專利名稱：用于增強阿片類鎮(zhèn)痛劑的方法和組合物的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及使用阿片類鎮(zhèn)痛劑和內(nèi)皮素受體拮抗劑來治療疼痛。更具體來說，本發(fā)明涉及通過施用治療有效量的內(nèi)皮素受體拮抗劑來增強阿片類鎮(zhèn)痛劑例如嗎啡在哺乳動物中的作用的方法。本發(fā)明組合物和方法能夠降低提供所需求的鎮(zhèn)痛作用而需要的阿片類鎮(zhèn)痛劑的劑量，同時不會影響阿片類鎮(zhèn)痛劑的致僵住癥作用。本發(fā)明還涉及通過施用治療有效量的內(nèi)皮素受體拮抗劑來在進行阿片類鎮(zhèn)痛劑治療的個體中減輕或逆轉(zhuǎn)對阿片類鎮(zhèn)痛劑的耐藥性的方法。本發(fā)明組合物和方法還減小了阿片類鎮(zhèn)痛劑成癮的發(fā)生率。
背景技術(shù)：
鎮(zhèn)痛劑是通過作用于中樞以提高疼痛閾值，優(yōu)選不妨礙意識或改變其它感覺功能來緩減疼痛的治療劑。已經(jīng)確立了鎮(zhèn)痛藥物緩和疼痛(即提高疼痛閾值)的機理?；谠擃I(lǐng)域的研究，導致開發(fā)出了具有多種不同藥理作用的多種阿片類和阿片樣鎮(zhèn)痛劑。
可使用的阿片類和阿片樣鎮(zhèn)痛劑是5類化學衍生物(即菲類、苯基庚基胺類、苯基哌啶類、嗎啡喃類和苯并嗎吩烷類)。這些阿片類和非阿片類藥物的藥理活性顯著不同。某些是強激動劑(嗎啡)，其它的是中等到弱激動劑(可待因)。相反，某些阿片類衍生物表現(xiàn)出混和激動劑-拮抗劑活性(納布啡)，而其它的是阿片拮抗劑(納洛酮)。嗎啡是對中樞神經(jīng)系統(tǒng)具有類似作用的所有阿片類和阿片樣鎮(zhèn)痛劑的原型。
嗎啡是通過化學方法得自阿片罌粟的生物堿。其它藥物例如海洛因是是從嗎啡或可待因加工的。這樣的阿片類藥物已經(jīng)在醫(yī)療和非醫(yī)療上使用了幾百年。到十九世紀早期，已經(jīng)以適用于溶液的純形式提取出了嗎啡。隨著皮下注射針頭的采用，注射嗎啡溶液變成了通常的給藥方法。在阿片包含的20種生物堿當中，只有可待因和嗎啡仍然在臨床上廣泛使用。
阿片類藥物是效力最強且臨床上有用的產(chǎn)生中樞神經(jīng)系統(tǒng)抑制作用的藥物。這類藥物主要用作鎮(zhèn)痛劑，但是也具有多種其它有用的性質(zhì)，例如，嗎啡可用于緩減疼痛、在疼痛存在下誘導睡眠、抑制腹瀉、鎮(zhèn)咳、減輕呼吸困難和促進麻醉。
然而，嗎啡也抑制呼吸；提高胃腸道、膽道和泌尿道平滑肌的活動和緊張性，引起便秘、膽囊痙攣和尿潴留；在某些個體中引起惡心和嘔吐；并且可引起皮膚瘙癢。此外，嗎啡和相關(guān)化合物具有往往會限制其應用的其它性質(zhì)。
例如，當嗎啡和相關(guān)化合物長時間給藥時，會發(fā)展出對鎮(zhèn)痛作用的耐受性，于是必須定期提高劑量來獲得相同的疼痛緩減效果。最終會發(fā)展成耐藥性和身體依賴性，它們與欣快一起導致具有易感性格的患者過量使用它們和成癮。出于這些原因，嗎啡及其衍生物必須只有在醫(yī)師的指導下才能使用(即不大于處方的劑量使用，或更通常使用時間不能長于處方規(guī)定的時間)，并且當不同的鎮(zhèn)痛劑能足夠治療疼痛時，應當不使用它們來治療疼痛。
雖然如此，嗎啡仍然是治療中等到嚴重疼痛的主要藥物(Foley，1993)。阿片樣藥物被特別用于治療缺乏標準治療的病癥，例如癌癥疼痛、創(chuàng)傷、心肌梗塞、手術(shù)后疼痛和神經(jīng)病性疼痛。然而，阿片樣止痛劑具有嚴重的不利副作用，例如抑制呼吸、惡心、嘔吐、頭暈、鎮(zhèn)靜、精神渾濁、便秘、尿潴留和嚴重瘙癢。
這些不利副作用限制了阿片樣藥物例如嗎啡類藥物作為止痛劑的應用。因此，有幾家公司正在開發(fā)阿片樣止痛劑，但是在神經(jīng)科學方面的進展還沒有達到足以提供顯著突破的程度。典型地，這些公司正在使用專利技術(shù)來將阿片樣藥物例如嗎啡配制成具有改善的臨床效果的有商標的止痛劑。迄今為止，阿片樣止痛劑領(lǐng)域的創(chuàng)新大多集中在提高阿片樣止痛劑的方便性上。例如，在阿片樣藥物給藥方面取得了重要進展，例如緩釋制劑和經(jīng)粘膜給藥。
本發(fā)明涉及這樣的發(fā)現(xiàn)，即嗎啡的某些藥理作用可通過與內(nèi)皮素受體拮抗劑—下文中稱為“內(nèi)皮素拮抗劑”聯(lián)合給藥來改變。U.S.專利申請US2002/0082285 A1公開了內(nèi)皮素拮抗劑在治療疼痛中的應用。
發(fā)明概述本發(fā)明涉及內(nèi)皮素拮抗劑與阿片類鎮(zhèn)痛劑的聯(lián)合給藥。更具體來說，將阿片類鎮(zhèn)痛劑與內(nèi)皮素拮抗劑聯(lián)合給藥增強了阿片類的鎮(zhèn)痛作用，并由此降低了提供所需求的疼痛緩減作用而需要的鎮(zhèn)痛劑的劑量，同時不會影響鎮(zhèn)痛劑的致僵住癥作用。通過降低提供所需作用而需要的阿片類鎮(zhèn)痛劑的量，與阿片類鎮(zhèn)痛劑治療有關(guān)的各種不利副作用的嚴重程度也減輕了。
因此，本發(fā)明的一個方面是提供用于治療疼痛的組合物，其中包含阿片類鎮(zhèn)痛劑例如嗎啡和內(nèi)皮素拮抗劑。這樣的組合物給患者提供了安全因素，因為內(nèi)皮素顯著調(diào)節(jié)自主神經(jīng)系統(tǒng)(A.Gulati等人，(1997)；A.Kumar等人，(1997))，并且嗎啡的大部分戒斷反應也是經(jīng)由自主神經(jīng)系統(tǒng)介導的。因此，預計內(nèi)皮素能調(diào)節(jié)嗎啡和其它阿片類鎮(zhèn)痛劑的各種藥理作用。
本發(fā)明還涉及通過給個體施用內(nèi)皮素拮抗劑來在進行阿片類鎮(zhèn)痛劑治療的個體中減輕或逆轉(zhuǎn)對阿片類鎮(zhèn)痛劑的耐藥性的方法。在不施用給藥劑量的內(nèi)皮素拮抗劑的情況下，隨著時間的延長，必須增加阿片類鎮(zhèn)痛劑的劑量來達到相同的疼痛緩減效果。施用內(nèi)皮素拮抗劑使得阿片類鎮(zhèn)痛劑能夠以恒定或減少的劑量給藥來實現(xiàn)所需要的疼痛治療。因此，提供所需求的疼痛緩減作用而需要的阿片類鎮(zhèn)痛劑的恒定或減少的量就減輕了與阿片類鎮(zhèn)痛劑治療有關(guān)的各種不利副作用的嚴重性，并減小了出現(xiàn)阿片類鎮(zhèn)痛劑依賴性的可能性。
本發(fā)明還提供了用以改善的疼痛治療的方法。特別是，本發(fā)明涉及使用阿片類鎮(zhèn)痛劑和內(nèi)皮素拮抗劑來預防和/或治療疼痛的方法。更具體來說，本發(fā)明涉及含有嗎啡和內(nèi)皮素拮抗劑的組合物，以及同時或順序施用的阿片類鎮(zhèn)痛劑和內(nèi)皮素拮抗劑在治療疼痛和減輕或逆轉(zhuǎn)阿片類鎮(zhèn)痛劑耐藥性與依賴性的方法中的應用。
因此，本發(fā)明的一個重要方面是提供用于預防或治療疼痛，同時降低與阿片類鎮(zhèn)痛劑治療有關(guān)的不利副作用的發(fā)生或嚴重程度的方法和組合物。
本發(fā)明的另一個方面是減輕與目前用于治療疼痛的阿片類鎮(zhèn)痛劑有關(guān)的依賴性和成癮性問題。
