù)的形式存在，如必要的話，和/或以鹽的形式存在，只要存在形成鹽的基團(tuán)，并且可以以鹽形式發(fā)生反應(yīng)；脫除在式I化合物的被保護(hù)衍生物中存在的任何保護(hù)基；以及，如果需要，可將得到的式I化合物轉(zhuǎn)換成另一個(gè)式I化合物或其N-氧化物，將游離的式I化合物轉(zhuǎn)換成鹽，將得到的式I化合物的鹽轉(zhuǎn)換成游離的化合物或其他的鹽，和/或?qū)悩?gòu)的式I化合物的混合物分離成單獨(dú)的異構(gòu)體。
或者，式II化合物與式III化合物在如樟腦-10-磺酸的酸存在的情況下，在如甲苯或苯的適當(dāng)溶劑中、在回流溫度下進(jìn)行反應(yīng)15分鐘-6小時(shí)，得到R2代表氫或鹵素且其余符號R1和Ar如對式I化合物所定義的式IV的雙環(huán)化合物， 式IV的雙環(huán)化合物可在60℃-90℃下、在適當(dāng)?shù)暮腥一柰楹腿宜岬娜軇┲羞M(jìn)一步反應(yīng)4-12個(gè)小時(shí)，得到R2代表氫或鹵素且其余符號R1和Ar如對式I化合物所定義的式I化合物。
還原性烷基化的詳述方法更詳細(xì)的描述如下，R1、R2和Ar如式I化合物所定義，除非有特別說明。
式III的羰基化合物也可以反應(yīng)性衍生物形式存在；然而優(yōu)選游離的醛或酮。
式III的反應(yīng)性衍生物為如相應(yīng)的酸式亞硫酸鹽加合物或者尤其為式III化合物與醇類(如低級烷醇)的半縮醛、縮醛、半縮酮或縮酮；或者式III化合物與硫醇(如低級鏈烷硫化物)的硫縮醛或硫縮酮。
還原性烷基化優(yōu)選在如醇類(如甲醇或乙醇)或醚類(如四氫呋喃的環(huán)醚類)的常規(guī)溶劑(有/無水)中，通過在催化劑(優(yōu)選與載體物質(zhì)(如碳)結(jié)合的鉑或尤其是鈀的貴金屬催化劑或者如阮內(nèi)鎳的重金屬催化劑)存在的情況下，在大氣壓下或0.1-10兆帕(MPa)壓力下進(jìn)行氫化作用，或者通過如硼氫化物(尤其是如氰基硼氫化鈉的堿金屬氰硼氫化物)的配位氫化物在適當(dāng)優(yōu)選如低級烷羧酸(尤其是乙酸或磺酸(如對甲苯磺酸))的相關(guān)弱酸存在的情況下進(jìn)行還原作用。
保護(hù)基在式II或式III化合物中，如果一個(gè)或多個(gè)功能基團(tuán)(如羧基、羥基、氨基或巰基)被保護(hù)或需要被保護(hù)，因?yàn)樗鼈儾粎⒓臃磻?yīng)，這些保護(hù)基團(tuán)通常與可用于肽化合物、頭孢菌素和青霉素的合成以及核酸衍生物和糖的合成中的相同。
在前體中可能存在保護(hù)基，保護(hù)基將保護(hù)相關(guān)的功能基團(tuán)免于不必要的次級反應(yīng)(如?；?、醚化、酯化、氧化、溶劑解以及類似反應(yīng))。這是保護(hù)基團(tuán)的特征，即它們極易由溶劑解、還原、光解或由活性酶在如類似于生理?xiàng)l件的情形下脫除，而無不需要的次級反應(yīng)，且它們在終產(chǎn)物中不存在。專家知道如何或能輕易地確定適于上下文提及的反應(yīng)的保護(hù)基團(tuán)。
