專利名稱：利巴韋林糖漿制劑的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及液體藥物制劑的技術(shù)領(lǐng)域，并且特別是涉及包含利巴韋林的具有改善的味道和穩(wěn)定性的糖漿制劑。
已知利巴韋林可用于治療C型肝炎以及各種其它疾病。在默克索引，化合物序號8199，第11版中描述了利巴韋林，1β-D呋喃核糖基-1H-1，2，4三唑3-甲酰胺，也稱作Rebetol(膠囊形式的)或Virazole(可吸入形式的)，這兩種產(chǎn)品分別得自ScheringCorporation，Kenilworth，New Jersey和ICN Pharmaceuticals，Inc.，Costa Mesa，California。還可參見US 4,211,771。
某些患者群在吞咽片劑或膠囊方面有困難。該類患者群的一種常見實例是兒童。用以克服某些藥品給藥困難的一個解決方案是以液體制劑，例如溶液、乳劑、混懸液或提取物形式提供該藥物。因為易于給藥并一般具有使該制劑對于患者而言更適口的感覺性質(zhì)，所以這些液體制劑是有利的。
常用糖漿制劑來傳遞藥理學(xué)物質(zhì)。傳統(tǒng)的糖漿是糖(一般是蔗糖)在凈化水中的濃溶液，如用850克蔗糖和足夠的水根據(jù)在The NationalFormulary，United States Pharmacopeial Convention，Inc.，Rockville，Md.U.S.A.，1990，NF XVII的第1990頁給出的官方記錄的方法制成1000mL所制得的Syrup，NF。正如在現(xiàn)有技術(shù)中眾所周知的那樣，常常要對糖漿進(jìn)行矯味，如用水果或薄荷矯味劑來進(jìn)行矯味，進(jìn)行矯味通常是為了掩蓋由于溶解或混懸的藥理學(xué)活性成分的存在而造成的令人不愉快的味道。當(dāng)將該制劑給兒童服用時該制劑具有令人愉快的味道是特別重要的。
由于在糖漿中一般有高含量的糖，所以糖漿易于受到微生物的侵染。糖漿常常必須包含抗菌組分以確保不會出現(xiàn)病原性霉菌、酵母菌、細(xì)菌等繁殖的安全貯存；認(rèn)為適用于食品和其它可攝食物質(zhì)的有代表性的抗菌劑是苯甲酸鈉。
對任何液體制劑主要關(guān)心的是在短期和長期內(nèi)活性成分的穩(wěn)定性。一般而言，藥物在水性介質(zhì)中的穩(wěn)定性比在其固體劑型中的穩(wěn)定性差。因此，適宜地對這些制劑進(jìn)行穩(wěn)定化和防腐是十分重要的，尤其是如果制劑包含水時更是如此。在這些產(chǎn)品中可發(fā)生化學(xué)反應(yīng)，所說的化學(xué)反應(yīng)可能涉及組分-組分的相互作用。另一種可能的反應(yīng)是可改變pH的容器-產(chǎn)品的相互作用，因此，如果活性成分是pH敏感性的，則可能產(chǎn)生產(chǎn)品沉淀或降解形式的不穩(wěn)定性。利巴韋林是一種這樣的pH敏感性的活性成分，因此當(dāng)在液體制劑中時其易于通過水解而降解。
現(xiàn)有技術(shù)中已經(jīng)有被ICN銷售的包含作為活性成分的利巴韋林的糖漿制劑。但是，與本發(fā)明糖漿劑相比，就長期穩(wěn)定性而言，這些制劑具有一些缺點。在這些制劑中，利巴韋林易于通過水解而降解。此外，促進(jìn)水解的溶液pH又通過增加利巴韋林水解的量而直接影響利巴韋林的降解。此外，當(dāng)制劑中還原劑的形成——即糖，蔗糖可被水解成還原性的糖，果糖和葡萄糖——增加時，利巴韋林的穩(wěn)定性會受到損害。這些糖又增加了利巴韋林的水解。因此，希望提供一種具有改善的經(jīng)時穩(wěn)定性并對于患者的攝食而言是安全的貯存穩(wěn)定的利巴韋林液體制劑。
