專利名稱：含有二甲雙胍的緩釋藥物組合物的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及一種含有二甲雙胍和速率控制聚合物的緩釋藥物組合物及其制備方法。

背景技術(shù)：
二甲雙胍是一種用于治療非胰島素依賴糖尿病(2型糖尿病)的口服雙胍類抗高血糖制劑。鹽酸二甲雙胍是一種流動(dòng)性和壓縮性特征差的高水溶性藥物，因此，它不能以其純化形式壓制。二甲雙胍是一種高劑量藥物，所以在片劑生產(chǎn)過(guò)程中傾向于被封端。封端可導(dǎo)致生產(chǎn)中產(chǎn)量的損失和質(zhì)量受損。
美國(guó)專利6,117,451描述了采用特定大小和密度范圍的特殊賦形劑以改善鹽酸二甲雙胍的流動(dòng)性和壓縮性。將這些賦形劑與二甲雙胍混合，然后直接壓制混合物。但采用特定微粒大小和密度范圍的賦形劑增加了成本并使制備過(guò)程冗長(zhǎng)乏味。
美國(guó)專利5,955,106描述了制備緩釋鹽酸二甲雙胍片劑的濕制粒方法。該方法包括使粒性二甲雙胍和水膠體形成的緩釋制劑與水性溶劑形成顆粒產(chǎn)品，干燥該顆粒產(chǎn)品使剩余的水分含量為重量的約0.5％到3％。
WO99/47128描述了雙相控釋二甲雙胍片劑的制備方法。該方法包括以含有二甲雙胍和緩釋物質(zhì)的單個(gè)顆粒形式，形成內(nèi)部固體顆粒相，把形成內(nèi)部固體顆粒相的單個(gè)顆粒與含有緩釋物質(zhì)的外部固體連續(xù)相混合，內(nèi)部固體顆粒相的粒子分散和包埋在該外部固體連續(xù)相中。將二甲雙胍和緩釋物質(zhì)的濕制粒與水性或有機(jī)溶劑制成內(nèi)部顆粒相。隨后干燥該內(nèi)部顆粒相，并與外部連續(xù)相混合，壓制成片劑。
當(dāng)用于使粉末混合物成團(tuán)時(shí)，濕制粒方法為控釋基質(zhì)制劑提供了足夠的流動(dòng)特性。但是，大多數(shù)親水聚合物常常會(huì)與水系統(tǒng)反應(yīng)，造成濕制粒的困難。濕制粒方法取決于聚合物水合作用的程度也可能產(chǎn)生不同的釋放特性。甚至制粒劑的液體體積和制粒時(shí)間也會(huì)影響釋放特性。采用有機(jī)溶劑會(huì)產(chǎn)生殘留溶劑問(wèn)題。
因此，需要一種簡(jiǎn)單的生產(chǎn)方法，該方法不需要采用有機(jī)溶劑或水進(jìn)行濕制粒，和使用特殊而昂貴的可直接壓制的賦形劑，但能賦予混合物良好的流動(dòng)性和壓縮性，解決封端問(wèn)題，并提供所需的緩釋性能。
發(fā)明概述 上述目標(biāo)可通過(guò)本發(fā)明獨(dú)特的制粒和稠化方法而實(shí)現(xiàn)。常規(guī)上，干制粒方法是在沒(méi)有水分的幫助下壓制或錘擊混合物來(lái)進(jìn)行的。藥物的內(nèi)在水分，或賦形劑，或施加的壓力提供了顆粒粒之間的內(nèi)聚和粘合。在本發(fā)明中，令人驚奇地發(fā)現(xiàn)增加顆粒的水分含量，不僅可消除封端問(wèn)題，而且賦予了片劑更好的硬度和形態(tài)，并大大減少了脆性。
還發(fā)現(xiàn)水分含量為3.2％w/w的顆?？芍瞥煽山邮艿钠瑒黾铀趾恐?％w/w可提供更好的硬度(提高至1.5倍余)，形態(tài)改進(jìn)和減少易碎性達(dá)1/4。顆粒的水分含量可以增加至10％；然而增加超過(guò)7％并不能進(jìn)一步改善物理特性。有趣的是，片劑的殘余水分含量并不隨著混合物水分含量的增加而呈指數(shù)級(jí)增長(zhǎng)。甚至增加10％的水分可生產(chǎn)出最終水分含量為5％的片劑。