在標(biāo)準(zhǔn)參考專著中記述了這種保護(hù)基對功能基團(tuán)的保護(hù)作用、保護(hù)基本身以及它們的脫除反應(yīng)，如J.F.W.McOmie，″Protective Groups inOrganic Chemistry″，Plenum Press，London和New York 1973，如T.W.Greene，″Protective Groups in Organic Synthesis″，Wiley，New York 1981，如″The Peptides″；第3卷(作者E.Gross和J.Meienhofer)，AcademicPress，倫敦和紐約1981，in″Methoden der organischen Chemie″(有機(jī)化學(xué)方法)，Houben Weyl，第4版，第15/I卷，Georg Thieme Verlag，Stuttgart1974，如H.-D.Jakubke和H.Jescheit，″Aminosuren，Peptide，Proteine″(氨基酸、肽和蛋白質(zhì))，Verlag Chemie，Weinheim，Deerfield Beach，和Basel 1982，以及如Jochen Lehmann，″Chemie der KohlenhydrateMonosaccharide und Derivate″(碳水化合物單糖及其衍生物)，GeorgThieme Verlag，Stuttgart 1974。
附加步驟以公知的方法制備具有形成鹽的基團(tuán)的式I化合物的鹽。通過用酸或適當(dāng)?shù)年庪x子交換劑處理可以得到式I化合物的酸加成鹽。具有兩個(gè)酸分子的鹽(例如式I化合物的二鹵化物)可以轉(zhuǎn)變?yōu)槊總€(gè)化合物具有一個(gè)酸分子的鹽(例如一鹵化物)；也可通過加熱熔解或在高溫(如從130-170℃)高度真空加熱固體，使式I化合物的每個(gè)分子釋放出一個(gè)酸分子。
鹽通?？赊D(zhuǎn)變成游離的化合物，如通過用適當(dāng)?shù)膲A(如堿金屬碳酸鹽、堿金屬碳酸氫鹽或堿金屬氫氧化物，尤其碳酸鉀或氫氧化鈉)處理。
依照如下方法，使其中R2代表鹵素、優(yōu)選溴的式I的鄰氨基苯甲酰胺進(jìn)一步反應(yīng)。
其中R2代表鹵素的式I的鄰氨基苯甲酰胺溶解在適當(dāng)?shù)姆枷闳軇?如苯、甲苯或二甲苯)中并在90℃-150℃之間、優(yōu)選氬氣環(huán)境下與式VII的錫烷在適當(dāng)?shù)拇呋瘎?優(yōu)選四(三苯膦)鈀(0))存在下、在適當(dāng)?shù)娜軇?如苯、甲苯或二甲苯)中反應(yīng)12-36個(gè)小時(shí)， 其中R3為H或低級烷基。
所得到的其中R2代表炔基-C≡C-R3的式I化合物中可通過本領(lǐng)域已知的反應(yīng)轉(zhuǎn)化為對應(yīng)的鏈烯基或烷基化合物。
例如，將其中R2代表炔基-C≡C-R3的式I化合物在大氣壓下、15℃-30℃之間經(jīng)阮內(nèi)鎳催化在甲醇中進(jìn)行氫化，得到其中R2代表C2-7鏈烯基的式I化合物。這種獲得的R2代表C2-7鏈烯基的式I化合物可以在在大氣壓下、在15℃-30℃之間經(jīng)5％的鉑炭催化在甲醇中進(jìn)一步氫化，得到其中R2代表C2-7烷基的式I化合物。
縮寫DMF 二甲基甲酰胺EtOAc乙酸乙酯MS 質(zhì)譜RT 室溫TLC 薄層色譜如下實(shí)施例用于說明本發(fā)明并不限制本發(fā)明的范圍。溫度以攝氏度(℃)測定。反應(yīng)于室溫下發(fā)生，除非特別說明。
