專利名稱：含有含氮芳香雜環(huán)化合物的阿耳茨海默氏病的預(yù)防藥或治療藥或者淀粉樣蛋白纖維化抑制劑的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及含有含氮芳香雜環(huán)化合物或其藥理學(xué)上允許的鹽中至少一種作為有效成分的阿耳茨海默氏病的預(yù)防藥或治療藥或者淀粉樣蛋白纖維化抑制劑。
另外，本發(fā)明還涉及作為阿耳茨海默氏病的預(yù)防藥或治療藥或者淀粉樣蛋白纖維化抑制劑有用的具有特定取代基的含氮芳香雜環(huán)衍生物。
背景技術(shù)：
β淀粉樣蛋白(以下，記做Aβ)是阿耳茨海默氏病患者的腦中顯著存在的老年斑的主要構(gòu)成成分，是39至43個氨基酸構(gòu)成的不溶性的肽，由β淀粉樣蛋白的前體蛋白通過酶切斷生成。
根據(jù)最近的阿耳茨海默氏病患者腦的詳細(xì)病理研究報道，作為癡呆癥狀發(fā)病的過程，首先Aβ在患者腦內(nèi)蓄積，以其為誘困形成老年斑，之后經(jīng)過十幾年，發(fā)生神經(jīng)原纖維變化，最后引起神經(jīng)細(xì)胞變性脫落[Ann.Rev.Neurosci.，vol.12，463(1989)]。
而且，已經(jīng)報道40個氨基酸構(gòu)成的Aβ(Aβ1-40)及其活性中心部分肽(Aβ25-35)在體外實驗系統(tǒng)中使大鼠初代海馬神經(jīng)細(xì)胞變性、壞死，并特異性地使細(xì)胞的MTT[溴化3-(4，5-二甲基噻唑-2-基)-2，5-二苯基四唑鎓]還原能力降低[分別見Science，vol.250，279(1990)；J.Neurochem.，vol.65，2585(1995)]。
作為由于Aβ導(dǎo)致MTT還原能力降低的細(xì)胞，可以例舉大鼠胎兒海馬神經(jīng)細(xì)胞、PC12細(xì)胞、HeLa細(xì)胞等。因此，通過測定這些細(xì)胞中Aβ引起的MTT還原能力降低抑制活性，可以探索抑制Aβ對神經(jīng)細(xì)胞的障礙作用的物質(zhì)。
另一方面，所謂長期強(qiáng)化(long-term potentiation以下記做LTP)，是通過在短時間內(nèi)以高頻率對海馬的神經(jīng)纖維進(jìn)行電刺激，突觸的反應(yīng)強(qiáng)度經(jīng)過長時間增強(qiáng)的現(xiàn)象，被認(rèn)為是記憶學(xué)習(xí)的模式。據(jù)報道，在海馬切片中，Aβ對LTP具有障礙作用[J.Neurosci.Res.Vol.60，65(2000)；Proc.Natl.Acad.Sci.U.S.A.，vol.95，6448(1998)等]。而且，據(jù)報道在使Aβ過剩表達(dá)的轉(zhuǎn)基因小鼠中，海馬中的LTP與正常小鼠相比也受到了抑制，在學(xué)習(xí)行動實驗中記憶學(xué)習(xí)能力降低[Science，vol.274，99(1996)]。
因此，通過探索在海馬中抑制Aβ引起的LTP障礙的物質(zhì)，能夠探索減輕Aβ引起的記憶障礙的物質(zhì)。
由于Aβ被認(rèn)為是阿耳茨海默氏病發(fā)病的至少一種原因，因此抑制由Aβ誘發(fā)的對神經(jīng)細(xì)胞的障礙作用的物質(zhì)作為阿耳茨海默氏病的預(yù)防劑或治療劑有效。
作為抑制Aβ引起的神經(jīng)細(xì)胞毒性的化合物，迄今為止已知例如利福平[Biochem.Biophys.Res.Commun.，vol.204，76(1994)]、剛果紅[Proc.Natl.Acad.Sci.USA，vol.91，12243(1994)]、AZ36041[Biol.Pharm.Bull.，vol.18，1750(1995)]等。
抑制Aβ引起的海馬中LTP障礙的化合物中，報道了(-)-石杉堿甲(huperzine A)[Neurosci.Lett.，vol.275(3)187-190(1999)]等。
另一方面，以采取特征性纖維結(jié)構(gòu)聚合的淀粉樣蛋白沉積在各種臟器、組織的細(xì)胞外為特征的疾病，統(tǒng)稱為淀粉樣變性。作為構(gòu)成所述淀粉樣蛋白的蛋白質(zhì)，例如有阿耳茨海默氏病中沉積在腦內(nèi)的Aβ、II型糖尿病中沉積在胰臟的胰島淀粉樣多肽、家族性淀粉樣變性神經(jīng)病中沉積在末梢神經(jīng)的血清前白蛋白(轉(zhuǎn)甲狀腺素)、伴有原發(fā)性和多發(fā)性骨髓瘤的淀粉樣變性時的來源于免疫球蛋白輕鏈的AL蛋白、繼發(fā)性淀粉樣變性時的AA蛋白等[參見例如Sipe，J.D.Annu.Rev.Biochem.，vol61，947-97(1992)等]。
已知淀粉樣蛋白在纖維化過程中采取β片層結(jié)構(gòu)是多數(shù)淀粉樣蛋白共同的特征[參見例如Sipe，J.D.Annu.Rev.Biochem.，vol61，947-97(1992)等]。
已知Aβ是代表性的淀粉樣蛋白，在阿耳茨海默氏病患者的腦內(nèi)蓄積，形成老年斑，在老年斑中采取β片層結(jié)構(gòu)發(fā)生纖維化(原纖維化)，可以被硫黃素或剛果紅等識別纖維結(jié)構(gòu)的色素特異地染色。而且已知，Aβ通過采取β片層結(jié)構(gòu)纖維化，對培養(yǎng)神經(jīng)細(xì)胞顯示毒性[Pike，C.J.等，J.Neurosci.，vol.13，1676-1687(1993)]。
已知在II型糖尿病中沉積在胰臟的淀粉樣蛋白的主要構(gòu)成成分胰島淀粉樣多肽也采取β片層結(jié)構(gòu)纖維化，對胰β細(xì)胞顯示毒性[Lorenzo，A.等，Nature，vol.368，756-760(1994)]。
據(jù)報道，Aβ和胰島淀粉樣多肽等淀粉樣蛋白均采取β片層結(jié)構(gòu)纖維化，使細(xì)胞的MTT還原能力降低，顯示細(xì)胞毒性。因此，認(rèn)為抑制以Aβ和胰島淀粉樣多肽為首的這些淀粉樣蛋白纖維化的化合物，能夠抑制其對細(xì)胞的毒性。而且，其細(xì)胞毒性表達(dá)的機(jī)理在幾種淀粉樣蛋白中是共通的，因此認(rèn)為抑制某種淀粉樣蛋白的細(xì)胞毒性，并抑制纖維化的藥物，可以抑制其他淀粉樣蛋白的細(xì)胞毒性并抑制纖維化。
通過抑制淀粉樣蛋白的纖維化，除阿耳茨海默氏病、II型糖尿病以外，作為例如免疫球蛋白性淀粉樣變性、反應(yīng)性淀粉樣變性、家族性淀粉樣變性、透析相關(guān)淀粉樣變性、老年性淀粉樣變性、腦血管淀粉樣變性、遺傳性淀粉樣變性腦出血、克-雅(Creutzfeld-Jakob)病、牛海綿狀腦癥、羊遲發(fā)性病毒感染、甲狀腺髓樣瘤、胰島瘤、局部性心房性淀粉樣變性、皮膚淀粉樣變性、局部性結(jié)節(jié)性淀粉樣變性等淀粉樣變性的預(yù)防劑或治療劑有效，優(yōu)選阿耳茨海默氏病、II型糖尿病、透析相關(guān)淀粉樣變性、家族性淀粉樣變性、克-雅病或牛海綿狀腦癥，特別優(yōu)選阿耳茨海默氏病或II型糖尿病。
作為抑制淀粉樣蛋白纖維化的化合物，迄今為止已知例如變異肽(WO96/28471公報)、由アントラザロン衍生的亞氨基-氮雜-アントラシクリノン衍生物(WO98/32754公報)、具有特定結(jié)構(gòu)的硫代萘(チオナフタレン)衍生物(特開平9-95444號公報)、異苯并二氫吡喃化合物(特開2000-198781號公報)。作為抑制淀粉樣蛋白中特別是Aβ的纖維化的化合物，已知iAβ5[Nat.Med.，vol.4，822-826(1998)]、PTI-00703[Neurobiol.Aging，vol.19(Suppl 4)1070(1998)]。但是，這些化合物具有與本發(fā)明的淀粉樣蛋白纖維化抑制劑的有效成分含氮芳香雜環(huán)化合物完全不同的結(jié)構(gòu)。
關(guān)于含氮芳香雜環(huán)類，例如公開了3-[[4-[(2-氟-5-甲基苯基)氨基]-2-嘧啶基]氨基]-苯酚和4-[[6-[(2，5-二氯苯基)氨基]-4-嘧啶基]氨基]-苯酚具有抗癌作用(WO00/12485，WO00/12486公報等)，另外公開了類似的4，6-二苯氨基-嘧啶衍生物具有抗癌作用(特表平9-506363)。另外，公開了4，4’-[(6-甲基-2，4-嘧啶二基)二亞氨基]雙酚、4，4’-[(6-氨基-1，3，5-三嗪-2，4-二基)二亞氨基]雙酚和4，4’-[2，4-嘧啶二基二亞氨基]雙酚具有抗菌作用或抗HIV作用[J.Indian Chem.Soc.，Vol.58[5]，512-13，(1981)；Acta Cienc.Indica.Chem.，Vol.11[1]，66-70，(1985)；J.Med.Chem.，Vol.9(3)，423-4，(1966)；WO99/36410；WO99/50250]。
而且，公開了4位具有取代基的三嗪衍生物具有抑制催化細(xì)胞內(nèi)轉(zhuǎn)移磷酸基生成ATP的反應(yīng)的酶--激酶的作用，對于阿耳茨海默氏病等的治療有用(WO01/25220)。
發(fā)明公開本發(fā)明人以開發(fā)活性強(qiáng)且安全性高的阿耳茨海默氏病的預(yù)防藥或治療藥為目的，進(jìn)行了悉心研究，發(fā)現(xiàn)含氮芳香雜環(huán)化合物具有優(yōu)良的MTT還原能力降低抑制作用以及海馬的長期強(qiáng)化障礙抑制作用，作為阿耳茨海默氏病的預(yù)防藥或治療藥有用，從而完成了本發(fā)明。
而且，本發(fā)明人還以開發(fā)活性強(qiáng)和安全性高，能夠抑制淀粉樣蛋白纖維化，并抑制淀粉樣蛋白引起的細(xì)胞毒性的藥物為目的，進(jìn)行悉心研究，發(fā)現(xiàn)含氮芳香雜環(huán)化合物對淀粉樣蛋白的纖維化具有優(yōu)良的抑制作用，而且對纖維化的淀粉樣蛋白具有分解作用，作為淀粉樣變性，例如阿耳茨海默氏病、II型糖尿病等的預(yù)防劑和治療劑有用，從而完成了本發(fā)明。
本發(fā)明提供含有含氮芳香雜環(huán)化合物或其藥理學(xué)上允許的鹽中至少一種作為有效成分的阿耳茨海默氏病的預(yù)防藥或治療藥或者淀粉樣蛋白纖維化抑制劑。
而且，還提供具有特定的取代基的含氮芳香雜環(huán)衍生物。
也就是說，本發(fā)明的阿耳茨海默氏病的預(yù)防或治療藥或者淀粉樣蛋白纖維化抑制劑的有效成分--含氮芳香雜環(huán)化合物，具有下述通式(I)。
上述式中，R1和R2分別獨(dú)立地表示氫原子或C1-C6烷基，Z1和Z2分別獨(dú)立地表示氫原子、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、鹵代C1-C6烷基或鹵素原子，Z3表示C1-C6烷氧基、巰基、C1-C6烷硫基、氨基、一或二C1-C6烷基氨基、羥基或鹵素原子，Z4和Z5分別獨(dú)立地表示氫原子或鹵素原子，A表示下述式(II)至(VI)所示的基團(tuán)。
或 另外，上述式(II)至(VI)中，R3表示氫原子、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、巰基、C1-C6烷硫基、氨基、一或二C1-C6烷基氨基或者羥基，R4表示氫原子或硝基，R5表示氫原子或C1-C6烷基，R6表示氫原子、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、巰基、C1-C6烷硫基、氨基、一或二C1-C6烷基氨基或者羥基，R7和R8分別獨(dú)立地表示氫原子、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、巰基、C1-C6烷硫基、氨基或者一或二C1-C6烷基氨基，
R9表示C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、巰基、C1-C6烷硫基、氨基、一或二C1-C6烷基氨基或者羥基，R10和R11分別獨(dú)立地表示氫原子、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、C1-C6烷硫基或者一或二C1-C6烷基氨基。
另外，化合物(I)中，具有下述通式(VII)或下述通式(VIII)的含氮芳香雜環(huán)衍生物是新化合物。
上述式中，R1、R2、R3、Z1、Z2、Z4、Z5和A表示與上述相同的含義，Z6表示C1-C6烷氧基或鹵素原子。
R1、R2、R3、R5、R6、R7、R8、R9、R10、R11、Z1和Z2的“C1-C6烷基”或者R3、R7、R8、R9、Z1、Z2、Z3和Z6的“C1-C6烷氧基”的C1-C6烷基部分，例如可以是甲基、乙基、丙基、異丙基、丁基、異丁基、仲丁基、叔丁基、戊基、1-甲基丁基、2-甲基丁基、3-甲基丁基、1，1-二甲基丙基、1，2-二甲基丙基、2，2-二甲基丙基、1-乙基丙基、己基、1-甲基戊基、2-甲基戊基、3-甲基戊基、4-甲基戊基、1，1-二甲基丁基、1，2-二甲基丁基、1，3-二甲基丁基、2，2-二甲基丁基、2，3-二甲基丁基、3，3-二甲基丁基、1-乙基丁基、2-乙基丁基、1，1，2-三甲基丙基或1，2，2-三甲基丙基，除R1、R2、R3、R9、R10和R11中的烷基和烷氧基的烷基部分以及R6和Z3中的烷氧基的烷基部分外，優(yōu)選是C1-C4烷基，更優(yōu)選是甲基或乙基，特別優(yōu)選是甲基。
關(guān)于R1和R2中的烷基和烷氧基的烷基部分，優(yōu)選是甲基或乙基。
關(guān)于R3中的烷基，優(yōu)選是C1-C5烷基，更優(yōu)選是C1-C4烷基，進(jìn)一步優(yōu)選是乙基、丙基或異丙基。關(guān)于R3中的烷氧基的烷基部分，優(yōu)選是C1-C4烷基，更優(yōu)選是C1-C3烷基。
關(guān)于R6中的烷氧基的烷基部分，優(yōu)選是C1-C3烷基，更優(yōu)選是甲基或乙基。
關(guān)于R9中的烷基，優(yōu)選是C1-C5烷基，更優(yōu)選是C2-C4烷基，進(jìn)一步優(yōu)選是乙基、丙基、異丁基、仲丁基或叔丁基。關(guān)于R9中的烷氧基的烷基部分，優(yōu)選是C1-C4烷基，更優(yōu)選是甲基、乙基或丁基，特別優(yōu)選是丁基。
關(guān)于R10和R11中的烷基和烷氧基的烷基部分，優(yōu)選是C1-C3烷基。
關(guān)于Z3中的烷氧基的烷基部分，優(yōu)選是C1-C3烷基。
Z1、Z2、Z3、Z4、Z5和Z6的“鹵素原子”是氟、氯、溴或碘原子，優(yōu)選是氟或氯原子，特別優(yōu)選是氯原子。
Z1和Z2的“鹵代C1-C6烷基”的C1-C6烷基部分與上述C1-C6烷基相同，鹵素部分與上述鹵素原子相同，例如可以是氟甲基、二氟甲基、三氟甲基、氯甲基、二氯甲基、三氯甲基、1-氟乙基、2-氟乙基、1，1-二氟乙基、1，2-二氟乙基、1-氯乙基、2-氯乙基、1，1-二氯乙基、1，2-二氯乙基，優(yōu)選是氟甲基、二氟甲基、三氟甲基、氯甲基、二氯甲基、三氯甲基、1-氟乙基或1-氯乙基，更優(yōu)選三氟甲基。
R3、R6、R7、R8、R9、R10、R11和Z3的“C1-C6烷硫基”的C1-C6烷基部分與上述C1-C6烷基同樣，例如可以是甲硫基、乙硫基、丙硫基、異丙硫基、丁硫基、異丁硫基、仲丁硫基、叔丁硫基，除R3、R6、R10、R11和Z3中的烷硫基的烷基部分外，優(yōu)選C1-C4烷硫基，更優(yōu)選甲硫基或乙硫基，特別優(yōu)選甲硫基。
關(guān)于R3、R6、R10、R11和Z3中的烷硫基的烷基部分，優(yōu)選是C1-C3烷基，特別優(yōu)選甲硫基。
R3、R6、R7、R8、R9、R10、R11和Z3的“一或二C1-C6烷基氨基”的C1-C6烷基部分與上述C1-C6烷基同樣，例如可以是甲基氨基、乙基氨基、丙基氨基、二甲基氨基、甲基乙基氨基、甲基丙基氨基、二乙基氨基、乙基丙基氨基或二丙基氨基，除R3和R9外，優(yōu)選甲基氨基、乙基氨基或二甲基氨基，更優(yōu)選甲基氨基。關(guān)于R3和R9中的一或二烷基氨基，優(yōu)選一或二C1-C3烷基氨基，更優(yōu)選甲基氨基或二甲基氨基。
Z3優(yōu)選C1-C4烷氧基、C1-C4烷硫基或羥基，更優(yōu)選C1-C2烷氧基、C1-C2烷硫基或羥基，特別優(yōu)選羥基。
在具有上述通式(I)或(VII)的本發(fā)明化合物中，優(yōu)選例舉以下化合物。
