專利名稱：制備快速溶解劑型的方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及制備快速溶解劑型的方法，例如片劑，其在口腔中可快速分解。
背景技術(shù)：
隨著人的平均壽命的延長，老年患者的藥物給予變得更為重要。老年人常常伴有退化病狀的發(fā)生，包括協(xié)調(diào)困難和吞咽常規(guī)劑型例如片劑或膠囊困難。在另一人群中，例如兒童，吞咽問題也存在。即使對那些沒有吞咽問題的患者，也感覺到非常需要具有快速發(fā)揮作用特點的劑型。相似地，如果患運動病、過敏癥狀突然發(fā)作、或咳嗽，吞咽就變得困難?？焖偃芙饣蚍纸獾膭┬吞峁┻@一問題的解決方法。這些片劑快速地溶解于唾液或水中。
使用不同的技術(shù)制備快速溶解的片劑。這些技術(shù)大部分旨在配制多孔的粉粒/顆粒或片劑，這樣可縮短口腔溶解的時間。凍干、噴霧干燥、升華、崩解劑添加、剪切修形技術(shù)和片劑成型是這些技術(shù)的實例。
美國專利4,305,502；4,371,516和5,738,875描述使用凍干方法制備無定形、多孔結(jié)構(gòu)，它迅速溶解。然而，這種劑型非常昂貴并且從生產(chǎn)的觀點看，它需要復(fù)雜的技術(shù)和方法。使用這一方法制備片劑難以操作并需要特殊包裝。
美國專利5,587,180；5,635,210；5,595,761和5,807,576描述了噴霧干燥技術(shù)制備高度多孔微粒支持基質(zhì)，然后所述基質(zhì)與活性劑混合并壓縮形成片劑。該技術(shù)非常昂貴并且不能用于由于失去其晶體結(jié)構(gòu)而變得不穩(wěn)定的藥物。
描述于美國專利3,885,206、4,134,943和5,762,961中的升華技術(shù)使用甘露醇和樟腦作為氣孔形成劑。通過這種方法制備的片劑在10到20秒內(nèi)分解。
美國專利4,134,943和5,720,974描述使用水作為氣孔形成劑，一種含有活性成分和碳水化合物的混合物用水潤濕并壓縮成片。水的除去產(chǎn)生多孔的片劑。然而，這種方法實際不可行。顆粒中含有高含量的水導(dǎo)致壓縮困難。
美國專利6,149,938描述口腔可溶、快速分解的片劑可通過流化床將多元醇中的水溶的或水中可分散的聚合物的水溶液，隨意地與其它固體成分混合而制成。
崩解劑添加是制備快速溶解片劑的另一種方法。已知使用通常含有酸和產(chǎn)氣的堿的泡騰劑混合物作為制備多孔顆粒、或微粒的崩解劑。
人們使用不同的方法制備具有適合于制備快速溶解片劑的泡騰劑混合物的多孔的顆粒。
美國專利3,207,824描述了制備泡騰劑顆粒的方法，所述方法包括混合干粉形成干燥的混合物，加入少量的水，水使泡騰劑開始反應(yīng)，這樣獲得可使用的粉塊；在烘箱或加熱器皿中迅速干燥粉塊使反應(yīng)停止；在干燥條件下研磨粉塊形成粉末或顆粒。
美國專利3,401,216描述了一項技術(shù)，所述技術(shù)包括在氣流中懸浮粉末形式的酸和堿的干燥混合物，因此形成持續(xù)攪動的“流化床”，并向該流化床中導(dǎo)入恰好引起所述化學(xué)成分僅進(jìn)行有限反應(yīng)的液體。
法國專利7112175和7135069描述了一項技術(shù)，所述技術(shù)包括用非常少量的軟化水小心地潤濕碳酸氫鈉，然后向混合物中加入檸檬酸和任選的一種接合劑，這開始了碳酸氫鹽與檸檬酸的反應(yīng)。所述混合物在流化床干燥器中通過吹入熱空氣進(jìn)行預(yù)干燥從而終止反應(yīng)。在流化床干燥器中通過吹入熱空氣再次進(jìn)行最后的干燥。