實(shí)施例參考實(shí)施例12-[[6-甲氧基-3-吡啶基]甲基]氨基-N-[4-溴-3-(三氟甲基)苯基]苯甲酰胺(未要求保護(hù))在25℃，將氰基硼氫化鈉(8.80g，95％，133mmol)在30分鐘內(nèi)逐份地加入攪拌的乙酸(3.8mL)、6-甲氧基-3-吡啶甲醛(Fluka，Buchs，Switzerland；7.80g，57mmol)和2-氨基-N-(4-溴-3-三氟甲基苯基)苯甲酰胺(步驟1.2；13.65g，38mmol)的、甲醇(380mL)混合物中。將混合物攪拌16個(gè)小時(shí)。減壓蒸發(fā)溶劑，得到的殘余物用飽和的碳酸氫鈉水溶液(500mL)處理并用二氯甲烷(3×150mL)萃取。干燥(Na2SO4)合并的萃取物，過濾并減壓蒸發(fā)溶劑，得到粗產(chǎn)物，通過硅膠柱層析純化，二氯甲烷中5％EtOAc的洗提液，經(jīng)乙醚-己烷重結(jié)晶，得到淺褐色晶體的標(biāo)題化合物，熔點(diǎn)101-103℃。
步驟1.12-硝基-N-(4-溴-3-三氟甲基苯基)苯甲酰胺在室溫下，將EtOAc(240mL)中的3-氨基-6-溴三氟甲苯(Fluka，Buchs，Switzerland；24.0g，100mmol)溶液加入攪拌的氫氧化鈉水溶液(110mL，1M)中。然后通過在30分鐘內(nèi)滴加2-硝基苯甲酰氯(Fluka，Buchs，Switzerland；14.5mL，110mmol)的EtOAc(150mL)溶液處理該攪拌的溶液。在室溫下，將所得的混合物再攪拌30分鐘。用EtOAc(3×100mL)萃取混合物，然后用鹽酸(2×100mL，2M)、水(2×100mL)、飽和的碳酸氫鈉水溶液(2×100mL)以及飽和的氯化鈉溶液(1×100mL)依次洗滌、干燥(Na2SO4)、過濾并減壓蒸發(fā)溶劑，得到粗產(chǎn)物，經(jīng)EtOAc-己烷重結(jié)晶純化，得到淺褐色晶體的標(biāo)題化合物，熔點(diǎn)157-158℃。
步驟1.22-硝基-N-(4-溴-3-三氟甲基苯基)苯甲酰胺將甲醇(1000mL)中的2-硝基-N-(4-溴-3-三氟甲基苯基)苯甲酰胺(中間體1a；32g，82mmol)溶液在21℃的大氣壓下、經(jīng)阮內(nèi)鎳(6g)催化氫化。7個(gè)小時(shí)后吸收了計(jì)算量的氫。過濾混合物，減壓蒸發(fā)溶劑，得到粗產(chǎn)物，經(jīng)乙醚-己烷重結(jié)晶純化，得到無色晶體的標(biāo)題化合物，熔點(diǎn)142-144℃。
實(shí)施例22-[4-吡啶基甲基]氨基-N-[4-溴-3-(三氟甲基)苯甲]苯甲酰胺通過類似于實(shí)施例1中所描述的方法并利用步驟1.2中的中間體和4-吡啶甲醛，制備標(biāo)題化合物；熔點(diǎn)123-124℃。
實(shí)施例32-[4-吡啶基甲基]氨基-N-(4-溴苯基)苯甲酰胺通過類似于實(shí)施例1中所描述的方法并利用步驟3.2中的中間體和4-吡啶甲醛，制備標(biāo)題化合物；熔點(diǎn)136-137℃。
步驟3.12-硝基-N-(4-溴苯基)苯甲酰胺與步驟1.1相似，用4-溴苯胺(Fluka，Buchs，Switzerland)制備標(biāo)題化合物；熔點(diǎn)202-205℃。
步驟3.22-氨基-N-(4-溴苯基)苯甲酰胺與步驟1.2相似，用2-硝基-N-(4-溴苯基)苯甲酰胺(步驟3.1)，制備標(biāo)題化合物；熔點(diǎn)139-144℃。
實(shí)施例42-[[3-[(甲基氨基)羰基]-苯基]甲基]氨基-N-[3-(三氟甲基)苯基]苯甲酰胺通過類似于實(shí)施例1中所描述的方法并利用步驟4.2中的中間體和3-甲?；?N-甲基-苯甲酰胺(根據(jù)WO 98/14449中所描述的方法制備)，制備標(biāo)題化合物；熔點(diǎn)166-167℃。
步驟4.12-硝基-N-[3-(三氟甲基)苯基]苯甲酰胺與步驟1.1相似，用3-(三氟甲基)苯甲酰胺(Aldrich，Buchs，Switzerland)制備標(biāo)題化合物；熔點(diǎn)134-135℃。