本發(fā)明還有一個方面是提供通過給個體施用治療有效量的內(nèi)皮素拮抗劑來在進行阿片類鎮(zhèn)痛劑治療的個體中減輕或逆轉(zhuǎn)阿片類鎮(zhèn)痛劑耐藥性的方法。
本發(fā)明的另一個方面是提供用于人類藥用的生產(chǎn)的物品，所述物品包括(a)包裝插入物，(b)容器，和(c1)包含阿片類鎮(zhèn)痛劑和內(nèi)皮素拮抗劑的包裝的組合物或(c2)包含阿片類鎮(zhèn)痛劑的包裝的組合物與包含內(nèi)皮素拮抗劑的包裝的組合物。
通過閱讀下述本發(fā)明優(yōu)選實施方案的詳細說明，本發(fā)明的這些和其它方面將變得顯而易見。
附圖的簡要說明

圖1表示的是用載體、內(nèi)皮素拮抗劑、嗎啡、和內(nèi)皮素拮抗劑加嗎啡治療的大鼠組的實例。
圖2包括有關(guān)如下內(nèi)容的圖對于4組治療的大鼠，BQ123預治療對嗎啡引起的鎮(zhèn)痛效果的影響；圖3-5包括有關(guān)如下內(nèi)容的圖對于4組治療的小鼠，BQ123預治療對嗎啡引起的鎮(zhèn)痛效果的影響(分別是2、4和8mg/kg)；和圖6-8包括顯示如下內(nèi)容的圖用內(nèi)皮素拮抗劑BQ123或BMS182874治療后，小鼠中的嗎啡耐藥性減輕了。
優(yōu)選實施方案的詳細描述本發(fā)明涉及同時或順序施用阿片類鎮(zhèn)痛劑與內(nèi)皮素拮抗劑來預防和/或治療疼痛。特別是，給大鼠和小鼠施用嗎啡和內(nèi)皮素拮抗劑表明，內(nèi)皮素拮抗劑增強了嗎啡的鎮(zhèn)痛作用，并因此可降低嗎啡的劑量，同時提供與僅施用較高劑量的嗎啡所達到的效果相同的鎮(zhèn)痛效果。這種活性劑的聯(lián)合給藥不影響嗎啡的致僵住癥特性。降低嗎啡劑量還減輕了與施用嗎啡有關(guān)的不利副作用，并且可以顯著降低易感個體中嗎啡的成癮可能性。
本發(fā)明還涉及給進行阿片類鎮(zhèn)痛劑治療的個體施用內(nèi)皮素拮抗劑來減輕或逆轉(zhuǎn)個體中的阿片類鎮(zhèn)痛劑耐藥性。施用內(nèi)皮素拮抗劑使得阿片類鎮(zhèn)痛劑的劑量保持恒定或降低，同時保持所需求的疼痛緩減效果。通過降低或逆轉(zhuǎn)對阿片類鎮(zhèn)痛劑的耐藥性，可降低不利副作用的出現(xiàn)，以及減小出現(xiàn)阿片類鎮(zhèn)痛劑依賴性的可能性。
因此，本發(fā)明提供了增強阿片類鎮(zhèn)痛劑的鎮(zhèn)痛作用和減輕或逆轉(zhuǎn)阿片類鎮(zhèn)痛劑耐藥性的組合物和方法。本發(fā)明還提供了包含阿片類鎮(zhèn)痛劑和內(nèi)皮素拮抗劑的藥物組合物。本發(fā)明還提供了生產(chǎn)的物品，其中包括單獨包裝或包裝在一起的阿片類鎮(zhèn)痛劑和內(nèi)皮素拮抗劑，和具有關(guān)于活性劑使用的說明的插入物。
本文所述方法得益于阿片類鎮(zhèn)痛劑和內(nèi)皮素拮抗劑在疼痛治療和控制中的應用。阿片類鎮(zhèn)痛劑和內(nèi)皮素拮抗劑可同時或順序給藥以實現(xiàn)所需求的疼痛治療或者減輕或逆轉(zhuǎn)阿片類鎮(zhèn)痛劑耐藥性的作用。
對于本文所公開的本發(fā)明目的，術(shù)語“治療”包括預防、減輕或消除疼痛。這樣術(shù)語“治療”包括按照需要的醫(yī)學治療性和/或預防性給藥。
術(shù)語“僵住癥”在本文中定義為迷睡樣病癥，其中哺乳動物的四肢保持在它們被放置的任何位置上，并且明顯損失感覺和意識。
術(shù)語“容器”是指適于貯存、運輸、配送和/或處理藥物產(chǎn)品的任何容器及其封閉部件。
術(shù)語“插入物”是指產(chǎn)品所附的說明，其提供如下說明如何施用產(chǎn)品，以及讓醫(yī)師、藥師和患者做出預知決定的關(guān)于使用該產(chǎn)品所需的安全性和效力數(shù)據(jù)。包裝插入物通常被認為是藥品的“標簽”。
用語“減輕或逆轉(zhuǎn)阿片類鎮(zhèn)痛劑耐藥性”定義為化合物具有這樣的能力，其能降低施用給個體的阿片類鎮(zhèn)痛劑的劑量，同時保持以前使用較大劑量的阿片類鎮(zhèn)痛劑所達到的疼痛控制水平。
已經(jīng)提出了在嗎啡作用以及嗎啡耐藥性和依賴性中起作用的幾種神經(jīng)遞質(zhì)機理。有證據(jù)表明，嗎啡的作用中涉及中樞內(nèi)皮素(ET)機理。已經(jīng)發(fā)現(xiàn)，ET拮抗劑，包括BQ123可例如增強嗎啡引起的鎮(zhèn)痛作用和體溫增高，不影響致僵住癥作用。因此，本發(fā)明提供了控制疼痛、減輕阿片樣藥物依賴性和減輕阿片樣藥物耐藥性的新方法。
藥物活性劑可控制大部分疼痛，但是對于個體來說，必須選擇正確的鎮(zhèn)痛劑。嗎啡是用于治療中等到嚴重疼痛的主要藥物(Foley，1993)。嗎啡主要用于治療與創(chuàng)傷、心肌梗塞和癌癥有關(guān)的嚴重疼痛。由于例如不充分的鎮(zhèn)痛效果，嗎啡在治療慢性疼痛中的應用很有限。雖然嗎啡是最有效的止痛劑之一，但是有效的疼痛控制需要達到充分的鎮(zhèn)痛效果，同時沒有過度不利副作用。由于過度的不利副作用和/或不充分的鎮(zhèn)痛效果，很多用嗎啡治療的患者不能被成功地治療。
控制與施用嗎啡有關(guān)的過度不利副作用是所面臨的主要臨床挑戰(zhàn)。已經(jīng)提出了多種方法來解決這個問題，例如(i)變換阿片樣藥物，(ii)變換阿片樣藥物的給藥途徑，(iii)改進阿片樣藥物的制劑，(iv)可樂定治療，(v)聯(lián)合給藥作用于不同受體的阿片樣藥物。
在開發(fā)阿片樣鎮(zhèn)痛劑方面付出了很多努力，并且發(fā)現(xiàn)了對于所有已知的阿片樣物質(zhì)受體亞型具有根本不同親和力和效力的大量化合物。雖然已經(jīng)獲得了非常高效的化合物，但是仍然存在對這些激動劑產(chǎn)生耐藥性和依賴性的問題(Williams等人，2001)。
例如，長期施用嗎啡導致發(fā)展成身體依賴性，表現(xiàn)為突然中斷嗎啡治療就會引起使人痛苦的身體癥狀出現(xiàn)。這些征狀和癥狀類似于重感冒，并且通常包括流鼻涕、流淚、寒戰(zhàn)、肉芽腫樣丘疹、肌肉疼痛、運動原反射增強、高熱所致的嚴重身體脫水、換氣過度、嘔吐和腹瀉(Himmelsbach，1943；Katz等人，1986；Maldonado等人，1996；Quock等人，1968)。眾所周知，阿片樣藥物的心理和生理依賴性的發(fā)展涉及多種不同類型的阿片樣物質(zhì)受體。
根據(jù)所表現(xiàn)出的對于實驗阿片樣物質(zhì)受體配體的相對親和力，阿片樣物質(zhì)受體被分為μ、δ和κ受體。據(jù)報道，μ-阿片樣物質(zhì)受體在嗎啡的幾種藥理作用中起支配作用。