顆粒的所需水分含量是通過(guò)水分調(diào)節(jié)來(lái)獲得的。水分調(diào)節(jié)的操作如下 -把有限量的水加入到成分/混合物中或 -把成分/混合物暴露在較高濕度條件中；或 -選擇能向混合物提供最適水分含量的賦形劑。
發(fā)明詳述 本發(fā)明涉及一種含有二甲雙胍和速率控制聚合物的緩釋藥物組合物，其特征在于此藥物組合物的水分含量約為3.2-10.0重量％。
本發(fā)明還涉及生產(chǎn)緩釋二甲雙胍藥物組合物的方法，該方法包括只對(duì)二甲雙胍或其與速率控制聚合物和藥學(xué)上可接受的賦形劑的混合物進(jìn)行水分調(diào)節(jié)的步驟，其中此藥物組合物的水分含量約為3.2-10.0重量％。
術(shù)語(yǔ)水分調(diào)節(jié)指賦予顆粒最適宜的水分含量。
本發(fā)明方法的實(shí)施可通過(guò) (a)諸成分的水分調(diào)節(jié)，這些成分包括二甲雙胍、速率控制聚合物和其他藥學(xué)上可接受的賦形劑、或兩種或兩種以上成分的混合物； (b)壓實(shí)或重?fù)舫蓧K； (c)將步驟(b)的壓實(shí)或重?fù)舫蓧K物質(zhì)碾磨或壓碎成顆粒；和 (d)把顆粒壓制成片劑。
按本發(fā)明的方法制造的顆粒容易生產(chǎn)，流動(dòng)特性良好，即使以工業(yè)化規(guī)模也易于壓制。由于完全避免了封端導(dǎo)致的損失，本發(fā)明的方法有很好的產(chǎn)量。
而且，本方法與采用有限量水的濕制粒法不同，本方法消除了親水聚合物的水合作用和釋放特性在程度上的可變性。盡管顆粒精細(xì)與粗糙速率的可變性不影響釋放特性。本方法與常規(guī)的干制粒法不同，能在一個(gè)循環(huán)中提供所需的顆粒和精細(xì)度，從而減少了加工時(shí)間。本方法也減少了塵埃的產(chǎn)生，塵埃產(chǎn)生是干制粒法的常見問(wèn)題。本方法有良好的再加工潛力，因?yàn)榭蓪壕o物/成塊物/片劑壓碎成粉末并重新壓緊制成片劑而不改變釋放性能。
因此，本發(fā)明提供了制造具有更好強(qiáng)度、產(chǎn)量、美觀外形和所需釋放性能的二甲雙胍緩釋片劑的方法，。該方法對(duì)消除封端問(wèn)題特別有用。
對(duì)于本發(fā)明，二甲雙胍可以無(wú)機(jī)或有機(jī)酸的酸加鹽形式使用。這些酸的例子，但不限于，如鹽酸、蟻酸、乙酸、羥基丁二酸、酒石酸或富馬酸。優(yōu)選采用鹽酸鹽。
速率控制聚合物可以選自能控制活性成分釋放速率的藥學(xué)上可接受的賦形劑。該速率控制聚合物選自纖維素衍生物、淀粉、樹脂、藻酸鹽、丙烯酸衍生物和碳水化合物聚合物較佳。
纖維素衍生物選自包括不同取代程度和分子量的乙基纖維素、甲基纖維素、羥甲基纖維素、羥乙基纖維素、羥丙基纖維素、羥丙甲基纖維素和羧甲基纖維素鈉。這些速率控制聚合物可以單獨(dú)使用或聯(lián)合使用。與不同程度粘性相對(duì)應(yīng)的不同取代程度和/或不同分子量(的纖維素物質(zhì))可以被用作合適的基于纖維素的速率控制聚合物。
取決于所用的聚合物，此速率控制聚合物可在10％到60％的濃度使用。優(yōu)選采用羥丙甲基纖維素(HPMC)、羥丙基纖維素、羥甲基纖維素。這些聚合物膨脹形成的親水基質(zhì)系統(tǒng)可控制鹽酸二甲雙胍的釋放。片劑在濕潤(rùn)和親水聚合物上水合形成凝膠層。由于水分滲透入片劑，凝膠層厚度增加，鹽酸二甲雙胍緩慢擴(kuò)散出凝膠層。