步驟4.22-氨基-N-[(3-三氟甲基)苯基]苯甲酰胺與步驟1.2相似，用2-硝基-N-[(3-三氟甲基)苯基]苯甲酰胺(步驟2.1)制備標(biāo)題化合物；熔點(diǎn)132-133℃。
參考實(shí)施例52-[[6-甲氧基-3-吡啶基]甲基]氨基-N-[4-(1-丙炔基)-3-(三氟甲基)苯基]苯甲酰胺(未要求保護(hù))在25℃下，向干燥甲苯(200mL)中的2-[[6-甲氧基-3-吡啶基]甲基]氨基-N-[4-溴-3-(三氟甲基)苯基]苯甲酰胺(實(shí)施例1；3.98g，8.3mmol)的攪拌溶液中吹入氬氣20分鐘。然后加入三丁基-1-丙炔基錫烷(4.1g，80％，9.96mmol)和四(三苯膦)鈀(0)(260mg)，在100℃氬氣環(huán)境下，于100℃加熱獲得的混合物17個(gè)小時(shí)。然后冷卻混合物，用氫氧化鈉水溶液(85mL，0.1M)處理并用空氣吹洗2個(gè)小時(shí)。用EtOAc(3×100mL)萃取所獲得的混合物。然后將有機(jī)相依次用水(2×40mL)和飽和的氯化鈉水溶液(1×40mL)洗滌、干燥(Na2SO4)、過濾，減壓蒸發(fā)溶劑，得到粗產(chǎn)物，通過硅膠柱層析純化，用己烷中33％EtOAc洗脫，經(jīng)乙醚-己烷重結(jié)晶，得到暗黃色晶體的標(biāo)題化合物；熔點(diǎn)123-124℃。
實(shí)施例62-[4-吡啶基甲基]氨基-N-[4-(1-丙炔基)-3-(三氟甲基)苯基]苯甲酰胺通過類似于實(shí)施例5中所描述的方法并利用2-[4-吡啶基甲基]氨基-N-[4-溴-3-(三氟甲基)苯基]苯甲酰胺(實(shí)施例2)制備標(biāo)題化合物；熔點(diǎn)165-166℃。
實(shí)施例72-[4-吡啶基甲基]氨基-N-[4-(1-丙炔基)苯基]苯甲酰胺通過類似于實(shí)施例5中所描述的方法并利用2-[4-吡啶基甲基]氨基-N-[4-溴苯基]苯甲酰胺(實(shí)施例3)制備標(biāo)題化合物；熔點(diǎn)147-155℃。
實(shí)施例82-[4-吡啶基甲基]氨基-N-[4-[(Z)-1-丙烯基]-3-(三氟甲基)苯基]苯甲酰胺鹽酸鹽將溶于甲醇(6mL)中的2-[4-吡啶基甲基]氨基-N-[4-(1-丙炔基)-3-(三氟甲基)苯基]苯甲酰胺(實(shí)施例6；0.13g，0.32mmol)溶液在22℃、大氣壓下經(jīng)阮內(nèi)鎳(50mg)催化氫化。吸收氫7個(gè)小時(shí)。然后過濾混合物，減壓蒸發(fā)溶劑，得到粗產(chǎn)物，通過硅膠柱層析純化，用二氯甲烷中50％EtOAc洗脫，得到油狀產(chǎn)物。將油狀物溶解于乙醇中，用EtOAc(2M)中的氯化氫溶液酸化并用乙醚稀釋。將獲得的沉淀物過濾、用乙醚洗滌、干燥并經(jīng)乙醚-乙醇重結(jié)晶純化，得到淺褐色固體的標(biāo)題化合物。
實(shí)施例92-[4-吡啶基甲基]氨基-N-[4-(1-丙基)-3-(三氟甲基)苯基]苯甲酰胺將溶于甲醇(25mL)中的2-[4-吡啶基甲基]氨基-N-[4-[(Z)-1-丙烯基]-3-(三氟甲基)苯基]苯甲酰胺(實(shí)施例8；0.80g，1.75mmol)溶液在22℃、大氣壓下經(jīng)鉑炭(0.2g)催化氫化。12個(gè)小時(shí)后吸收了計(jì)算量的氫。然后過濾混合物，減壓蒸發(fā)溶劑，得到粗產(chǎn)物，通過硅膠柱層析純化，用EtOAc中20％二氯甲烷洗脫，經(jīng)乙醚-己烷重結(jié)晶，得到無色晶體的標(biāo)題化合物；熔點(diǎn)134-135℃。