1)R1和R2分別獨(dú)立地為氫原子或C1-C2烷基的化合物，2)R1和R2為氫原子的化合物，3)A為具有式(II)的基團(tuán)(式中，R3為氫原子、C1-C5烷基、C1-C3烷硫基或者一或二C1-C3烷基氨基，R4為氫原子或硝基)、具有式(III)的基團(tuán)(式中，R5和R6分別獨(dú)立地為氫原子或C1-C2烷基)、具有式(IV)的基團(tuán)(式中，R7和R8分別獨(dú)立地為氫原子或C1-C2烷基)、具有式(V)的基團(tuán)(式中，R9為C1-C5烷基、C1-C4烷氧基或C1-C4烷硫基)或者具有式(VI)的基團(tuán)(式中，R10和R11分別獨(dú)立地為氫原子或C1-C3烷基)的化合物，4)A為具有式(II)的基團(tuán)(式中，R3為氫原子、C1-C5烷基、C1-C3烷硫基或者一或二C1-C3烷基氨基，R4為氫原子或硝基)、具有式(III)的基團(tuán)(式中，R5為氫原子，R6為甲基或乙基)、具有式(IV)的基團(tuán)(式中，R7和R8為氫原子)、具有式(V)的基團(tuán)(式中，R9為C1-C5烷基、C1-C4烷氧基或C1-C4烷硫基)或者具有式(VI)的基團(tuán)(式中，R10和R11為氫原子)的化合物，5)A為具有式(II)的基團(tuán)(式中，R3為氫原子、C1-C4烷基或氨基，R4為氫原子或硝基)、或者具有式(V)的基團(tuán)(式中，R9為C2-C4烷基或丁氧基)的化合物，6)A為具有式(II)的基團(tuán)(式中，R3為乙基、丙基、異丙基或氨基，且R4為氫原子，或者R3為氫原子，且R4為硝基)或者具有式(V)的基團(tuán)(式中，R9為C2-C4烷基)的化合物，7)Z1和Z2分別獨(dú)立地表示氫原子或?qū)ξ坏姆?、氯原子或C1-C2烷基，Z3為間位的羥基(化合物(I)的場合)、Z1結(jié)合的苯環(huán)上的羥基為間位(化合物(VII)的場合)，
Z4和Z5為氫原子的化合物，8)Z1和Z2為氫原子或?qū)ξ坏募谆?，Z3為間位的羥基(化合物(I)的場合)，Z1結(jié)合的苯環(huán)上的羥基為間位(化合物(VII)的場合)，Z4和Z5為氫原子的化合物。
這些的組合，例如2)、3)至6)以及8)的組合也優(yōu)選。這些組合中，更優(yōu)選2)、6)和8)的組合。
另外，化合物(VIII)中，可以例舉下述化合物，1)R1和R2分別獨(dú)立地為氫原子或C1-C2烷基的化合物，2)R1和R2為氫原子的化合物，3)R3為氫原子、C1-C5烷基、C1-C3烷硫基、一或二C1-C3烷基氨基或者氨基的化合物，4)R3為氫原子、C1-C4烷基或氨基的化合物，5)R3為乙基、丙基、異丙基或氨基的化合物，6)Z6為C1-C4烷氧基、氟原子或氯原子的化合物，7)Z6為甲氧基、乙氧基或氯原子的化合物。
這些的組合，例如2)、3)至5)以及7)的組合也優(yōu)選。這些組合中，更優(yōu)選2)、5)和7)的組合。
具有通式(I)、(VII)或(VIII)的本發(fā)明化合物，由于在同一分子內(nèi)具有弱酸性基團(tuán)--酚性羥基和弱堿性基團(tuán)--氨基、烷基氨基等，因此使之與比較強(qiáng)的堿或酸反應(yīng)，即可形成藥理上允許的鹽。關(guān)于這種鹽，作為與堿形成的鹽，可以是鋰鹽、鈉鹽、鉀鹽等堿金屬鹽，鎂鹽、鈣鹽、鋇鹽等堿土金屬鹽，甘氨酸鹽、賴氨酸鹽、精氨酸鹽、鳥氨酸鹽、谷氨酸鹽、天冬氨酸鹽等氨基酸鹽，優(yōu)選堿金屬鹽(特別是鈉鹽)。
另外，作為與酸形成的鹽，可以是鹽酸鹽、氫溴酸鹽、氫碘酸鹽等氫鹵酸鹽，硝酸鹽、高氯酸鹽、硫酸鹽、磷酸鹽、碳酸鹽等無機(jī)酸鹽，甲磺酸鹽、三氟甲磺酸鹽、乙磺酸鹽、苯磺酸鹽、甲苯磺酸鹽等磺酸鹽，乙酸、富馬酸、馬來酸等羧酸鹽，優(yōu)選是鹽酸鹽、硝酸鹽、硫酸鹽或磷酸鹽。
另外，上述本發(fā)明的化合物或其藥理上允許的鹽形成溶劑合物(例如水合物)的場合，這些鹽也包括在本發(fā)明中。
上述通式(I)、(VII)或(VIII)中優(yōu)選的化合物可以具體例舉在表1至5中。另外，表1至表5的化合物分別具有化合物(1)至化合物(5)的式。
下述表中使用的省略符號中，Me表示甲基，Et表示乙基，Pr表示丙基，iPr表示異丙基，Bu表示丁基，iBu表示異丁基，sBu表示仲丁基，tBu表示叔丁基，Pn表示戊基，Hx表示己基。
下述通式是公知化合物(參見例如特開平5-32654號公報等)，具有優(yōu)良的MTT還原能力降低抑制作用以及海馬的長期強(qiáng)化障礙抑制作用，作為阿耳茨海默氏病的預(yù)防藥或治療藥有用。
[式中，Rx、Ry和Rz相同或不同，表示氫原子或C1-C4烷基(優(yōu)選Rx、Ry和Rz相同或不同，表示氫原子或甲基，更優(yōu)選Rx、Ry和Rz表示甲基)，n表示1或2(優(yōu)選2)。]
表1 示例化合物序號 R1R2R3R4Z1Z2Z3Z4Z51-1 H H HH H H 3-OHH H1-2 H H Me H H H 3-OHH H1-3 H H Et H H H 3-OHH H1-4 H H Pr H H H 3-OHH H1-5 H H iPr H H H 3-OHH H1-6 H H Bu H H H 3-OHH H1-7 H H iBu H H H 3-OHH H1-8 H H sBu H H H 3-OHH H1-9 H H tBu H H H 3-OHH H1-10 H H OH H H H 3-OHH H1-11 H H OMe H H H 3-OHH H1-12 H H OEt H H H 3-OHH H1-13 H H OPr H H H 3-OHH H1-14 H H OiPr H H H 3-OHH H1-15 H H OBu H H H 3-OHH H1-16 H H OiBu H H H 3-OHH H1-17 H H OsBu H H H 3-OHH H1-18 H H OtBu H H H 3-OHH H1-19 H H SH H H H 3-OHH H1-20 H H SMe H H H 3-OHH H1-21 H H SEt H H H 3-OHH H1-22 H H NH2H H H 3-OHH H1-23 H H NHMe H H H 3-OHH H1-24 H H NMe2H H H 3-OHH H1-25 H H NMeEtH H H 3-OHH H
1-26 H H NEt2H H H 3-OHH H1-27 H Me H H H H 3-OHH H1-28 Me Me H H H H 3-OHH H1-29 H Me Me H H H 3-OHH H1-30 H Et Me H H H 3-OHH H1-31 Me Me Me H H H 3-OHH H1-32 H Me Et H H H 3-OHH H1-33 H Et Et H H H 3-OHH H1-34 Me Me Et H H H 3-OHH H1-35 Et Et Et H H H 3-OHH H1-36 H Me Pr H H H 3-OHH H1-37 H Et Pr H H H 3-OHH H1-38 Me Me Pr H H H 3-OHH H1-39 Et Et Pr H H H 3-OHH H1-40 H Me iPr H H H 3-OHH H1-41 H Et iPr H H H 3-OHH H1-42 Me Me iPr H H H 3-OHH H1-43 Et Et iPr H H H 3-OHH H1-44 H Me Bu H H H 3-OHH H1-45 H Et Bu H H H 3-OHH H1-46 Me Me Bu H H H 3-OHH H1-47 Et Et Bu H H H 3-OHH H1-48 H Me iBu H H H 3-OHH H1-49 Me Me iBu H H H 3-OHH H1-50 H Me sBu H H H 3-OHH H1-51 Me Me sBu H H H 3-OHH H1-52 H Me tBu H H H 3-OHH H1-53 Me Me tBu H H H 3-OHH H1-54 H Me OH H H H 3-OHH H1-55 Me Me OH H H H 3-OHH H1-56 H Me OMe H H H 3-OHH H1-57 Me Me OMe H H H 3-OHH H1-58 H Me OEt H H H 3-OHH H1-59 Me Me OEt H H H 3-OHH H1-60 H Me OPr H H H 3-OHH H1-61 Me Me OPr H H H 3-OHH H
1-62 H Me OiPrH H H 3-OHH H1-63 Me Me OiPrH H H 3-OHH H1-64 H Me SH H H H 3-OHH H1-65 H Et SH H H H 3-OHH H1-66 Me Me SH H H H 3-OHH H1-67 Et Et SH H H H 3-OHH H1-68 H Me SMe H H H 3-OHH H1-69 H Et SMe H H H 3-OHH H1-70 Me Me SMe H H H 3-OHH H1-71 Et Et SMe H H H 3-OHH H1-72 H Me SEt H H H 3-OHH H1-73 Me Me SEt H H H 3-OHH H1-74 H Me NH2H H H 3-OHH H1-75 H Et NH2H H H 3-OHH H1-76 Me Me NH2H H H 3-OHH H1-77 Et Et NH2H H H 3-OHH H1-78 H Me NHMeH H H 3-OHH H1-79 Me Me NHMeH H H 3-OHH H1-80 H Me NMe2H H H 3-OHH H1-81 Me Me NMe2H H H 3-OHH H1-82 H Me NMeEt H H H 3-OHH H1-83 Me Me NMeEt H H H 3-OHH H1-84 H Me NEt2H H H 3-OHH H1-85 Me Me NEt2H H H 3-OHH H1-86 H H H H 2-Me2-Me3-OHH H1-87 H H H H 4-Me4-Me3-OHH H1-88 H H H H 4-OMe 4-OMe 3-OHH H1-89 H H Me H 4-Me4-Me3-OHH H1-90 H H Me H 5-CF3 5-CF3 3-OHH H1-91 H H Et H 4-Me4-Me3-OHH H1-92 H H Pr H 4-Me4-Me3-OHH H1-93 H H iPr H 4-Me4-Me3-OHH H1-94 H H Bu H 4-Me4-Me3-OHH H1-95 H H iBu H 4-Me4-Me3-OHH H1-96 H H sBu H 4-Me4-Me3-OHH H1-97 H H tBu H 4-Me4-Me3-OHH H
1-98 H H OH H4-Me 4-Me 3-OHHH1-99 H H SH H4-Me 4-Me 3-OHHH1-100H H SMe H4-Me 4-Me 3-OHHH1-101H H SEt H4-Me 4-Me 3-OHHH1-102H H NH2H4-Me 4-Me 3-OHHH1-103H H NHMeH4-Me 4-Me 3-OHHH1-104H H NMe2H4-Me 4-Me 3-OHHH1-105H H NMeEt H4-Me 4-Me 3-OHHH1-106H H NEt2H4-Me 4-Me 3-OHHH1-107H H H HH H 3-OMe HH1-108H H Me HH H 3-OMe HH1-109H H Et HH H 3-OMe HH1-110H H Pr HH H 3-OMe HH1-111H H iPr HH H 3-OMe HH1-112H H Bu HH H 3-OMe HH1-113H H OH HH H 3-OMe HH1-114H H H HH H 3-OEt HH1-115H H Me HH H 3-OEt HH1-116H H Et HH H 3-OEt HH1-117H H Pr HH H 3-OEt HH1-118H H iPr HH H 3-OEt HH1-119H H Bu HH H 3-OEt HH1-120H H H HH H 3-OPr HH1-121H H Me HH H 3-OPr HH1-122H H Et HH H 3-OPr HH1-123H H Pr HH H 3-OPr HH1-124H H iPr HH H 3-OPr HH1-125H H Bu HH H 3-OPr HH1-126H H OH HH H 3-OPr HH1-127H H H HH H 3-SHHH1-128H H Me HH H 3-SHHH1-129H H Et HH H 3-SHHH1-130H H Pr HH H 3-SHHH1-131H H iPr HH H 3-SHHH1-132H H Bu HH H 3-SHHH1-133H H OH HH H 3-SHHH
1-134H H H H H H 3-SMeH H1-135H H Me H H H 3-SMeH H1-136H H Et H H H 3-SMeH H1-137H H Pr H H H 3-SMeH H1-138H H iPrH H H 3-SMeH H1-139H H Bu H H H 3-SMeH H1-140H H OH H H H 3-SMeH H1-141H H Et H H H 3-SEtH H1-142H H Pr H H H 3-SEtH H1-143H H OH H H H 3-SEtH H1-144H H Et H H H 3-SPrH H1-145H H Pr H H H 3-SPrH H1-146H H OH H H H 3-SPrH H1-147H H H H H H 3-NH2H H1-148H H Me H H H 3-NH2H H1-149H H Et H H H 3-NH2H H1-150H H Pr H H H 3-NH2H H1-151H H OH H H H 3-NH2H H1-152H H Et H H H 3-NHMe H H1-153H H Pr H H H 3-NHMe H H1-154H H OH H H H 3-NHMe H H1-155H H Et H H H 3-NHEt H H1-156H H Pr H H H 3-NHEt H H1-157H H OH H H H 3-NHEt H H1-158H H H H H H 3-F H H1-159H H H H H H 3-Cl H H1-160H H Me H H H 3-F H H1-161H H Me H H H 3-Cl H H1-162H H Pr H H H 3-F H H1-163H H Pr H H H 3-Cl H H1-164H H iPrH H H 3-F H H1-165H H iPrH H H 3-Cl H H1-166H H Bu H H H 3-F H H1-167H H Bu H H H 3-Cl H H1-168H H OH H H H 3-Cl H H1-169H H H H 4-F 4-F 3-OH 6-P 6-F
1-170 H H HH 4-Cl4-Cl 3-OH 6-Cl6-Cl1-171 H H Me H 4-F 4-F3-OH 6-F 6-F1-172 H H Me H 4-Cl4-Cl 3-OH 6-Cl6-Cl1-173 H H HNO2H H 3-OH H H1-174 H MeHNO2H H 3-OH H H1-175 H EtHNO2H H 3-OH H H1-176 MeMeHNO2H H 3-OH H H1-177 EtEtHNO2H H 3-OH H H1-178 H H Me NO2H H 3-OH H H1-179 H H Et NO2H H 3-OH H H1-180 H H Pr NO2H H 3-OH H H1-181 H H iPr NO2H H 3-OH H H1-182 H H Bu NO2H H 3-OH H H1-183 H H OH NO2H H 3-OH H H1-184 H H OMe NO2H H 3-OH H H1-185 H H OEt NO2H H 3-OH H H1-186 H H OPr NO2H H 3-OH H H1-187 H H OiPr NO2H H 3-OH H H1-188 H H OBu NO2H H 3-OH H H1-189 H H SH NO2H H 3-OH H H1-190 H H SMe NO2H H 3-OH H H1-191 H H SEt NO2H H 3-OH H H1-192 H H NH2NO2H H 3-OH H H1-193 H H NHMe NO2H H 3-OH H H1-194 H H NMe2NO2H H 3-OH H H1-195 H H NMeEtNO2H H 3-OH H H1-196 H H NEt2NO2H H 3-OH H H1-197 H H Pn H H H 3-OH H H1-198 H H 3-MeBu H H H 3-OH H H1-199 H H Hx H H H 3-OH H H1-200 H H HH H H 3-NHMeH H1-201 H H Me H H H 3-NHMeH H1-202 H H HH H H 3-NHEtH H1-203 H H Me H H H 3-NHEtH H1-204 H H Et H H H 3-F H H1-205 H H Et H H H 3-Cl H H
