專利名稱：用于生物學組分的傳遞系統(tǒng)的制作方法
相關申請的交叉參考本申請要求了于2001年9月28日提交的US臨時申請?zhí)枮?0/325,937，標題為“用于生物學組分的傳遞系統(tǒng)”的申請(待審)的優(yōu)先權，其在這里被引入作為參考。
背景技術：
本發(fā)明涉及一種用于生物學組分的控釋固體劑型。此外，本發(fā)明還涉及一種在長時期內傳遞有益微生物的方法。
作為一種可通過人胃腸(GI)道的物質，其遭受了從嘴的中性pH至胃的酸性條件至腸道5.0-7.5的pH的廣泛的pH變化。因為大多數生物學活性組分的pH敏感性都很高，所以這些pH改變可對這些生物學活性組分的穩(wěn)定性以及其在體內起作用的能力產生重要影響。例如，許多蛋白在酸性環(huán)境中會變性；一旦變性，則如果存在的話，其生物活性將與未變性狀態(tài)的生物學活性顯著不同。對于有作用的生物學組分(BC)而言，其必須在與pH波動接觸最小的情況下在胃腸道中存活。此外，BCs也對酶降解敏感。例如，阻礙胰島素口服給藥的原因之一就是其對酶降解敏感。
不是用控釋系統(tǒng)進行的生物學活性組分的口服給藥具有的顯著缺點是不能使該其繞過生物學上胃的低pH和富含酶的環(huán)境，從而可能降低了BC的活力。對于這些使用腸包衣以使其能在胃環(huán)境中幸存的裝置而言，缺點可能是雙重的。首先，將該劑型或其內含物包衣的方法可能會顯著降低BC的活力。其次，一旦其離開胃，避開了胃的破壞的生物學物質將立即發(fā)生爆發(fā)性傳遞。就某些生物學組分的傳遞需要而言，這種非特異性傳遞是無益的和原始的，這是因為BCs的生物利用度常常是部位依賴性的。
可以通過對生物學物質本身進行修飾或通過生物學物質在所需生理學窗中的控釋來將生物學組分靶向給藥。一種表現(xiàn)出該類部位特異性的該類生物學組分是乳酸菌，嗜酸乳桿菌(益生菌)。嗜酸乳桿菌是其它益生菌的一個實例，包括保加利亞乳桿菌、干酪乳桿菌鼠李糖亞種、干酪乳桿菌干酪亞種、唾液乳桿菌、短乳桿菌、路氏乳桿菌、德氏乳桿菌亞種、屎腸球菌、胚芽乳桿菌、嗜熱鏈球菌、嬰兒雙岐桿菌、兩歧雙岐桿菌、長雙岐桿菌、Saccharomyces boulardii、和各種改性的土壤生物。
嗜酸乳桿菌的各菌株將附在腸道的不同部位上，優(yōu)選地附在其它嗜酸乳桿菌菌株的附近或遠端的區(qū)域內。對于用細菌作為基因治療或proteomic治療的傳遞系統(tǒng)而言，不管其是直接使用還是作為包含遺傳或proteomic生物學物質的其它媒介物的載體，這些優(yōu)選的附著區(qū)域都是特別重要的。
有益的微生物，非限制性地例如，胃腸菌叢如乳酸菌和酵母菌是代謝和免疫響應的基本組分。補充有益微生物是補充由于抗生素治療而導致的菌叢損失、增強天然存在的有益菌叢水平、增強競爭抑制和防止腸病原體、以及改變所攝取的物質的代謝的正確機理。益生菌是有益微生物的一種實例。
已經日益證明使用控釋的固體口服劑型對于藥學化合物的給藥而言是有益的，其可以增強安全性和消費者的順從性、將副作用降到最低的程度和提供新的治療益處。用于控制固體口服劑型的四個泛化平臺是擴散、儲庫、形成小孔的蠟、或被包衣的小球系統(tǒng)。由于研制費用高、生物利用度問題、和劑型內BC劑量的穩(wěn)定性問題，其很少用于BCs。在過去，腸包衣技術和延遲釋放的其它機理一直局限于在通過胃后特征為爆發(fā)性傳遞。
控釋傳遞系統(tǒng)可以采用許多形式，包括聚物骨架系統(tǒng)、蠟骨架系統(tǒng)、多-微粒系統(tǒng)、以及其組合。最常用的傳遞系統(tǒng)在廣義上可以被分為擴散、儲庫、形成小孔的蠟、或被包衣的小球系統(tǒng)。擴散裝置由從整個物理片劑中進行擴散的分散于聚合物中的藥物所組成。儲庫裝置通常由在活性物質從片劑內的小孔部位的釋放中所涉及的半透膜屏障所組成。被包衣的小球系統(tǒng)使用一種被包裝于膠囊中的活性成分集合顆粒的腸或pH敏感的包衣。形成小孔的蠟系統(tǒng)將活性成分混入到蠟基質中并依賴擴散速率來控制活性成分的釋放。
在被成片時，將形成小孔的蠟基質、BC和水溶性聚合物引入到蠟或蠟狀化合物如石蠟或瓜耳膠中，然后將其放置在水性環(huán)境中以使得水溶性聚合物從蠟中溶解出來，從而形成小孔。與胃腸液相接觸時，這些小孔促進了擴散介導的BC釋放。BC的釋放速率取決于非線性侵蝕。
被包衣的小球系統(tǒng)是一些可以以片劑或膠囊形式獲得的傳遞系統(tǒng)中的一種。用各種可以獲得的方法中的一種將BC包在小球內，所說的方法如擠出滾圓法或non-pareils的包衣。然后將該被包衣的-BC進一步用腸包衣進行包衣或將其用于具有不同釋放速率的用于長期釋放制劑的被包衣的小球摻雜物中。在包衣前還可以將BC混入到聚合物中或用聚合物對其進行制粒以提供另外水平的控制。被包衣小球本身還可以與聚合物聯(lián)用以產生一種混合擴散或以蠟為基礎的系統(tǒng)。被包衣的小球系統(tǒng)的制造很復雜、需要大量的賦形劑、需要使用溶劑、并且制造時間長。該類溶劑的使用和使用該類溶劑所需的制造方法可能會使BC與不利的環(huán)境條件相接觸并造成BC的活力損失。在冷凍干燥的BCs的情況中這是尤其需要考慮的，在這種情況中與水分的任何接觸可造成活力的顯著下降。
儲庫系統(tǒng)的實例是推-拉滲透泵。這些滲透控制的傳遞系統(tǒng)的特征是用具有激光鉆出的小孔的半透膜進行包衣的雙層片劑，當水溶液被吸收到片劑中時，BC通過該孔被推出。在市場上有許多通過類似物理原理起作用的滲透傳遞系統(tǒng)；這些滲透系統(tǒng)產生重現(xiàn)性很好的線性釋放。這種系統(tǒng)的制造受到非常規(guī)性的限制、需要專業(yè)化的裝置和另外的處理步驟。方案的內在復雜性相應地增加了研制的復雜性和任何滲透膜產品大規(guī)模生產的復雜性。
擴散的片劑系統(tǒng)依賴于用于控制BC釋放的親水性聚合物的膨脹。聚合物系統(tǒng)被進一步細分成常規(guī)水凝膠系統(tǒng)和改性的聚合物系統(tǒng)。常規(guī)水凝膠系統(tǒng)依賴于水的滲透性來形成一種凝膠樣相，活性物質通過該凝膠樣相被釋放出來。這種系統(tǒng)常常將BC混入到單一聚合物如聚環(huán)氧乙烯或羥丙基甲基纖維素中。在改性的聚合物系統(tǒng)的情況中，將具有不同物理特性的-如一種是親水性的(例如HPMC)，一種在其膨脹性方面是pH-依賴性的(例如果膠)-聚合物與BC相結合。當這些聚合物與溶出介質相接觸時，形成相轉換或界面前沿(interfacial front)，形成可使得BC被以基質水合物形式逐漸釋放的被凝膠外周所圍繞著的逐漸分離的半固態(tài)核。劑型通過胃腸道——通過pH逐漸增加區(qū)域的運動使得該基質進一步膨脹和侵蝕，最后獲得BC的完全釋放和劑型的完全溶解。