實(shí)施例10N-(4-氯-3-三氟甲基-苯基)-2-[(1-氧基-吡啶-4-基甲基)-氨基]-苯甲酰胺在N2環(huán)境下，將0.50g(1.2mMol)的rac.3-(4-氯-3-三氟甲基-苯基)-2-(1-氧基-吡啶-4-基)-2，3-二氫-1H-喹唑啉-4-酮懸浮于冰冷的8ml 1，2-二氯乙烷中。加入0.47ml(3.0mMol)的三乙基硅烷，5分鐘后加入0.56ml(7.2mMol)的三氟乙酸。在80℃下攪拌所獲得的溶液7個(gè)小時(shí)，冷卻到室溫并用100ml的EtOAc稀釋。然后用飽和的NaHCO3溶液和鹽水洗滌兩次。用EtOAc萃取水層兩次，將有機(jī)相干燥(Na2SO4)并在真空中部分濃縮直到產(chǎn)物結(jié)晶。過濾并用EtOAc洗滌，得到標(biāo)題化合物；熔點(diǎn)213-214℃。由柱層析(SiO2；EtOAc/MeOH 8∶2)由濾液中又得到部分產(chǎn)物。
步驟10.1rac.3-(4-氯-3-三氟甲基-苯基)-2-(1-氧基-吡啶-4-基)-2，3-二氫-1H-喹唑啉基-4-酮用具有水分離裝置的容器制備10.04g(31.9mMol)2-氨基-N-[4-氯-3-三氟甲基]苯基]-苯甲酰胺(制備方法參考WO 00/27820；中間體2f)的80ml甲苯懸浮液。加入3.93g(31.9mMol)的1-氧基-吡啶-4-甲醛和23mg的樟腦-10-磺酸。將混合物在120℃下加熱1個(gè)小時(shí)。然后冷卻到室溫，過濾反應(yīng)混合物，所得到的殘余物用甲苯和乙醚洗滌，獲得標(biāo)題化合物；熔點(diǎn)261-262℃。
實(shí)施例11N-(4-氟-3-三氟甲基-苯基)-2-[(1-氧基-吡啶-4-基甲基)-氨基]-苯甲酰胺在N2環(huán)境下，將1.50g(3.7mMol)的rac.3-(4-氟-3-三氟甲基-苯基)-2-(1-氧基-吡啶-4-基)-2，3-二氫-1H-喹唑啉-4-酮懸浮于冰冷的25ml二氯乙烷中。加入0.83ml(5.2mMol)的三乙基硅烷，然后加入1.79ml(23mMol)的三氟乙酸。在室溫下攪拌所獲得的溶液72個(gè)小時(shí)，再加入0.42ml的三乙基硅烷。在室溫下總共138個(gè)小時(shí)后，用300ml EtOAc和300ml飽和的NaHCO3溶液稀釋。將水層分開并用EtOAc萃取兩次。將有機(jī)相用飽和的NaHCO3溶液和鹽水洗滌兩次、干燥(Na2SO4)并濃縮。在甲醇中溶解殘余物，加入SiO2并濃縮混合物。將獲得的粉末放置于柱層析(SiO2)中。用丙酮/EtOAc3∶1洗脫，洗滌得到標(biāo)題化合物；熔點(diǎn)182-184℃。
步驟11.1rac.3-(4-氟-3-三氟甲基-苯基)-2-(1-氧基-吡啶-4-基)-2，3-二氫-1H-喹唑啉-4-酮類似于步驟10.1，將溶于20ml甲苯中的2.42g(8.1mMol)的2-氨基-N-[4-氟-3-三氟甲基]苯基]-苯甲酰胺(制備方法參考WO 00/27820；中間體2h)和980mg(7.96mMol)1-氧基-吡啶-4-甲醛以及5mg的樟腦-10-磺酸縮合，得到標(biāo)題化合物；熔點(diǎn)257-258℃。
實(shí)施例12軟膠囊5000個(gè)軟明膠膠囊制備如下，每個(gè)膠囊中含有0.05g前述實(shí)施例中提及的任意一種式I化合物作為活性成分)組份活性成分250gLauroglycol 2升制備方法將研磨成粉的活性成分懸浮于Lauroglykol(丙二醇月桂酸酯，GattefosséS.A.，Saint Priest，F(xiàn)rance)中并在濕式粉碎機(jī)中磨碎，得到1-3μm大小的微粒。用膠囊填充機(jī)將0.419g的各份混合物裝入軟膠囊中。