μ-阿片樣物質(zhì)受體的作用腦室內(nèi)(i.c.v)注射選擇性不可逆的μ-阿片樣物質(zhì)受體拮抗劑，即β-funaltrexamine(D-FNA)顯著拮抗了嗎啡引起的抗感受傷害作用(Portoghese等人，1980；Takemori等人，1981；Ward等人，1982)。β-FNA還在大鼠中抑制身體對嗎啡發(fā)展出依賴性(Aceto等人，1986；DeLander等人，1984)。在大鼠中皮下植入兩粒75mg嗎啡丸之后72小時，將選擇性μ-阿片樣物質(zhì)受體拮抗劑，即D-Phe-Cys-Tyr-D-Trp-Arg-The-Pen-Thr-NH2施用到外測腦室內(nèi)引起了嚴重的戒斷癥狀(Maldonado等人，1992)。具有缺失的μ-阿片樣物質(zhì)受體的昏迷小鼠沒有表現(xiàn)出被納洛酮加速的戒斷癥狀，包括跳躍和體重下降(Matthes等人，1996)。已經(jīng)證實了在中樞神經(jīng)系統(tǒng)(CNS)中μ-阿片樣物質(zhì)受體由μ1和μ2亞型組成(Goodman等人，1985)。不可逆的μ-阿片樣物質(zhì)受體拮抗劑naloxonazine(Pasternak等人，1980)可用于研究μ1-阿片樣物質(zhì)受體的功能。小鼠的CXBK重組近交品系缺乏μ1-阿片樣物質(zhì)受體，因此對于嗎啡的抗感受傷害和運動作用的敏感性低于C57BL/6祖品系(Moskowitz等人，1985)。此外，被納洛酮加速的跳躍發(fā)生率遠小于在嗎啡依賴性C57BL/6小鼠中的發(fā)生率(Suzuki等人，1992a)。在C57BL/6中發(fā)生納洛酮引起的身體抖動的劑量低于在CXBK小鼠中的劑量。
δ-阿片樣物質(zhì)受體的作用研究表明在μ-阿片樣物質(zhì)與δ-阿片樣物質(zhì)之間存在相互作用。已經(jīng)發(fā)現(xiàn)，在小鼠中，在亞抗感受傷害劑量下，δ-阿片樣物質(zhì)受體拮抗劑調(diào)節(jié)對μ-阿片樣物質(zhì)受體的抗感受傷害反應(Jiang等人，1990)。嗎啡主要在μ-受體位點起作用，但是在體內(nèi)和體外還與δ-阿片樣物質(zhì)受體相互作用(Narita等人，1993)。δ-阿片樣物質(zhì)受體拮抗劑不影響嗎啡的抗感受傷害作用。然而，通過納屈吲哚(NTI)選擇性地阻斷δ-阿片樣物質(zhì)受體抑制了對嗎啡的身體依賴性的發(fā)展(Suzuki等人，1997)。
κ-阿片樣物質(zhì)受體的作用不斷地有證據(jù)表明，κ-阿片樣物質(zhì)受體的激活經(jīng)由腦和脊髓對抗多種μ-阿片樣物質(zhì)受體介導的作用(Pan，1998)。在嗎啡依賴性小鼠中，與納洛酮相比，用nor-binaltorphimine(nor-BNI)—一種選擇性κ-阿片樣物質(zhì)受體拮抗劑在突然使用時不引起體重下降或其它戒斷征狀(Cowan等人，1988)。在嗎啡依賴性小鼠和大鼠中，在長期嗎啡治療期間，用nor-BNI治療表現(xiàn)出被納洛酮加速的體重下降的加重(Suzuki等人，1992b)。這些研究表明，拮抗內(nèi)源性κ-阿片樣物質(zhì)能系統(tǒng)作用明顯引起某些嗎啡戒斷征狀，包括體重下降的增強。因此，刺激內(nèi)源性κ-阿片樣物質(zhì)能系統(tǒng)應當減弱嗎啡戒斷征狀。據(jù)報道，在嗎啡依賴性動物中，強啡肽A抑制由納洛酮加速或嗎啡停藥引起的嗎啡戒斷癥狀(Suzuki等人，1992a)。然而，3，4-二氯-N-甲基-N-[2-(1-吡咯烷基)環(huán)己基]苯乙酰胺(即U-50,488H)—一種選擇性κ-阿片樣物質(zhì)受體激動劑在大鼠中不抑制對嗎啡的身體依賴性的發(fā)展(Fukagawa等人，1989)。有人提出這種差異是由于強啡肽A作用于κ-阿片樣物質(zhì)受體的所有3種亞型，而U-50,488H主要作用于κ1-阿片樣物質(zhì)受體亞型(Narita等人，2001)。
綜上所述，μ-和δ-阿片樣物質(zhì)受體表現(xiàn)出嗎啡樣戒斷癥狀，而κ-阿片樣物質(zhì)激動劑則不表現(xiàn)出這種作用。在μ/δ-阿片樣物質(zhì)激動劑與κ-阿片樣物質(zhì)激動劑之間存在對抗性相互作用。
非阿片樣物質(zhì)受體在嗎啡作用中的作用很多研究，包括分子和遺傳方法表明μ-阿片樣物質(zhì)受體在嗎啡依賴性發(fā)展以及嗎啡的多種其它作用中有實質(zhì)性作用。仍然，還涉及其它系統(tǒng)。已經(jīng)有人提出了5-HT和縮膽囊肽系統(tǒng)以及N-甲基-D-天冬氨酸(NMDA)受體在阿片樣物質(zhì)位置調(diào)整中的作用(Van Ree等人，1999)。
據(jù)廣泛報道，對于NR1/NR2A和NR1/NR2B受體具有類似親和力的原型NMDA受體拮抗劑地佐環(huán)平和氯胺酮(Varney等人，1996)，抑制嗎啡引起的位置優(yōu)先(Avenet等人，1997；Tzschentke等人，1995)。有越來越多的證據(jù)表明，在核accumbens中，NMDA受體的NR2B亞單位可參與嗎啡的有益作用(Standaert等人，1994；Watanabe等人，1993)。已經(jīng)鑒定出了產(chǎn)生阿片樣物質(zhì)依賴性的特定腦區(qū)域中的神經(jīng)適應性改變，其是在locus ceruleus中產(chǎn)生的去甲腎上腺素能傳遞，并且最有可能在阿片樣物質(zhì)身體依賴性的表現(xiàn)中起主要原因性作用。相反，行為與神經(jīng)生物研究的組合指出，從腹蓋區(qū)域發(fā)射到核accumbens的中緣多巴胺能途徑是開始阿片樣物質(zhì)心理依賴性的關(guān)鍵位點。
中樞神經(jīng)系統(tǒng)中的內(nèi)皮素ET是非常有效的內(nèi)皮衍生的血管收縮因子(Hickey等人，1985)，已經(jīng)對其進行了分離、測序和克隆(Yanagisawa等人，1988)。內(nèi)皮素是含有21個氨基酸的具有兩個二硫鍵的高效血管收縮肽。在生物上內(nèi)皮素是這樣生成的在酶的作用下將前內(nèi)皮素原(preproendothelin)裂解成內(nèi)皮素原(proendothelin)，然后通過內(nèi)皮素轉(zhuǎn)化酶裂解成內(nèi)皮素。ET通過與下述細胞表面受體結(jié)合來施加生物作用與G-蛋白偶聯(lián)的7-反式-膜受體。有兩種不同類型的內(nèi)皮0素受體，(a)ET-1選擇性ETA受體，其主要是在血管平滑肌上發(fā)現(xiàn)的，并且是血管收縮的原因物，和(b)非選擇性ETB受體，其主要是在血管內(nèi)皮中發(fā)現(xiàn)的，并且是血管擴張的原因物。
ET-1的血管收縮作用主要是通過G-蛋白偶聯(lián)的ETA受體介導的(Reynolds等人，1989)。ET-1還在前列腺、轉(zhuǎn)移性癌和CNS中以高濃度生成。CNS中的ET是由內(nèi)皮細胞和非內(nèi)皮細胞例如神經(jīng)元細胞、星形細胞和神經(jīng)膠質(zhì)細胞生成的(MacCumber等人，1990)。
ET的全身分布及其在腦中的結(jié)合位點意味著，除了作為血管收縮劑以外，其也是CNS中的重要神經(jīng)肽(Gulati等人，1992)。內(nèi)皮素(ET)受體拮抗劑，特別是選擇性ETA或平衡的拮抗劑ETA/ETB代表著疾病例如充血性心力衰竭(CHF)和肺高血壓的治療領(lǐng)域。BQ-123和BMS-182874是ETA受體的特異性拮抗劑(Ihara等人，1992；Stein等人，1994)。內(nèi)皮素拮抗劑對于肺血管組織和右心具有深度作用，而ACE抑制劑主要影響周圍血管和左心。