1-206 H H SPr H H H 3-OH H H1-207 H H SiPrH H H 3-OH H H1-208 H Me SPr H H H 3-OH H H1-209 H Et SPr H H H 3-OH H H1-210 MeMe SPr H H H 3-OH H H1-211 EtEt SPr H H H 3-OH H H1-212 H Me SiPrH H H 3-OH H H1-213 H Et SiPrH H H 3-OH H H1-214 MeMe SiPrH H H 3-OH H H1-215 EtEt SiPrH H H 3-OH H H1-216 H H OH H H H 3-OEt H H1-217 H H H H H H 3-OiPrH H1-218 H H Me H H H 3-OiPrH H1-219 H H Et H H H 3-OiPrH H1-220 H H Pr H H H 3-OiPrH H1-221 H H iPr H H H 3-OiPrH H1-222 H H Bu H H H 3-OiPrH H1-223 H H OH H H H 3-OiPrH H表2 示例化合物序號R1R2R6R6Z1Z2Z3Z4Z52-1 H H H H H H 3-OH H H2-2 H Me H H H H 3-OH H H2-3 H Et H H H H 3-OH H H2-4 MeMe H H H H 3-OH H H
2-5 Et Et H H H H 3-OHH H2-6 H H H Me H H 3-OHH H2-7 H Me H Me H H 3-OHH H2-8 H Et H Me H H 3-OHH H2-9 Me Me H Me H H 3-OHH H2-10Et Et H Me H H 3-OHH H2-11H H Me Me H H 3-OHH H2-12H Me Me Me H H 3-OHH H2-13H Et Me Me H H 3-OHH H2-14Me Me Me Me H H 3-OHH H2-15Et Et Me Me H H 3-OHH H2-16H H Me Et H H 3-OHH H2-17H Me Me Et H H 3-OHH H2-18H Et Me Et H H 3-OHH H2-19Me Me Me Et H H 3-OHH H2-20Et Et Me Et H H 3-OHH H2-21H H Et Et H H 3-OHH H2-22H Me Et Et H H 3-OHH H2-23H Et Et Et H H 3-OHH H2-24Me Me Et Et H H 3-OHH H2-25Et Et Et Et H H 3-OHH H2-26H H H OH H H 3-OHH H2-27H Me H OH H H 3-OHH H2-28H Et H OH H H 3-OHH H2-29Me Me H OH H H 3-OHH H2-30Et Et H OH H H 3-OHH H2-31H H H OMe H H 3-OHH H2-32H Me H OMe H H 3-OHH H2-33H Et H OMe H H 3-OHH H2-34Me Me H OMe H H 3-OHH H2-35Et Et H OMe H H 3-OHH H2-36H H H OEt H H 3-OHH H2-37H Me H OEt H H 3-OHH H2-38H Et H OEt H H 3-OHH H2-39Me Me H OEt H H 3-OHH H2-40Et Et H OEt H H 3-OHH H
2-41 H H H OPr H H 3-OHH H2-42 H Me H OPr H H 3-OHH H2-43 H Et H OPr H H 3-OHH H2-44 Me Me H OPr H H 3-OHH H2-45 Et Et H OPr H H 3-OHH H2-46 H H H OiPr H H 3-OHH H2-47 H Me H OiPr H H 3-OHH H2-48 H Et H OiPr H H 3-OHH H2-49 Me Me H OiPr H H 3-OHH H2-50 Et Et H OiPr H H 3-OHH H2-51 H H H SH H H 3-OHH H2-52 H Me H SH H H 3-OHH H2-53 H Et H SH H H 3-OHH H2-54 Me Me H SH H H 3-OHH H2-55 Et Et H SH H H 3-OHH H2-56 H H H SMe H H 3-OHH H2-57 H Me H SMe H H 3-OHH H2-58 H Et H SMe H H 3-OHH H2-59 Me Me H SMe H H 3-OHH H2-60 Et Et H SMe H H 3-OHH H2-61 H H H SEt H H 3-OHH H2-62 H Me H SEt H H 3-OHH H2-63 H Et H SEt H H 3-OHH H2-64 Me Me H SEt H H 3-OHH H2-65 Et Et H SEt H H 3-OHH H2-66 H H H SPr H H 3-OHH H2-67 H Me H SPr H H 3-OHH H2-68 H Et H SPr H H 3-OHH H2-69 Me Me H SPr H H 3-OHH H2-70 Et Et H SPr H H 3-OHH H2-71 H H H SiPr H H 3-OHH H2-72 H Me H SiPr H H 3-OHH H2-73 H Et H SiPr H H 3-OHH H2-74 Me Me H SiPr H H 3-OHH H2-75 Et Et H SiPr H H 3-OHH H2-76 H H H NH2H H 3-OHH H
2-77 H Me H NH2H H 3-OHH H2-78 H Et H NH2H H 3-OHH H2-79 Me Me H NH2H H 3-OHH H2-80 Et Et H NH2H H 3-OHH H2-81 H H H NHMe H H 3-OHH H2-82 H Me H NHMe H H 3-OHH H2-83 H Et H NHMe H H 3-OHH H2-84 Me Me H NHMe H H 3-OHH H2-85 Et Et H NHMe H H 3-OHH H2-86 H H H NMe2H H 3-OHH H2-87 H Me H NMe2H H 3-OHH H2-88 H Et H NMe2H H 3-OHH H2-89 Me Me H NMe2H H 3-OHH H2-90 Et Et H NMe2H H 3-OHH H2-91 H H H NMeEtH H 3-OHH H2-92 H Me H NMeEtH H 3-OHH H2-93 H Et H NMeEtH H 3-OHH H2-94 Me Me H NMeEtH H 3-OHH H2-95 Et Et H NMeEtH H 3-OHH H2-96 H H H NEt2H H 3-OHH H2-97 H Me H NEt2H H 3-OHH H2-98 H Et H NEt2H H 3-OHH H2-99 Me Me H NEt2H H 3-OHH H2-100Et Et H NEt2H H 3-OHH H2-101H H H H2-Me2-Me3-OHH H2-102H H H H4-Me4-Me3-OHH H2-103H H H Me 4-Me4-Me3-OHH H2-104H H H Et 4-Me4-Me3-OHH H2-105H H Me Me 4-Me4-Me3-OHH H2-106H H Et Et 4-Me4-Me3-OHH H2-107H H H NHEt H H 3-OHH H2-108H Me H NHEt H H 3-OHH H2-109H Et H NHEt H H 3-OHH H2-110Me Me H NHEt H H 3-OHH H2-111Et Et H NHEt H H 3-OHH H
表3 示例化合物序號 R1R2R7R8Z1Z2Z3Z4Z53-1 H H H H H H 3-OHH H3-2 H Me H H H H 3-OHH H3-3 H Et H H H H 3-OHH H3-4 Me Me H H H H 3-OHH H3-5 Et Et H H H H 3-OHH H3-6 H H Me H H H 3-OHH H3-7 H Me Me H H H 3-OHH H3-8 H Et Me H H H 3-OHH H3-9 Me Me Me H H H 3-OHH H3-10 Et Et Me H H H 3-OHH H3-11 H H Me Me H H 3-OHH H3-12 H Me Me Me H H 3-OHH H3-13 H Et Me Me H H 3-OHH H3-14 Me Me Me Me H H 3-OHH H3-15 Et Et Me Me H H 3-OHH H3-16 H H Me Et H H 3-OHH H3-17 H Me Me Et H H 3-OHH H3-18 H Et Me Et H H 3-OHH H3-19 Me Me Me Et H H 3-OHH H3-20 Et Et Me Et H H 3-OHH H3-21 H H Et Et H H 3-OHH H3-22 H Me Et Et H H 3-OHH H3-23 H Et Et Et H H 3-OHH H3-24 Me Me Et Et H H 3-OHH H
3-25 EtEtEtEt H H3-OH H H3-26 H H H H 4-Me4-Me 3-OH H H3-27 H H H Me 4-Me4-Me 3-OH H H3-28 H H MeMe 4-Me4-Me 3-OH H H3-29 H H MeEt 4-Me4-Me 3-OH H H3-30 H H EtEt 4-Me4-Me 3-OH H H3-31 H H H H 4-Et4-Et 3-OH H H3-32 H H H Me 4-Et4-Et 3-OH H H3-33 H H MeMe 4-Et4-Et 3-OH H H3-34 H H MeEt 4-Et4-Et 3-OH H H3-35 H H EtEt 4-Et4-Et 3-OH H H3-36 H H H H H H3-OMeH H3-37 H H H H H H3-OEtH H3-38 H H H H H H3-OPrH H3-39 H H H H H H3-SH H H3-40 H H H H H H3-SMeH H3-41 H H H H H H3-SEtH H3-42 H H H H H H3-SPrH H3-43 H H H H H H3-NH2H H3-44 H H H H H H3-OiPr H H表4 示例化合物序號R1R2R9Z1Z2Z3Z4Z54-1 H H Me H H 3-OH H H
4-2 H Me Me H H3-OH H H4-3 H Et Me H H3-OH H H4-4 Me Me Me H H3-OH H H4-5 Et Et Me H H3-OH H H4-6 H H Et H H3-OH H H4-7 H Me Et H H3-OH H H4-8 H Et Et H H3-OH H H4-9 Me Me Et H H3-OH H H4-10Et Et Et H H3-OH H H4-11H H Pr H H3-OH H H4-12H Me Pr H H3-OH H H4-13H Et Pr H H3-OH H H4-14Me Me Pr H H3-OH H H4-15Et Et Pr H H3-OH H H4-16H H iPrH H3-OH H H4-17H Me iPrH H3-OH H H4-18H Et iPrH H3-OH H H4-19Me Me iPrH H3-OH H H4-20Et Et iPrH H3-OH H H4-21H H Bu H H3-OH H H4-22H Me Bu H H3-OH H H4-23H Et Bu H H3-OH H H4-24Me Me Bu H H3-OH H H4-25Et Et Bu H H3-OH H H4-26H H iBuH H3-OH H H4-27H Me iBuH H3-OH H H4-28H Et iBuH H3-OH H H4-29Me Me iBuH H3-OH H H4-30Et Et iBuH H3-OH H H4-31H H sBuH H3-OH H H4-32H Me sBuH H3-OH H H4-33H Et sBuH H3-OH H H4-34Me Me sBuH H3-OH H H4-35Et Et sBuH H3-OH H H4-36H H tBuH H3-OH H H4-37H Me tBuH H3-OH H H
4-38 H EttBu H H3-OHH H4-39 Me MetBu H H3-OHH H4-40 Et EttBu H H3-OHH H4-41 H H Pn H H3-OHH H4-42 H MePn H H3-OHH H4-43 H EtPn H H3-OHH H4-44 Me MePn H H3-OHH H4-45 Et EtPn H H3-OHH H4-46 H H 3-MeBu H H3-OHH H4-47 H Me3-MeBu H H3-OHH H4-48 H Et3-MeBu H H3-OHH H4-49 Me Me3-MeBu H H3-OHH H4-50 Et Et3-MeBu H H3-OHH H4-51 H H Hx H H3-OHH H4-52 H MeHx H H3-OHH H4-53 H EtHx H H3-OHH H4-54 Me MeHx H H3-OHH H4-55 Et EtHx H H3-OHH H4-56 H H OH H H3-OHH H4-57 H MeOH H H3-OHH H4-58 H EtOH H H3-OHH H4-59 Me MeOH H H3-OHH H4-60 Et EtOH H H3-OHH H4-61 H H OMe H H3-OHH H4-62 H MeOMe H H3-OHH H4-63 H EtOMe H H3-OHH H4-64 Me MeOMe H H3-OHH H4-65 Et EtOMe H H3-OHH H4-66 H H OEt H H3-OHH H4-67 H MeOEt H H3-OHH H4-68 H EtOEt H H3-OHH H4-69 Me MeOEt H H3-OHH H4-70 Et EtOEt H H3-OHH H4-71 H H OPr H H3-OHH H4-72 H MeOPr H H3-OHH H4-73 H EtOPr H H3-OHH H