權(quán)利要求
1.式I的鄰氨基苯甲酰胺或其N-氧化物或其互變異構(gòu)體，或者這些鄰氨基苯甲酰胺、它們的N-氧化物或它們的互變異構(gòu)體的鹽 其中Ar由亞式Ia代表 其中Ra代表H或低級烷基，且R1代表H或全氟代的低級烷基，且R2代表H、鹵素、C2-C7烷基、C2-C7鏈烯基或低級炔基；或者Ar由亞式Ib代表，且 R1代表全氟代的低級烷基，且R2代表溴、碘、C2-C7烷基、C2-C7鏈烯基或者低級炔基，或者R1代表H，且R2代表氟、溴、碘、乙基、C5-C7烷基、C2-C7鏈烯基或者低級炔基。
2.根據(jù)權(quán)利要求1的式I的鄰氨基苯甲酰胺或其N-氧化物或互變異構(gòu)體或者這些鄰氨基苯甲酰胺、它們的N-氧化物或它們的互變異構(gòu)體的鹽，其中Ar由亞式Ia代表，其中Ra代表H或低級烷基，R1代表H或三氟甲基，且R2代表H、鹵素、C2-C7烷基、C2-C7鏈烯基或低級炔基；或Ar由亞式Ib代表，且R1代表三氟甲基，且R2代表溴、碘、C2-C7烷基、C2-C7鏈烯基或者低級炔基，或者R1代表H，且R2代表氟、溴、碘、乙基、C5-C7烷基、C2-C7鏈烯基或者低級炔基。
3.根據(jù)權(quán)利要求1或2的式I的鄰氨基苯甲酰胺或其互變異構(gòu)體，或者這些鄰氨基苯甲酰胺或它們的互變異構(gòu)體的鹽，其中Ar由亞式Ia代表，其中Ra代表H或低級烷基，R1代表H或三氟甲基，且R2代表H、鹵素、C2-C7烷基、C2-C7鏈烯基或低級炔基。
4.根據(jù)權(quán)利要求1或2的式I的鄰氨基苯甲酰胺及其N-氧化物或互變異構(gòu)體或者這些鄰氨基苯甲酰胺、它們的N-氧化物或它們的互變異構(gòu)體的鹽，其中Ar由亞式Ib代表，R1代表三氟甲基，且R2代表溴、碘、C2-C7烷基、C2-C7鏈烯基或者低級炔基，或者R1代表H，且R2代表氟、溴、碘、乙基、C5-C7烷基、C2-C7鏈烯基或者低級炔基。
5.根據(jù)權(quán)利要求4的式I的鄰氨基苯甲酰胺或其N-氧化物或互變異構(gòu)體或者這些鄰氨基苯甲酰胺、它們的N-氧化物或它們的互變異構(gòu)體的鹽，其中Ar由亞式Ib代表，R1代表三氟甲基，且R2代表溴、丙基、丙烯基或丙炔基，或R1代表H，且R2代表氟、溴、丙烯基或丙炔基。
6.根據(jù)權(quán)利要求4的式I的鄰氨基苯甲酰胺或其互變異構(gòu)體，或者這些鄰氨基苯甲酰胺或它們的互變異構(gòu)體的鹽，其中Ar由亞式Ib的N-氧化物代表，R1代表三氟甲基，R2代表溴、丙基、丙烯基或丙炔基。
7.根據(jù)權(quán)利要求1的式I的鄰氨基苯甲酰胺，選自下列化合物2-[4-吡啶基甲基]氨基-N-[4-溴-3-(三氟甲基)苯基]苯甲酰胺，2-[4-吡啶基甲基]氨基-N-(4-溴苯基)苯甲酰胺，2-[[3-[(甲基氨基)羰基]-苯基]甲基]氨基-N-[3-(三氟甲基)苯基]苯甲酰胺，2-[4-吡啶基甲基]氨基-N-[4-(1-丙炔基)-3-(三氟甲基)苯基]苯甲酰胺，2-[4-吡啶基甲基]氨基-N-[4-(1-丙炔基)苯基]苯甲酰胺，2-[4-吡啶基甲基]氨基-N-[4-[(Z)-1-丙烯基]-3-(三氟甲基)苯基]苯甲酰胺鹽酸鹽，2-[4-吡啶基甲基]氨基-N-[4-(1-丙基)-3-(三氟甲基)苯基]苯甲酰胺，N-(4-氯-3-三氟甲基-苯基)-2-[(1-氧基-吡啶-4-基甲基)-氨基]-苯甲酰胺，及N-(4-氟-3-三氟甲基-苯基)-2-[(1-氧基-吡啶-4-基甲基)-氨基]-苯甲酰胺，或其N-氧化物或互變異構(gòu)體或者這些鄰氨基苯甲酰胺、它們的N-氧化物或它們的互變異構(gòu)體的鹽。