幾項研究表明，中樞ET受體主要是ETB亞型(Matsumura等人，1991)。據(jù)表明，大鼠腦星形細胞主要表達ETB型受體(Hama等人，1992)，還發(fā)現(xiàn)神經(jīng)膠質(zhì)細胞大量表達ETB受體mRNA(Pagotto等人，1995)。然而，中樞施用高選擇性ETB受體激動劑IRL-1620對心血管系統(tǒng)不產(chǎn)生任何作用，并且已表明中樞施用的ET-1的全身和局部循環(huán)作用是經(jīng)由ETA受體介導的(Gulati.等人，1995；Rebello等人，1995)。
腦室內(nèi)施用ET-1使平均動脈血壓(BP)短暫升高，然后持續(xù)下降(Gulati等人，1996)。該加壓作用是通過提高腎交感神經(jīng)活動和兒茶酚胺與精氨酸-后葉加壓素的血漿水平來實現(xiàn)的(Matsumura等人，1991)。
還有人表明，中樞施用ET-1的作用是通過激活交感神經(jīng)系統(tǒng)來介導的，因為神經(jīng)節(jié)阻斷劑減弱了這些作用(Kawano等人，1989；Matsumura等人，1991)。腦池內(nèi)施用ET-1引起B(yǎng)P、腎交感神經(jīng)活動以及膈神經(jīng)活動短暫增加。隨后BP下降，并伴有腎交感神經(jīng)活動以及膈神經(jīng)活動的下降(Kuwaki等人，1994)。有人觀察到用酚芐明預治療可抑制中樞ET-1引起的加壓反應增強(Ouchi等人，1989)，這進一步表明了交感神經(jīng)系統(tǒng)主動參與初始加壓期。
阿片樣物質(zhì)與內(nèi)皮素的相互作用ET和阿片樣物質(zhì)都存在于CNS中，并且可在心血管調(diào)控和/或其它功能中起作用。這兩類肽可具有某些相互作用，尤其是交感神經(jīng)系統(tǒng)相互作用，因為二者都位于涉及心血管調(diào)控的位置，例如海馬、核tractus solitarius和locus ceruleus中。表明ET與阿片樣物質(zhì)相互作用，并調(diào)節(jié)彼此作用的研究非常少。
例如，據(jù)報道，ET可誘導可被嗎啡阻斷的疼痛。將ET-1腹膜內(nèi)施用到Cr1CD-1(ICR)BR小鼠和CXBK小鼠內(nèi)產(chǎn)生了腹部刺激，該刺激產(chǎn)生單次收縮波，并沿著腹壁向尾部延伸，同時伴有弱的軀干扭轉(zhuǎn)，然后是后肢伸長。該ET-1誘導的感受傷害可被嗎啡經(jīng)由μ1敏感途徑阻斷(Raffa等人，1994)。在另一個實驗中，施加給大鼠坐骨神經(jīng)的ET-1(200-800μM)產(chǎn)生了可靠的、強的單側(cè)后爪退縮，持續(xù)60分鐘。用嗎啡預治療以納洛酮敏感方式完全阻斷了該作用。BQ123—一種ETA受體拮抗劑也阻斷ET-1引起的后爪退縮(Davar等人，1998)。已經(jīng)在神經(jīng)病性疼痛的鏈佐星引起的糖尿病大鼠模型中研究了ETA受體拮抗劑在ABT-627在觸覺異常性疼痛中的作用。
全身施用ABT-627產(chǎn)生劑量依賴性觸覺異常性疼痛閾值增加(40-50％)。在飲用水中施用7天后，ABT-627的抗感受傷害作用得以保持。作為比較，嗎啡使觸覺異常性疼痛閾值顯著增加(90％)。ETB受體拮抗劑不影響觸覺異常性疼痛閾值(Jarvis等人，2000)。
對嗎啡的反應可能與增加的ET-1的全身和腦血管水平以及ET-1和ETA受體mRNA在新生豬仔的腦干中的上調(diào)有關(guān)(Modanlou等人，1998)。腦室內(nèi)(i.c.v.)施用的ET-1引起平均動脈壓和RSNA顯著增加，并且這些作用可被納洛酮預治療增強(Matsumura等人，1994)。該作用是中樞介導的，因為不能穿越血腦屏障的納洛酮甲溴化物—一種納洛酮衍生物不能改變壓力感受器反射敏感性。由此可以推斷，ET-1施加通過交感腎上腺外流增加介導的強中樞加壓作用，納洛酮增強這些加壓和交感神經(jīng)反應。
依據(jù)本發(fā)明的重要特征，已假定經(jīng)由交感神經(jīng)途徑介導的嗎啡以及相關(guān)阿片樣物質(zhì)的作用可通過ET拮抗劑來調(diào)節(jié)，并且在阿片樣物質(zhì)與ET之間存在相互作用。該方法可特別用于控制嗎啡戒斷癥狀。
依據(jù)本發(fā)明的另一個重要特征，阿片類鎮(zhèn)痛劑與內(nèi)皮素拮抗劑以下列鎮(zhèn)痛劑/拮抗劑重量比存在于組合物中或者聯(lián)合給藥約0.01∶1-約100∶1，優(yōu)選約0.02∶1-約50∶1，最優(yōu)選約0.1∶1-約10∶1。該比例取決于所用的阿片類鎮(zhèn)痛劑和內(nèi)皮素拮抗劑的類型和特性。施用的鎮(zhèn)痛劑/拮抗劑比例取決于所用的具體鎮(zhèn)痛劑和拮抗劑、所治療的疼痛的起源和嚴重程度。本領(lǐng)域技術(shù)人員可很容易確定該比例以實現(xiàn)所需求的疼痛緩減。
本發(fā)明中使用的阿片類鎮(zhèn)痛劑可以是一種或多種阿片生物堿或半合成阿片類鎮(zhèn)痛劑。具體的阿片類鎮(zhèn)痛劑包括但不限于(a)阿片；(b)阿片生物堿例如嗎啡、硫酸嗎啡、可待因、磷酸可待因、硫酸可待因、二醋嗎啡、鹽酸嗎啡、酒石酸嗎啡和鹽酸二醋嗎啡；和(c)半合成阿片類鎮(zhèn)痛劑，例如氫溴酸右美沙芬、氫可酮酒石酸氫鹽、氫嗎啡酮、鹽酸氫嗎啡酮、酒石酸左啡諾、鹽酸羥嗎啡酮和鹽酸羥考酮。其它阿片樣藥物包括但不限于芬太尼、哌替啶、methodone和丙氧芬。
本發(fā)明中使用的內(nèi)皮素拮抗劑可以是本領(lǐng)域已知的任何內(nèi)皮素受體拮抗劑。內(nèi)皮素是強效血管收縮劑。內(nèi)皮素拮抗劑可用于治療急性心力衰竭、充血性/慢性心力衰竭、肺動脈高血壓、肺水腫、蛛網(wǎng)膜下出血、慢性堵塞性肺病、心肌梗塞、急性腦缺血、急性冠狀綜合征、急性腎衰竭、肝臟手術(shù)中的術(shù)后治療和前列腺癌。
預計，當給健康患者聯(lián)合施用阿片類鎮(zhèn)痛劑和內(nèi)皮素拮抗劑時，將沒有任何不利作用。然而，例如，對于患有病癥例如充血性心力衰竭以及可用內(nèi)皮素拮抗劑治療的其它疾病的患者，應當謹慎地監(jiān)測阿片類鎮(zhèn)痛劑與內(nèi)皮素拮抗劑的聯(lián)合給藥。
優(yōu)選的ET拮抗劑是對內(nèi)皮素A(ETA)受體有選擇性的拮抗劑或者是平衡的ETA/內(nèi)皮素B(ETB)拮抗劑。這樣的ET拮抗劑列在本文的附錄A和B中。然而，如在本文附錄C和D中列出的內(nèi)皮素B拮抗劑以及其它雜類內(nèi)皮素拮抗劑也可用于本發(fā)明組合物或方法中。
其它有用的內(nèi)皮素拮抗劑可參見U.S.專利申請出版物US2002/0082285 A1，該專利引入本文以供參考。