現(xiàn)有技術的制劑不能在長時間內進行有益微生物的傳遞或不能將有益微生物靶向傳遞到GI道的各區(qū)域中?，F(xiàn)有技術的制劑需要用包衣方法來使其繞過胃。另外，現(xiàn)有技術的制劑不能提供pH控制機理，從而使得由于GI pH的變化而使得pH敏感菌株的活力更低。此外，現(xiàn)有技術的制劑缺乏將BC隔離起來不被酶降解的機理?，F(xiàn)有技術的制劑缺乏通過可獲得的水的水螯合作用來增加劑型本身的穩(wěn)定性的機理。對于有效口服劑型的制造而言，用食物纖維作為載體的現(xiàn)有技術的制劑需要十分大的體積。本發(fā)明解決了這些和其它限制因素以及過去的問題。
概述本發(fā)明提供了用于生物學組分的口服給藥的控釋傳遞系統(tǒng)。此外，傳遞了有益的微生物；該益生菌在性質上是細菌性的。
受控傳遞系統(tǒng)的一個實施方案包括由一種或多種單獨使用或聯(lián)用的親水性聚合物、多糖、半乳甘露聚糖膠、樹脂、聚乙烯衍生物或被水解的蛋白質的賦形劑所形成的親水性水凝膠或改性的基質，生物學組分被分散于該基質中，生物學組分一方面是有益的微生物，另一方面是冷凍干燥的細菌以及其所關聯(lián)的冷凍干燥的載體蛋白。任選地，該傳遞系統(tǒng)包括一種或多種另外的釋放改性賦形劑以減弱具有pH特異性或酶-特異性物質的冷凍干燥成分的釋放，所說的賦形劑選自相同的親水性物質組，并且該系統(tǒng)可任選地包含一種或多種生理學上可接受的電解質以進行pH控制或有效的水-螯合作用。
在另一個實施方案中，該受控的傳遞系統(tǒng)包括由一種或多種單獨或聯(lián)用的惰性不溶性蠟、聚合物和/或填充劑所組成的蠟狀基質，形成小孔的賦形劑和有益的微生物被分散于其中，在一方面，所說的有益微生物為冷凍干燥形式以及其所關聯(lián)的冷凍干燥的載體蛋白。
另一個受控的傳遞系統(tǒng)的實施方案包括一種多微粒系統(tǒng)，其中許多顆粒、被包衣的小球或被包衣的non-pareils被分散于簡單的或被改性的混合物基質內以對有益微生物進行控釋，在一方面，所說有益微生物為冷凍干燥形式以及其所管關聯(lián)的冷凍干燥的載體蛋白。
在另一個實施方案中，是一種制備長期釋放的劑型如片劑或膠囊的方法，其是由預混合，包括將有益微生物與一種或多種聚合物、樹膠、樹脂、聚乙烯衍生物、或被水解的蛋白進行混合來進行控釋；可任選地添加生理學可接受的電解質物質以對該劑型內的pH進行調節(jié)；并且可任選地包含可有效螯合水的電解質類物質以增加劑型本身的穩(wěn)定性。
在制備延長釋放的劑型如片劑或膠囊的另一個實施方案中，其包括將有益的微生物與已經被機械、化學或者相反干燥以降低所存在的可獲得的水的一種或多種控制賦形劑、填充劑、干燥劑、和流動劑的預混合物進行混合以防止有益生物和該劑型內具有任何可利用的水的親水性物質之間發(fā)生不希望發(fā)生的相互作用。
該系統(tǒng)一般包括親水性物質、電解質、和生物學組分(BC)，并且可任選地包含填充劑、改變釋放的物質、干燥劑、和流動劑。
在一個實施方案中，所公開的傳遞系統(tǒng)包括親水性或疏水性物質和BC。
在另一個實施方案中，公開了包括親水性物質、電解質、和BC的傳遞系統(tǒng)。
還是在另一個實施方案中，公開了包括親水性物質、改變釋放的物質、和BC的傳遞系統(tǒng)。
還是在另一個實施方案中，公開了包括疏水性物質、改變釋放的物質、和BC的傳遞系統(tǒng)。
還是在另一個實施方案中，公開了包括親水性物質、改變釋放的物質、和BC的傳遞系統(tǒng)。
還是在另一個實施方案中，公開了包括親水性物質、電解質、和BC的傳遞系統(tǒng)。
還是在另一個實施方案中，公開了包括疏水性物質、改變釋放的物質、電解質、和BC的傳遞系統(tǒng)。
還是在另一個實施方案中，公開了包括親水性物質、改變釋放的物質、電解質、和BC的傳遞系統(tǒng)。
用于有益微生物的控釋制劑具有許多優(yōu)于目前現(xiàn)有技術的優(yōu)點。有益微生物，如有益的細菌的靶向傳遞使得有益生物分散在對給定的菌株或治療目標而言具有特異性的最佳附著區(qū)域內。一個優(yōu)點是對于生物學內含物而言可以繞開胃。所公開系統(tǒng)的另一個優(yōu)點是在圍繞著有益微生物的劑型內維持了穩(wěn)定的pH，使得對于冷凍干燥組分的重組而言創(chuàng)造了一種最優(yōu)的微環(huán)境，從而將被釋放到GI道的冷凍干燥成分的活性最大化。所公開系統(tǒng)的另一個優(yōu)點是包含有效螯合水的電解質類物質，在存儲期間可以維持最優(yōu)的微環(huán)境，從而增加了該劑型本身的穩(wěn)定性。所公開系統(tǒng)的優(yōu)點還在于其僅需要干混合和直接壓縮步驟，所以該系統(tǒng)易于轉移到制造部位并且僅依賴于生產用的常規(guī)壓片或膠囊化設備。因為這種系統(tǒng)制劑中所用生物學組分的相對獨立性，所以其也可用于基因被修改的細菌或其它有益微生物的靶向傳遞。
本發(fā)明系統(tǒng)的一個優(yōu)點是細菌從該劑型中被受控地釋放到周圍環(huán)境中。本發(fā)明系統(tǒng)的另一個優(yōu)點是通過使用生理學可接受的電解質而在劑型本身內維持了恒定的pH。
本系統(tǒng)的另一個優(yōu)點還在于通過控制劑型的水合速率而控制了通過聚合物松開而導致的劑型內的細菌與水性介質的接觸。
本系統(tǒng)的另一個優(yōu)點還在于通過包含有效螯合水的電解質而增加了劑型的穩(wěn)定性和內含物的活力。
本系統(tǒng)的另一個優(yōu)點還在于其可制造性干混合和片劑制造的直接壓縮形式以及干混合和膠囊制造的直接填充形式。最大的優(yōu)點是不存在任何引入可降低該生物學組分體內活力的水分的處理(如包衣或制粒)。
通過參考下面優(yōu)選實施方案的詳細描述可以充分理解本發(fā)明。下面的討論是描述性、解釋性和舉例說明性的，并不能將其看作是對通過任意一項所附的權利要求所定義的范圍的限制。
附圖簡要說明

圖1表示了親水性物質對有活性的有益微生物從單片的片劑進入到小腸中的受控釋放的影響。
圖2表示了加入電解質對有活性的有益微生物從單片的片劑進入到小腸中的受控釋放的影響。
圖3表示了加入pH-和酶-敏感的物質對有活性的有益微生物從單片的片劑進入到小腸中的受控釋放的影響。
圖4表示了加入pH-和酶-敏感的物質對有活性的有益微生物從單片的片劑進入到小腸中的受控釋放的影響。
圖5表示了電解質和pH-以及酶-敏感的物質對有活性的有益微生物從單片的片劑進入到小腸中的受控釋放的影響。
圖6表示了在較長的時間內有活性的有益微生物從單片的片劑中控釋的能力。
圖7表示了在8小時內有益微生物從單片的片劑中進行的控釋。
圖8表示了在12小時內對下部腸道有特異性的有益微生物從單片的片劑中進行的控釋。
圖9表示了親水性基質對有活性的有益微生物從膠囊進入到小腸中的受控釋放的影響。
圖10表示了在本發(fā)明中幾何可伸縮性的能力和片劑大小和形狀變化以及該類變化對有活性的有益微生物從單片的片劑進入到小腸中的受控釋放的影響。
圖11表示了在壓片前對賦形劑進行干燥和該類變化對有活性的有益微生物從單片的片劑進入到小腸中的受控釋放的影響。