4-74 Me Me OPrH H3-OHHH4-75 Et Et OPrH H3-OHHH4-76 H H OiPr H H3-OHHH4-77 H Me OiPr H H3-OHHH4-78 H Et OiPr H H3-OHHH4-79 Me Me OiPr H H3-OHHH4-80 Et Et OiPr H H3-OHHH4-81 H H OBuH H3-OHHH4-82 H Me OBuH H3-OHHH4-83 H Et OBuH H3-OHHH4-84 Me Me OBuH H3-OHHH4-85 Et Et OBuH H3-OHHH4-86 H H OiBu H H3-OHHH4-87 H Me OiBu H H3-OHHH4-88 H Et OiBu H H3-OHHH4-89 Me Me OiBu H H3-OHHH4-90 Et Et OiBu H H3-OHHH4-91 H H OsBu H H3-OHHH4-92 H Me OsBu H H3-OHHH4-93 H Et OsBu H H3-OHHH4-94 Me Me OsBu H H3-OHHH4-95 Et Et OsBu H H3-OHHH4-96 H H OtBu H H3-OHHH4-97 H Me OtBu H H3-OHHH4-98 H Et OtBu H H3-OHHH4-99 Me Me OtBu H H3-OHHH4-100Et Et OtBu H H3-OHHH4-101H H OPnH H3-OHHH4-102H Me OPnH H3-OHHH4-103H Et OPnH H3-OHHH4-104Me Me OPnH H3-OHHH4-105Et Et OPnH H3-OHHH4-106H H 0-3-MeBu H H3-OHHH4-107H Me 0-3-MeBu H H3-OHHH4-108H Et 0-3-MeBu H H3-OHHH4-109Me Me 0-3-MeBu H H3-OHHH
4-110Et Et O-3-MeBu H H 3-OHH H4-111H H OHxH H 3-OHH H4-112H Me OHxH H 3-OHH H4-113H Et OHxH H 3-OHH H4-114Me Me OHxH H 3-OHH H4-115Et Et OHxH H 3-OHH H4-116H H SH H H 3-OHH H4-117H Me SH H H 3-OHH H4-118H Et SH H H 3-OHH H4-119Me Me SH H H 3-OHH H4-120Et Et SH H H 3-OHH H4-121H H SMeH H 3-OHH H4-122H Me SMeH H 3-OHH H4-123H Et SMeH H 3-OHH H4-124Me Me SMeH H 3-OHH H4-125Et Et SMeH H 3-OHH H4-126H H SEtH H 3-OHH H4-127H Me SEtH H 3-OHH H4-128H Et SEtH H 3-OHH H4-129Me Me SEtH H 3-OHH H4-130Et Et SEtH H 3-OHH H4-131H H SPrH H 3-OHH H4-132H Me SPrH H 3-OHH H4-133H Et SPrH H 3-OHH H4-134Me Me SPrH H 3-OHH H4-135Et Et SPrH H 3-OHH H4-136H H SiPr H H 3-OHH H4-137H Me SiPr H H 3-OHH H4-138H Et SiPr H H 3-OHH H4-139Me Me SiPr H H 3-OHH H4-140Et Et SiPr H H 3-OHH H4-141H H SBuH H 3-OHH H4-142H Me SBuH H 3-OHH H4-143H Et SBuH H 3-OHH H4-144Me Me SBuH H 3-OHH H4-145Et Et SBuH H 3-OHH H
4-146H H SiBuH H 3-OH H H4-147H Me SiBuH H 3-OH H H4-148H Et SiBuH H 3-OH H H4-149Me Me SiBuH H 3-OH H H4-150Et Et SiBuH H 3-OH H H4-151H H SsBuH H 3-OH H H4-152H Me SsBuH H 3-OH H H4-153H Et SsBuH H 3-OH H H4-154Me Me SsBuH H 3-OH H H4-155Et Et SsBuH H 3-OH H H4-156H H StBuH H 3-OH H H4-157H Me StBuH H 3-OH H H4-158H Et StBuH H 3-OH H H4-159Me Me StBuH H 3-OH H H4-160Et Et StBuH H 3-OH H H4-161H H SPn H H 3-OH H H4-162H Me SPn H H 3-OH H H4-163H Et SPn H H 3-OH H H4-164Me Me SPn H H 3-OH H H4-165Et Et SPn H H 3-OH H H4-166H H S-3-MeBuH H 3-OH H H4-167H Me S-3-MeBuH H 3-OH H H4-168H Et S-3-MeBuH H 3-OH H H4-169Me Me S-3-MeBuH H 3-OH H H4-170Et Et S-3-MeBuH H 3-OH H H4-171H H SHx H H 3-OH H H4-172H Me SHx H H 3-OH H H4-173H Et SHx H H 3-OH H H4-174Me Me SHx H H 3-OH H H4-175Et Et SHx H H 3-OH H H4-176H H NH2H H 3-OH H H4-177H Me NH2H H 3-OH H H4-178H Et NH2H H 3-OH H H4-179Me Me NH2H H 3-OH H H4-180Et Et NH2H H 3-OH H H4-181H H NHMeH H 3-OH H H
4-182 H Me NHMeH H 3-OHH H4-183 H Et NHMeH H 3-OHH H4-184 MeMe NHMeH H 3-OHH H4-185 EtEt NHMeH H 3-OHH H4-186 H H NMe2H H 3-OHH H4-187 H Me NMe2H H 3-OHH H4-188 H Et NMe2H H 3-OHH H4-189 MeMe NMe2H H 3-OHH H4-190 EtEt NMe2H H 3-OHH H4-191 H H NMeEt H H 3-OHH H4-192 H Me NMeEt H H 3-OHH H4-193 H Et NMeEt H H 3-OHH H4-194 MeMe NMeEt H H 3-OHH H4-195 EtEt NMeEt H H 3-OHH H4-196 H H NEt2H H 3-OHH H4-197 H Me NEt2H H 3-OHH H4-198 H Et NEt2H H 3-OHH H4-199 MeMe NEt2H H 3-OHH H4-200 EtEt NEt2H H 3-OHH H4-201 H H NEtPr H H 3-OHH H4-202 H Me NEtPr H H 3-OHH H4-203 H Et NEtPr H H 3-OHH H4-204 MeMe NEtPr H H 3-OHH H4-205 EtEt NEtPr H H 3-OHH H4-206 H H NPr2H H 3-OHH H4-207 H Me NPr2H H 3-OHH H4-208 H Et NPr2H H 3-OHH H4-209 MeMe NPr2H H 3-OHH H4-210 EtEt NPr2H H 3-OHH H4-211 H H Me 4-Me4-Me 3-OHH H4-212 H H Et 4-Me4-Me 3-OHH H4-213 H H Pr 4-Me4-Me 3-OHH H4-214 H H iPr 4-Me4-Me 3-OHH H4-215 H H Bu 4-Me4-Me 3-OHH H4-216 H H iBu 4-Me4-Me 3-OHH H4-217 H H sBu 4-Me4-Me 3-OHH H
4-218H H tBu 4-Me 4-Me 3-OH H H4-219H H Pn 4-Me 4-Me 3-OH H H4-220H H 3-MeBu 4-Me 4-Me 3-OH H H4-221H H Hx 4-Me 4-Me 3-OH H H4-222H H OH 4-Me 4-Me 3-OH H H4-223H H Me H H 3-OMe H H4-224H Me Me H H 3-OMe H H4-225H Et Me H H 3-OMe H H4-226MeMe Me H H 3-OMe H H4-227EtEt Me H H 3-OMe H H4-228H H OH H H 3-OMe H H4-229H Me OH H H 3-OMe H H4-230H Et OH H H 3-OMe H H4-231MeMe OH H H 3-OMe H H4-232EtEt OH H H 3-OMe H H4-233H H Me H H 3-OEt H H4-234H Me Me H H 3-OEt H H4-235H Et Me H H 3-OEt H H4-236MeMe Me H H 3-OEt H H4-237EtEt Me H H 3-OEt H H4-238H H OH H H 3-OEt H H4-239H Me OH H H 3-OEt H H4-240H Et OH H H 3-OEt H H4-241MeMe OH H H 3-OEt H H4-242EtEt OH H H 3-OEt H H4-243H H Me H H 3-OPr H H4-244H Me Me H H 3-OPr H H4-245H Et Me H H 3-OPr H H4-246MeMe Me H H 3-OPr H H4-247EtEt Me H H 3-OPr H H4-248H H OH H H 3-OPr H H4-249H Me OH H H 3-OPr H H4-250H Et OH H H 3-OPr H H4-251MeMe OH H H 3-OPr H H4-252EtEt OH H H 3-OPr H H4-253H H Me H H 3-OiPrH H
4-254 H Me Me H H3-OiPrH H4-255 H Et Me H H3-OiPrH H4-256 Me Me Me H H3-OiPrH H4-257 Et Et Me H H3-OiPrH H4-258 H H OH H H3-OiPrH H4-259 H Me OH H H3-OiPrH H4-260 H Et OH H H3-OiPrH H4-261 Me Me OH H H3-OiPrH H4-262 Et Et OH H H3-OiPrH H4-263 H H Me H H3-SH H H4-264 H Me Me H H3-SH H H4-265 H Et Me H H3-SH H H4-266 Me Me Me H H3-SH H H4-267 Et Et Me H H3-SH H H4-268 H H OH H H3-SH H H4-269 H Me OH H H3-SH H H4-270 H Et OH H H3-SH H H4-271 Me Me OH H H3-SH H H4-272 Et Et OH H H3-SH H H4-273 H H Me H H3-SMe H H4-274 H Me Me H H3-SMe H H4-275 H Et Me H H3-SMe H H4-276 Me Me Me H H3-SMe H H4-277 Et Et Me H H3-SMe H H4-278 H H OH H H3-SMe H H4-279 H Me OH H H3-SMe H H4-280 H Et OH H H3-SMe H H4-281 Me Me OH H H3-SMe H H4-282 Et Et OH H H3-SMe H H4-283 H H Me H H3-SEt H H4-284 H Me Me H H3-SEt H H4-285 H Et Me H H3-SEt H H4-286 Me Me Me H H3-SEt H H4-287 Et Et Me H H3-SEt H H4-288 H H OH H H3-SEt H H4-289 H Me OH H H3-SEt H H
4-290 H Et OH H H 3-SEt H H4-291 Me Me OH H H 3-SEt H H4-292 Et Et OH H H 3-SEt H H4-293 H H Me H H 3-SPr H H4-294 H Me Me H H 3-SPr H H4-295 H Et Me H H 3-SPr H H4-296 Me Me Me H H 3-SPr H H4-297 Et Et Me H H 3-SPr H H4-298 H H OH H H 3-SPr H H4-299 H Me OH H H 3-SPr H H4-300 H Et OH H H 3-SPr H H4-301 Me Me OH H H 3-SPr H H4-302 Et Et OH H H 3-SPr H H4-303 H H Me H H 3-NH2H H4-304 H Me Me H H 3-NH2H H4-305 H Et Me H H 3-NH2H H4-306 Me Me Me H H 3-NH2H H4-307 Et Et Me H H 3-NH2H H4-308 H H OH H H 3-NH2H H4-309 H Me OH H H 3-NH2H H4-310 H Et OH H H 3-NH2H H4-311 Me Me OH H H 3-NH2H H4-312 Et Et OH H H 3-NH2H H4-313 H H Me H H 3-NHMe H H4-314 H Me Me H H 3-NHMe H H4-315 H Et Me H H 3-NHMe H H4-316 Me Me Me H H 3-NHMe H H4-317 Et Et Me H H 3-NHMe H H4-318 H H OH H H 3-NHMe H H4-319 H Me OH H H 3-NHMe H H4-320 H Et OH H H 3-NHMe H H4-321 Me Me OH H H 3-NHMe H H4-322 Et Et OH H H 3-NHMe H H4-323 H H Me H H 3-NHEt H H4-324 H Me Me H H 3-NHEt H H4-325 H Et Me H H 3-NHEt H H
4-326 Me Me Me H H 3-NHEt H H4-327 Et Et Me H H 3-NHEt H H4-328 H H OH H H 3-NHEt H H4-329 H Me OH H H 3-NHEt H H4-330 H Et OH H H 3-NHEt H H4-331 Me Me OH H H 3-NHEt H H4-332 Et Et OH H H 3-NHEt H H4-333 H H Me H H 3-FH H4-334 H Me Me H H 3-FH H4-335 H Et Me H H 3-FH H4-336 Me Me Me H H 3-FH H4-337 Et Et Me H H 3-FH H4-338 H H Et H H 3-FH H4-339 H H Pr H H 3-FH H4-340 H H iPr H H 3-FH H4-341 H H Bu H H 3-FH H4-342 H H OH H H 3-FH H4-343 H H Me H H 3-Cl H H4-344 H Me Me H H 3-Cl H H4-345 H Et Me H H 3-Cl H H4-346 Me Me Me H H 3-Cl H H4-347 Et Et Me H H 3-Cl H H4-348 H H Et H H 3-Cl H H4-349 H H Pr H H 3-Cl H H4-350 H H iPr H H 3-Cl H H4-351 H H Bu H H 3-Cl H H4-352 H H OH H H 3-Cl H H4-353 H H NHEt H H 3-OH H H4-354 H Me NHEt H H 3-OH H H4-355 H Et NHEt H H 3-OH H H4-356 Me Me NHEt H H 3-OH H H4-357 Et Bt NHEt H H 3-OH H H4-358 H H NHPr H H 3-OH H H4-359 H Me NHPr H H 3-OH H H4-360 H Et NHPr H H 3-OH H H4-361 Me Me NHPr H H 3-OH H H