可用于本發(fā)明分內(nèi)皮素拮抗劑的具體實例包括但不限于阿曲生坦、替唑生坦、波生坦、西他生坦、恩拉生坦、BMS-207940(Bristol-Myers Squibb)、BMS-193884、BMS-182874、J-104132(BanyuPharmaceutical)、VML 588/Ro 61-1790(Vanguard Medica)、T-0115(Tanabe Seiyaku)、TAK-044(Takeda)、BQ-788、BQ123、YM-598、LU 135252、PD 145065、A-127722、ABT-627、A-192621、A-182086、TBC3711、BSF208075、S-0139、TBC2576、TBC3214、PD156707、PD180988、ABT-546、ABT-627、Z1611、RPR118031A、SB247083、SB217242、S-Lu302872、TPC10950和SB209670。
BQ123是特異性內(nèi)皮素A拮抗劑，并且是環(huán)(-D-Trp-D-Asp-Pro-D-Val-Leu-)鈉鹽。BQ-788是特異性內(nèi)皮素B拮抗劑，并且是N-順式-2，6-二甲基哌啶子基羰基-L-γ-甲基亮氨酰基-D-1-甲氧基羰基triptophanyl-DNIe的鈉鹽(參見Proc.Natl.Acad.Sci.USA，91，pp.4892-4896(1994))。
除了常用的內(nèi)皮素拮抗劑以外，在本發(fā)明中也可以使用能抑制內(nèi)源性內(nèi)皮素形成的化合物作為內(nèi)皮素拮抗劑。這樣的化合物是有用的，因為它們阻止了內(nèi)皮素形成，并因此降低了內(nèi)皮素受體的活性。一類這樣的化合物是內(nèi)皮素轉(zhuǎn)化酶(ECE)抑制劑。
有用的ECE抑制劑包括但不限于CGS34225(即N-((1-((2(S)-(乙?；?硫代)-1-氧代戊基)-氨基)-1-環(huán)戊基)-羰基-S-4-苯基苯基-丙氨酸甲酯)和phosphoramidon(即N-(a-鼠李糖吡喃糖基氧基羥基氧膦基)-Leu-Trp)。
進行下列試驗來舉例說明內(nèi)皮素拮抗劑對于施用給包括人在內(nèi)的哺乳動物的阿片類鎮(zhèn)痛劑的增強作用。
在試驗前，將重225-250g的雄性Sprague-Dawley大鼠(SascoKing Animal Co.，Madison，WI)在具有控制的溫度(23±1℃)、濕度(50±10％)和光照(6:00a.m.至6:00p.m.)的房間中飼養(yǎng)至少4天。連續(xù)給大鼠提供食物和水。
將大鼠分成4個組(圖1)組1接受載體(鹽水，5μl，i.c.v.5分鐘)和載體(鹽水，100μl/kg s.c.)；組2接受載體(鹽水，100μl/kg s.c.)和BQ123(10μg，i.c.v.在5μl體積中，5分鐘)；組3接受嗎啡(8mg/kg，s.c.在100μl/kg體積中)和載體(鹽水，100μl/kg s.c.)；組4接受嗎啡(8mg/kg，s.c.在100μl/kg體積中)和BQ123(10μg，i.c.v.在5μl體積中，5分鐘)。在嗎啡給藥之前30分鐘進行載體或BQ123治療。
還用小鼠進行試驗。在與上述關(guān)于大鼠的條件類似的條件下，考慮大鼠與小鼠的大小差異，來飼養(yǎng)和喂養(yǎng)小鼠。將小鼠分成與大鼠相同的組，但是施用如下文所述的不同量的載體、阿片類鎮(zhèn)痛劑和內(nèi)皮素拮抗劑。
測定鎮(zhèn)痛作用通過尾彈法測定對嗎啡的鎮(zhèn)痛反應。在注射嗎啡之前以及在注射嗎啡30、60、90、120、180、210、240、270、300和360分鐘后測定對熱刺激的尾彈潛伏時間。校準尾彈潛伏時間為約2秒。使用10秒的截止時間來防止對尾巴的傷害。將基準潛伏時間從嗎啡引起的潛伏時間中減去。將每只大鼠的鎮(zhèn)痛反應轉(zhuǎn)化成AUC0→360分鐘(曲線下面積)，并以平均值±SEM表示。每一劑量的硫酸嗎啡，使用8-9只動物。通過t-檢驗比較不同嗎啡劑量下的鎮(zhèn)痛反應的差異。P＜0.05的值視為顯著。
測定結(jié)腸溫度測定作為對嗎啡的反應的溫度改變。在注射嗎啡之前以及在注射嗎啡之后360分鐘期間內(nèi)的不同時間，使用遠測溫度計測定每只大鼠的結(jié)腸溫度。將與基準值相比的溫度改變相對于時間繪圖，轉(zhuǎn)化成AUC0→300分鐘，并以平均值±SEM表示。每一劑量的硫酸嗎啡，使用8-9只動物。用于測定尾彈潛伏時間的大鼠也用于測定結(jié)腸溫度。通過t-檢驗比較各組之間溫度反應的差異。P＜0.05的值視為顯著。
測定僵住癥使用桿試驗來測試大鼠的僵住癥。將直徑為5mm的鋁桿置于地板上4cm處，將動物的前爪輕輕地放在鋁桿上。測定大鼠把至少一個爪子放在地板上所需的時間，最大觀察時間是180秒。在施用嗎啡或其載體后，進行45分鐘的僵住癥行為評估。如上所述進行統(tǒng)計學檢驗。
對體重的影響在圖1所示的所有大鼠組中測定體重。在4個試驗組之間，BQ123預治療沒有引起體重改變。在施用任一藥物之前以及在試驗結(jié)束時，即嗎啡給藥之后7小時測定體重。數(shù)據(jù)清楚地表明，在其體重改變反應方面，所有組都相可比擬的，并且嗎啡與BQ123對于體重都沒有任何急性影響。
對僵住癥行為的影響嗎啡給藥顯著加重了大鼠的僵住癥。與之相反，BQ123沒有產(chǎn)生任何致僵住癥作用。僵住癥是包括大鼠運動活動的運動行為的總體適應癥。對于嗎啡引起的僵住癥，用BQ123預治療沒有產(chǎn)生任何改變。特別是，與對照組1相比，嗎啡產(chǎn)生了顯著的僵住癥加重，但是用BQ123預治療沒有加重僵住癥。因此，嗎啡對僵住癥行為的作用不受施用內(nèi)皮素拮抗劑BQ123的影響。這些發(fā)現(xiàn)表明，BQ123不影響在大鼠中由嗎啡產(chǎn)生的藥理作用。
對體溫的影響對照治療大鼠(圖1的組1)沒有表現(xiàn)出任何體溫影響。BQ123治療對于體溫也沒有產(chǎn)生任何顯著影響。嗎啡治療在大鼠中產(chǎn)生了顯著的體溫增高。嗎啡給藥后，體溫增高持續(xù)了約4小時。嗎啡的體溫增高作用被BQ123顯著增強。在用BQ123預治療的大鼠中，嗎啡的體溫增高作用不僅大得多，而且持續(xù)了6個小時以上。特別是，結(jié)果表明，與對照組1相比，嗎啡產(chǎn)生了顯著增加的體溫。與用載體和嗎啡治療的大鼠相比，用BQ123預治療顯著增強了嗎啡引起的體溫增高作用。這個觀察很有意義，因為雖然嗎啡引起的僵住癥不受內(nèi)皮素拮抗劑BQ123的影響，但是對嗎啡的體溫增高反應被BQ123增強了。
對鎮(zhèn)痛效果的影響對照組大鼠表現(xiàn)出約2秒的尾彈潛伏時間。BQ123治療對于尾彈潛伏時間不產(chǎn)生任何顯著影響。嗎啡(8mg/kg，s.c.)在大鼠中產(chǎn)生了顯著的鎮(zhèn)痛效果，并且尾彈潛伏時間達到10秒以上(圖2)。直至嗎啡給藥后3小時才觀察到尾彈潛伏時間的顯著增加。BQ123顯著增強了嗎啡的鎮(zhèn)痛作用。在用BQ123預治療的大鼠中，嗎啡的鎮(zhèn)痛作用不僅大得多，而且持續(xù)了6個小時以上。
也在小鼠中測定BQ123治療(3μg，i.c.v.)對嗎啡鎮(zhèn)痛作用的影響(圖3-5)。嗎啡(2、4和8mg/kg，s.c.)在小鼠中產(chǎn)生了顯著增加的尾彈潛伏時間，持續(xù)了1.5小時。BQ123顯著增強了嗎啡的鎮(zhèn)痛作用，持續(xù)了4小時以上。圖3尤其表明了施用BQ123后增加了尾彈潛伏時間，由此表明內(nèi)皮素拮抗劑對以低劑量施用阿片類鎮(zhèn)痛劑的嗎啡的增強作用。