圖12表示了使用不同粘度的親水性聚合物的親水性基質對有活性的有益微生物從膠囊進入到小腸中的受控釋放的影響。
圖13表示了生理學上可接受的電解質對劑型穩(wěn)定性的影響。
詳細描述公開了一種用于將生物學組分控釋到周圍環(huán)境中的傳遞系統(tǒng)?？蒯尩膫鬟f系統(tǒng)包括這些能向特異部位進行傳遞、能延長釋放、緩釋、延遲釋放、重復作用、長時間釋放、雙峰態(tài)釋放、pulsitile釋放、改變傳遞、進行pH敏感性傳遞、和/或進行靶向特異傳遞等等的傳遞系統(tǒng)。該生物學組分非限制性地包括有益微生物、如有益的細菌。該固體劑型可以采取片劑、膠囊、糯米紙囊劑、或囊劑的形式，并且并不限于口服給藥劑型如片劑或膠囊。
正如這里所用的這樣，傳遞載體，例如均勻分布的基質，是由親水性物質和/或疏水性物質所組成的。親水性物質包括可以膨脹、增加粘度、增強凝膠強度的物質。疏水性物質包括蠟和其它惰性物質，如乙基纖維素或巴西棕櫚蠟。更特定地，該親水性物質非限制性地選自下組物質中的至少一種a)選自玉米淀粉、稻谷淀粉或馬鈴薯淀粉的淀粉；b)選自果膠、瓊脂、葡聚糖、鹿角菜膠、黃蓍膠、槐樹豆膠、阿拉伯膠、瓜耳膠、黃原膠、茄替膠、藻酸或藻酸鈉的親水性樹膠、多糖或半乳甘露聚糖的親水性樹膠；c)選自甲基纖維素、羧甲基纖維素、羥乙酸淀粉鈉、羧甲基纖維素鈉或羧甲基纖維素鈣、羥乙基甲基纖維素、羥丙基甲基纖維素、乙基羥基乙基纖維素、乙基甲基纖維素、羥乙基纖維素、醋酸鄰苯二甲酸纖維素或微晶纖維素的纖維素衍生物；d)硅石、硅酸鋁、硅酸鎂、硅酸鎂鋁、硅酸鈉或長石，e)氫氧化鋁；f)選自明膠或酪蛋白的蛋白質；和g)選自丙烯酸酯、羧聚乙烯、聚亞烷基二醇或聚乙烯吡咯烷酮的聚合物。在一個方面，該親水性聚合物選自纖維素衍生物如微晶纖維素(MCC)、羥丙基甲基纖維素(HPMC)、或羥丙基纖維素(HPC)、或選自樹膠和多糖如瓜爾膠或麥芽糖糊精。
正如這里所用的這樣，該系統(tǒng)可任選地包括被加入的由于GI道內的pH特異膨脹性或特異部位的酶降解而可用于幫助避開胃或改變BC的釋放性的物質。這些物質可非限制性地包括藻酸鹽、多糖如明膠或膠原、瓜爾膠、黃原膠、果膠、不均勻的蛋白混合物、和多肽中的至少一種。所說的多糖可以是果膠和/或藻酸鹽。所說的半乳甘露聚糖膠可以是瓜爾膠、黃原膠和/或刺槐豆膠等。所說的聚乙烯衍生物可以是聚環(huán)氧乙烯(PEO)和/或聚乙二醇(PEG)等。所說的被水解的蛋白可以是明膠和/或膠原等。
正如這里所用的這樣，BC包括諸如微生物、DNA、RNA、蛋白質、改性的土壤生物(與乳酸菌競爭的生物)細菌、和生物藥。該生物學組分可以是有活力的或無活力的。該BC可以是有益的微生物(或益生菌)；并且在另一方面，該有益的微生物在性質上是細菌。術語“益生菌”指的是所攝取的可以在宿主體內存活并且有助于宿主的健康和安寧的微生物。
正如這里所用的這樣，其中所說的電解質可以是鈉、鉀、或鈣鹽等中的至少一種。通過包含生理學上可接受的電解質，使得被緩沖的環(huán)境可以在對細菌活力而言最優(yōu)的pH條件下發(fā)生重組和釋放。電解質和親水性物質之間的相互作用不僅可以使得非pH依賴性地釋放BC，而且可以使得劑型內部的pH維持恒定。這種恒定的內部pH十分有助于體內生物學內含物的穩(wěn)定。
任選地，在冷凍干燥期間可以以1.0∶0.1至1.0∶25的細菌FDP∶鹽的比例向細菌的冷凍干燥產物(FDP)中加入生理學上可接受的鹽。該系統(tǒng)確保了可以在劑型本身內部維持恒定的pH并且可以在冷凍干燥過程中作為防凍劑以防止細胞的溶解。
正如這里所用的這樣，該系統(tǒng)可任選地包括干燥劑。所說的干燥劑非限制性地包括羧甲基纖維素鈉、羧甲基纖維素鈣、膠體二氧化硅、以及其組合。該崩解劑非限制性地包括以SolutabTM的名稱銷售的得自Blanver Farmoquimica LTDA的交聯(lián)羧甲基纖維素鈉和以Kollidon CLTM的名稱銷售的得自BASF的交聯(lián)聚維酮(不溶的聚乙烯吡咯烷酮)。
正如這里所用的那樣，該系統(tǒng)可任選地包括流動和造管劑。所說的流動劑可非限制性地包括硬脂酸鎂和硬脂酸。
在第一個實施方案中，該傳遞系統(tǒng)包括膨脹的親水性物質和BC。其是以各種組分在固態(tài)基質劑型中的均勻分布為基礎的。該系統(tǒng)使得可以通過劑型的水化速率來控制通過聚合物的松開和基質的侵蝕而進行的劑型內的BC與水性介質的接觸。任選地，該系統(tǒng)還可包括生理學上可接受的電解質、例如樹膠或多糖的改變釋放的賦形劑、干燥劑、和流動或造管劑，所說的這些物質可以單獨存在或聯(lián)合存在。電解質可以提供用于增加劑型的穩(wěn)定性和其內含物活力的可獲得的水的螯合作用機理。同樣，也可以用干燥劑來對可獲得的水進行螯合?？梢杂酶淖冡尫诺馁x形劑如樹膠和多糖通過pH特異性膨脹或在特定部位進行的酶降解來產生位于特定部位的釋放。流動或造管劑可用于改善可制造性。這也可以降低制造期間由于壓縮和粉末流動、壓片、和膠囊化而產生的熱所導致的活力損耗。
在該實施方案的一個方面中，BC可以是益生菌預混合物，其可以與載體進行混合。所說的載體可以非限制性地是單糖或多糖，如麥芽糖糊精、可膨脹的聚合物，如羥丙基甲基纖維素、惰性填充劑，如微晶纖維素或磷酸二鈣、或其它惰性物質，如巴西棕櫚蠟。在包括載體的情況中，該載體可以用來幫助BC進行控釋、有助于該劑型的可制造性、或可增加該劑型的穩(wěn)定性。
該傳遞系統(tǒng)是易于制造的固體劑型。在一個方面，該劑型是單片的片劑或膠囊的形式。其中，當是片劑或膠囊時，其可以口服給藥、肛門給藥、或陰道給藥以及其他途徑給藥。在一個方面，該劑型是由可壓縮的干混合物的直接壓縮而獲得的單片的片劑，其不需要諸如腸包衣、制粒、或噴霧干燥之類可能會使BC與使任何生物學內含物受到損害的溫度進行接觸的過程。但是，如果該類包衣或制粒過程可以以既不損害生物學內含物又不對基質的水合狀態(tài)產生不利影響的方式來進行，則其可以被接受。
可以通過速度受控制的水合和隨后的親水性物質的膨脹來完成生物學物質向周圍環(huán)境的釋放。生物學物質的釋放是由漲大的親水性基質的侵蝕速率和聚合物的松開而決定的。不遵從任何特定的動力學理論，親水性基質的膨脹被許多層粘性凝膠狀親水性物質所減緩；這些凝膠態(tài)是由親水性物質與滲透的胃腸液的相互作用所產生的。雖然主要依賴于侵蝕，但是，逐漸的水合和該親水性基質中的膠凝化反應使之產生了再現(xiàn)性高的、可設計的釋放模式。該系統(tǒng)的可設計性使得可以完成幾乎任何生理學相關的釋放模式。雖然各模式將是各制劑特定使用的特定組分的代表，但是可以決定對親水性基質的膨脹、侵蝕、和隨之發(fā)生的BC的釋放進行數學處理。這可以不需要進行過度實驗地來完成?？梢酝ㄟ^理論和實驗性方法來完成對各BC物理性質而言特定的制劑和所需的釋放性，使得在特定的生理學區(qū)域發(fā)生系統(tǒng)的溶出和BC釋放。通過到達所需生理學釋放區(qū)域時包含與內環(huán)境相隔離的生物學活性物質的親水性基質的緩慢水合可以完成內含物在給定GI道區(qū)域的釋放，可以用其來獲得胃改道術。對制劑而言必需考慮釋放區(qū)域和持續(xù)時間以安排具有適宜組分比的系統(tǒng)以確保所需的釋放性。