4-362 Et Et NHPr H H 3-OH H H表5 示例化合物序號R1R2R10R11Z1Z2Z3Z4Z55-1 H HH H H H3-OH H H5-2 H HH Me H H3-OH H H5-3 H HH Et H H3-OH H H5-4 H HMe Me H H3-OH H H5-5 H HEt Et H H3-OH H H5-6 H HPr Pr H H3-OH H H5-7 H HiPriPrH H3-OH H H5-8 H HBu Bu H H3-OH H H5-9 H HiBuiBuH H3-OH H H5-10 H HsBusBuH H3-OH H H5-11 H HtButBuH H3-OH H H5-12 H HOMeOMeH H3-OH H H5-13 H HOEtOEtH H3-OH H H5-14 H HOPrOPrH H3-OH H H5-15 H HSMeSMeH H3-OH H H5-16 H HSEtSEtH H3-OH H H5-17 H HSPrSPrH H3-OH H H5-18 H HNH2NH2H H3-OH H H5-19 H HNHMe NHMe H H3-OH H H5-20 H HNHEt NHEt H H3-OH H H5-21 H HNMe2NMe2H H3-OH H H
5-22 H H NMeEt NMeEt H H 3-OH H H5-23 H H NEt2NEt2H H 3-OH H H5-24 H H H H 4-Me 4-Me 3-OH H H5-25 H H H Me4-Me 4-Me 3-OH H H5-26 H H H Et4-Me 4-Me 3-OH H H5-27 H H MeMe4-Me 4-Me 3-OH H H5-28 H H EtEt4-Me 4-Me 3-OH H H5-29 H H PrPr4-Me 4-Me 3-OH H H5-30 H H iPr iPr 4-Me 4-Me 3-OH H H5-31 H H BuBu4-Me 4-Me 3-OH H H5-32 H H iBu iBu 4-Me 4-Me 3-OH H H5-33 H H sBu sBu 4-Me 4-Me 3-OH H H5-34 H H tBu tBu 4-Me 4-Me 3-OH H H5-35 H H H H 4-Et 4-Et 3-OH H H5-36 H H H Me4-Et 4-Et 3-OH H H5-37 H H H Et4-Et 4-Et 3-OH H H5-38 H H MeMe4-Et 4-Et 3-OH H H5-39 H H EtEt4-Et 4-Et 3-OH H H5-40 H H PrPr4-Et 4-Et 3-OH H H5-41 H H iPr iPr 4-Et 4-Et 3-OH H H5-42 H H BuBu4-Et 4-Et 3-OH H H5-43 H H iBu iBu 4-Et 4-Et 3-OH H H5-44 H H sBu sBu 4-Et 4-Et 3-OH H H5-45 H H tBu tBu 4-Et 4-Et 3-OH H H5-46 H H H H H H 3-OMe H H5-47 H H H MeH H 3-OMe H H5-48 H H H H H H 3-OEt H H5-49 H H H MeH H 3-OEt H H5-50 H H H H H H 3-OPr H H5-51 H H H MeH H 3-OPr H H5-52 H H H H H H 3-OiPr H H5-53 H H H MeH H 3-OiPr H H5-54 H H H H H H 3-SH H H5-55 H H H MeH H 3-SH H H5-56 H H H H H H 3-SMe H H5-57 H H H MeH H 3-SMe H H
5-58 H H H H H H 3-SEt H H5-59 H H H Me H H 3-SEt H H5-60 H H H H H H 3-SPr H H5-61 H H H Me H H 3-SPr H H5-62 H H H H H H 3-SiPr H H5-63 H H H Me H H 3-SiPr H H5-64 H H H H H H 3-NH2H H5-65 H H H Me H H 3-NH2H H5-66 H H SiPrSiPrH H 3-OH H H
上述化合物中，優(yōu)選的化合物是下述示例化合物序號的化合物，1-1～1-27、1-29～1-30、1-32、1-36～1-37、1-40～1-41、1-56、1-58、1-60、1-62、1-68～1-69、1-71～1-72、1-74～1-75、1-86～1-109、1-114～1-116、1-120～1-122、1-127～1-136、1-147～1-153、1-155～1-156、1-158～1-165、1-173～1-175、1-178～1-183、1-200～1-203、2-1～2-3、2-6～2-8、2-11～2-13、2-16～2-18、2-21～2-23、2-31～2-33、2-36～2-38、2-41～2-43、2-46～2-48、2-56～2-58、2-61～2-63、2-66～2-68、2-71～2-73、2-76～2-78、2-81～2-83、2-86～2-88、2-91～2-93、2-96～2-98、2-101～2-109、3-1～3-3、3-6～3-8、3-11～3-13、3-16～3-18、3-21～3-23、3-26～3-32、4-1～4-3、4-6～4-8、4-11～4-13、4-16～4-18、4-21～4-23、4-26～4-28、4-31～4-33、4-36～4-38、4-41～4-43、4-46～4-48、4-51～4-53、4-56～4-58、4-61～4-63、4-66～4-68、4-71～4-73、4-76～4-78、4-81～4-83、4-85～4-88、4-91～4-93、4-96～4-98、4-101～4-103、4-106～4-108、4-111～4-113、4-116～4-118、4-121～4-123、4-126～4-128、4-131～4-133、4-136～4-138、4-141～4-143、4-146～4-148、4-151～4-153、4-156～4-158、4-161～4-163、4-166～4-168、4-171～4-173、4-176～4-178、4-181～4-183、4-188～4-188、4-191～4-193、4-196～4-198、4-201～4-203、4-206～4-208、4-211～4-225、4-228～4-230、4-233～4-235、4-238～4-240、2-243～4-245、4-248～4-250、4-253～4-255、4-258～4-260、4-263～4-265、4-268～4-270、4-273～4-276、4-278～4-280、4-283～4-285、4-288～4-290、4-303～4-305、4-308～4-310、4-313～4-315、4-318～4-320、4-323～4-325、4-328～4-330、4-353～4-355、4-358～4-360、5-1～5-7、5-12～5-17、5-24～5-29、5-35～5-40、5-46～5-49、5-54～5-57、5-64～5-65更優(yōu)選的化合物是下述示例化合物序號的化合物，1-1～1-6、1-11～1-12、1-20～1-26、1-30、1-71、1-87、1-89、1-91～1-93、1-100～1-106、1-127～1-131、1-147～1-150、1-152～1-153、1-155～1-156、1-161、1-173、1-178～1-181、
2-1、2-6、2-11、2-16、2-21、2-31、2-36、2-41、2-46、2-56、2-61、2-66、2-71、2-76、2-81、2-86、2-91、2-96、2-102～2-107、3-1、3-6、3-11、3-16、3-21、3-26～3-28、3-31～3-32、4-1、4-6、4-11、4-16、4-21、4-26、4-31、4-36、4-41、4-46、4-51、4-56、4-61、4-66、4-71、4-76、4-81、4-85～4-86、4-91、4-96、4-101、4-106、4-111、4-116、4-121、4-126、4-131、4-136、4-141、4-146、4-151、4-156、4-201、4-206、4-211～4-222、4-263、4-303、4-313、4-353、4-358、5-1～5-6、5-12～5-17、5-24～5-29、5-35～5-39、5-54～5-55、5-64～5-65進(jìn)一步優(yōu)選的化合物是下述示例化合物序號的化合物，1-1、1-2、1-3、1-4、1-5、1-6、1-22、1-30、1-71、1-161、1-173、2-1、2-11、4-6、4-11、4-26、4-31、4-36、4-81、4-212和5-1特別優(yōu)選下述化合物，1-1N，N’-二(3-羥基苯基)嘧啶-4，6-二胺，1-22-甲基-N，N’-二(3-羥基苯基)嘧啶-4，6-二胺，1-32-乙基-N，N’-二(3-羥基苯基)嘧啶-4，6-二胺，1-42-丙基-N，N’-二(3-羥基苯基)嘧啶-4，6-二胺，1-52-異丙基-N，N’-二(3-羥基苯基)嘧啶-4，6-二胺，1-62-丁基-N，N’-二(3-羥基苯基)嘧啶-4，6-二胺，1-222-氨基-N，N’-二(3-羥基苯基)嘧啶-4，6-二胺，1-173N，N’-二(3-羥基苯基)-5-硝基嘧啶-4，6-二胺，2-1N，N’-二(3-羥基苯基)嘧啶-2，4-二胺，4-66-乙基-N，N’-二(3-羥基苯基)-1，3，5-三嗪-2，4-二胺，4-11N，N’-二(3-羥基苯基)-6-丙基-1，3，5-三嗪-2，4-二胺，4-266-異丁基-N，N’-二(3-羥基苯基)-1，3，5-三嗪-2，4-二胺，4-316-仲丁基-N，N’-二(3-羥基苯基)-1，3，5-三嗪-2，4-二胺，
4-366-叔丁基-N，N’-二(3-羥基苯基)-1，3，5-三嗪-2，4-二胺，4-2126-乙基-N，N’-二(3-羥基-4-甲基苯基)-1，3，5-三嗪-2，4-二胺，和5-1N，N’-二(3-羥基苯基)噠嗪-3，6-二胺，最優(yōu)選下述化合物，2-甲基-N，N’-二(3-羥基苯基)嘧啶-4，6-二胺，和N，N’-二(3-羥基苯基)噠嗪-3，6-二胺。
發(fā)明的實施方式本發(fā)明的通式(I)表示的含氮芳香雜環(huán)化合物以及通式(VII)和(VIII)表示的含氮芳香雜環(huán)衍生物是公知化合物(例如國際公開第00/12485號小冊子)，或者可以按照以下的方法，使用公知化合物作為原料進(jìn)行制備。
方法A 上述式中，R1、R2、Z1、Z2、Z3、Z4、Z5和A表示與上述相同的含義，X1和X2表示鹵素原子(優(yōu)選氯原子、溴原子或碘原子，更優(yōu)選氯原子。)步驟A-1是在惰性溶劑中，使具有通式(IX)的鹵代化合物與具有通式(X)的氨基苯酚類反應(yīng)，制備具有通式(XI)的化合物的步驟。
使用的惰性溶劑只要不阻礙反應(yīng)，并以某種程度溶解原料物質(zhì)，則沒有特別的限定，例如可以是己烷、庚烷、輕石油或石油醚等脂肪族烴類；苯、甲苯或二甲苯等芳香族烴類；二氯甲烷、氯仿、四氯化碳、二氯乙烷、氯苯或二氯苯等鹵代烴類；乙腈、丙腈等腈類；乙醚、二異丙基醚、四氫呋喃、二氧六環(huán)、二甲氧基乙烷或二甘醇二甲醚等醚類；甲酰胺、二甲基甲酰胺、二甲基乙酰胺、N-甲基-2-吡咯烷酮、六甲基磷酸三酰胺等酰胺類；二甲基亞砜、環(huán)丁砜等亞砜類；或者甲醇、乙醇、丙醇、2-乙氧基乙醇、2-丁氧基乙醇等醇類，優(yōu)選是醚類、酰胺類或醇類，特別優(yōu)選是二氧六環(huán)、二甘醇二甲醚、二甲基甲酰胺、二甲基乙酰胺、2-乙氧基乙醇或2-丁氧基乙醇。
本步驟可以根據(jù)需要加入堿，例如三乙胺、N-甲基嗎啉、吡啶、4-(N，N-二甲氨基)吡啶等有機(jī)堿類，碳酸鈉、碳酸鉀等堿金屬碳酸鹽，優(yōu)選有機(jī)堿類。
反應(yīng)溫度根據(jù)原料化合物或溶劑而有所不同，通常為0℃至200℃，優(yōu)選為50℃至170℃。
反應(yīng)時間根據(jù)反應(yīng)溫度、原料化合物和溶劑而有所不同，通常為10分鐘至24小時，優(yōu)選為30分鐘至8小時。
反應(yīng)結(jié)束后，可以按照常規(guī)方法由反應(yīng)混合物采集目的化合物。例如，反應(yīng)結(jié)束后，蒸餾除去溶劑，在得到的殘渣中注入水，用與水不混合的溶劑(例如苯、乙醚、乙酸乙酯等)萃取，用水洗滌萃取液，用無水硫酸鎂等干燥后，蒸餾除去溶劑，從而得到目的化合物。得到的目的化合物如果需要，可以采用常規(guī)方法，例如柱色譜法等，進(jìn)一步進(jìn)行精制。
步驟A-1中使用的氨基苯酚類(X)是公知的化合物，或者能夠按照公知的方法[J.Am.Chem.Soc.，vol.47，1712-1718(1925)；J.Heterocyclic Chem.，vol.26，1255-1259(1989)；Synthesis.1446-1450(1997)；J.Chem.Soc.，3017-3020(1949)；J.Chem.Soc.，2426-2430(1951)]容易地制備。
步驟A-2是制備目的化合物(I)的步驟，通過使具有通式(XI)的化合物和具有通式(XII)的胺類與步驟A-1同樣反應(yīng)實現(xiàn)。
另外，化合物(X)和化合物(XII)為同一化合物的場合，相對于鹵代化合物(IX)1摩爾，使用化合物(X)2摩爾以上(優(yōu)選2至3摩爾)，與步驟A-1同樣反應(yīng)，可以得到目的化合物(I)。
步驟A-2中使用的具有通式(XII)的胺類是公知的化合物，或者能夠按照公知的方法[Synth.Commun.，vol.30，3639-3644(2000)]容易地制備。
步驟A-1中使用的具有通式(IX)的化合物中，A為具有式(V)的基團(tuán)，且R9為C1-C6烷基的化合物(IXa)也可以按照下述方法B制備。
方法B 上述式中，X1和X2表示與上述相同的含義，X3表示鹵素原子(優(yōu)選是氯原子、溴原子或碘原子，更優(yōu)選是氯原子)，R12表示C1-C6烷基。
步驟B-1是采用公知方法[Helv.Chim.Acta，vol.33，1365-1369(1950)]的步驟，可以通過在惰性溶劑(例如可以是己烷等脂肪族烴類；苯、甲苯等芳香族烴類；二氯甲烷等鹵代烴類；或乙醚、二甘醇二甲醚等醚類，優(yōu)選芳香族烴類或醚類，特別優(yōu)選苯、甲苯、四氫呋喃或乙醚)中，使具有通式(XIII)的三鹵代三嗪化合物與堿性有機(jī)金屬(例如可以是甲基鋰、乙基鋰、丙基鋰等有機(jī)鋰試劑；溴化甲基鎂、溴化乙基鎂等有機(jī)鎂試劑；三甲基鋁等有機(jī)鋁試劑；二甲基鋅等有機(jī)鋅試劑；或二甲基銅鋰等有機(jī)銅試劑等，優(yōu)選是有機(jī)鋰試劑或有機(jī)鎂試劑)，在-78℃至50℃(優(yōu)選-30℃至30℃)下，反應(yīng)10分鐘至8小時(優(yōu)選30分鐘至3小時)進(jìn)行。
反應(yīng)結(jié)束后，可以按照常規(guī)方法由反應(yīng)混合物采集目的化合物。例如，通過將反應(yīng)混合物濃縮或者用與水不混合的有機(jī)溶劑(例如苯、乙醚、乙酸乙酯等)萃取，用無水硫酸鎂等干燥后，蒸餾除去溶劑得到。得到的目的化合物如果需要，可以采用常規(guī)方法，例如柱色譜法等，進(jìn)一步進(jìn)行精制。
步驟A-1中使用的具有通式(IX)的化合物也可以按照下述方法C制備。
方法C 上述式中，X1、X2和A表示與上述相同的含義。