發(fā)明藥學(xué)上可接受的賦形劑可選自稀釋劑、粘合劑、崩解劑、潤(rùn)滑劑、助滑劑、著色劑和調(diào)味劑，這些制劑在化學(xué)上和物理上應(yīng)與二甲雙胍相容并有助于優(yōu)化片劑的硬度、脆性和藥物溶解。
本發(fā)明中的稀釋劑可選自任何能賦予該組合物松密度和改善可壓縮性的藥學(xué)比較性實(shí)施例2A-2C用本發(fā)明包括水分調(diào)節(jié)步驟的制粒方法制備的片劑 成分 重量(mg)每片2A2B2C 鹽酸二甲雙胍 500.00 500.00 500.00 羧甲基纖維素鈉363636 微晶纖維素606060 羥丙甲基纖維素 365.5 348.0 298.0 硬脂酸鎂6 66 水 q.s.q.s. q.s. 總計(jì) 10001000 1000 顆粒的水含量(％w/w) 3.774.71 6.20 過(guò)程 1.稱重諸成分和通過(guò)40 BSS篩進(jìn)行篩分。
2.在攪拌機(jī)中混合鹽酸二甲雙胍和微晶纖維素，混合時(shí)緩慢加入水。使該混合物通過(guò)篩子，并與攪拌機(jī)中其他成分混合。隨后，將硬脂酸鎂(半量)通過(guò)60-目篩篩選，加入攪拌機(jī)，混合5分鐘。
3.用滾筒碾壓機(jī)壓實(shí)最終產(chǎn)生的混合物。
4.碾磨壓實(shí)物和通過(guò)60-網(wǎng)眼篩篩選。
5.獲得的顆粒用雙殼攪拌機(jī)加硬脂酸鎂(剩下的量)潤(rùn)滑。
6.在16位制片劑機(jī)上壓制成平均重量為1gm的片劑。
用下列參數(shù)評(píng)價(jià)常規(guī)干制粒法技術(shù)制備的實(shí)施例1組合物的片劑物理特性，和本發(fā)明包括水分調(diào)節(jié)步驟制粒方法制備的實(shí)施例2A，2B和2C的片劑物理特性。
(i)平均硬度—用Schleuniger Hardness Tester測(cè)量每個(gè)片劑的硬度。用6個(gè)片劑測(cè)量，求出平均值。
(ii)脆性—按照USP-24/NF-19，2000，2148-2149頁(yè)所述方法進(jìn)行脆性測(cè)定。
(iii)形態(tài)—通過(guò)對(duì)最初的和在40℃/75％RH控制條件下儲(chǔ)存于HDPE瓶中30天的片劑的物理外觀(光滑和光澤)，對(duì)片劑的形態(tài)作評(píng)價(jià)。
此外，在PH6.8磷酸緩沖液/900ml/100rpm/USP 1設(shè)備/233nm的條件下，對(duì)按照上述實(shí)施例/比較例制備的片劑的釋放曲線進(jìn)行了比較。結(jié)果總結(jié)于表1表2。
表1用實(shí)施例1和比較例2A-2c 組合物制備的鹽酸二甲雙胍片劑的物理特性 物理特性 實(shí)施1 比較例 2a 2B 2C 硬度 16.920.8523.5023.15 脆性 0.430.100.0990.10形態(tài)精致性+ ++ ++++++ 40℃/75％RH儲(chǔ)存30 天后的形態(tài)精致性- + ++++++ -片劑表面粗糙 +，++，+++代表形態(tài)精致程度 表2在PH6.8磷酸緩沖液/900ml/100rpm/USP1設(shè)備/233nm的條件下，用實(shí)施 