BCs在親水性基質內的均勻分布提供了使其避免pH波動和不被存在于外部環(huán)境中的酶降解的保護。當傳遞冷凍干燥的微生物時，這種與外部環(huán)境的分離使得細菌保持冷凍干燥狀態(tài)的時間顯著長于常規(guī)的立即釋放劑型。
在另一個實施方案中，當在傳遞系統(tǒng)中包括生理學上可接受的電解質時，不管外部pH如何，該電解質維持了劑型內的pH?？梢酝ㄟ^選擇電解質來改變這種內部的pH，所說的電解質對于人的消費而言是生理學可接受的并且對于各BCs而言在生理學上也是適當的。當傳遞冷凍干燥的有益微生物時，可以對這種內部pH進行選擇以產生對于冷凍干燥微生物的重組而言最優(yōu)的環(huán)境。當基質為水合狀態(tài)時和該生物釋放到該環(huán)境之前，該類環(huán)境可以增加重組過程中的活力，并且此外，還可以限制該冷凍干燥的微生物與波動的胃腸pH的接觸，從而增加了生物活力。
還可以通過使用加入生理學上可接受的電解質來幫助進行有效的水螯合作用。當傳遞冷凍干燥的有益微生物時，這尤其有用，這是因為在其在胃腸環(huán)境中釋放之前，與任何可獲得的水——如可獲得的存在于組成控制的賦形劑、流動機和干燥劑中的水——的相互作用可能會產生非故意的過早重組。由冷凍干燥狀態(tài)進行的過早重組使得微生物開始對可獲得的能量源進行新陳代謝；該傳遞系統(tǒng)的組分提供了十分有限的能量源并且當這些局部可獲得的能量源被耗盡時，該生物體死亡。被過早復活的生物的代謝副產物還可能對剩余的未被復活的生物體的活力產生消極影響。當以均勻的方式被布置在整個劑型中時，具有比圍繞著其的傳遞系統(tǒng)的其它成分的親水性高的親水性的電解質可以優(yōu)先與水化合，從而降低或防止了所說冷凍干燥物質的再水合。就其釋放機理而言，不包括電解質的系統(tǒng)的實例是一種依賴于侵蝕的系統(tǒng)，或者是一種其中不需要在劑型內維持恒定的pH的系統(tǒng)；冷凍干燥的有益微生物和親水性物質不需要電解質來制備控釋劑型膠囊。不需要電解質的另一個實例是其中將無活力的有益微生物(如無活力的細菌的生物質)的控釋作為劑型的主要功能的情況。
在傳遞系統(tǒng)的另一個實施方案中，可以加入表現(xiàn)出pH或酶敏感性的改變釋放的賦形劑，如親水性聚合物或樹膠來改變基質膨脹或侵蝕特征，例如基質膨脹的引發(fā)或基質的侵蝕速率。這些改變釋放的賦形劑與親水性物質聯(lián)用來控制生物學組分的釋放。可以用這些賦形劑來減少與胃環(huán)境接觸的量，其可以通過降低與胃pH接觸期間或該劑型通過胃和幽門期間的基質膨脹來實現(xiàn)。根據其發(fā)生于胃腸道的局部區(qū)域的體內降解性來對這些改變釋放的賦形劑進行選擇。當單獨使用時，改變釋放的物質可以起親水性物質的作用。這些物質中的一個實例是果膠，其主要在較高的pH下和大腸的富含酶的環(huán)境下分解，因此，如果需要較高比例的下部腸道傳遞，則可以將其單獨用作親水性物質。這些物質中另一個實例是主要在小腸分解的明膠。對于控釋的藥物制劑而言，聚合物崩解的位置特別重要，這是因為生物利用度是由特定類型的化合物在其生物學吸收部位在給定時間框架內釋放的藥物量決定的。生物學組分的傳遞在目的上基本相似，其是被定位給予到吸收部位并被吸收。當傳遞有益微生物時，用所包含的其膨脹特性是pH依賴性的改變釋放的賦形劑，尤其是優(yōu)選地在高于1.0-1.5的pH環(huán)境下膨脹的化合物來傳遞當與低pH接觸時活力容易被降低的乳酸菌。低-pH環(huán)境將抑制膨脹，從而既延緩了有益微生物的釋放又阻止了酸向該劑型中的滲透。用所包含的其侵蝕是酶依賴性的改變釋放的賦形劑，尤其是優(yōu)選地在存在下部腸道酶的情況下降解的化合物來傳遞其接觸部位是在離該酶的位置較遠的部位的乳酸菌。
在該傳遞系統(tǒng)的另一個實施方案中，該系統(tǒng)是由一種或多種惰性的不溶性蠟、聚合物或填充劑所組成的一種形成小孔的蠟狀基質，其中分布著形成小孔的賦形劑和冷凍干燥的活性細菌以及其關聯(lián)的冷凍干燥的載體蛋白。親水性物質可以被包含在疏水性物質中以制備一種形成小孔的蠟狀基質。
還是在另一個實施方案中，該系統(tǒng)可以包括被分散于活性聚合物基質或立即釋放基質劑型中的許多顆粒的多微粒、被包衣的小球或被包衣的non-pareils以進行冷凍干燥的活性成分的控釋。
在一個實施方案中，所公開的劑型是由一種預混合物形成的。當是單片的片劑時，預混合是用本領域技術人員公知的干混合技術進行混合的，并且用直接壓片法來形成該劑型。使用用干混合技術所形成的預混合物顯著優(yōu)于使用由制粒、擠出滾圓所獲得的混合物或用其它使生物學活性成分與水分或溶劑進行接觸并可能降低生物學組分的活力的方法所獲得的混合物。在片劑的情況中，僅使用直接壓縮技術或在膠囊劑情況中僅使用高速膠囊化技術能形成單片劑型的預混合物顯著優(yōu)于需要多步壓縮、多次對組分進行幾何學改變或可能使得生物學組分與危險的環(huán)境條件如溶劑、高壓縮壓力、過熱或不適當的物理應力相接觸的包衣的制造方法。當傳遞冷凍干燥的有益微生物時，防止該生物的過早重組對于維持該生物的體內活力而言是十分重要的。
所公開的劑型可以由將冷凍干燥的生物學組分如冷凍干燥的有益微生物與已經被機械、化學或者干燥從而降低了所存在的可獲得水分的一種或多種控制賦形劑、填充劑、干燥劑、和助流劑的預混合物進行混合而獲得的預混合物所形成，其這樣做是為了防止有益生物和親水性物質與該劑型內任何可以獲得的水之間的發(fā)生不希望發(fā)生的相互作用。將劑型內可獲得的水最小化是為了防止該冷凍干燥生物的非故意的或過早的重組。當不需要產生控釋劑型時，使用其中將非冷凍干燥形式的組分干燥并然后將其與冷凍干燥的組分進行混合的預混合物顯著優(yōu)于使用可能包含在體內釋放前可誘導過早重組的足夠量的可獲得水的未進行干燥的賦形劑或將包含冷凍干燥和未冷凍干燥的組分的預混合物進行干燥的方法，將包含冷凍干燥和未冷凍干燥的組分的預混合物進行干燥將使得冷凍干燥的組分與不適當的熱進行接觸，從而可能顯著降低將體內活力。
除非特別說明，否則下面的所有實施方案都是用標準的干混合和在具有適宜潤滑劑如硬脂酸鎂或硬脂酸的情況下進行的直接壓縮來進行制備的。
在第一個實施方案中，所公開的制劑將細菌的冷凍干燥(凍干)粉末預混合物(FDP)與適宜的親水性物質如HPMC、MCC、或PEO以約1.0∶0.1至1∶25 FDP∶親水性物質比例進行結合。
在第二個實施方案中，所公開的制劑包括細菌的FDP、親水性物質、和生理學上可接受的電解質如NaHCO3、Na2CO3、或CaCO3，其比例為約1.0∶0.1∶0.1至1∶25∶25的FDP∶親水性物質∶電解質。
在第三個實施方案中，所公開的制劑包括細菌的FDP、親水性物質、和親水性多糖如果膠、藻酸鈉、藻酸、或樹膠如黃原膠、瓜爾膠、刺槐豆膠、或黃蓍膠形式的改變釋放的物質，其比例為約1.0∶0.1∶0.1至1∶25∶25的FDP∶親水性物質∶多糖或樹膠。