這一技術(shù)有一個缺點，即需要從混合器向干燥器轉(zhuǎn)移填充物。因此，在混合器中引起的泡騰反應(yīng)不象它在干燥器中被終止一樣可完全精確的控制，而取決于排空填充物和向干燥器轉(zhuǎn)移所用的時間。
美國專利5,437,873描述了具有多孔微粒的有上好味覺的藥物組合物的制備方法?；瘜W(xué)計量的適當(dāng)?shù)膲A和適當(dāng)?shù)乃峄旌喜⒃谝粋€壓機中壓縮形成壓緊物。然后，碾磨該壓緊物形成均勻分布的堿和酸的化學(xué)計量混合物。然后向混合物中加入藥理學(xué)活性劑并濕法成粒。濕法成粒的物質(zhì)然后干燥，借此供給的熱和水引起酸和堿反應(yīng)，從潤濕的顆粒釋放氣體形成多孔的微粒。該多孔的微粒然后研磨形成粉末，然后壓制成片劑。
專利EP 494972描述了適合于直接口服的泡騰片劑，即事先不需要泡騰劑在水中展開，所述泡騰片劑由含有活性成分的微膠囊以及當(dāng)攝取時有效促進(jìn)微粒釋放的量的泡騰劑，并且當(dāng)與患者的口腔粘膜接觸時給出“嘶嘶”起泡的感覺。這種制備技術(shù)產(chǎn)生的片劑具有高于包含被壓縮的混合物的濕潤顆粒的片劑的脆性值。通過這一技術(shù)制成的片劑具有較長的溶解時間。
所有上述現(xiàn)有技術(shù)的方法，除了凍干和升華技術(shù)，描述了多孔微?；蝾w粒的制備，然后將其壓縮形成快速溶解的片劑。然而，由于壓縮壓力，這些多孔微粒/顆粒進(jìn)行重排形成孔較少的結(jié)構(gòu)。多孔性的下降導(dǎo)致溶解/分解時間的增加。因此，一旦提供給它們壓縮壓力，通過使用多孔微粒/顆粒制備快速溶解片劑的整個目的便失敗。
發(fā)明綜述本發(fā)明指出了與當(dāng)前可使用的技術(shù)有關(guān)的缺點和問題。避免使用如冷凍干燥器或噴霧干燥器等昂貴而非常規(guī)的設(shè)備。
本發(fā)明涉及制備快速溶解/分解的片劑的方法，其中通過潮濕活化含有泡騰劑混合物的片劑，經(jīng)原位氣體發(fā)生而產(chǎn)生多孔性。
由于片劑中多孔性的獲得不是通過制備多孔的微?；蝾w粒，本發(fā)明提供具有短的溶解/分解時間的片劑。當(dāng)這種片劑放入口腔，唾液迅速滲透進(jìn)入小孔，引起快速的分解/溶解。較佳地，通過本發(fā)明的方法制備的片劑在不到20秒內(nèi)溶解于唾液。本發(fā)明具有另一個優(yōu)勢，即可使用顯著低于那些通常用于常規(guī)泡騰片劑的泡騰劑混合物的量。使用較低濃度的泡騰劑混合物得到更好的口味和令人愉快的口腔感覺，與用較高濃度的泡騰劑體驗的摩擦和焦灼的感覺不同。
此外，本發(fā)明的方法簡單而成本較低?？杀憷卦趥鹘y(tǒng)的泡騰片劑工廠進(jìn)行。通過本發(fā)明的方法制備的片劑保持其結(jié)構(gòu)的完整性并可如常規(guī)泡騰片劑一樣處理和包裝。
發(fā)明的詳細(xì)描述本發(fā)明提供了制備用于口服的快速溶解劑型的方法，所述方法包括如下步驟a)壓縮含有藥物活性成分和具有酸源和堿的泡騰劑混合物的混合物以生產(chǎn)片劑；和b)將所述片劑潮濕活化。
術(shù)語“潮濕活化”是指通過給予濕氣活化酸堿反應(yīng)。潮濕使存在于片劑中的酸和堿反應(yīng)起泡，產(chǎn)生的氣體溢出從而在片劑中形成小孔?？赏ㄟ^使含有泡騰劑混合物的片劑經(jīng)可控濕度或可控加熱進(jìn)行潮濕活化。
通過可控濕度進(jìn)行的潮濕活化可通過使含有泡騰劑混合物的片劑小心濕潤，引起堿和酸反應(yīng)的開始而完成。這可通過使片劑保持于相對濕度容器中容易地進(jìn)行，所述相對濕度容器的相對濕度百分比依溫度而定為20-100％。