步驟C-1是采用公知方法[J.Org.Chem.，Vol.17，1320-1327(1952)；J.Org.Chem.，Vol.18，653-656(1953)；J.Am.Chem.Soc.，Vol.79，2230-2232(1957)]的步驟，可以通過在無溶劑或惰性溶劑(例如可以是己烷、庚烷等脂肪族烴類；苯、甲苯等芳香族烴類；二氯乙烷或二氯苯等鹵代烴類；乙醚、二甘醇二甲醚等醚類；或者N-甲基嗎啉、三乙胺、N-甲基哌啶、吡啶、喹啉、二甲基苯胺等有機(jī)堿類，優(yōu)選是無溶劑或有機(jī)堿類，特別優(yōu)選是二甲基苯胺)中，使具有通式(XIV)的化合物與鹵化劑(例如可以是亞硫酰氯等亞硫酰鹵類；三氯化磷、三溴化磷、三碘化磷等三鹵化磷類；五氯化磷、五溴化磷、五碘化磷等五鹵化磷類；或者氧氯化磷、氧溴化磷、氧碘化磷等氧鹵化磷類，特別優(yōu)選氧氯化磷)，在20℃至180℃(優(yōu)選70℃至150℃)，反應(yīng)1小時至24小時(優(yōu)選3小時至5小時)進(jìn)行。另外，無溶劑的場合，使用過量的鹵化劑進(jìn)行反應(yīng)。
反應(yīng)結(jié)束后，可以按照常規(guī)方法由反應(yīng)混合物采集目的化合物。例如，通過將反應(yīng)混合物濃縮，或者用與水不混合的有機(jī)溶劑(例如苯、乙醚、乙酸乙酯等)萃取，用無水硫酸鎂等干燥后，蒸餾除去溶劑，得到目的化合物。得到的目的化合物如果需要，可以采用常規(guī)方法，例如柱色譜法等，進(jìn)一步進(jìn)行精制。
使用本發(fā)明的具有通式(I)的含氮芳香雜環(huán)化合物或其藥理上允許的鹽類作為阿耳茨海默氏病的預(yù)防藥或治療藥或者淀粉樣蛋白纖維化抑制劑時，可以將其本身，或者與適當(dāng)?shù)乃幚韺W(xué)上允許的賦形劑、稀釋劑等混合，通過片劑、膠囊劑、顆粒劑、散劑或糖漿劑等口服給藥，或者通過注射劑或栓劑等非口服給藥。
這些制劑可以使用賦形劑(例如乳糖、蔗糖、葡萄糖、甘露糖醇、山梨糖醇等糖衍生物；玉米淀粉、馬鈴薯淀粉、α淀粉、糊精等淀粉衍生物；結(jié)晶纖維素等纖維素衍生物；阿拉伯膠；葡聚糖；茁酶多糖等有機(jī)賦形劑；以及輕質(zhì)硅酸酐、合成硅酸鋁、硅酸鈣、偏硅酸鋁酸鎂等硅酸鹽衍生物；磷酸氫鈣等磷酸鹽；碳酸鈣等碳酸鹽；硫酸鈣等硫酸鹽等無機(jī)賦形劑)、潤滑劑(例如硬脂酸、硬脂酸鈣、硬脂酸鎂等硬脂酸金屬鹽；滑石；膠態(tài)二氧化硅；蜂蠟、鯨蠟等蠟類；硼酸；己二酸；硫酸鈉等硫酸鹽；乙二醇；富馬酸；苯甲酸鈉；DL亮氨酸；月桂基硫酸鈉；月桂基硫酸鎂等月桂基硫酸鹽；硅酸酐、硅酸水合物等硅酸類；以及上述淀粉衍生物)、粘合劑(例如羥丙基纖維素、羥丙基甲基纖維素、聚乙烯吡咯烷酮、聚乙二醇以及與上述賦形劑同樣的化合物)、崩解劑(例如低取代度羥丙基纖維素、羧甲基纖維素、羧甲基纖維素鈣、內(nèi)部交聯(lián)羧甲基纖維素鈉等纖維素衍生物；羧甲基淀粉、羧甲基淀粉鈉、交聯(lián)聚乙烯吡咯烷酮等化學(xué)修飾的淀粉·纖維素類)、乳化劑(例如膨潤土、蜂膠等膠態(tài)粘土；氫氧化鎂、氫氧化鋁等金屬氫氧化物；月桂基硫酸鈉、硬脂酸鈣等陰離子表面活性劑；苯扎氯銨等陽離子表面活性劑；以及聚氧乙烯烷基醚、聚氧乙烯脫水山梨醇脂肪酸酯、蔗糖脂肪酸酯等非離子表面活性劑)、穩(wěn)定劑(例如對羥基苯甲酸甲酯、對羥基苯甲酸丙酯等對羥基苯甲酸酯類；氯丁醇、苯甲醇、苯乙醇等醇類；苯扎氯銨；苯酚、甲酚等酚類；硫汞撒；脫氫乙酸；以及山梨酸)、矯味矯臭劑(例如通常使用的甜味劑、酸味劑、香料等)、稀釋劑等添加劑，按照公知的方法進(jìn)行制備。
其用量根據(jù)癥狀、年齡等不同，對于成人，口服給藥的場合，每次下限為1mg(優(yōu)選10mg)，上限為1000mg(優(yōu)選為500mg)，靜脈給藥的場合，每次下限為0.5mg(優(yōu)選5mg)，上限為500mg(優(yōu)選250mg)，根據(jù)癥狀1日1至6次給藥。
發(fā)明的最佳實施方式以下，結(jié)合制備例、試驗和制劑例，更詳細(xì)地說明本發(fā)明，但是本發(fā)明的范圍并不限于此。
(制備例1)6-乙基-N，N’-二(3-羥基苯基)-1，3，5-三嗪-2，4-二胺(示例化合物序號4-6)(1A)2，4-二氯-6-乙基-1，3，5-三嗪按照公知的方法[Helv.Chim.Acta，33，1365-1369(1950)]制備標(biāo)題化合物。即，在氮?dú)猸h(huán)境下將2，4，6-三氯-1，3，5-三嗪(4.61g，25.0mmol)溶解于苯(50.0mL)，用冰浴冷卻。
在攪拌該溶液的同時，用20分鐘緩慢加入溴化乙基鎂(3.0M乙醚溶液10.0mL)，在冰冷條件下再攪拌30分鐘。用薄層色譜法對反應(yīng)進(jìn)行追蹤，反應(yīng)結(jié)束后，在反應(yīng)液中加入飽和氯化銨水溶液(20.0mL)，進(jìn)行攪拌，再加入乙醚(200mL)，分液。分離得到的有機(jī)層，用蒸餾水(20.0mL)洗滌，接著用飽和食鹽水(20.0mL)洗滌，用無水硫酸鎂干燥，在減壓條件下蒸餾除去溶劑，得到粗制的標(biāo)題化合物。
使用硅膠色譜法(洗脫溶液己烷/乙酸乙酯＝100/1，v/v)精制得到的粗制化合物，得到標(biāo)題化合物(2.67g，收率60％)。
(1B)6-乙基-N，N’-二(3-羥基苯基)-1，3，5-三嗪-2，4-二胺將3-氨基苯酚(2.18g，20mmol)溶解于1，4-二氧六環(huán)(20.0mL)后，加入2，4-二氯-6-乙基-1，3，5-三嗪(1.78g，10mmol)，在氮?dú)猸h(huán)境下，在100℃攪拌3小時。
反應(yīng)結(jié)束后，減壓蒸餾除去溶劑，用硅膠柱色譜法(洗脫溶液二氯甲烷/甲醇＝20/1，v/v)精制殘渣，得到標(biāo)題目的化合物(2.26g，收率70％)。
1H NMRスぺクトル(DMSO，400MHz)，δ1.29(3H，t，J＝7.6Hz)，2.68(2H，q，J＝7.6Hz)，6.59(2H，d，J＝7.2Hz)，7.04(2H，brs)，7.13(2H，t，J＝8.0Hz)，7.18(2H，d，J＝7.2Hz)。
質(zhì)譜(EI)，m/z323(M+)。
(制備例2)2-乙基-N，N’-二(3-羥基苯基)嘧啶-4，6-二胺(示例化合物序號1-3)(2A)4，6-二氯-2-乙基嘧啶按照公知的方法[J.Org.Chem.，vol.18，653-656(1953)]進(jìn)行制備。即，在2-乙基-1H-嘧啶-4，6-二酮(1.40g，10.0mmol)中加入過量的磷酰氯(6.34mL，70.0mmol)，將反應(yīng)混合物加熱回流2小時。固形物完全溶解后，將反應(yīng)混合物冷卻至室溫，在減壓條件下蒸餾除去未反應(yīng)的磷酰氯。將殘渣加入到粉碎至很細(xì)的冰(200g)中，放置，冰溶解后，在反應(yīng)混合物中加入乙醚(200mL)，分液。分離得到的有機(jī)層，用蒸餾水(20.0mL)洗滌，接著用飽和食鹽水(20.0mL)洗滌，用無水硫酸鎂干燥，在減壓條件下，蒸餾除去溶劑，得到粗制的標(biāo)題化合物(1.68g，粗收率95％)。
得到的粗制的化合物不再精制，直接用于以下反應(yīng)。
(2B)2-乙基-N，N’-二(3-羥基苯基)嘧啶-4，6-二胺將3-氨基苯酚(1.09g，10.0mmol)溶解于2-乙氧基乙醇(5.0mL)后，加入4，6-二氯-2-乙基嘧啶(0.89g，5.0mmol)，在氮?dú)猸h(huán)境下，在130℃攪拌5小時。
用薄層色譜法對反應(yīng)進(jìn)行追蹤，反應(yīng)結(jié)束后，減壓蒸餾除去溶劑，用硅膠柱色譜法(洗脫溶液二氯甲烷/甲醇＝20/1，v/v)精制殘渣，得到標(biāo)題化合物(0.97g，收率60％)。
1H NMRスぺクトル(DMSO，400MHz)，δ1.27(3H，t，J＝7.4Hz)，2.62(2H，q，J＝7.4Hz)，6.06(1H，s)，6.37(2H，m)，6.96(2H，m)，7.01-7.09(4H，m)，8.91(2H，brs)，9.27(2H，m)。
質(zhì)譜(EI)，m/z322(M+)。
(制備例3)2-甲基-N-(3-羥基苯基)-N’-(3-甲氧基苯基)嘧啶-4，6-二胺(示例化合物序號1-108)(3A)2-甲基-4-氯-6-(3-羥基苯基氨基)嘧啶使用2-甲基-1H-嘧啶-4，6-二酮代替2-乙基-1H-嘧啶-4，6-二酮，按照制備例2A記載的方法，制備4，6-二氯-2-甲基嘧啶，將4，6-二氯-2-甲基嘧啶(1.63g，10.0mmol)緩慢加入到3-氨基苯酚(1.09g，10.0mmol)的2-乙氧基乙醇(5.0mL)溶液中，將反應(yīng)混合物在130℃下加熱4小時。用薄層色譜法對反應(yīng)進(jìn)行追蹤，反應(yīng)結(jié)束后，將反應(yīng)化合物冷卻至室溫，過濾收集析出的白色粉末。過濾收集的粗產(chǎn)物不再精制，直接用于以下反應(yīng)(1.76g，粗收率75％)。
1H NMRスぺクトル(DMSO，400MHz)，δ2.42(3H，s)，6.50(1H，m)，6.73(1H，s)，7.05(1H，m)，7.12(1H，m)，7.19(1H，s)，10.00(1H，s)。
質(zhì)譜(EI)，m/z234(M-H+)。
(3B)2-甲基-N-(3-羥基苯基)-N’-(3-甲氧基苯基)嘧啶-4，6-二胺在氮?dú)猸h(huán)境下，將2-甲基-4-氯-6-(3-羥基苯基氨基)嘧啶(0.71g，3.0mmol)加入到3-甲氧基苯胺(0.37g，3.0mmol)的2-乙氧基乙醇(2.0mL)溶液中，將反應(yīng)混合物在130℃下攪拌5小時。
用薄層色譜法對反應(yīng)進(jìn)行追蹤，反應(yīng)結(jié)束后，減壓蒸餾除去溶劑，用硅膠柱色譜法(洗脫溶液二氯甲烷/甲醇＝20/1，v/v)精制殘渣，得到標(biāo)題化合物(0.48g，收率50％)。
1H NMRスぺクトル(CDCl3，400MHz)，δ2.40(3H，s)，3.75(3H，s)，6.16(1H，s)，6.59-6.74(4H，m)，6.75(1H，t，J＝2.2Hz)，6.83(1H，t，J＝2.2Hz)，6.95(2H，brs)，7.13(1H，t，J＝8.0Hz)，7.18(1H，t，J＝8.0Hz)。
質(zhì)譜(EI)，m/z322(M+)。
(制備例4)2-甲基-N，N’-二(3-羥基苯基)嘧啶-4，6-二胺(示例化合物序號1-2)使用4，6-二氯-2-甲基嘧啶代替4，6-二氯-2-乙基嘧啶，按照制備例2B記載的方法，得到標(biāo)題化合物(收率60％)。
1H NMRスぺクトル(DMSO，400MHz)，δ2.35(3H，s)，6.05(1H，s)，6.35(2H，m)，6.92(2H，m)，7.00-7.10(4H，m)，8.95(1H，brs)，9.30(1H，s)。
質(zhì)譜(EI)，m/z308(M+)。
(制備例5)N，N’-二(3-羥基苯基)嘧啶-4，6-二胺(示例化合物序號1-1)使用4，6-二氯嘧啶代替4，6-二氯-2-乙基嘧啶，按照制備例2B記載的方法，得到標(biāo)題化合物(收率60％)。
1H NMRスぺクトル(DMSO，400MHz)，δ6.20(1H，s)，6.38(2H，m)，6.92(2H，m)，7.01-7.13(4H，m)，8.25(1H，s)，9.02(1H，s)，9.31(1H，s)。
質(zhì)譜(EI)，m/z294(M+)。
(制備例6)N，N’-二(3-羥基苯基)嘧啶-2，4-二胺(示例化合物序號2-1)使用2，4-二氯嘧啶代替4，6-二氯-2-乙基嘧啶，按照制備例2B記載的方法，得到標(biāo)題化合物(收率80％)。
1H NMRスぺクトル(DMSO，400MHz)，δ6.46(2H，d，J＝8.6Hz)，6.63(2H，m)，6.85(1H，s)，6.95-7.06(2H，m)，7.10-7.30(3H，m)，7.93(1H，d，J＝8.2Hz)，9.62(1H，brs)，10.47(1H，s)，10.80(1H，s)。
質(zhì)譜(EI)，m/z294(M+)。
(制備例7)5，6-二甲基-N，N’-二(3-羥基苯基)嘧啶-2，4-二胺(示例化合物序號2-11)使用2，4-二氯-5，6-二甲基嘧啶代替4，6-二氯-2-乙基嘧啶，按照制備例2B記載的方法，得到標(biāo)題化合物(收率78％)。
1H NMRスぺクトル(DMSO，400MHz)，δ2.12(3H，s)，2.37(3H，s)，6.49(1H，dd，J＝1.6，8.2Hz)，6.67(2H，m)，6.88(1H，t，J＝1.6Hz)，6.94-7.20(2H，m)，7.06(1H，d，J＝8.2Hz)，7.18(1H，t，J＝8.2Hz)，9.40-9.60(4H，brs)。
質(zhì)譜(EI)，m/z322(M+)。
(制備例8)2-丁基-N，N’-二(3-羥基苯基)嘧啶-4，6-二胺(示例化合物序號1-6)使用4，6-二氯-2-丁基嘧啶代替4，6-二氯-2-乙基嘧啶，按照制備例2B記載的方法，得到標(biāo)題化合物(收率73％)。
1H NMRスぺクトル(DMSO，400MHz)，δ0.94(3H，t，J＝7.5Hz)，1.38(2H，sextet，J＝7.5Hz)，1.76(2H，quintet，J＝7.5Hz)，2.64(2H，t，J＝7.5Hz)，6.08(1H，s)，6.44(1H，dd，J＝1.6，8.0Hz)，6.95(2H，d，J＝8.0Hz)，7.00(2H，m)，7.08(2H，t，J＝8.0Hz)，9.17(2H，s)，9.40(2H，s)。
質(zhì)譜(EI)，m/z350(M+)。
(制備例9)2-丙基-N，N’-二(3-羥基苯基)嘧啶-4，6-二胺(示例化合物序號1-4)使用4，6-二氯-2-丙基嘧啶代替4，6-二氯-2-乙基嘧啶，按照制備例2B記載的方法，得到標(biāo)題化合物(收率68％)。
1H NMRスぺクトル(DMSO，400MHz)，δ0.96(3H，t，J＝7.2Hz)，1.79(2H，sextet，J＝7.2Hz)，2.58(2H，t，J＝7.2Hz)，6.06(1H，s)，6.37(2H，dd，J＝1.2，7.6Hz)，6.96(2H，d，J＝8.8Hz)，7.02-7.07(4H，m)，8.90(2H，s)，9.28(2H，s)。
質(zhì)譜(EI)，m/z336(M+)。
(制備例10)N，N’-二(3-羥基苯基)-6-丙基-1，3，5-三嗪-2，4-二胺(示例化合物序號4-11)
使用2，4-二氯-6-丙基-1，3，5-三嗪代替2，4-二氯-6-乙基-1，3，5-三嗪，按照制備例1B記載的方法，得到標(biāo)題化合物(收率62％)。
1H NMRスぺクトル(DMSO，400MHz)，δ0.96(3H，t，J＝7.2Hz)，1.77(2H，sextet，J＝7.2Hz)，2.51(2H，t，J＝7.2Hz)，6.42(2H，dd，J＝2.0，8.0Hz)，7.05(2H，t，J＝8.0Hz)，7.14(2H，brs)，7.31(2H，d，J＝8.0Hz)，9.26(2H，brs)，9.51(2H，brs)。
質(zhì)譜(EI)，m/z337(M+)。
(制備例11)N-乙基-N，N’-二(3-羥基苯基)-2-甲基嘧啶4，6-二胺(示例化合物序號1-30)使用3-乙基氨基苯酚代替3-甲氧基苯胺，按照制備例3B記載的方法，得到標(biāo)題化合物(收率45％)。
1H NMRスぺクトル(DMSO，400MHz)，δ1.06(3H，t，J＝7.3Hz)，2.32(3H，s)，3.87(2H，q，J＝7.3Hz)，5.39(1H，s)，6.25(1H，dd，J＝2.2，8.0Hz)，6.61(1H，m)，6.66(1H，d，J＝8.0Hz)，6.71(1H，dd，J＝2.2，8.0Hz)，6.86(1H，d，J＝8.0Hz)，6.92(1H，t，J＝8.0Hz)，7.05(1H，m)，7.25(1H，t，J＝8.0Hz)，8.28(1H，s)，8.68(1H，s)，9.17(1H，brs)，9.65(2H，brs)。
質(zhì)譜(EI)，m/z336(M+)。
(制備例12)N，N’-二(3-羥基苯基)噠嗪-3，6-二胺(示例化合物序號5-1)使用3，6-二氯噠嗪代替4，6-二氯-2-乙基嘧啶，按照制備例2B記載的方法，得到標(biāo)題化合物(收率55％)。