第四個實施方案，所公開的制劑包括細菌的FDP、親水性物質、親水性多糖或樹膠形式的改變釋放的物質、和生理學上可接受的鹽，其比例為約1.0∶0.1∶0.1∶0.1至1∶25∶25∶25的FDP∶親水性物質∶多糖或樹膠∶電解質。
第五個實施方案，所公開的制劑包括細菌的FDP、親水性物質、親水性多糖或樹膠形式的改變釋放的物質、生理學上可接受的鹽、和惰性填充劑，其比例為約1.0∶0.1∶0.1∶0.1∶0.1至1∶25∶25∶25∶25的FDP∶親水性物質∶多糖或樹膠∶電解質∶惰性填充劑。
在第六個實施方案中，所公開的制劑將冷凍干燥的乳酸菌預混合物與適宜的疏水性物質如巴西棕櫚蠟以約1.0∶0.1至1∶25的FDP∶疏水性物質的比例聯(lián)用。
在第七個實施方案中，所公開的制劑包括細菌的FDP、疏水性物質、和生理學上可接受的電解質如NaHCO3、Na2CO3、或CaCO3，其比例為約1.0∶0.1∶0.1至1∶25∶25的FDP∶疏水性物質∶電解質。
第八個實施方案，所公開的制劑包括細菌的FDP、疏水性物質、生理學上可接受的電解質如NaHCO3、Na2CO3、或CaCO3、和親水性多糖如果膠、藻酸鈉、藻酸、或樹膠如黃原膠、瓜爾膠、刺槐豆膠、或黃蓍膠形式的改變釋放的物質，其比例為約1.0∶0.1∶0.1∶0.1至1∶25∶25∶25的FDP∶疏水性物質∶多糖或樹膠∶電解質。
該劑型可以是用于口服、肛門傳遞、或陰道傳遞的單片的片劑或明膠或植物膠囊。
方法已經根據下面的方法對下述制劑進行了制備。在這些制劑中，片劑是用Carver液壓機或旋轉壓片機用干混合和直接壓縮法來進行制備的。用USP的II型(漿)溶出裝置來進行評估。
實施例1-5、9、10、和12是通過將該劑型在50RPM下與1000mL0.1N的HCl接觸2小時來進行的。然后將該劑型取出并將其放置到蛋白胨緩沖介質中并使其進行消化，(將該劑型壓碎并使其在緩沖介質中勻化以露出該片劑中的剩余細菌)，其后，從溶出介質中取樣。然后將該樣品涂在MRS和RCM介質上以辨別有活力的菌落形成單位(CFU)。
實施例6是通過將該劑型與1000mL USP HCl在50RPM下接觸2小時來進行的。將該劑型取出并將其放置到KH2PO4緩沖溶出介質中并以固定間隔對溶出介質進行取樣。然后將該樣品涂在MRS和RCM介質上以辨別有活力的菌落形成單位(CFU)。
實施例7和8是通過將劑型與1000mL USP HCl(實施例7)或0.1NHCl(實施例8)在50RPM下接觸2小時來進行的。將該劑型取出并將其放置到KH2PO4(實施例7)或蛋白胨(實施例8)緩沖介質中并以固定間隔對溶出介質進行取樣。然后，將樣品過濾，將其與4′，6-二脒基-2-苯基吲哚進行反應，并在UV-光下進行計算。
實施例11所用的片劑是通過將在流化床干燥器上進行干燥的賦形劑與乳酸菌預混合物和流動劑進行混合，然后壓片來進行制備的。然后，將該劑型與1000mL 0.1N HCl在50RPM下接觸2小時。將該劑型取出并將其放置在蛋白胨緩沖介質中并使其進行消化，其后，對溶出介質進行取樣。然后將該樣品涂在MRS和RCM介質上以辨別有活力的菌落形成單位(CFU)。
實施例13是用被包裝在箔囊的劑型進行的，將其與周圍環(huán)境(25℃，60％相對濕度)接觸4個月，然后進行試驗。將樣品移到蛋白胨緩沖溶液中，使其進行消化，然后將其涂在MRS和RCM介質上以辨別有活力的菌落形成單位(CFU)。
實施例1如表1所示的那樣，制備具有親水性物質和生物學組分(BC)的約382mg的單片的片劑，將組A1作為對照組。在本實施例中，有益微生物是乳酸菌冷凍干燥粉末和淀粉的預混合物，所用的親水性物質是微晶纖維素(MCC)、麥芽糖糊精、羥丙基甲基纖維素(HPMC)、或聚氧化乙烯(PEO)。加入親水性物質將阻滯BC從該劑型中的釋放。所包含的硬脂酸是被作為流動劑并用硅石作為流動劑和干燥劑。
如圖1所示，本實施例的結果反映出通過使用由親水性物質和冷凍干燥的BC所組成的基質獲得的控釋的水平。這種控釋是通過與對照相比，在與胃介質接觸后釋放的有活力的乳酸菌菌落形成單位(CFU)的水平更高所表現(xiàn)出來的。使用膨脹性較低的親水性物質如MCC和麥芽糖糊精是足夠實現(xiàn)該目的的，但是控制水平較低。聚氧化乙烯和HMPC基體表現(xiàn)出優(yōu)良的控制水平。因此，親水性物質并不限于特定類型的親水性物質，只要其可以獲得足夠的基質粘度即可。
表1

實施例2如表2所示的那樣制備包含親水性物質、電解質、和生物學組分的約382mg的單片的片劑，將B1作為對照組。該制劑用HPMC作為親水性物質，用NaHCO3、Na2CO3或NaH2PO4作為電解質，和用乳酸菌冷凍干燥的粉末和淀粉的預混合物作為生物學組分(BC)。加入的NaHCO3、Na2CO3或NaH2PO4確定了該劑型內的pH。包括的硬脂酸是作為流動劑，用硅石作為流動劑和干燥劑。
如圖2所示的那樣，本實施例證明通過電解質的存在而改變了劑型內部的pH，從而影響了被釋放的有活力的CFU的數量。這種特定的內部pH的建立與所給出的被重組的冷凍干燥生物的不同活力水平有關。特別是包含Na2CO3的制劑B2提供了有助于有活力的乳酸菌的重組的內部pH。
表2

實施例3如表3所示的那樣，制備包含親水性物質、改變釋放的賦形劑、和BC的約382mg的單片的片劑，用C1作為對照組。所用的親水性物質是HPMC，所用的改變釋放的賦形劑是果膠或明膠，和用乳酸菌冷凍干燥的粉末和淀粉的預混合物作為BC。用硬脂酸作為流動劑，用硅石作為流動劑和干燥劑。
如圖3所示的那樣，本實施例說明當向可膨脹的親水性基質中加入改變釋放的賦形劑時，可能會增加控制水平。果膠或明膠的存在與降解的pH依賴程度和阻滯BC釋放的基質粘度的全面增加有關。這反映為在與胃pH接觸后被釋放的有活力的CFU增加。
表3

實施例4如表4所示的那樣，制備包含親水性物質和BC的約382mg的單片的片劑，用C1作為對照組。所用的親水性物質是果膠，乳酸菌冷凍干燥的粉末和淀粉的預混合物是BC。用硬脂酸作為流動劑，用硅石作為流動劑和干燥劑。
如圖4所示的那樣，本實施例說明當使用降解表現(xiàn)出pH依賴性和酶依賴性的親水性物質時可能獲得控制水平。本實施例還舉例說明用改變釋放的物質作為親水性物質。明膠的存在也與阻滯BC釋放的基質粘性的全面增加有關。這反映為在與胃pH接觸后釋放的有活力的CFU的增加。
表4

實施例5如表5所示的那樣，制備包含親水性物質、改變釋放的賦形劑、電解質、和BC的約482mg的片劑，用D1作為對照組。所用的親水性物質是瓜爾膠、所用的改變釋放的賦形劑是果膠，電解質是NaHCO3，乳酸菌冷凍干燥粉末和淀粉的預混合物是BC。用硬脂酸作為流動劑，用硅石作為流動劑和干燥劑。
如圖5所示的那樣，本實施例舉例說明了可在可膨脹的親水性基質中將作為親水性物質的半乳甘露聚糖膠與鈉鹽和多糖聯(lián)用。存在的半乳甘露聚糖膠與阻滯BC釋放的基質粘性的全面增加有關，存在的NaHCO3與有利于乳酸菌的重組的內部pH調節(jié)有關。這反映為在與胃pH接觸后釋放的有活力的CFU的增加。