潮濕活化的另一個方法是通過控制加熱。在這一方法中，將含有泡騰劑混合物的片劑加熱以釋放結(jié)晶水。如此釋放出的水引起酸堿反應(yīng)，釋放二氧化碳而產(chǎn)生小孔。對于這一方法，需要含有結(jié)晶水的至少一種成分的存在。加熱可如此進(jìn)行或在真空下進(jìn)行。依據(jù)結(jié)晶水從成分中的釋放而改變加熱溫度。
含有泡騰劑混合物的片劑可通過本領(lǐng)域已知的任何方法制備。泡騰劑混合物含有酸源和堿。
所述酸源可以是酸、酐或酸鹽。所述酸選自檸檬酸、酒石酸、蘋果酸、富馬酸、己二酸、琥珀酸和褐藻酸。所述酸鹽包括磷酸二氫鹽、磷酸氫二鈉和檸檬酸鹽。
所述的堿可以是固體碳酸鹽，例如碳酸鈉、碳酸氫鈉、碳酸氫鉀、碳酸鉀、碳酸鎂、碳酸甘氨酸鈉、碳酸L-賴氨酸、碳酸精氨酸和無定型碳酸鈣。
泡騰劑混合物的量占全部組合物重量的1％到35％，較佳地為15-20％。
既然本發(fā)明的片劑包含在濕氣存在時具有高度反應(yīng)性的成分的均質(zhì)混合物，顯然濕度控制在商業(yè)可接受的和穩(wěn)定的片劑生產(chǎn)中是非常重要的因素。無控制的濕度或延長暴露于濕氣中的時間，或甚至濕氣含量過高，都會導(dǎo)致堿和酸的反應(yīng)。由于這種反應(yīng)不僅形成鹽和二氧化碳，還形成水，促進(jìn)了分解反應(yīng)。因此，酸堿反應(yīng)較佳地通過提供真空得以終止。真空狀態(tài)供給到所有的濕氣都被除去為止。
所述活性成分選自藥物，但還包括維生素、礦物質(zhì)或食品添加劑。藥物可包括抗酸劑，例如奧美拉唑、非-類固醇類抗炎藥，例如rofecoxib和尼美舒利，類固醇類抗炎藥例如倍他米松、抗-精神病藥例如olanzapine，安眠藥例如阿普唑侖，抗癲癇藥例如丙戊酸鈉，抗帕金森病藥例如左旋多巴，激素類藥例如黃體酮，止痛藥例如阿司匹林、血清素5HT受體拮抗物例如ondansetron，利尿劑例如磺胺甲噁唑，H2受體拮抗物例如鹽酸雷尼替丁(ranitidine hydrochloride)，抗心律失常藥例如心得靜，強心劑例如毛地黃毒苷，冠狀脈管擴張藥例如硝酸甘油，鈣拮抗物例如鹽酸硫氮酮，抗組胺藥例如fexofenadine hydrochloride，抗生素例如強力霉素，抗腫瘤藥例如放線菌素，抗糖尿病藥例如降糖片，痛風(fēng)治療藥例如別嘌呤醇，抗過敏藥例如氯雷他定，抗高血壓藥例如喹哪普利，中樞神經(jīng)系統(tǒng)作用藥例如茚氯秦鹽酸鹽(indeloxazine hydrochloride)，解痙藥例如butylscopolamine，抗高血脂藥例如simvastatin，支氣管擴張藥例如舒喘寧，α-腎上腺素受體阻斷劑例如tamsulosin hydrochloride，骨質(zhì)疏松癥治療藥物例如sodium alderonate，抗真菌藥例如氟康唑，抗病毒藥例如lamivudine，用于勃起功能障礙的藥物例如sildenafil和抗抑郁病藥例如舍曲林。
本發(fā)明通過以下的實施例進(jìn)行進(jìn)一步說明，但是它們不以任何方式限制本發(fā)明的范圍。
實施例1Rofecoxib口腔溶解片劑(50mg濃度)
方法1.Rofecoxib(顆粒狀)、甘露醇、碳酸氫鈉(在80℃預(yù)熱1小時)、L-羥丙基纖維素、微晶纖維素、阿斯巴甜、膠體二氧化硅、芒果香料、香蕉香料通過44BSS篩篩分。
2.混合物在雙錐鼓混合機中混合10分鐘。
3.檸檬酸(在80℃預(yù)熱1小時)通過100(BSS)篩篩分并加入步驟2中。
4.混合物在雙錐鼓混合機中再混合10分鐘。
5.硬脂酸鎂通過44(BSS)篩并最后混合5分鐘。
6.步驟5的潤滑的混合物在16-沖頭旋轉(zhuǎn)式壓縮片的11mm的平圓的沖壓機上壓縮。
7.使步驟5的片劑處于一定的相對濕度。
8.步驟7的片劑真空干燥。
這些片劑在口腔中的溶解時間不到20秒。