1H NMRスぺクトル(DMSO，400MHz)，δ6.28(2H，dd，J＝2.2，7.7Hz)，6.96-7.07(4H，m)，7.06(2H，s)，7.44(2H，t，J＝2.2Hz)，8.78(1H，s)，9.23(1H，s)。
質(zhì)譜(EI)，m/z294(M+)。
(制備例13)2-氨基-N，N’-二(3-羥基苯基)嘧啶-4，6-二胺(示例化合物序號1-22)使用2-氨基-4，6-二氯嘧啶代替4，6-二氯-2-乙基嘧啶，按照制備例2B記載的方法，得到標(biāo)題化合物(收率55％)。
1H NMRスぺクトル(DMSO，400MHz)，δ5.49(1H，s)，6.36(2H，d，J＝8.0Hz)，6.75(2H，brs)，6.77-6.86(4H，m)，6.96(2H，t，J＝8.0Hz)，9.14(2H，brs)，9.36(2H，brs)。
質(zhì)譜(FAB)，m/z310(M+H+)。
(制備例14)2-甲硫基-N，N’-二(3-羥基苯基)嘧啶-4，6-二胺(示例化合物序號1-20)使用4，6-二氯-2-甲硫基-嘧啶代替4，6-二氯-2-乙基嘧啶，按照制備例2B記載的方法，得到標(biāo)題化合物(收率62％)。
1H NMRスぺクトル(DMSO，400MHz)，δ2.48(3H，s)，5.91(1H，s)，6.39(2H，dd，J＝1.4，8.0Hz)，6.92(2H，d，J＝8.0Hz)，6.99(2H，m)，7.06(2H，t，J＝8.0Hz)，9.01(2H，s)，9.31(2H，s)。
質(zhì)譜(EI)，m/z340(M+)。
(制備例15)2-甲硫基-N，N’-二乙基-N，N’-二(3-羥基苯基)嘧啶-4，6-二胺(示例化合物序號1-71)使用4，6-二氯-2-甲硫基-嘧啶代替4，6-二氯-2-乙基嘧啶，使用3-乙基氨基苯酚代替3-氨基苯酚，按照制備例2B記載的方法，得到標(biāo)題化合物(收率43％)。
1H NMRスぺクトル(DMSO，400MHz)，δ1.04(6H，t，J＝7.3Hz)，2.42(3H，s)，3.80(4H，q，J＝7.3Hz)，4.87(1H，s)，6.50-6.60(6H，m)，7.09(2H，t，J＝8.0Hz)，9.42(2H，brs)。
質(zhì)譜(EI)，m/z396(M+)。
(制備例16)6-丁氧基-N，N’-二(3-羥基苯基)-1，3，5-三嗪-2，4-二胺(示例化合物序號4-81)使用6-丁氧基-2，4-二氯-1，3，5-三嗪(10.0mmol)代替2，4-二氯-6-乙基-1，3，5-三嗪，按照制備例1B記載的方法，得到標(biāo)題化合物(收率62％)。
1H NMRスぺクトル(DMSO，400MHz)，δ0.94(3H，t，J＝7.2Hz)，1.42(2H，sextet，J＝7.2Hz)，1.70(2H，quintet，J＝7.2Hz)，4.31(2H，t，J＝7.2Hz)，6.43(2H，dd，J＝2.0，8.0Hz)，7.05(2H，t，J＝8.0Hz)，7.14(2H，brs)，7.25(2H，brs)，9.28(2H，brs)，9.45(2H，brs)。
質(zhì)譜(FAB)，m/z368(M+H+)。
(制備例17)6-丁氧基-N，N’-二乙基-N，N’-二(3-羥基苯基)-1，3，5-三嗪-2，4-二胺(示例化合物序號4-85)使用6-丁氧基-2，4-二氯-1，3，5-三嗪代替2，4-二氯-6-乙基-1，3，5-三嗪，使用3-乙基氨基苯酚代替3-氨基苯酚，按照制備例1B記載的方法，得到標(biāo)題化合物(收率47％)。
1H NMRスぺクトル(DMSO，400MHz)，δ0.83(3H，t，J＝7.3Hz)，1.08(6H，m)，1.24(2H，m)，1.52(2H，m)，3.79(4H，m)，4.02(2H，m)，6.60-6.70(6H，m)，7.15(2H，t，J＝8.0Hz)。
質(zhì)譜(FAB)，m/z424(M+H+)。
(制備例18)N，N’-二(3-羥基苯基)5-硝基嘧啶-4，6-二胺(示例化合物序號1-173)使用4，6-二氯-5-硝基嘧啶代替4，6-二氯-2-乙基嘧啶，
按照制備例2B記載的方法，得到標(biāo)題化合物(收率80％)。
1H NMRスぺクトル(DMSO，400MHz)，δ6.65(2H，m)，7.95(2H，m)，7.10-7.22(4H，m)，8.20(1H，s)，9.60(2H，m)，10.80(2H，brs)。
質(zhì)譜(EI)，m/z339(M+)。
(制備例19)N，N’-二(3-羥基-2-甲基苯基)嘧啶-4，6-二胺(示例化合物序號1-86)使用4，6-二氯嘧啶代替4，6-二氯-2-乙基嘧啶，使用3-氨基-2-甲基苯酚代替3-氨基苯酚，按照制備例2B記載的方法，得到標(biāo)題化合物(收率40％)。
1H NMRスぺクトル(DMSO，400MHz)，δ1.95(6H，s)，5.48(1H，s)，6.61(2H，d，J＝5.3Hz)，6.73(2H，d，J＝5.3Hz)，6.92(2H，d，J＝5.3Hz)，8.00(1H，s)，8.29(1H，s)，9.30(1H，brs)。
質(zhì)譜(EI)，m/z322(M+)。
(制備例20)N，N’-(3-羥基-2-甲基苯基)嘧啶-2，4-二胺(示例化合物序號2-101)使用2，4-二氯嘧啶(0.74g，5.0mmol)代替4，6-二氯-2-乙基嘧啶，使用3-氨基-2-甲基苯酚代替3-氨基苯酚，按照制備例2B記載的方法，得到標(biāo)題化合物(收率50％)。
質(zhì)譜(EI)，m/z322(M+)。
(制備例21)N，N’-二(3-羥基-4-甲氧基苯基)嘧啶-4，6-二胺(示例化合物序號1-88)使用4，6-二氯嘧啶代替4，6-二氯-2-乙基嘧啶，使用3-氨基-4-甲氧基苯酚代替3-氨基苯酚，按照制備例2B記載的方法，得到標(biāo)題化合物(收率67％)。
1H NMRスぺクトル(DMSO，400MHz)，δ3.73(6H，s)，5.93(1H，s)，6.81(4H，m)，7.00(2H，s)，8.12(1H，s)，8.71(1H，brs)，8.99(1H，brs)。
質(zhì)譜(EI)，m/z354(M+)。
(制備例22)6-甲基-N，N’-二(3-羥基苯基)嘧啶-2，4-二胺(示例化合物序號2-6)使用2，4-二氯-6-甲基嘧啶代替4，6-二氯-2-乙基嘧啶，按照制備例2B記載的方法，得到標(biāo)題化合物(收率71％)。
1H NMRスぺクトル(DMSO，400MHz)，δ2.36(3H，s)，6.17(1H，s)，6.46(1H，dd，J＝1.9，8.5Hz)，6.50(1H，dd，J＝1.9，8.5Hz)，6.94(1H，s)，7.01-7.12(3H，m)，7.20(2H，t，J＝8.5.Hz)，9.35(1H，s)，9.44(1H，s)，9.50(1H，brs)，9.80(1H，brs)。
質(zhì)譜(EI)，m/z308(M+)。
(制備例23)2-甲基-N-(3-氯苯基)-N’-(3-羥基苯基)嘧啶-4，6-二胺(示例化合物序號1-161)使用3-氯苯胺代替3-甲氧基苯胺，按照制備例3B記載的方法，得到標(biāo)題化合物(收率57％)。
1H NMRスぺクトル(CDCl3，400MHz)，δ3.49(3H，s)，6.10(1H，s)，6.62(1H，dd，J＝2.0，7.6Hz)，6.73-6.78(3H，m)，7.04-7.11(2H，m)，7.17-7.25(2H，m)，7.33(1H，t，J＝2.0Hz)。
質(zhì)譜(EI)，m/z326(M+)。
(制備例24)2-甲基-N，N’-二(4，6-二氟-3-羥基苯基)嘧啶-4，6-二胺(示例化合物序號1-171)使用4，6-二氯-2-甲基嘧啶代替4，6-二氯-2-乙基嘧啶，使用5-氨基-2，4-二氟苯酚代替3-氨基苯酚，按照制備例2B記載的方法，得到標(biāo)題化合物(收率57％)。
1H NMRスぺクトル(DMSO，400MHz)，δ2.30(3H，s)，5.77(1H，s)，7.21(2H，t，3JHF＝11.0Hz)，7.41(2H，t，4JHF＝8.8Hz)，8.58(2H，brs)，9.79(2H，brs)。
質(zhì)譜(EI)，m/z380(M+)。
(制備例25)2-異丙基-N，N’-二(3-羥基苯基)嘧啶-4，6-二胺(示例化合物序號1-5)使用4，6-二氯-2-異丙基嘧啶代替4，6-二氯-2-乙基嘧啶，按照制備例2B記載的方法，得到標(biāo)題化合物(收率65％)。
1H NMRスぺクトル(CD3OD，400MHz)，δ1.32(6H，d，J＝6.9Hz)，2.88(1H，septet，J＝6.9Hz)，6.08(1H，s)，6.47(2H，ddd，J＝0.9，2.2，8.1Hz)，6.90(2H，ddd，J＝0.9，2.2，8.1Hz)，6.98(2H，t，J＝2.2Hz)，7.09(2H，t，J＝8.1Hz)。
質(zhì)譜(EI)，m/z336(M+)。
(制備例26)2-甲基-N，N’-二(3-羥基-5-三氟甲基苯基)嘧啶-4，6-二胺(示例化合物序號1-90)使用4，6-二氯-2-甲基嘧啶代替4，6-二氯-2-乙基嘧啶，使用3-氨基-5-三氟甲基苯酚代替3-氨基苯酚，按照制備例2B記載的方法，得到標(biāo)題化合物(收率43％)。
1H NMRスぺクトル(CD3OD，400MHz)，δ2.46(3H，s)，6.05(1H，s)，6.68(2H，m)，7.30(2H，m)，7.34(2H，t，J＝2.0Hz)。
質(zhì)譜(EI)，m/z444(M+)。
(制備例27)N，N’-二(3-羥基苯基)-6-甲基-1，3，5-三嗪-2，4-二胺(示例化合物序號4-1)使用2，4-二氯-6-甲基-1，3，5-三嗪代替2，4-二氯-6-乙基-1，3，5-三嗪，按照制備例1B記載的方法，得到標(biāo)題化合物(收率73％)。
1H NMRスぺクトル(DMSO，400MHz)，δ2.29(3H，s)，6.43(2H，dd，J＝2.4，8.0Hz)，7.06(2H，t，J＝8.0Hz)，7.13(2H，brs)，7.30(2H，d，J＝8.0Hz)，9.27(2H，brs)，9.53(2H，brs)。
質(zhì)譜(EI)，m/z309(M+)。
(制備例28)6-丁基-N，N’-二(3-羥基苯基)-1，3，5-三嗪-2，4-二胺(示例化合物序號4-21)使用6-丁基-2，4-二氯-1，3，5-三嗪代替2，4-二氯-6-乙基-1，3，5-三嗪，按照制備例1B記載的方法，得到標(biāo)題化合物(收率68％)。
1H NMRスぺクトル(DMSO，400MHz)，δ0.92(3H，t，J＝7.3Hz)，1.37(2H，sextet，J＝7/3Hz)，1.73(2H，quintet，J＝8.0Hz)，2.51(2H，m)，6.42(2H，dd，J＝2.5，8.0Hz)，7.05(2H，t，J＝8.0Hz)，7.13(2H，s)，7.31(2H，d，J＝8.0Hz)，9.26(2H，brs)，9.51(2H，brs)。
質(zhì)譜(EI)，m/z351(M+)。
(制備例29)N，N’-二甲基-N，N’-二(3-羥基苯基)嘧啶-4，6-二胺(示例化合物序號1-28)使用4，6-二氯嘧啶代替4，6-二氯-2-乙基嘧啶，使用3-甲基氨基苯酚代替3-氨基苯酚，按照制備例2B記載的方法，得到標(biāo)題化合物(收率43％)。
1H NMRスぺクトル(DMSO，400MHz)，δ3.28(6H，s)，5.50(1H，s)，6.54-6.64(6H，m)，7.11(2H，t，J＝8.0Hz)，8.21(1H，s)，9，50(2H，brs)。
質(zhì)譜(EI)，m/z340(M+)。
(制備例30)2-甲基-N，N’-二甲基-N，N’-二(3-羥基苯基)嘧啶-4，6-二胺(示例化合物序號1-31)使用4，6-二氯-2-甲基嘧啶代替4，6-二氯-2-乙基嘧啶，
使用3-甲基氨基苯酚代替3-氨基苯酚，按照制備例2B記載的方法，得到標(biāo)題化合物(收率45％)。
1H NMRスぺクトル(DMSO，400MHz)，δ2.31(3H，s)，3.28(6H，s)，5.35(1H，s)，6.53-6.61(6H，m)，7.09(2H，t，J＝8.0Hz)，9.48(2H，brs)。
質(zhì)譜(EI)，m/z336(M+)。
(制備例31)6-異丁基-N，N’-二(3-羥基苯基)-1，3，5-三嗪-2，4-二胺(示例化合物序號4-26)使用6-異丁基-2，4-二氯-1，3，5-三嗪代替2，4-二氯-6-乙基-1，3，5-三嗪，按照制備例1B記載的方法，得到標(biāo)題化合物(收率50％)。
1H NMRスぺクトル(DMSO，400MHz)，δ0.99(6H，d，J＝6.8Hz)，2.42(1H，m)，2.49(2H，d，J＝7.2Hz)，6.54(2H，dd，J＝1.5，8.0Hz)，7.00-7.09(2H，m)，7.11(2H，t，J＝8.0Hz)，7.21(2H，m)。
質(zhì)譜(EI)，m/z351(M+)。
(制備例32)6-乙基-N，N’-二(3-羥基-4-甲基苯基)-1，3，5-三嗪-2，4-二胺(示例化合物序號4-212)使用3-氨基-3-甲基苯酚代替3-氨基苯酚，按照制備例1B記載的方法，得到標(biāo)題化合物(收率55％)。
1H NMRスぺクトル(DMSO，400MHz)，δ1.13(8H，t，J＝7.2Hz)，1.96(6H，s)，2.51(2H，q，J＝7.2Hz)，6.87(2H，d，J＝8.0Hz)，6.98(2H，brs)，7.02(2H，d，J＝8.0Hz)。
質(zhì)譜(EI)，m/z351(M+)。
(制備例33)6-叔丁基-N，N’-二(3-羥基苯基)-1，3，5-三嗪-2，4-二胺(示例化合物序號4-36)
使用6-叔丁基-2，4-二氯-1，3，5-三嗪代替2，4-二氯-6-乙基-1，3，5-三嗪，按照制備例1B記載的方法，得到標(biāo)題化合物(收率48％)。
1H NMRスぺクトル(DMSO，400MHz)，δ1.32(9H，s)，6.43(2H，dd，J＝2.0，8.0Hz)，7.06(2H，t，J＝8.0Hz)，7.20(2H，brs)，7.34(2H，d，J＝8.0Hz)，9.27(2H，brs)，9.39(2H，brs)。
質(zhì)譜(EI)，m/z351(M+)。
(制備例34)6-仲丁基-N，N’-二(3-羥基苯基)-1，3，5-三嗪-2，4-二胺(示例化合物序號4-31)使用6-仲丁基-2，4-二氯-1，3，5-三嗪代替2，4-二氯-6-乙基-1，3，5-三嗪，按照制備例1B記載的方法，得到標(biāo)題化合物(收率52％)。
1H NMRスぺクトル(DMSO，400MHz)，δ0.90(3H，t，J＝7.4Hz)，1.26(3H，d，J＝6.4Hz)，1.59(1H，ddq，J＝6.4，7.4，14.0Hz)，1.83(1H，ddq，J＝6.4，7.4，14.0Hz)，2.60(1H，ddq，J＝6.4，6.4，6.4Hz)，4.00(2H，brs)，6.51(2H，d，J＝7.2Hz)，7.09(2H，d，J＝7.5Hz)，7.12(2H，s)，7.27(2H，d，J＝7.5Hz)，9.40(1H，brs)，9.90(1H，brs)。
質(zhì)譜(EI)，m/z351(M+)。
(實施例1)MTT還原能力降低抑制作用HeLa細(xì)胞使用由大日本制藥購入的細(xì)胞。
將HeLa細(xì)胞懸濁在含有10％滅活FBS(Fetal Bovine Serum，胎牛血清)的MEM培養(yǎng)基(Minimum essential mediumSIGMACHEMICAL公司制)中，在96孔微板上進(jìn)行接種，達(dá)到1000個/孔，在5％CO2存在下，在37℃用恒溫箱培養(yǎng)一夜。
將被測化合物溶解于二甲基亞砜(DMSO)，用MEM培養(yǎng)基稀釋，使DMSO的最終濃度達(dá)到0.1重量％以下，添加到前一天接種的細(xì)胞中，將β淀粉樣蛋白(Aβ1-40SIGMA CHEMICAL公司制)溶解于MEM培養(yǎng)基，添加該溶液，使Aβ1-40達(dá)到最終濃度100ng/mL。用含有5％滅活FBS的MEM培養(yǎng)基100μL/孔，在5％CO2存在下，在37℃用恒溫箱培養(yǎng)一夜。
另外，Aβ1-40溶解于緩沖液中，放置一夜，使淀粉樣蛋白凝集后使用。
為了求出被測化合物的抑制率，將單純的細(xì)胞、在細(xì)胞中加入了Aβ1-40的物質(zhì)、在細(xì)胞中僅加入了被測化合物的物質(zhì)在同樣的條件下溫育一夜。