表5

實施例6如表6所示的那樣，制備包含親水性物質、電解質、改變釋放的賦形劑、填充劑、和BC的約443mg的單片的片劑。所用的親水性聚合物是HPMC，電解質是NaHCO3，所用的改變釋放的賦形劑是果膠，所用的填充劑是MCC，乳酸菌冷凍干燥粉末和淀粉的預混合物是BC。加入的惰性填充劑與粉末的流動性有關，這種流動性在制造過程中通常是有利的。用硬脂酸作為流動劑，用硅石作為流動劑和干燥劑。包括姜黃作為著色劑。
如圖6所示的那樣，本實施例的結果證明其在長期內有控制有活力的BC釋放的能力。不管與胃介質接觸多長時間，該親水性基質的控釋還表現(xiàn)出相似的行為；E1和E2是分別表示接觸1小時或2小時時釋放差異的相同制劑。
表6

實施例7如表6所示的那樣制備包含親水性物質、電解質、改變釋放的賦形劑、填充劑、和BC的約443mg的單片的片劑。
如圖7所示的那樣，本實施例的結果證明了其在長期內，例如從0至8小時的時期具有控制細菌釋放能力。釋放速率從0至約8小時時一直是線性的。
實施例8如表8所示的那樣，制備包含親水性物質、電解質、改變釋放的賦形劑、填充劑、和BC的約532mg的單片的片劑。所用的親水性物質是HPMC或PEO，電解質是NaHCO3，所用的改變釋放的賦形劑是果膠，所用的填充劑是MCC，雙岐桿菌屬冷凍干燥粉末和淀粉的預混合物是BC。用硬脂酸作為流動劑，用硅石作為流動劑和干燥劑。包括姜黃作為著色劑。
正如圖8所描述的那樣，本實施例的結果證明了在長期內控制BCs的釋放的能力。在8小時后該親水性基質的控釋也表現(xiàn)出有利于細菌傳遞的釋放性。該類實施例將用于將細菌傳遞到下部小腸和更遠的部位。
表8

實施例9如表9所示的那樣，制備包含兩種親水性物質、電解質、改變釋放的賦形劑、和BC的約665mg的雙-片膠囊，用G1作為對照組。所用的親水性物質是HPMC和瓜爾膠，電解質是NaHCO3，所用的改變釋放的賦形劑是果膠，乳酸菌冷凍干燥粉末和淀粉的預混合物是BC。用硬脂酸作為流動劑，用硅石作為流動劑和干燥劑。
如圖9所描述的那樣，本實施例證明親水性物質、電解質、和改變釋放的賦形劑的結合能控制BC從膠囊的釋放。劑型的靈活性，例如制備成片劑或膠囊在制造期間提供了相當大的適應性。
表9

實施例10如表10所示的那樣，制備包含親水性物質、電解質、改變釋放的賦形劑、填充劑、和BC的約684mg和342mg的單片的片劑。所用的親水性聚合物是HPMC，電解質是NaHCO3，所用的改變釋放的賦形劑是果膠，所用的填充劑是MCC，和乳酸菌冷凍干燥粉末和淀粉的預混合物是BC。用硬脂酸作為流動劑，用硅石作為流動劑和干燥劑。
如圖10所描述的那樣，本實施例證明親水性物質和電解質以及改變釋放的賦形劑的聯(lián)合在控制BC從基質的釋放的同時能進行幾何伸縮，可對片劑形狀、大小和體積進行變化。當改變片劑形狀和大小時，當需要不同制劑體積時，這種靈活性在制造中尤其重要。
表10

實施例11如表11所示的那樣，制備包含親水性物質、電解質、改變釋放的賦形劑、填充劑、和BC的約684mg的單片的片劑。所用的親水性聚合物是HPMC，電解質是NaHCO3，所用的改變釋放的賦形劑是果膠，所用的填充劑是MCC，乳酸菌冷凍干燥粉末和淀粉的預混合物是BC。包括硬脂酸作為流動劑和，用硅石作為流動劑和干燥劑。包括姜黃作為著色劑。
如圖11所描述的那樣，本實施例證明在壓片前對預混合物的賦形劑的相同制劑進行干燥(I2)與未進行干燥的預混合物(I1)的差異。通過在干燥的預混合物中存在的有活力的乳酸菌CFU增加而證明了干燥的有益作用。
表11

實施例12如表12所述的那樣，制備包含親水性物質、電解質、改變釋放的賦形劑、填充劑、和BC的約532mg的單片的片劑。所用的親水性物質是粘度為4000mPa或15000mPa的HPMC，電解質是NaHCO3，所用的改變釋放的賦形劑是果膠，所用的填充劑是MCC，雙岐桿菌屬冷凍干燥粉末和淀粉的預混合物是BC。用硬脂酸作為流動劑，用硅石作為流動劑和干燥劑。包括姜黃作為著色劑。
如圖12所描述的那樣，本實施例的結果證明了可以通過使用具有不同粘性的親水性物質來對有活力的BCs進行有差別的控釋。
表12

實施例13如表13所示的那樣，制備包含親水性物質、電解質、改變釋放的賦形劑、填充劑、和BC的約343mg的單片的片劑。所用的親水性物質是HPMC，電解質是NaHCO3，所用的改變釋放的賦形劑是果膠，所用的填充劑是MCC和乳酸冷凍干燥的粉末和淀粉的預混合物是BC。包括硬脂酸作為流動劑和，用硅石作為流動劑和干燥劑。包括姜黃作為著色劑。
如圖13所描述的那樣，本實施例的結果證明了當在周圍環(huán)境(25℃，60％相對濕度)中存儲時其能增加長期穩(wěn)定性，其證據為有活力的乳酸菌CFU的數量相對恒定。
表13

不能將描述、說明和舉例說明性的上面的討論看成是對任何所附的權利要求所確定的范圍的限制。
權利要求
1.一種用于生物學組分的傳遞系統(tǒng)，其包含傳遞載體；和被傳遞的組分，所說的被傳遞的組分包括生物學組分。
2.如權利要求1所述的傳遞系統(tǒng)，其中所說的傳遞載體是親水性物質，所說的親水性物質選自由可膨脹的聚合物、多糖、多肽、樹脂、和樹膠組成的組中的至少一種。
3.如權利要求1所述的傳遞系統(tǒng)，其中所說的傳遞載體是親水性物質，所說的親水性物質選自下組物質中的至少一種a)選自稻谷淀粉、玉米淀粉或馬鈴薯淀粉的淀粉；b)選自黃蓍膠、槐樹豆膠、阿拉伯膠、瓜爾膠、黃原膠、茄替膠、或半乳甘露聚糖膠的樹膠；c)選自藻酸、藻酸鈉、瓊脂、葡聚糖和鹿角菜膠的藻類；d)選自果膠和麥芽糖糊精的多糖；e)選自甲基纖維素、羧甲基纖維素、羥基乙酸淀粉鈉、羧甲基纖維素鈉或羧甲基纖維素鈣、羥乙基甲基纖維素、羥丙基甲基纖維素、乙基羥基乙基纖維素、乙基甲基纖維素、羥乙基纖維素、醋酸鄰苯二甲酸纖維素或微晶纖維素的纖維素衍生物；f)硅石、硅酸鋁、硅酸鎂、硅酸鎂鋁、硅酸鈉或長石；g)氫氧化鋁；h)選自明膠、膠原、酪蛋白或不均勻的蛋白質混合物組成的組的多肽；和i)選自丙烯酸酯、羧聚亞甲基、聚亞烷基二醇或聚乙烯吡咯烷酮組成的組的聚合物。
4.如權利要求1或2所述的傳遞系統(tǒng)，其中所說的傳遞系統(tǒng)是單片的片劑。
5.如權利要求1或2所述的傳遞系統(tǒng)，其中所說的傳遞系統(tǒng)是膠囊。
6.如權利要求1或2所述的傳遞系統(tǒng)，其中所說的傳遞系統(tǒng)是一種口服的傳遞系統(tǒng)。
7.如權利要求1或2所述的傳遞系統(tǒng)，其中所說的生物學物質是至少一種細菌。
8.如權利要求1所述的傳遞系統(tǒng)，其中所說的傳遞載體是疏水性物質，所說的疏水性物質選自蠟或其它惰性物質組成的組中的至少一種。
9.如權利要求1所述的傳遞系統(tǒng)，其中所說的傳遞載體是疏水性物質，所說的疏水性物質選自下組物質中的至少一種a)選自蜂蠟和巴西棕櫚蠟(carnuba wax)組成的組的蠟。
10.如權利要求1或8所述的傳遞系統(tǒng)，其中所說的傳遞載體是單片的片劑。