實施例2Simvastatin口腔溶解片劑(5mg濃度)
方法1.Simvastatin(BHA-處理的)、可直接壓縮的乳糖、L-羥丙基纖維素、甘露醇、菠蘿香料、阿斯巴甜、碳酸氫鈉(在80℃預(yù)熱1小時)通過44BSS篩篩分。
2.步驟1的混合物在雙錐鼓混合機中混合10分鐘。
3.檸檬酸(無水)通過100BSS篩篩分(在80℃預(yù)熱1小時)并與步驟2的混合物混合；然后混合物在雙錐鼓混合機中混合10分鐘。
4.步驟3的混合物用硬脂酸鎂(通過44BSS篩篩分)通過在雙錐鼓混合機中混合5分鐘潤滑。
5.步驟4的混合物使用7mm標(biāo)準(zhǔn)凹形沖壓機壓縮。
6.使步驟5的片劑處于一定的相對濕度。
7.這些片劑然后真空干燥。
這些片劑在口腔中的溶解時間不到20秒。
實施例3Olanzapine口腔溶解片劑(5mg濃度)
1.Olanzapine、可直接壓縮的乳糖、甘露醇、橘子香料、阿斯巴甜、碳酸氫鈉(在80℃預(yù)熱1小時)通過44BSS篩篩分。
2.步驟1的混合物在雙錐鼓混合機中混合10分鐘。
3.檸檬酸(無水)(在80℃預(yù)熱1小時)通過100BSS篩篩分并與步驟2的混合物混合；然后混合物在雙錐鼓混合機中混合10分鐘。
4.步驟3的混合物用硬脂酸鎂(通過44BSS篩篩分)通過在雙錐鼓混合機中混合5分鐘潤滑。
5.步驟4的混合物使用6.4mm平圓沖壓機壓縮。
6.使步驟5的片劑處于一定的相對濕度。
7.這些片劑然后真空干燥。
這些片劑在口腔中的溶解時間不到20秒。
實施例4Rofecoxib口腔溶解片劑(50mg濃度)
方法1.Rofecoxib(顆粒狀)、甘露醇、碳酸氫鈉(在80℃預(yù)熱1小時)、L-羥丙基纖維素、微晶纖維素、阿斯巴甜、膠體二氧化硅、芒果香料、香蕉香料通過44BSS篩篩分。
2.混合物在雙錐鼓混合機中混合10分鐘。
3.檸檬酸(在80℃預(yù)熱1小時)通過100(BSS)篩篩分并加入步驟2中。
4.混合物在雙錐鼓混合機中再混合10分鐘。
5.硬脂酸鎂通過44(BSS)濾網(wǎng)并最后混合5分鐘。
6.步驟5的潤滑的混合物在16沖旋轉(zhuǎn)式壓片機的11mm的平圓的沖頭上壓縮。
7.使步驟6的片劑處于80℃30分鐘，然后在環(huán)境溫度下保持8小時。
8.步驟7的片劑真空干燥。
這些片劑在口腔中的溶解時間不到20秒。
使用實施例1的組合物制備的rofecoxib片劑的掃描電鏡照片(

圖1和2)清楚地顯示潮濕活化后片劑中微孔的形成。
雖然本發(fā)明就其具體的實施例進(jìn)行了描述，某些改變和等價物對于本領(lǐng)域熟練的技術(shù)人員是顯而易見的，并包含于本發(fā)明的范圍內(nèi)。
權(quán)利要求
1.一種制備用于口服的快速溶解劑型的方法，其特征在于，所述方法包括如下步驟a)壓縮含有藥物活性成分和包含酸源和堿的泡騰劑混合物的配料以生產(chǎn)片劑，和b)使所述片劑經(jīng)潮濕活化。
2.如權(quán)利要求1所述的方法，其特征在于，所述劑型是片劑。
3.如權(quán)利要求2所述的方法，其特征在于，所述片劑在口腔中溶解。
4.如權(quán)利要求3所述的方法，其特征在于，所述片劑在口腔中在不到20秒內(nèi)溶解。
5.如權(quán)利要求1所述的方法，其特征在于，所述一種或多種藥物活性成分選自抗酸劑、非-類固醇類抗炎藥、類固醇類抗炎藥、抗-精神病藥、安眠藥、抗癲癇藥、抗帕金森病藥、激素類藥物、止痛藥、血清素5HT受體拮抗物、利尿劑、冠狀脈管擴張藥、H2受體拮抗物、抗心律失常藥、強心劑、鈣拮抗物、抗組胺藥、抗生素、抗腫瘤藥、抗糖尿病藥、中樞神經(jīng)系統(tǒng)作用藥、解痙藥、抗高血脂藥、支氣管擴張藥、α-腎上腺素受體阻斷劑、骨質(zhì)疏松癥治療藥物、抗真菌藥、抗病毒藥、用于勃起功能障礙和抗抑郁病的藥物。