圖6-8表明了內(nèi)皮素拮抗劑在產(chǎn)生嗎啡耐藥性和依賴性的小鼠和大鼠中誘導阿片類鎮(zhèn)痛劑耐藥性的能力。用于產(chǎn)生圖6-8中所列出的數(shù)據(jù)的試驗方法公開在H.N.Bhargava等人，J.Pharmacol.Exp.Ther.，252(3)，pp.901-907(1990)中。對于小鼠將其中所公開的方法稍作改變，因為在施用給大鼠的嗎啡劑量下，較小的小鼠不能存活。對于內(nèi)皮素拮抗劑BQ123和BMS182874，對嗎啡的耐藥性如圖6-8所證實。
還在小鼠中測定BQ123(3μg，i.c.v.)對被納洛酮加速的嗎啡戒斷的影響。將納洛酮(1mg/kg，i.p.)施用給嗎啡耐藥小鼠(1粒嗎啡75mg小丸，3天)導致表現(xiàn)出戒斷癥狀。BQ123不影響戒斷期間的低體溫、體重下降、跳躍行為、跌倒、腹瀉、排糞(fecal boli)、排尿、上瞼下垂、身體扭動和暴跳行為。還進行試驗來測定在嗎啡耐藥性依賴性大鼠中對鎮(zhèn)痛的耐藥性(6粒嗎啡小丸，在7天期間內(nèi))。BQ123治療(10μg，i.c.v.，每天2次，給藥7天)的大鼠沒有發(fā)展出對嗎啡的耐藥性。
這些試驗證實，內(nèi)皮素拮抗劑例如BQ123增強了嗎啡的鎮(zhèn)痛作用，并防止發(fā)展成對嗎啡鎮(zhèn)痛的耐藥性，也不影響納洛酮加速的嗎啡戒斷。將BQ123或其它ET拮抗劑與阿片類藥物聯(lián)合使用提供了改善鎮(zhèn)痛和消除嗎啡耐藥性的新方法。這些發(fā)現(xiàn)提供了用于控制各類疼痛的新的活性劑組合。
綜上所述，大鼠和小鼠試驗表明，將內(nèi)皮素拮抗劑與阿片類鎮(zhèn)痛劑聯(lián)合給藥增強了鎮(zhèn)痛和降體溫作用，但是不影響僵住癥或體重。施用BQ123和嗎啡(2、4或8mg/kg)的小鼠研究還表明，鎮(zhèn)痛作用被增強了，但是低體溫和體重未受影響。
在使用嗎啡和BQ123聯(lián)合治療的小鼠中涉及納洛酮(1mg/kg)引起的戒斷癥狀的另一個試驗表明對于體溫、體重、排尿、腹瀉、跳躍行為、跌倒次數(shù)、上瞼下垂和毛發(fā)清理(grooming)沒有影響。
總之，試驗結(jié)果表明，在小鼠和大鼠中內(nèi)皮素拮抗劑顯著增強嗎啡的鎮(zhèn)痛效果，防止了對阿片類鎮(zhèn)痛劑例如嗎啡的鎮(zhèn)痛作用發(fā)展成耐藥性，并增強了嗎啡在大鼠中引起的高體溫，但是不影響嗎啡在小鼠中引起的低體溫，不影響嗎啡在大鼠中引起的僵住癥，不影響納洛酮加速的嗎啡戒斷。因此，內(nèi)皮素拮抗劑增強嗎啡的鎮(zhèn)痛作用，但是不加重嗎啡戒斷癥狀，并防止或逆轉(zhuǎn)對鎮(zhèn)痛性阿片類藥物發(fā)展成耐藥性。
試驗結(jié)果清楚地證明了內(nèi)皮素拮抗劑例如BQ123能增強嗎啡誘導的鎮(zhèn)痛作用和增高體溫作用，但是不影響嗎啡引起的僵住癥行為。這是重要的臨床發(fā)現(xiàn)，因為內(nèi)皮素拮抗劑在正常健康個體中具有最小的心血管作用，而ET拮抗劑例如替唑生坦、波生坦、達盧生坦和阿曲生坦正接近于獲得批準上市。因此，內(nèi)皮素拮抗劑與嗎啡可聯(lián)合用于增強嗎啡的鎮(zhèn)痛作用，同時不影響嗎啡的某些其它藥理作用。
已經(jīng)表明，ET顯著調(diào)節(jié)中樞自主神經(jīng)系統(tǒng)(Gulati等人，1997；Kumar等人，1997)，并且嗎啡的大部分戒斷反應是經(jīng)由中樞自主神經(jīng)系統(tǒng)介導的。中樞ET調(diào)節(jié)嗎啡的各種藥理作用。將ET拮抗劑與嗎啡一起使用提高了嗎啡的鎮(zhèn)痛和提高體溫的作用，但是不影響嗎啡的致僵住癥作用。基于所獲得的結(jié)果，ET拮抗劑可降低嗎啡的劑量，同時仍然產(chǎn)生與單獨使用較高劑量嗎啡所產(chǎn)生的嗎啡的鎮(zhèn)痛作用程度相同的效果。降低嗎啡劑量可顯著減輕患者中嗎啡的成癮可能性。
這些發(fā)現(xiàn)表明，當與內(nèi)皮素拮抗劑聯(lián)合使用時，嗎啡和其它阿片類鎮(zhèn)痛劑能夠以低得多的鎮(zhèn)痛劑量產(chǎn)生顯著的鎮(zhèn)痛效果，并因此可降低阿片類鎮(zhèn)痛劑的成癮可能性。這些觀察還表明，通過施用內(nèi)皮素拮抗劑，還可以顯著增加嗎啡鎮(zhèn)痛反應的持續(xù)時間。
數(shù)據(jù)表明，某些嗎啡引起的藥理反應例如體溫改變和鎮(zhèn)痛可獨立地被施用的內(nèi)皮素拮抗劑增強，而其它反應例如致僵住癥作用不受施用的內(nèi)皮素拮抗劑的影響。
上述試驗和數(shù)據(jù)表明，可在治療疼痛的方法中給哺乳動物聯(lián)合施用阿片類鎮(zhèn)痛劑和內(nèi)皮素拮抗劑?？蓪⑵愭?zhèn)痛劑和內(nèi)皮素拮抗劑在適于口服給藥或適于胃腸外給藥的賦形劑中配制。這樣的賦形劑是本領(lǐng)域眾所周知的?；钚詣┰谶@樣的組合物中的含量通常為約0.1％-約75％(重量)，它們獨立地或者一起存在于組合物中。
含有活性劑，即阿片類鎮(zhèn)痛劑和內(nèi)皮素拮抗劑的本發(fā)明藥物組合物適于對人或其它哺乳動物給藥。藥物組合物一般是無菌的，并且不含在給藥時將引起不良反應的毒性、致癌性或誘變性化合物。
本發(fā)明方法可用如上所述的活性劑或其生理可接受鹽或溶劑化物來進行?；钚詣Ⅺ}或溶劑化物可作為單純的化合物給藥，或者作為含有任一種或兩種活性組分的藥物組合物給藥。
活性劑可通過任意合適的途徑給藥，例如通過口服、頰、吸入、舌下、直腸、陰道、經(jīng)由腰椎穿刺的腦池內(nèi)途徑、經(jīng)尿道、經(jīng)鼻、經(jīng)皮即透皮或胃腸外(包括靜脈內(nèi)、肌內(nèi)、皮下和冠狀動脈內(nèi))給藥途徑來進行給藥。胃腸外給藥可用針頭和注射器或者使用合適的高壓技術(shù)例如POWDERJECTTM來進行?；钚詣┑慕o藥可在疼痛發(fā)作之前、期間或之后進行。
本發(fā)明藥物組合物包括其中活性組分以有效量給藥以實現(xiàn)其預期目的的那些。更具體來說，“治療有效量”是指能有效地預防疼痛發(fā)展、消除疼痛或減輕疼痛的量。治療有效量的確定就在本領(lǐng)域技術(shù)人員的能力范圍內(nèi)，尤其是根據(jù)本文所提供的詳細公開內(nèi)容可更容易地確定。
“治療有效劑量”是指能實現(xiàn)所需療效的活性劑的量。這樣的活性劑的毒性和療效可通過標準藥理方法在細胞培養(yǎng)物或?qū)嶒瀯游镏衼泶_定，例如確定LD50(導致50％群體死亡的劑量)和ED50(在50％群體中治療有效的劑量)。毒性與療效之間的劑量比例是治療指數(shù)，其以LD50與ED50之間的比例表示。高治療指數(shù)是優(yōu)選的。由該數(shù)據(jù)獲得的數(shù)據(jù)可用于確定適于人用的劑量范圍?；钚詣┑膭┝績?yōu)選在包括ED50，并具有很小或沒有毒性的循環(huán)濃度范圍內(nèi)。劑量可根據(jù)所用的劑型和所用的給藥途徑而在該范圍內(nèi)變化。