11.如權利要求1或8所述的傳遞系統(tǒng)，其中所說的傳遞系統(tǒng)是一種口服的傳遞系統(tǒng)。
12.如權利要求1或8所述的傳遞系統(tǒng)，其中所說的生物學組分包括至少一種細菌。
13.一種用于生物學組分的傳遞系統(tǒng)，所說的系統(tǒng)包含傳遞載體；改變釋放的物質；和傳遞的組分，所說的被傳遞的組分包括生物學物質，其中所說的傳遞載體是親水性物質。
14.如權利要求13所述的傳遞系統(tǒng)，其中所說的親水性物質選自可膨脹的聚合物、多糖、多肽、樹脂、和樹膠組成的組中的至少一種。
15.如權利要求13所述的傳遞系統(tǒng)，其中所說的親水性物質選自下組物質中的至少一種a)選自稻谷淀粉、玉米淀粉或馬鈴薯淀粉的淀粉；b)選自黃蓍膠、槐樹豆膠、阿拉伯膠、瓜爾膠、黃原膠、茄替膠、或半乳甘露聚糖膠的樹膠；c)選自藻酸、藻酸鈉、瓊脂、葡聚糖和鹿角菜膠的藻類；d)選自果膠和麥芽糖糊精的多糖；e)選自甲基纖維素、羧甲基纖維素、羥乙酸淀粉鈉、羧甲基纖維素鈉或羧甲基纖維素鈣、羥乙基甲基纖維素、羥丙基甲基纖維素、乙基羥基乙基纖維素、乙基甲基纖維素、羥乙基纖維素、醋酸鄰苯二甲酸纖維素或微晶纖維素的纖維素衍生物；f)硅石、硅酸鋁、硅酸鎂、硅酸鎂鋁、硅酸鈉或長石；g)氫氧化鋁；h)選自明膠、膠原、酪蛋白或不均勻的蛋白質混合物的多肽；和i)選自丙烯酸酯、羧聚亞甲基、聚亞烷基二醇或聚乙烯吡咯烷酮的聚合物。
16.如權利要求13所述的傳遞系統(tǒng)，其中所說的改變釋放的物質選自a)選自藻酸、藻酸鈉、瓊脂、葡聚糖和鹿角菜膠的藻類；b)選自果膠和麥芽糖糊精的多糖；c)選自明膠、膠原、酪蛋白或不均勻的蛋白質混合物的多肽；d)選自丙烯酸酯、羧聚亞甲基、聚亞烷基二醇或聚乙烯吡咯烷酮的聚合物；和e)選自稻谷淀粉、玉米淀粉或馬鈴薯淀粉的淀粉；f)選自黃蓍膠、槐樹豆膠、阿拉伯膠、瓜爾膠、黃原膠、茄替膠、或半乳甘露聚糖膠的樹膠；g)選自甲基纖維素、羧甲基纖維素、羥基乙酸淀粉鈉、羧甲基纖維素鈉或羧甲基纖維素鈣、羥乙基甲基纖維素、羥丙基甲基纖維素、乙基纖維素、乙基羥基乙基纖維素、乙基甲基纖維素、羥乙基纖維素、醋酸鄰苯二甲酸纖維素或微晶纖維素的纖維素衍生物；h)硅石、硅酸鋁、硅酸鎂、硅酸鎂鋁、硅酸鈉或長石；i)氫氧化鋁；和j)選自丙烯酸酯、羧聚亞甲基、聚亞烷基二醇或聚乙烯吡咯烷酮的聚合物。
17.如權利要求13所述的傳遞系統(tǒng)，其中所說的傳遞載體是單片的片劑。
18.如權利要求13所述的傳遞系統(tǒng)，其中所說的傳遞系統(tǒng)是膠囊。
19.如權利要求13所述的傳遞系統(tǒng)，其中所說的傳遞系統(tǒng)是一種口服的傳遞系統(tǒng)。
20.如權利要求13所述的傳遞系統(tǒng)，其中所說的生物學物質是至少一種細菌。
21.一種用于生物學組分的傳遞系統(tǒng)，其中所說的系統(tǒng)包含傳遞載體；改變釋放的物質；和被傳遞的組分，所說的被傳遞的組分包括生物學物質，其中所說的傳遞載體是疏水性物質。
22.如權利要求21所述的傳遞系統(tǒng)，其中所說的疏水性物質是蠟或其它惰性物質。
23.如權利要求21所述的傳遞系統(tǒng)，其中所說的疏水性物質是蠟，所說的蠟選自蜂蠟和巴西棕櫚蠟組成的組中的至少一種。
24.如權利要求21所述的傳遞系統(tǒng)，其中所說的改變釋放的物質是選自下組物質中的至少一種的形成小孔的賦形劑a)選自果膠和麥芽糖糊精的多糖；b)選自甲基纖維素、羧甲基纖維素、羥基乙酸淀粉鈉、羧甲基纖維素鈉或羧甲基纖維素鈣、羥乙基甲基纖維素、羥丙基甲基纖維素、乙基纖維素、乙基羥基乙基纖維素、乙基甲基纖維素、羥乙基纖維素、醋酸鄰苯二甲酸纖維素或微晶纖維素組成的組的纖維素衍生物；c)選自丙烯酸酯、羧聚亞甲基、聚亞烷基二醇或聚乙烯吡咯烷酮組成的組的聚合物；d)選自鈉、鈣、鉀、或鎂鹽組成的組的鹽；e)選自藻酸、藻酸鈉、瓊脂、葡聚糖和鹿角菜膠的藻類；和f)選自稻谷淀粉、玉米淀粉或馬鈴薯淀粉組成的組的淀粉。
25.如權利要求21所述的傳遞系統(tǒng)，其中所說的傳遞載體是單片的片劑。
26.如權利要求21所述的傳遞系統(tǒng)，其中所說的傳遞系統(tǒng)是一種口服的傳遞系統(tǒng)。
27.如權利要求21所述的傳遞系統(tǒng)，其中所說的生物學物質包括至少一種細菌。
28.一種用于生物學組分的傳遞系統(tǒng)，其中所說的系統(tǒng)包含傳遞載體，所說的傳遞載體是親水性物質；電解質；和被傳遞的組分，所說的被傳遞的組分包括生物學物質。
29.如權利要求28所述的傳遞系統(tǒng)，其中所說的親水性物質選自可膨脹的聚合物、多糖、多肽、樹脂、和樹膠組成的組中的至少一種。
30.如權利要求28所述的傳遞系統(tǒng)，其中所說的親水性物質選自下組物質中的至少一種a)選自稻谷淀粉、玉米淀粉或馬鈴薯淀粉組成的組的淀粉；b)選自黃蓍膠、槐樹豆膠、阿拉伯膠、瓜爾膠、黃原膠、茄替膠、或半乳甘露聚糖膠組成的組的樹膠；c)選自藻酸、藻酸鈉、瓊脂、葡聚糖和鹿角菜膠的藻類；d)選自果膠和麥芽糖糊精組成的組的多糖；e)選自甲基纖維素、羧甲基纖維素、羥基乙酸淀粉鈉、羧甲基纖維素鈉或羧甲基纖維素鈣、羥乙基甲基纖維素、羥丙基甲基纖維素、乙基羥基乙基纖維素、乙基甲基纖維素、羥乙基纖維素、醋酸鄰苯二甲酸纖維素或微晶纖維素組成的組的纖維素衍生物；f)硅石、硅酸鋁、硅酸鎂、硅酸鎂鋁、硅酸鈉或長石；g)氫氧化鋁；h)選自明膠、膠原、酪蛋白或不均勻的蛋白質混合物組成的組的多肽；和i)選自丙烯酸酯、羧聚亞甲基、聚亞烷基二醇或聚乙烯吡咯烷酮組成的組的聚合物。
31.如權利要求28所述的傳遞系統(tǒng)，其中所說的電解質選自下組物質中的至少一種a)選自鈉、鈣、鉀、或鎂鹽組成的組的鹽；b)氨基酸；和c)離子化合物。
32.如權利要求28所述的傳遞系統(tǒng)，其中所說的傳遞載體是單片的片劑。
33.如權利要求28所述的傳遞系統(tǒng)，其中所說的傳遞系統(tǒng)是膠囊。
34.如權利要求28所述的傳遞系統(tǒng)，其中所說的傳遞系統(tǒng)是一種口服的傳遞系統(tǒng)。
35.如權利要求28所述的傳遞系統(tǒng)，其中所說的生物學組分包括至少一種細菌。
36.如權利要求28所述的傳遞系統(tǒng)，其中所說的電解質能在劑型內產生一種對于冷凍干燥細菌的重組而言生理學上可接受的pH。
37.一種用于生物學組分的傳遞系統(tǒng)，其中所說的系統(tǒng)包含傳遞載體，所說的傳遞載體是疏水性物質；電解質；改變釋放的物質，和被傳遞的組分，所說的被傳遞的組分包括生物學物質。
38.如權利要求37所述的傳遞系統(tǒng)，其中所說的疏水性物質是蠟或其它惰性物質。
39.如權利要求37所述的傳遞系統(tǒng)，其中所說的疏水性物質是蠟，所說的蠟選自蜂蠟、石蠟、和巴西棕櫚蠟組成的組中的至少一種。