例1和比較例2A-2c組合物制備的鹽酸二甲雙胍片劑的釋放曲線％ 時(shí)間(小時(shí)) 實(shí)施例1藥物釋放％ 比較例2A2B2C1 27.1％ 32.032.0 32.44 58.7％ 64.064.0 66.18 84.9％ 91.089.0 89.412 97.8％ 102.0102.0 97.0 雖然本發(fā)明通過(guò)具體實(shí)施方案進(jìn)行了描述時(shí)，但可進(jìn)行某些修改和等同情況是本領(lǐng)域技術(shù)人員所知曉的，這些修改和等同情況應(yīng)當(dāng)包括在本發(fā)明的范圍內(nèi)。
權(quán)利要求
1.一種含有二甲雙胍和速率控制聚合物的緩釋藥物組合物，該藥物組合物的水分含量約為3.2-10.0重量％。
2.如權(quán)利要求1所述的藥物組合物，特征在于，所述水分含量約為3.2-8.0重量％。
3.如權(quán)利要求2所述的藥物組合物，其特征在于，所述水分含量約為3.5-6.0重量％。
4.如權(quán)利要求1，2或3所述的藥物組合物，其特征在于，所述水分含量是通過(guò)水分調(diào)節(jié)獲得。
5.如權(quán)利要求4所述的藥物組合物，其特征在于，所述水分調(diào)節(jié)是通過(guò)加入水或暴露于較高濕度條件或選擇具有高水分含量的賦形劑而完成的。
6.如權(quán)利要求5所述的藥物組合物，其特征在于，所述水分調(diào)節(jié)是通過(guò)加入水完成的。
7.如權(quán)利要求5所述的藥物組合物，其特征在于，所述水分調(diào)節(jié)是通過(guò)暴露于高濕度條件完成的。
8.如權(quán)利要求5所述的藥物組合物，其特征在于，所述水分調(diào)節(jié)是通過(guò)選擇具有高水分含量的賦形劑來(lái)完成的。
9.如權(quán)利要求1所述的藥物組合物，其特征在于，所述二甲雙胍采用無(wú)機(jī)或有機(jī)酸的酸加成鹽形式。
10.如權(quán)利要求10所述的藥物組合物，其特征在于，所用的二甲雙胍是鹽酸鹽。
11.如權(quán)利要求1所述的藥物組合物，其特征在于，所述速率控制聚合物選自纖維素衍生物、淀粉、樹脂、藻酸鹽、丙烯酸衍生物和碳水化合物的聚合物。
12.如權(quán)利要求11所述的藥物組合物，其特征在于，所述速率控制聚合物是纖維素衍生物。
13.如權(quán)利要求12所述的藥物組合物，其特征在于，所述纖維素衍生物選自乙基纖維素、甲基纖維素、羥甲基纖維素、羥乙基纖維素、羥丙基纖維素、羥丙甲基纖維素和羧甲基纖維素鈉。
14.如權(quán)利要求13所述的藥物組合物，其特征在于，所述纖維素衍生物是羥丙甲基纖維素。
15.如權(quán)利要求13所述的藥物組合物，其特征在于，所述纖維素衍生物是羧甲基纖維素。
16. 如權(quán)利要求13所述的藥物組合物，其特征在于，所述纖維素衍生物是羥丙甲基纖維素和羧甲基纖維素的混合物。
17.如權(quán)利要求1所述的藥物組合物，其特征在于，所述組合物還包含其他藥學(xué)上可接受的賦形劑。
18.如權(quán)利要求17所述的藥物組合物，其特征在于，所述藥學(xué)上可接受的賦形劑選自稀釋劑、粘合劑、崩解劑、潤(rùn)滑劑、助滑劑、著色劑和調(diào)味劑。
19.如權(quán)利要求18所述的藥物組合物，其特征在于，所述稀釋劑選自淀粉、微晶纖維素、乳糖、葡萄糖、麥芽糖醇、藻酸鹽、堿土金屬鹽、粘土或聚乙二醇。