6.如權(quán)利要求5所述的方法，其特征在于，所述藥物活性成分選自奧美拉唑、rofecoxib、尼美舒利、倍他米松、olanzapine、阿普唑侖、丙戊酸鈉、左旋多巴、黃體酮、阿司匹林、ondansetron、磺胺甲噁唑、硝酸甘油、鹽酸雷尼替丁、心得靜、毛地黃毒苷、鹽酸硫氮酮、fexofenadine hydrochloride、強力霉素、放線菌素、降糖片、別嘌呤醇、氯雷他定、喹哪普利、茚氯秦鹽酸鹽、butylscopolamine、simvastatin、舒喘寧、tamsulosin hydrochloride、sodiumalderonate、氟康唑、lamivudine、sildenafil和舍曲林。
7.如權(quán)利要求1所述的方法，其特征在于，所述酸源是酸、酐或酸鹽。
8.如權(quán)利要求7所述的方法，其特征在于，所述的酸選自檸檬酸、酒石酸、蘋果酸、富馬酸、己二酸、琥珀酸和褐藻酸。
9.如權(quán)利要求8所述的方法，其特征在于，所述的酸是檸檬酸。
10.如權(quán)利要求7所述的方法，其特征在于，所述酸鹽選自磷酸二氫鹽、磷酸氫二鈉和檸檬酸鹽。
11.如權(quán)利要求1所述的方法，其特征在于，所述堿是固體碳酸鹽。
12.如權(quán)利要求11所述的方法，其特征在于，所述固體碳酸鹽選自碳酸鈉、碳酸氫鈉、碳酸鉀、碳酸氫鉀、碳酸鎂、碳酸甘氨酸鈉、碳酸L-賴氨酸、碳酸精氨酸和無定型碳酸鈣。
13.如權(quán)利要求12所述的方法，其特征在于，所述固體碳酸鹽是碳酸氫鈉。
14.如權(quán)利要求1所述的方法，其特征在于，所述泡騰劑混合物的量占組合物總重量的1-35％。
15.如權(quán)利要求14所述的方法，其特征在于，所述泡騰劑混合物的量占組合物總重量的15-20％。
16.如權(quán)利要求1所述的方法，其特征在于，所述潮濕活化是通過將片劑暴露于受控濕度或受控加熱的條件下進(jìn)行。
17.如權(quán)利要求16所述的方法，其特征在于，所述潮濕活化通過將片劑暴露于受控濕度的條件下進(jìn)行。
18.如權(quán)利要求16所述的方法，其特征在于，所述潮濕活化通過將片劑暴露于受控加熱的條件下進(jìn)行。
19.如權(quán)利要求17所述的方法，其特征在于，所述片劑通過將其保持在相對濕度的容器中而暴露于受控的濕度。
20.如權(quán)利要求19所述的方法，其特征在于，所述相對濕度容器在約25℃-90℃的溫度下相對濕度為20-100％。
21.如權(quán)利要求20所述的方法，其特征在于，所述相對濕度在約30-50℃的條件下為50-75％。
22.如權(quán)利要求21所述的方法，其特征在于，所述相對濕度在約40℃的條件下為75％。
23.如權(quán)利要求17所述的方法，其特征在于，所述片劑暴露于受控的濕度2周時間。
24.如權(quán)利要求17所述的方法，其特征在于，所述片劑暴露于受控的濕度24小時。
25.如權(quán)利要求18所述的方法，其特征在于，所述片劑暴露于真空條件下的受控加熱狀態(tài)。
26.如權(quán)利要求1所述的方法，其特征在于，所述方法進(jìn)一步包含將片劑經(jīng)真空除去濕氣的步驟。
全文摘要
本發(fā)明涉及快速溶解劑型例如片劑的制備方法，所述劑型在口腔中迅速分解。
文檔編號A61K45/00GK1578657SQ02821667
公開日2005年2月9日 申請日期2002年9月25日 優(yōu)先權(quán)日2001年9月25日
發(fā)明者A·馬丹, A·特里漢, V·K·阿羅拉 申請人:蘭貝克賽實驗室有限公司