8.根據(jù)權(quán)利要求1-7中任意一項(xiàng)式I的鄰氨基苯甲酰胺或其N-氧化物或互變異構(gòu)體，或者這些化合物的藥學(xué)上可接受的鹽，用于人或動物的治療方法中。
9.式I的鄰氨基苯甲酰胺或其N-氧化物或互變異構(gòu)體或者這些化合物的藥學(xué)上可接受的鹽在制備用于治療瘤形成性疾病的藥物中的用途，在式I中，各基團(tuán)和符號的含義如權(quán)利要求1-7中任一項(xiàng)所定義。
10.式I的鄰氨基苯甲酰胺或其N-氧化物或互變異構(gòu)體或者這些化合物的藥學(xué)上可接受的鹽在制備用于治療視網(wǎng)膜病變或年齡相關(guān)性黃斑變性的藥物中的用途，在式I中，各基團(tuán)和符號的含義如權(quán)利要求1-7中任一項(xiàng)所定義。
11.治療對受體酪氨酸激酶活性的抑制作用有反應(yīng)的瘤形成性疾病的方法，該方法包括給予需要此治療的溫血動物治療所述疾病有效量的式I的鄰氨基苯甲酰胺或其N-氧化物或互變異構(gòu)體或者這些鄰氨基苯甲酰胺、其N-氧化物或其互變異構(gòu)體的藥學(xué)上可接受的鹽，在式I中，各基團(tuán)和符號的含義如權(quán)利要求1-7中任一項(xiàng)所定義。
12.藥物制劑，該制劑包括根據(jù)權(quán)利要求1-7中任一項(xiàng)的式I的鄰氨基苯甲酰胺或其N-氧化物或互變異構(gòu)體或者這些化合物的藥學(xué)上可接受的鹽或者其水合物或溶劑化物以及至少一種藥學(xué)上可接受的載體。
13.制備式I的鄰氨基苯甲酰胺的方法， 其中R2代表氫或鹵素且其余的符號R1和Ar與權(quán)利要求1中定義相同，其中使式II化合物， 其中R1和R2如上式I所定義的，與式III的羰基化合物在還原劑存在的情況下反應(yīng) 其中Ar如上對式I化合物所定義的；其中式II和III的原料化合物可以以功能基團(tuán)被保護(hù)的形式存在，如必要的話，和/或以鹽的形式存在，前提是存在形成鹽的基團(tuán)并且可以以鹽的形式發(fā)生反應(yīng)；脫除在式I化合物的被保護(hù)衍生物中存在的任何保護(hù)基；以及，如果需要，將得到的式I化合物轉(zhuǎn)換成另一個(gè)式I化合物或其N-氧化物，將游離的式I化合物轉(zhuǎn)換成鹽，將得到的式I化合物的鹽轉(zhuǎn)換成游離的化合物或其他的鹽，和/或?qū)悩?gòu)的式I化合物的混合物分離成單獨(dú)的異構(gòu)體。
全文摘要
本發(fā)明涉及式I的鄰氨基苯甲酰胺衍生物及其N－氧化物和互變異構(gòu)體以及這些鄰氨基苯甲酰胺、它們的N－氧化物和它們的互變異構(gòu)體的鹽；它們的制備方法；它們在人或動物的治療(尤其是治療如腫瘤的瘤形成性疾病、視網(wǎng)膜病變或年齡相關(guān)性的黃斑變性)中單獨(dú)或與一種或多種藥學(xué)上的活性化合物聯(lián)合的應(yīng)用；在動物中治療這些疾病的方法；以及這些化合物(單獨(dú)或與一種或多種藥學(xué)上的活性化合物聯(lián)合)在制備治療瘤形成性疾病、視網(wǎng)膜病變或年齡相關(guān)性的黃斑變性的藥物中的用途，其中Ar由亞式I
文檔編號A61P35/02GK1578768SQ02821430
公開日2005年2月9日 申請日期2002年11月7日 優(yōu)先權(quán)日2001年11月8日
發(fā)明者G·博爾德, P·菲雷, P·W·曼利 申請人:諾瓦提斯公司