確切的制劑、給藥途徑和劑量由臨床醫(yī)師根據(jù)患者的情況來確定?？瑟毩⒌卣{(diào)節(jié)劑量和間隔以提供足以保持治療或預防作用的活性劑水平。
活性劑的給藥量取決于所治療的個體、個體體重、病患的嚴重程度、給藥方式和處方醫(yī)師的判斷。
具體來說，在疼痛的治療性或預防性治療中，對于給人施用，對于平均成年患者(70kg)，阿片類鎮(zhèn)痛劑與內(nèi)皮素拮抗劑的口服劑量一般獨立地為約10-約200mg/日，通常每天分成2-3份劑量給藥。因此，對于典型的成年患者，單個片劑或膠囊在合適的可藥用賦形劑或載體中含有約0.1-約200mg阿片類鎮(zhèn)痛劑和約0.1-約50mg內(nèi)皮素拮抗劑，用于以單份或多份劑量給藥，每天給藥一次或幾次。對于靜脈內(nèi)、頰或舌下給藥，劑量通常為按照需要約0.1-約10mg/kg/單次劑量給藥。特別是，醫(yī)師決定最適于個體患者的實際給藥方案，并且劑量隨具體患者的年齡、體重和反應而變。上述劑量是平均情況的舉例說明，但是在具體病例中，可能需要更高或更低的劑量，這樣的劑量在本發(fā)明范圍內(nèi)。
本發(fā)明活性劑可單獨給藥，或者與藥物載體混合后給藥，其中藥物載體是根據(jù)預期給藥途徑和標準藥物實踐選擇的。因此，可使用一種或多種生理可接受載體以常規(guī)方法配制用于依據(jù)本發(fā)明使用的藥物組合物，所述載體包含有助于將活性劑加工成可藥用制劑的賦形劑和輔料。
這些藥物組合物可以用常規(guī)方法制備，所述常規(guī)方法有例如常規(guī)混合、溶解、制粒、制錠、乳化、包囊、包埋或冷凍干燥加工。適當?shù)闹苿┤Q于所選的給藥途徑。當把治療有效量的活性劑口服給藥時，組合物一般呈片劑、膠囊、粉劑、溶液或酏劑的形式。當以片劑形式給藥時，組合物還可以含有固體載體例如明膠或輔料。片劑、膠囊和粉劑含有約5％-約95％本發(fā)明活性劑，優(yōu)選含有約25％-約90％本發(fā)明活性劑。當以液體形式給藥時，可加入液體載體例如水、石油、來源于動物或植物的油。液體形式的組合物還可以含有生理鹽水溶液、葡萄糖或其它糖溶液或二醇。當以液體形式給藥時，組合物含有約0.5％-約90％重量的活性劑，優(yōu)選含有約1％-約50％重量的活性劑。
當通過靜脈內(nèi)、經(jīng)皮或皮下注射來施用治療有效量的活性劑時，組合物呈不含熱原的胃腸外給藥可接受的水溶液形式。在注意到pH、等滲性、穩(wěn)定性等因素的情況下來制備這樣的胃腸外給藥可接受溶液在本領(lǐng)域技術(shù)人員的能力范圍內(nèi)。用于靜脈內(nèi)、經(jīng)皮或皮下注射的優(yōu)選的組合物除了含有本發(fā)明化合物以外，一般還含有等滲載體。
可將合適的活性劑與本領(lǐng)域眾所周知的可藥用載體方便地混合。這樣的載體使得能夠?qū)⒒钚詣┡渲瞥蛇m于讓所治療的患者口服的片劑、丸劑、錠劑、膠囊、液體制劑、凝膠劑、糖漿劑、漿液制劑、懸浮液等?？诜褂玫乃幬镏苿┛赏ㄟ^如下方法制得加入活性劑以與固體賦形劑混合，任選將所得混合物研磨，加工顆粒混合物，如果需要的話加入合適的輔料，以獲得片劑或錠劑核芯。合適的賦形劑包括例如填充劑和纖維素制備物。如果需要的話加入崩解劑。
可將活性劑配制成通過注射例如通過快速濃注或連續(xù)輸注來胃腸外給藥的形式。注射用制劑可呈單位劑型，例如在加入防腐劑的安瓿中或多劑量容器中。組合物可呈在油或水載體中的懸浮液、溶液或乳液的形式，并且可含有配制助劑例如懸浮劑、穩(wěn)定劑和/或分散劑。
用于胃腸外給藥的藥物組合物包括水溶形式的活性劑的水溶液。此外，可按照需要制成油性注射懸浮液形式的活性劑的懸浮液。合適的親脂性溶劑或載體包括脂肪油或合成脂肪酸酯。水注射懸浮液可含有能提高懸浮液粘度的物質(zhì)。懸浮液還任選含有合適的穩(wěn)定劑或能提高化合物溶解度，并能制備高濃度溶液的物質(zhì)。或者，本發(fā)明組合物可呈臨用前用合適的載體例如不含熱原的無菌水配制的粉末形式。
還可以就活性劑配制成直腸用組合物例如栓劑或保留灌腸劑，這樣的制劑含有例如常規(guī)栓劑基質(zhì)。除了上述制劑以外，還可以將活性劑配制成貯庫制劑。這樣的長效制劑可通過植入(例如皮下或肌內(nèi)植入)或肌內(nèi)注射來給藥。因此，例如可用合適的聚合物或疏水性材料配制活性劑(例如制成在可接受的油貯的乳劑)或離子交換樹脂來配制，或者將活性劑制成微溶性衍生物例如微溶性鹽。
活性劑可特別通過口服、頰或舌下給藥途徑以下列劑型給藥含有賦形劑例如淀粉或乳糖的片劑，僅含有活性劑或者與賦形劑混合的活性劑的膠囊或卵形制劑，或含有矯味劑或著色劑的酏劑或懸浮液。這樣的液體制劑可用可藥用添加劑例如懸浮劑制成。還可以將活性劑胃腸外注射，例如靜脈內(nèi)、肌內(nèi)、皮下、鞘內(nèi)、腦池內(nèi)或冠狀動脈內(nèi)注射。對于胃腸外給藥，活性劑最好以無菌水溶液的形式給藥，這樣的無菌水溶液可含有其它物質(zhì)例如鹽，或單糖例如甘露醇或葡萄糖，以使溶液與血液等滲。
對于獸藥應用，可依據(jù)標準獸藥實踐將活性劑作為合適的可接受的制劑給藥。獸醫(yī)可容易確定出最適于具體動物的給藥方案和給藥途徑。
如上所述，嗎啡是最有效的鎮(zhèn)痛劑之一，并且廣泛用于在幾種病癥，包括癌癥中控制疼痛。使用嗎啡和其它阿片類鎮(zhèn)痛劑所帶來的主要問題是其可能產(chǎn)生鎮(zhèn)靜、耐藥性/依賴性和呼吸抑制以及引起成癮。
已經(jīng)發(fā)現(xiàn)，將內(nèi)皮素拮抗劑與阿片類鎮(zhèn)痛劑聯(lián)合使用可增強這類鎮(zhèn)痛劑的鎮(zhèn)痛和提高體溫的作用，但是不增強這類鎮(zhèn)痛劑的鎮(zhèn)靜或致僵住癥作用。阿片類鎮(zhèn)痛劑與內(nèi)皮素拮抗劑的組合治療可在例如手術(shù)室外科手術(shù)、口腔手術(shù)中使用，和控制手術(shù)后疼痛。
已經(jīng)發(fā)現(xiàn)，通過將內(nèi)皮素拮抗劑與阿片類鎮(zhèn)痛劑聯(lián)合使用，可降低嗎啡的劑量，并且仍然能提供與單獨使用較大劑量的嗎啡所能達到的作用相同的鎮(zhèn)痛效果。通過使用較少的嗎啡，可顯著減小患者中出現(xiàn)阿片類鎮(zhèn)痛劑成癮的可能性。因此，給進行阿片類鎮(zhèn)痛劑治療的個體施用內(nèi)皮素拮抗劑可減輕或消除對阿片類鎮(zhèn)痛劑的耐藥性。
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可在不背離本發(fā)明實質(zhì)和范圍的情況下可以對上述本發(fā)明作出改進和改變，并且因此僅僅這樣的限定應當在所附權(quán)利要求書限定的范圍內(nèi)。
附錄A選擇性 ETA拮抗劑 1西他生坦 2TBC2576 3TBC3214
6 R1＝R3＝R4＝CH3，R2＝H7 R1＝R3＝R4＝OCH3，R2＝F8 R1＝OCH3，R2＝H，R3＝CH3，R4＝-OCH2CON(CH3)C6H5