本發(fā)明的概述本發(fā)明提供液體制劑，其包含利巴韋林、緩沖系統(tǒng)、至少一種可藥用的甜味劑和至少一種可藥用的增粘劑，其中該液體制劑的pH為約4.8至約5.3。
本發(fā)明還提供可藥用的糖漿劑制劑，其包含利巴韋林、緩沖系統(tǒng)、至少一種可藥用的甜味劑和至少一種可藥用的增粘劑，其中該可藥用的糖漿劑的pH為約4.8至約5.3。
本發(fā)明還提供可藥用的糖漿制劑，其包含利巴韋林、緩沖系統(tǒng)、至少一種可藥用的甜味劑和至少一種可藥用的增粘劑，所說的緩沖系統(tǒng)包含枸櫞酸鈉二水合物和無水枸櫞酸，其中該可藥用的糖漿制劑的pH為約4.8至約5.3。
本發(fā)明的詳細(xì)描述除非特別說明，否則這里所用的術(shù)語“濃度”指的是每升糖漿中以克為單位的成分的數(shù)量。
如上所述，本發(fā)明的活性成分是利巴韋林，其得自ScheringCorporation，Kenilworth，新澤西。利巴韋林可以以約10至約60克/升，更優(yōu)選約30至約50克/升，并且最優(yōu)選約40克/升的濃度存于本發(fā)明的制劑中。
正如本領(lǐng)域普通技術(shù)人員將意識到的那樣，本發(fā)明的液體制劑可以是增加了該制劑對于患者而言的可口性的以水為基礎(chǔ)的具有高糖含量的糖漿制劑。正如大多數(shù)糖漿那樣，該制劑通常包含凈化水和蔗糖。但是，也可以使用其它糖或甜味劑如葡萄糖、山梨醇和甘油等來掩蔽味道或增粘。可以向本發(fā)明的制劑中加入用于增加粘性的可藥用的非糖類物質(zhì)如甲基纖維素或羥乙基纖維素、以及可用于需要進(jìn)行治療的糖尿病患者的人工甜味劑。
當(dāng)存在蔗糖時，蔗糖的濃度為約200至約500克/升，優(yōu)選地為約250至約350克/升，最優(yōu)選地為約300克/升。但是，使用蔗糖可能出現(xiàn)的問題是易于形成牙齲。因此，還可以使用糖代用品。當(dāng)使用糖時，可以在進(jìn)行配制之前對其進(jìn)行放射處理以防止微生物生長。當(dāng)存在山梨醇時，山梨醇的濃度可以為約50至約300克/升，優(yōu)選地為約100至約200克/升，最優(yōu)選地為約100至約140克/升。當(dāng)存在無水甘油USP時，無水甘油的濃度可以為約50至約300克/升，優(yōu)選地為約100至約200克/升，并且最優(yōu)選地為約150克/升。
用于本發(fā)明的適宜緩沖劑系統(tǒng)的實例包括酒石酸、富馬酸、馬來酸、磷酸、以及醋酸和鹽，這些物質(zhì)僅僅是作為實例。優(yōu)選的緩沖系統(tǒng)包括枸櫞酸和磷酸緩沖劑系統(tǒng)。枸櫞酸緩沖劑系統(tǒng)優(yōu)選地包含枸櫞酸鈉二水合物USP和無水枸櫞酸USP，其得自Haarman & Reimer。優(yōu)選地有約5.1至約5.4克/升的枸櫞酸鈉二水合物，最優(yōu)選地有5.27克/升的枸櫞酸鈉二水合物，和約2.05至約2.25克/升的無水枸櫞酸，優(yōu)選地為約2.15克/升的無水枸櫞酸。
雖然本發(fā)明的糖漿是以水為基礎(chǔ)的制劑，但是因為據(jù)信該制劑非水性部分的減少將增加該制劑的非極性特性，從而降低利巴韋林對水解的敏感性，所以優(yōu)選增加該制劑的非水性部分。因此，在本發(fā)明的一個方面可存在約0至約200克/升丙二醇，或優(yōu)選地為約100克/升。