20.如權(quán)利要求19所述的藥物組合物，其特征在于，所述稀釋劑是微晶纖維素。
21.如權(quán)利要求1所述的藥物組合物，其特征在于，所述組合物為顆粒、片劑或膠囊形式。
22.一種生產(chǎn)緩釋二甲雙胍藥物組合物的方法，該方法包括二甲雙胍的水分調(diào)節(jié)，其中該藥物組合物的水分含量約為3.2-10.0重量％。
23.如權(quán)利要求22所述的方法，其特征在于，所述方法還包括將水分調(diào)節(jié)過(guò)的二甲雙胍與速率控制聚合物和其他藥學(xué)上可接受的賦形劑相混合。
24.如權(quán)利要求22所述的方法，其特征在于，所述方法包括調(diào)節(jié)二甲雙胍與其他藥學(xué)上可接受的賦形劑的混合物的水分。
25.如權(quán)利要求24所述的方法，其特征在于，所述方法包括將水分調(diào)節(jié)過(guò)的二甲雙胍和其他藥學(xué)上可接受的賦形劑與速率控制聚合物相混合。
26.如權(quán)利要求22所述的方法，其特征在于，所述方法包括對(duì)二甲雙胍、速率控制聚合物和其他藥學(xué)上可接受的賦形劑的混合物進(jìn)行水分調(diào)節(jié)。
27.如權(quán)利要求23，25或26所述的方法，其特征在于，將該混合物進(jìn)一步壓實(shí)或成塊。
28.如權(quán)利要求27所述的方法，其特征在于，將該混合物壓實(shí)。
29.如權(quán)利要求28所述的方法，其特征在于，通過(guò)滾筒碾壓進(jìn)行壓實(shí)。
30.如權(quán)利要求27所述的方法，其特征在于，將該混合物錘成塊。
31.如權(quán)利要求27所述的方法，其特征在于，將壓實(shí)或成塊的物質(zhì)進(jìn)一步碾磨或壓碎成顆粒。
32.如權(quán)利要求31所述的方法，其特征在于，將壓實(shí)或成塊的物質(zhì)碾磨制成顆粒。
33.如權(quán)利要求31所述的方法，其特征在于，將壓實(shí)或成塊的物質(zhì)壓碎制成顆粒。
34.如權(quán)利要求31所述的方法，其特征在于，將該顆粒進(jìn)一步壓制成片劑。
35.如權(quán)利要求34所述的方法，其特征在于，顆粒在壓制前被潤(rùn)滑。
36.如權(quán)利要求23，25或26所述的方法，其特征在于，所述藥學(xué)上可接受的賦形劑選自稀釋劑、粘合劑、崩解劑、潤(rùn)滑劑、助滑劑、著色劑和調(diào)味劑。
37.如權(quán)利要求36所述的方法，其特征在于，所述藥學(xué)上可接受的賦形劑是稀釋劑。
38.如權(quán)利要求37所述的方法，其特征在于，所述稀釋劑選自淀粉、微晶纖維素、乳糖、葡萄糖、麥芽糖醇、藻酸鹽、堿土金屬鹽、粘土或聚乙二醇。
39.如權(quán)利要求38所述的方法，其特征在于，所述稀釋劑是微晶纖維素。
40.如權(quán)利要求34所述的方法，其特征在于，所述片劑具有改進(jìn)的硬度、精致的形態(tài)和降低的脆性。
全文摘要
本發(fā)明涉及一種含有二甲雙胍和速率控制聚合物的緩釋藥物組合物及其制備方法。
文檔編號(hào)A61K9/48GK1582145SQ02822180
公開日2005年2月16日 申請(qǐng)日期2002年9月27日 優(yōu)先權(quán)日2001年9月28日
發(fā)明者D·莫帕尼, A·馬丹, V·K·阿羅拉, R·馬利克 申請(qǐng)人:蘭貝克賽實(shí)驗(yàn)室有限公司