9BMS 182，874 10 R1＝CH2OH，R2＝H11 R1＝H，R2＝2-噁唑基12 R1＝H，R2＝2-嘧啶基13 R1＝H，R2＝4-甲氧基乙氧基甲基-4-氧代-1，2，4-三唑-2-基14 R1＝H，R2＝1，3-重氮基-2-丁基-4-氧代螺(4，4)-1-壬烯-3-基甲基
16 R＝CH3(PD156707)17 R＝CH2CH2CH2SO3H 18 R＝OCH2CH2CH2SO3H19 R＝OCONHCH2CO2C2H5
21PD180988 22 R＝C6H4-4-OCH3(ABT-627)23 R＝CH2CH2-2-吡啶基
24ABT-546 25SB247083 26 X＝CO2H(Z1611)27 X＝H
RPR118031A29


附錄B平衡的 ETA/ETB拮抗劑 波生坦46
48 R＝CH2CO2H SB20967049 R＝CH2CH2OH SB217242
51 X＝H2，Y＝CH2S-LU 30287252 X＝O，Y＝O

J-10413258

TAK-04464

附錄C選擇性 ETB拮抗劑 Ro 46-844336 TBC1095038
A19262140
43 X＝O44 X＝NNHCO-3-吡啶基
附錄D各種雜類 ET 拮抗劑

72 X＝C73 X＝N


79 R＝H80 R＝CONHCH2CO2C2H5










權(quán)利要求
1.治療或預防疼痛的方法，包括給有此需要的哺乳動物施用治療有效量的(a)阿片類鎮(zhèn)痛劑和(b)治療有效量的內(nèi)皮素拮抗劑。
2.權(quán)利要求1的方法，其中所述阿片類鎮(zhèn)痛劑與內(nèi)皮素拮抗劑是同時給藥的。
3.權(quán)利要求2的方法，其中所述阿片類鎮(zhèn)痛劑與內(nèi)皮素拮抗劑是從單一組合物中給藥。
4.權(quán)利要求2的方法，其中所述阿片類鎮(zhèn)痛劑與內(nèi)皮素拮抗劑是從分隔的組合物中給藥。
5.權(quán)利要求1的方法，其中所述阿片類鎮(zhèn)痛劑與內(nèi)皮素拮抗劑是順序給藥。
6.權(quán)利要求5的方法，其中所述阿片類鎮(zhèn)痛劑是在內(nèi)皮素拮抗劑之前給藥。
7.權(quán)利要求5的方法，其中所述內(nèi)皮素拮抗劑是在阿片類鎮(zhèn)痛劑之前給藥。
8.權(quán)利要求1的方法，其中所述阿片類鎮(zhèn)痛劑選自阿片生物堿、半合成阿片類鎮(zhèn)痛劑及其混合物。
9.權(quán)利要求1的方法，其中所述阿片類鎮(zhèn)痛劑選自阿片、嗎啡、硫酸嗎啡、可待因、磷酸可待因、硫酸可待因、二醋嗎啡、鹽酸嗎啡、酒石酸嗎啡、鹽酸二醋嗎啡、氫溴酸右美沙芬、氫可酮酒石酸氫鹽、氫嗎啡酮、鹽酸氫嗎啡酮、酒石酸左啡諾、鹽酸羥嗎啡酮、鹽酸羥考酮、芬太尼、哌替啶、methodone、丙氧芬及其混合物。
10.權(quán)利要求1的方法，其中所述阿片類鎮(zhèn)痛劑包含嗎啡或其鹽。
11.權(quán)利要求1的方法，其中所述內(nèi)皮素拮抗劑包括內(nèi)皮素-A拮抗劑。
12.權(quán)利要求11的方法，其中所述內(nèi)皮素-A拮抗劑包含特異性內(nèi)皮素-A拮抗劑。
13.權(quán)利要求11的方法，其中所述內(nèi)皮素-A拮抗劑包含非特異性內(nèi)皮素-A拮抗劑。
14.權(quán)利要求1的方法，其中所述內(nèi)皮素拮抗劑選自附錄A的化合物1-35。
15.權(quán)利要求1的方法，其中所述內(nèi)皮素拮抗劑選自附錄B的化合物46-67。
16.權(quán)利要求1的方法，其中所述內(nèi)皮素拮抗劑選自附錄C的化合物36-45。
17.權(quán)利要求1的方法，其中所述內(nèi)皮素拮抗劑選自附錄D的化合物68-109。
18.權(quán)利要求1的方法，其中所述內(nèi)皮素拮抗劑選自阿曲生坦、替唑生坦、波生坦、達盧生坦、西他生坦、恩拉生坦、BMS-207940、BMS-193884、BMS-182874、J-104132、VML 588/Ro 61-1790、T-0115、TAK-044、BQ-788、BQ123、YM-598、LU 135252、PD 145065、A-127722、ABT-627、A-192621、A-182086、TBC3711、BSF208075、S-0139、TBC2576、TBC3214、PD156707、PD180988、ABT-546、ABT-627、Z1611、RPR118031A、SB247083、SB217242、S-Lu302872、TPC10950、SB209670及其混合物。
19.權(quán)利要求1的方法，其中所述內(nèi)皮素拮抗劑包含BQ123。
20.權(quán)利要求1的方法，其中所述內(nèi)皮素拮抗劑包含內(nèi)皮素轉(zhuǎn)化酶抑制劑。
21.權(quán)利要求20的方法，其中所述內(nèi)皮素轉(zhuǎn)化酶抑制劑選自N-((1-((2(S)-(乙?；?硫代)-1-氧代戊基)-氨基)-1-環(huán)戊基)-羰基-S-4-苯基苯基-丙氨酸甲酯)、phosphoramidon及其混合物。
22.權(quán)利要求1的方法，其中所述阿片類鎮(zhèn)痛劑以低于單獨施用相同阿片類鎮(zhèn)痛劑來實現(xiàn)預定疼痛緩減作用所需劑量的劑量給藥。
23.權(quán)利要求1的方法，其中所述阿片類鎮(zhèn)痛劑的致僵住癥性質(zhì)基本上未受影響。
24.權(quán)利要求1的方法，其中所述疼痛的治療或預防的持續(xù)時間長于施用單獨的阿片類鎮(zhèn)痛劑的治療的持續(xù)時間。
25.權(quán)利要求1的方法，其中所述哺乳動物是人。
26.在進行阿片類鎮(zhèn)痛劑治療的個體中減輕或逆轉(zhuǎn)對阿片類鎮(zhèn)痛劑的耐藥性的方法，包括施用治療有效量的內(nèi)皮素拮抗劑。
27.一種組合物，其中包含(a)阿片類鎮(zhèn)痛劑，(b)內(nèi)皮素拮抗劑，和(c)任選的賦形劑。
28.權(quán)利要求27的組合物，其中所述內(nèi)皮素拮抗劑包含內(nèi)皮素-A拮抗劑。
29.一種生產(chǎn)的物品，其中包括(a)包含阿片類鎮(zhèn)痛劑的包裝的組合物；(b)包含內(nèi)皮素拮抗劑的包裝的組合物；(c)提供關(guān)于同時或順序施用(a)和(b)來治療哺乳動物疼痛的說明的插入物；和(d)用于容納(a)、(b)和(c)的容器。
30.一種生產(chǎn)的物品，其中包括(a)包含阿片類鎮(zhèn)痛劑和內(nèi)皮素拮抗劑的包裝的組合物；(b)提供關(guān)于同時或順序施用(a)和(b)來治療哺乳動物疼痛的說明的插入物；和(c)用于容納(a)和(b)的容器。
全文摘要
本申請公開了用于治療疼痛和減輕或逆轉(zhuǎn)阿片類鎮(zhèn)痛劑耐藥性的組合物和方法。本發(fā)明組合物和方法使用阿片類鎮(zhèn)痛劑和內(nèi)皮素拮抗劑作為活性劑來治療哺乳動物，包括人中的疼痛。
文檔編號A61K45/06GK1646166SQ02823570
公開日2005年7月27日 申請日期2002年11月22日 優(yōu)先權(quán)日2001年11月27日
發(fā)明者A·古拉蒂 申請人:伊利諾伊大學評議會