含水的糖介質(zhì)是微生物生長有效的營養(yǎng)基。因此，在某些制劑中希望使用抗菌的防腐劑。保護(hù)糖漿對抗微生物生長所需的可藥用防腐劑的數(shù)量將隨著生長可獲得的水的比例、一些制劑材料(如許多本身無菌并具有抗微生物活性的矯味油)的性質(zhì)和固有防腐活性、以及防腐劑本身的能力來進(jìn)行變化。以通常有效濃度用于糖漿防腐的常用防腐劑有苯甲酸(0.1至0.2％)、苯甲酸鈉(0.1至0.2％)、以及尼泊金甲酯、尼泊金丙酯和尼泊金丁酯的各種組合(合計約0.1％)。最優(yōu)選的是濃度為約1克/升的苯甲酸鈉。
大多數(shù)糖漿是用合成矯味劑或天然存在的物質(zhì)如揮發(fā)油(例如橙油)、香草醛等來進(jìn)行矯味的，從而為糖漿提供令人愉快的味道。因為糖漿是水性制劑，所以這些矯味劑必須具有足夠的水溶性。常用于甜味藥物、食品、糖果、飲料的典型的矯味劑也可用于本發(fā)明；這些物質(zhì)可以提供諸如葡萄、櫻桃、柑橘、桃、草莓、泡泡糖、薄荷之類的香味并且許多其它矯味劑也在本發(fā)明的范圍內(nèi)。優(yōu)選的矯味劑是Bubblegum Nat.和Art.#15864，可得自Virginia Dare。
為了增強該糖漿的吸引力，通常使用與所用的矯味劑相關(guān)的可藥用的著色劑(即薄荷用綠色，巧克力用褐色等)。所用的著色劑一般是水溶性的，不與其它糖漿組分反應(yīng)，并且在該pH范圍和糖漿在其貯存期內(nèi)可能遇到的光強度下顏色穩(wěn)定。適宜著色劑的選擇是本領(lǐng)域技術(shù)人員眾所周知的并且不是為了安全性目的加入的。
將用下面的實施例對本發(fā)明的糖漿制劑進(jìn)行進(jìn)一步的舉例說明。
實施例1
為了制備該制劑，加入最終批量體積35％數(shù)量的凈化水并將其加熱至60-80℃或?qū)⑵湓?0-80℃下進(jìn)行加熱。向其中加入糖、苯甲酸鈉、枸櫞酸鈉和枸櫞酸并混合至其溶解。將該溶液冷卻至25-30℃。向其中加入山梨醇和甘油，然后加入包含丙二醇和矯味劑的預(yù)混合物并將其一起進(jìn)行混合。最后，加入利巴韋林并使其溶解。將該批量調(diào)至最終的重量容積，隨后使其通過1.2微米的過濾器。然后，對pH和比重進(jìn)行測量。
將本發(fā)明糖漿制劑的穩(wěn)定性與由ICN銷售的包含利巴韋林的常規(guī)液體制劑進(jìn)行了比較。在貯存穩(wěn)定性試驗中觀察包含利巴韋林的糖漿制劑的降解，跡象為活性成分的濃度下降和相伴發(fā)生的降解產(chǎn)物的形成。已經(jīng)被確定的最常見的降解產(chǎn)物是利巴韋林的羧酸產(chǎn)物。根據(jù)這些試驗，相信本發(fā)明的糖漿制劑具有大于2年的貯存期限。
進(jìn)行一種比較研究，在該研究中將一個ICN制劑樣品和一個本發(fā)明實施例1的制劑樣品在50℃下加熱1個月。然后對這些樣品進(jìn)行分析以測量利巴韋林及其主要的降解產(chǎn)物——利巴韋林三唑羧酸。如下表所示，ICN產(chǎn)品中利巴韋林羧酸出現(xiàn)的速度比本發(fā)明的糖漿制劑快五倍。
表1
用本領(lǐng)域技術(shù)人員公知的HPLC法來進(jìn)行這種分析。還用本發(fā)明的制劑獲得了在制備后18個月時的穩(wěn)定性數(shù)據(jù)，其是用本領(lǐng)域技術(shù)人員公知的HPLC技術(shù)進(jìn)行測量的，這些數(shù)據(jù)如下面的表2所示。
在所附的表中僅包括超出定量限(LOQ)的結(jié)果。各降解產(chǎn)物的LOQ是0.05％。與利巴韋林的合成有關(guān)的雜質(zhì)α-端基異構(gòu)體和5′-乙?；晚f林不是降解產(chǎn)物，在藥物產(chǎn)物中沒有提及。根據(jù)USP中所描述的舍入規(guī)定將各降解產(chǎn)物的結(jié)果舍入成有效數(shù)字。在該數(shù)據(jù)表中表示了得自包含一個以上有效數(shù)字的各降解產(chǎn)物的和的總降解產(chǎn)物的結(jié)果，然后將其舍入到一個十進(jìn)制分?jǐn)?shù)位。