40.如權利要求37所述的傳遞系統(tǒng)，其中所說的改變釋放的物質是選自下組物質中的至少一種的形成小孔的賦形劑a)選自果膠和麥芽糖糊精組成的組的多糖；b)選自甲基纖維素、羧甲基纖維素、羥基乙酸淀粉鈉、羧甲基纖維素鈉或羧甲基纖維素鈣、羥乙基甲基纖維素、羥丙基甲基纖維素、乙基纖維素、乙基羥基乙基纖維素、乙基甲基纖維素、羥乙基纖維素、醋酸鄰苯二甲酸纖維素或微晶纖維素組成的組的纖維素衍生物；c)選自丙烯酸酯、羧聚亞甲基、聚亞烷基二醇或聚乙烯吡咯烷酮組成的組的聚合物；d)選自鈉、鈣、鉀、或鎂鹽組成的組的鹽；e)選自藻酸、藻酸鈉、瓊脂、葡聚糖和鹿角菜膠的藻類；和f)選自稻谷淀粉、玉米淀粉或馬鈴薯淀粉組成的組的淀粉。
41.如權利要求37所述的傳遞系統(tǒng)，其中所說的電解質是選自下組物質中的至少一種a)選自鈉、鈣、鉀、或鎂鹽組成的組的鹽；b)氨基酸；和c)離子化合物。
42.如權利要求37所述的傳遞系統(tǒng)，其中所說的傳遞載體是單片的片劑。
43.如權利要求37所述的傳遞系統(tǒng)，其中所說的傳遞系統(tǒng)是一種口服的傳遞系統(tǒng)。
44.如權利要求37所述的傳遞系統(tǒng)，其中所說的生物學物質包括至少一種細菌。
45.如權利要求37所述的傳遞系統(tǒng)，其中所說的電解質能在劑型內產生一種對于冷凍干燥細菌的重組而言生理學上可接受的pH。
46.一種傳遞系統(tǒng)，其包含親水性物質；電解質；改變釋放的物質；和活性部分，所說的活性部分包括生物學組分。
47.如權利要求46所述的傳遞系統(tǒng)，其中所說的親水性物質選自可膨脹的聚合物、多糖、多肽、樹脂、和樹膠組成的組中的至少一種。
48.如權利要求46所述的傳遞系統(tǒng)，其中所說的親水性物質選自下組物質中的至少一種a)選自稻谷淀粉、玉米淀粉或馬鈴薯淀粉組成的組的淀粉；b)選自黃蓍膠、槐樹豆膠、阿拉伯膠、瓜爾膠、黃原膠、茄替膠、或半乳甘露聚糖膠組成的組的樹膠；c)選自藻酸、藻酸鈉、瓊脂、葡聚糖和鹿角菜膠的藻類；d)選自果膠和麥芽糖糊精組成的組的多糖；e)選自甲基纖維素、羧甲基纖維素、羥基乙酸淀粉鈉、羧甲基纖維素鈉或羧甲基纖維素鈣、羥乙基甲基纖維素、羥丙基甲基纖維素、乙基羥基乙基纖維素、乙基甲基纖維素、羥乙基纖維素、醋酸鄰苯二甲酸纖維素或微晶纖維素組成的組的纖維素衍生物；f)硅石、硅酸鋁、硅酸鎂、硅酸鎂鋁、硅酸鈉或長石；g)氫氧化鋁；h)選自明膠、膠原、酪蛋白或不均勻的蛋白質混合物組成的組的多肽；和i)選自丙烯酸酯、羧聚乙烯、聚亞烷基二醇或聚乙烯吡咯烷酮組成的組的聚合物。
49.如權利要求46所述的傳遞系統(tǒng)，其中所說的改變釋放的物質選自a)選自藻酸、藻酸鈉、瓊脂、葡聚糖和鹿角菜膠的藻類；b)選自果膠和麥芽糖糊精組成的組的多糖；c)選自明膠、膠原、酪蛋白或不均勻的蛋白質混合物組成的組的多肽；d)選自丙烯酸酯、羧聚乙烯、聚亞烷基二醇或聚乙烯吡咯烷酮組成的組的聚合物；和e)選自稻谷淀粉、玉米淀粉或馬鈴薯淀粉組成的組的淀粉；f)選自黃蓍膠、槐樹豆膠、阿拉伯膠、瓜爾膠、黃原膠、茄替膠、或半乳甘露聚糖膠組成的組的樹膠；g)選自甲基纖維素、羧甲基纖維素、羥基乙酸淀粉鈉、羧甲基纖維素鈉或羧甲基纖維素鈣、羥乙基甲基纖維素、羥丙基甲基纖維素、乙基纖維素、乙基羥基乙基纖維素、乙基甲基纖維素、羥乙基纖維素、醋酸鄰苯二甲酸纖維素或微晶纖維素組成的組的纖維素衍生物；h)硅石、硅酸鋁、硅酸鎂、硅酸鎂鋁、硅酸鈉或長石；i)氫氧化鋁；和選自丙烯酸酯、羧聚乙烯、聚亞烷基二醇或聚乙烯吡咯烷酮組成的組的聚合物。
50.如權利要求46所述的傳遞系統(tǒng)，其中所說的電解質是選自下組物質的至少一種a)選自鈉、鈣、鉀、或鎂鹽組成的組的鹽；b)氨基酸c)離子化合物
51.如權利要求46所述的傳遞系統(tǒng)，其中所說的傳遞載體是單片的片劑。
52.如權利要求46所述的傳遞系統(tǒng)，其中所說的傳遞系統(tǒng)是膠囊。
53.如權利要求46所述的傳遞系統(tǒng)，其中所說的傳遞系統(tǒng)是一種口服的傳遞系統(tǒng)。
54.如權利要求46所述的傳遞系統(tǒng)，其中所說的生物學組分是細菌。
55.如權利要求46所述的傳遞系統(tǒng)，其中所說的電解質能在劑型內產生一種對于冷凍干燥細菌的重組而言生理學上可接受的pH。
56.一種可繞過胃的傳遞系統(tǒng)，其包含約5％至40％總重量的親水性物質；約5％至40％總重量的改變釋放的物質；約1至40％總重量的電解質；和生物學組分。
57.如權利要求56所述的可繞過胃的傳遞系統(tǒng)，其中所說的親水性物質是纖維素衍生物和半乳甘露聚糖膠中的至少一種。
58.如權利要求56所述的可繞過胃的傳遞系統(tǒng)，其中所說的纖維素衍生物是羥丙基甲基纖維素。
59.如權利要求56所述的可繞過胃的傳遞系統(tǒng)，其中所說的改變釋放的物質是多糖和多肽組成的組中的至少一種。
60.如權利要求59所述的可繞過胃的傳遞系統(tǒng)，其中所說的多糖是果膠。
61.如權利要求56所述的可繞過胃的傳遞系統(tǒng)，其中所說的電解質選自碳酸鈉、碳酸氫鈉、磷酸鈉、和碳酸鈣組成的組中的至少一種。
62.如權利要求56所述的可繞過胃的傳遞系統(tǒng)，其中所說的生物學組分是益生菌。
63.如權利要求62所述的胃改道術傳遞系統(tǒng)，其中所說的益生菌是細菌。
64.一種粉末的成劑型前的混合物，所說的混合物包含約5％至40％總重量的親水性物質；約5％至40％總重量的改變釋放的物質；約1至40％總重量的電解質；和生物學組分。
65.如權利要求64所述的成劑型前的混合物，其中所說的成劑型前的混合物可以被形成藥物傳遞系統(tǒng)。
66.如權利要求65所述的成劑型前的混合物，其中所說的藥物傳遞系統(tǒng)是單片的被直接壓制的片劑。
67.如權利要求64所述的成劑型前的混合物，其中所說的親水性物質是纖維素衍生物和半乳甘露聚糖膠中的至少一種。
68.如權利要求67所述的成劑型前的混合物，其中所說的纖維素衍生物是羥丙基甲基纖維素。
69.如權利要求64所述的成劑型前的混合物，其中所說的改變釋放的物質是多糖和多肽組成的組中的至少一種。
70.如權利要求69所述的成劑型前的混合物，其中所說的多糖是果膠。
71.如權利要求64所述的成劑型前的混合物，其中所說的電解質選自碳酸鈉、碳酸氫鈉、磷酸鈉、和碳酸鈣組成的組中的至少一種。
72.如權利要求64所述的成劑型前的混合物，其中所說的生物學組分是益生菌。
73.如權利要求72所述的成劑型前的混合物，其中所說的益生菌是細菌。
74.一種制備延長釋放的劑型的方法，其包括將改變釋放的物質、電解質、和親水性物質組成的組中的至少一種進行干燥；將進行了干燥的物質加入到生物學組分中，從而降低所制備的劑型中可獲得的水含量。
全文摘要
公開了一種控釋的傳遞系統(tǒng)組合物和將生物學組分進行口服給藥的方法。優(yōu)選地，傳遞細菌，并且更優(yōu)選地，所說的細菌在性質上是益生菌。
文檔編號A61K9/48GK1596124SQ02823678
公開日2005年3月16日 申請日期2002年9月30日 優(yōu)先權日2001年9月28日
發(fā)明者T·博樂克, C·費德里奇, M·P·海特, C·倫敦, S·J·特尼爾 申請人:紐特休迪克斯公司