在將利巴韋林在25℃/60％相對濕度(“RH”)或30℃/60％RH下貯存達(dá)12個月后或甚至在將其在40℃/75％RH的ICH加速條件下貯存達(dá)6個月的時間后，利巴韋林降解不顯著。
在中間和加速條件下本發(fā)明糖漿中利巴韋林的主要降解產(chǎn)物是核糖三唑羧酸(RTCOOH)。在40℃/75％的RH下貯存約6個月的樣品中這種降解產(chǎn)物的形成最為顯著。在這種ICH加速條件下，RTCOOH水平從0.08％升至0.3％。在25℃/60％RH下貯存達(dá)約12個月后，由于RTCOOH，總降解從0.08％增加至0.3％。在約4℃下貯存達(dá)約12個月后，總降解水平維持不變。在30℃/60％RH下貯存約12個月后，RTCOOH和總降解水平從約0.08％增加至約0.1％至0.2％。
表2
該數(shù)據(jù)是在25℃和60％的相對濕度下在約18個月時測定的。
可接受的限度是
表2中的數(shù)據(jù)證明根據(jù)本發(fā)明實施例1所制備的制劑表現(xiàn)出改善的經(jīng)時穩(wěn)定性特性，跡象為在ICH條件下長期貯存后降解產(chǎn)物的增加最小。
因此，已經(jīng)對本發(fā)明進(jìn)行了描述，并且其不會以任何方式受到這里所述的實施例的限制。
權(quán)利要求
1.一種液體制劑，包含利巴韋林、緩沖系統(tǒng)、至少一種可藥用的甜味劑和至少一種可藥用的增粘劑，其中所說液體制劑的pH為約4.8至約5.3。
2.如權(quán)利要求1所述的液體制劑，其中所說的制劑是可藥用的糖漿制劑。
3.如前面權(quán)利要求中任意一項所述的液體制劑，其中所說的緩沖系統(tǒng)包含枸櫞酸鈉二水合物和無水枸櫞酸。
4.如前面權(quán)利要求中任意一項所述的液體制劑，其中所說的枸櫞酸鈉二水合物是以約5克/升的濃度存在的并且所說的無水枸櫞酸是以約2克/升的濃度存在的。
5.如前面權(quán)利要求中任意一項所述的液體制劑，其中所說的利巴韋林是以約20至約65克/升的濃度存在的。
6.如前面權(quán)利要求中任意一項所述的液體制劑，其中所說的利巴韋林是以約40克/升的濃度存在的。
7.如前面權(quán)利要求中任意一項所述的液體制劑，其中有至少兩種可藥用的甜味劑。
8.如前面權(quán)利要求中任意一項所述的液體制劑，其中存在的至少兩種可藥用的甜味劑是顆粒狀的蔗糖和山梨醇溶液。
9.如前面權(quán)利要求中任意一項所述的液體制劑，其中所說的顆粒狀的蔗糖是以約300克/升的濃度存在的并且所說的山梨醇溶液是以約100克/升至約150克/升的濃度存在的。
10.如前面權(quán)利要求中任意一項所述的液體制劑，還進(jìn)一步包含至少一種另外的可藥用的甜味劑。
11.如前面權(quán)利要求中任意一項所述的液體制劑，其中所說的至少一種可藥用的增粘劑是丙二醇USP，并且其中所說的丙二醇USP是以約100克/升的濃度存在的。
12.如前面權(quán)利要求中任意一項所述的液體制劑，其中所說的液體制劑可穩(wěn)定貯存至少18個月。
全文摘要
公開了一種包含利巴韋林的具有較長的貯存期限和改善的味道的液體制劑。
文檔編號A61K47/26GK1582155SQ02821723
公開日2005年2月16日 申請日期2002年10月31日 優(yōu)先權(quán)日2001年10月31日
發(fā)明者S·K·亨貝歇爾, J·A·塞凱拉 申請人:先靈公司