第二天，用磷酸緩沖生理鹽水(PBS)將MTT[溴化3-(4，5-二甲基噻唑-2-基)-2，5-二苯基四唑鎓和光純藥工業(yè)社制]調(diào)解至5mg/mL，按10μL/孔添加，在5％CO2存在下，在37℃溫育2小時后，除去培養(yǎng)基，加入100μL/孔的異丙醇，溶解生成的甲色素，使用微板讀數(shù)器(Molecular Devices公司制)進(jìn)行比色定量(A570nm-A650nm)，測定HeLa細(xì)胞的MTT還原能力的變化。
按照下式求出被測化合物的阻礙率(抑制率)(％)。
抑制率(％)＝[(a-b)/(a-c)]×100上式中，a表示未處理時的MTT還原能力，b表示添加Aβ1-40和被測化合物時的MTT還原能力，c表示僅添加Aβ1-40時的MTT還原能力。
HeLa細(xì)胞中Aβ1-40(10nM)的MTT還原能力降低抑制作用作為50％抑制濃度(IC50)示于表6。
如表6所示，本發(fā)明的化合物顯示優(yōu)良的MTT還原能力降低抑制作用。
表6被測化合物 IC50(μm)制備例1的化合物 3.5制備例2的化合物 1.9制備例4的化合物 6.0制備例5的化合物 9.6制備例6的化合物 6.7制備例8的化合物 5.5制備例9的化合物 2.4制備例10的化合物 4.2制備例13的化合物 5.5制備例18的化合物 3.8制備例27的化合物 2.4制備例33的化合物 2.2制備例34的化合物 4.1制備例35的化合物 2.1制備例36的化合物 5.8對于4-(7-羥基-2，4，4-三甲基-苯并二氫吡喃-4-基)苯-1，3-二醇，與上述試驗方法同樣，測定MTT還原能力降低抑制作用，即50％抑制濃度(IC50)，得到的測定值為12μM。
(實施例2)長期強(qiáng)化障礙抑制作用關(guān)于長期強(qiáng)化障礙抑制作用的試驗方法的詳細(xì)內(nèi)容，按照J(rèn).Neurosci.，Vol.20，2003-10(2000)記載的方法進(jìn)行。即，由3周齡至4周齡的Wistta(ウイスタ)系雄性大鼠的腦的海馬制作厚400μm的急性切片，將急性切片浸漬在溶解了β淀粉樣蛋白(Aβ1-42SIGMACHEMICAL公司制)和制備例1或12的化合物的人工腦脊髓液中，進(jìn)行5小時的預(yù)處理。
使用制備例1的化合物的測定中，人工腦脊髓液中的Aβ1-42的濃度為500nM，制備例1的化合物的濃度為1μg/mL。使用制備例12的化合物的測定中，人工腦脊髓液中的Aβ1-42的濃度為1μM，制備例12的化合物的濃度為3μg/mL。另外，Aβ1-42放置一夜使淀粉樣蛋白凝集后使用。
對進(jìn)行了預(yù)處理的急性切片，在100Hz下適用100脈沖的高頻率刺激，采用細(xì)胞外記錄法測定場的興奮性突觸后電位(fieldexcitatory postsynaptic potentialfEPSP)。
適用高頻率刺激后，每30秒測定一次fEPSP，測量fEPSP的斜率(fEPSP slope值，單位為[％])，求出0～20分鐘、20～40分鐘、40～60分鐘之間的fEPSP slope值的平均值。該實驗反復(fù)進(jìn)行5次。結(jié)果如表7所示。表中的值是5次實驗得到的5個平均值的平均值±標(biāo)準(zhǔn)誤差。表中，“實驗1”表示使用制備例1的化合物進(jìn)行的測定，“實驗2”表示使用制備例12的化合物進(jìn)行的測定，“Aβ”表示Aβ1-42。
作為對照組，對于僅用人工腦脊髓液進(jìn)行了預(yù)處理的急性切片、用溶解了Aβ1-42的人工脊髓液進(jìn)行了預(yù)處理的急性切片、以及用僅溶解了制備例1或12的化合物的人工腦脊髓液進(jìn)行了預(yù)處理的急性切片，在同樣的條件下測定fEPSP[mV]，求出fEPSP slope值[％]的平均值。
表7fEPSP slope值[％]0-20[分鐘] 20-40[分鐘]40-60[分鐘]實驗1對照組 158.8±5.2 157.5±4.2 155.6±5.4Aβ(500nM) 145.8±5.8 136.1±4.0 113.0±2.6制備例1的化合物(1μg/mL) 155.3±3.4 156.5±3.9 155.8±5.0Aβ(500nM)+制備例1的化合物(1μg/mL)150.0±8.4 149.6±6.9 151.2±7.5實驗2對照組 145.8±5.8 136.1±4.0 113.0±2.6Aβ(1μM)132.3±8.8 114.4±6.4 103.7±5.4制備例12的化合物(3μg/mL)175.3±7.4 162.9±9.8 160.8±10.3Aβ(1μM)制備例12的化合物(3μg/mL)161.7±2.6 148.1±3.1 146.2±4.6對照組中，通過適用高頻率刺激，確認(rèn)突觸傳遞的增強(qiáng)長達(dá)60分鐘。但是，用Aβ1-42實施了5小時預(yù)處理的切片組中，雖然長期強(qiáng)化被誘導(dǎo)，但是其維持受到了障礙。
與此相對，將單獨(dú)使用沒有作用的制備例1或制備例12中合成的化合物與Aβ1-42同時進(jìn)行5小時的預(yù)處理，Aβ1-42引起的LTP的障礙得到抑制。
如表7所示，本發(fā)明的化合物對Aβ引起的突觸傳遞的障礙顯示優(yōu)良的抑制作用。
對于4-(7-羥基-2，4，4-三甲基-苯并二氫吡喃-4-基)苯-1，3-二醇(在下述表中，記做化合物A)，與上述試驗方法同樣，求出fEPSP slope值[％]的平均值。得到的測定值如下所示。
表8fEPSP slope值[％]0-20[分鐘] 20-40[分鐘]40-60[分鐘]對照組 158.7±5.1 157.5±4.1 155.5±5.3Aβ(1μM) 133.5±9.5 123.8±6.6 122.8±7.1化合物A(1μg/mL)168.6±13.0146.6±15.9149.7±16.1Aβ(1μM) 159.5±6.6 142.8±5.4 137.3±4.5+化合物A(1μg/mL)(實施例3)Aβ的纖維化抑制作用以及纖維狀A(yù)β的分解作用對于Aβ的纖維化抑制作用以及纖維狀A(yù)β的分解作用，采用硫黃素結(jié)合分析法進(jìn)行評價。關(guān)于試驗方法的詳細(xì)內(nèi)容，按照J(rèn).Biol.Chem.，vol.274，25945-25952(1999)記載的方法進(jìn)行。
Aβ的纖維化抑制作用的測定中，Aβ1-42的濃度為25μM，制備例4或制備例12合成的化合物的濃度分別為100μg/mL。將單純的Aβ1-42以及在Aβ1-42中添加制備例4或制備例12合成的化合物得到的樣品，在37℃下溫育2天，測定Aβ的纖維化抑制作用。
在纖維狀A(yù)β的分解作用的測定中，Aβ1-42的濃度為25μM，制備例4或制備例12合成的化合物的濃度分別為100μg/mL。在37℃下將Aβ1-42溫育2天至3天后，對添加了制備例4或制備例12合成的化合物的樣品，以及未添加的Aβ1-42，再溫育2天，測定纖維狀A(yù)β的分解作用。
Aβ的纖維化抑制作用和纖維狀A(yù)β的分解作用的測定是將通過上述預(yù)處理分別得到的樣品100μL、蒸餾水800μL、甘氨酸(100mM)1mL以及硫黃素(100μM)50μL裝入比色杯中，測定激發(fā)波長435nm、熒光波長490nm處的熒光度而進(jìn)行的。
結(jié)果如表9所示。表中的值是以對于僅溫育Aβ1-42(25μM)得到的樣品，按照與上述同樣的方法，測定激發(fā)波長435nm、熒光波長490nm處的熒光度得到的熒光強(qiáng)度為100％，按百分率計算出的值，是3次至9次實驗得到的3個至9個平均值的平均值±標(biāo)準(zhǔn)誤差。表中，“實驗3”表示使用制備例4的化合物進(jìn)行的測定，“實驗4”表示使用制備例12的化合物進(jìn)行的測定，“Aβ”表示Aβ1-42。
表9纖維化抑制作用纖維分解作用(熒光強(qiáng)度％) (熒光強(qiáng)度％)實驗3Aβ(25μM) 100.00±1.18 100.00±8.88Aβ(25μM) 16.26±5.30 30.63±1.26+制備例4的化合物(100μg/mL)實驗4Aβ(25μM) 100.00±2.24 100.00±2.07Aβ(25μM) 1.69±1.324 28.49±5.17+制備例12的化合物(100μg/mL)對于單純的Aβ，確認(rèn)有很強(qiáng)的硫黃素?zé)晒狻＿@表明Aβ形成了纖維。但是，對于在纖維形成前添加制備例4的化合物或制備例12的化合物得到的樣品，硫黃素?zé)晒鉁p弱，表明Aβ的纖維化受到了抑制。對于在纖維形成后添加制備例4的化合物或制備例12的化合物得到的樣品，也可以確認(rèn)同樣的結(jié)果，表明纖維狀A(yù)β被分解。
如表8所示，表明本發(fā)明的化合物具有抑制Aβ的纖維化的作用，同時也具有分解形成的Aβ的纖維的作用。
(制劑例1)制備例1的化合物的散劑用混合器將制備例1的化合物5g、乳糖895g和玉米淀粉100g混合，得到散劑。
(制劑例2)制備例1的化合物的顆粒劑將制備例1的化合物5g、乳糖865g和低取代度羥丙基纖維素100g混合后，加入10％羥丙基纖維素水溶液300g，捏合。用擠出造粒機(jī)將其造粒，干燥，得到顆粒劑。
(制劑例3)制備例1的化合物的膠囊劑用V型混合機(jī)將制備例1的化合物5g、乳糖115g、玉米淀粉58g和硬脂酸鎂2g混合后，每個3號膠囊中填充180mg，得到膠囊劑。
(制劑例4)制備例1的化合物的片劑用混合機(jī)將制備例1的化合物5g、乳糖90g、玉米淀粉34g、結(jié)晶纖維素20g和硬脂酸鎂1g混合后，用打片機(jī)打片，得到片劑。
工業(yè)實用性含有具有上述通式(I)的化合物的本發(fā)明藥物，對β淀粉樣蛋白引起的MTT還原能力降低的抑制作用或者對海馬神經(jīng)細(xì)胞的長期強(qiáng)化障礙的抑制作用優(yōu)良，因此作為阿耳茨海默氏病的預(yù)防藥或治療藥有用。
本發(fā)明的淀粉樣蛋白纖維化抑制劑對淀粉樣蛋白的纖維化的抑制作用以及纖維化的淀粉樣蛋白的分解作用優(yōu)良，因此作為淀粉樣變性，例如阿耳茨海默氏病、II型糖尿病、免疫球蛋白性淀粉樣變性、反應(yīng)性淀粉樣變性、家族性淀粉樣變性、透析相關(guān)淀粉樣變性、老年性淀粉樣變性、腦血管淀粉樣變性、遺傳性淀粉樣變性腦出血、克-雅(Creutzfeld-Jakob)病、牛海綿狀腦癥、羊遲發(fā)性病毒感染、甲狀腺髓樣瘤、胰島瘤、局部性心房性淀粉樣變性、皮膚淀粉樣變性、局部性結(jié)節(jié)性淀粉樣變性的預(yù)防劑或治療劑有用，優(yōu)選作為阿耳茨海默氏病、II型糖尿病、透析相關(guān)淀粉樣變性、家族性淀粉樣變性、克-雅病或牛海綿狀腦癥的預(yù)防劑或治療劑有用，特別優(yōu)選作為阿耳茨海默氏病或II型糖尿病的預(yù)防劑或治療劑有用。
另外，本發(fā)明的含氮芳香雜環(huán)衍生物或其藥理學(xué)上允許的鹽作為恒溫動物用(特別是人用)的阿耳茨海默氏病的預(yù)防藥或治療藥、或者淀粉樣蛋白纖維化抑制劑有用。
權(quán)利要求
1.阿耳茨海默氏病的預(yù)防藥或治療藥，含有下述通式(I)表示的含氮芳香雜環(huán)化合物或其藥理學(xué)上允許的鹽中至少一種作為有效成分。 [式中，R1和R2分別獨(dú)立地表示氫原子或C1-C6烷基，Z1和Z2分別獨(dú)立地表示氫原子、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、鹵代C1-C6烷基或鹵素原子，Z3表示C1-C6烷氧基、巰基、C1-C6烷硫基、氨基、一或二C1-C6烷基氨基、羥基或鹵素原子，Z4和Z5分別獨(dú)立地表示氫原子或鹵素原子，A表示下述式(II)至(VI)所示的基團(tuán)。
或 (式中，R3表示氫原子、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、巰基、C1-C6烷硫基、氨基、一或二C1-C6烷基氨基或者羥基，R4表示氫原子或硝基，R5表示氫原子或C1-C6烷基，R6表示氫原子、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、巰基、C1-C6烷硫基、氨基、一或二C1-C6烷基氨基或者羥基，R7和R8分別獨(dú)立地表示氫原子、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、巰基、C1-C6烷硫基、氨基或者一或二C1-C6烷基氨基，R9表示C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、巰基、C1-C6烷硫基、氨基、一或二C1-C6烷基氨基或者羥基，R10和R11分別獨(dú)立地表示氫原子、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、C1-C6烷硫基或者一或二C1-C6烷基氨基)]。
2.下述通式(VII)表示的含氮芳香雜環(huán)衍生物或其藥理學(xué)上允許的鹽。 [式中，R1和R2分別獨(dú)立地表示氫原子或C1-C6烷基，Z1和Z2分別獨(dú)立地表示氫原子、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、鹵素原子或鹵代C1-C6烷基，Z4和Z5分別獨(dú)立地表示氫原子或鹵素原子，A表示下述式(II)至(VI)所示的基團(tuán)。
或 (式中，R3表示氫原子、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、巰基、C1-C6烷硫基、氨基、一或二C1-C6烷基氨基或者羥基，R4表示氫原子或硝基，R5表示氫原子或C1-C6烷基，R6表示氫原子、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、巰基、C1-C6烷硫基、氨基、一或二C1-C6烷基氨基或者羥基，R7和R8分別獨(dú)立地表示氫原子、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、巰基、C1-C6烷硫基、氨基或者一或二C1-C6烷基氨基，R9表示C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、巰基、C1-C6烷硫基、氨基、一或二C1-C6烷基氨基或者羥基，R10和R11分別獨(dú)立地表示氫原子、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、C1-C6烷硫基或者一或二C1-C6烷基氨基)]。
3.如權(quán)利要求2所述的含氮芳香雜環(huán)衍生物或其藥理學(xué)上允許的鹽，R1和R2分別獨(dú)立地為氫原子或C1-C2烷基。
4.如權(quán)利要求2所述的含氮芳香雜環(huán)衍生物或其藥理學(xué)上允許的鹽，R1和R2為氫原子。
5.如權(quán)利要求2至4中任意一項所述的含氮芳香雜環(huán)衍生物或其藥理學(xué)上允許的鹽，A為具有式(II)的基團(tuán)(式中，R3為氫原子、C1-C5烷基、C1-C3烷硫基或者一或二C1-C3烷基氨基，R4為氫原子或硝基)、具有式(III)的基團(tuán)(式中，R5和R6分別獨(dú)立地為氫原子或C1-C2烷基)、具有式(IV)的基團(tuán)(式中，R7和R8分別獨(dú)立地為氫原子或C1-C2烷基)、具有式(V)的基團(tuán)(式中，R9為C1-C5烷基、C1-C4烷氧基或C1-C4烷硫基)或者具有式(VI)的基團(tuán)(式中，R10和R11分別獨(dú)立地為氫原子或C1-C3烷基)。
6.如權(quán)利要求2至4中任意一項所述的含氮芳香雜環(huán)衍生物或其藥理學(xué)上允許的鹽，A為具有式(II)的基團(tuán)(式中，R3為氫原子、C1-C5烷基、C1-C3烷硫基或者一或二C1-C3烷基氨基，R4為氫原子或硝基)、具有式(III)的基團(tuán)(式中，R5為氫原子，R6為甲基或乙基)、具有式(IV)的基團(tuán)(式中，R7和R8為氫原子)、具有式(V)的基團(tuán)(式中，R9為C1-C5烷基、C1-C4烷氧基或C1-C4烷硫基)或者具有式(VI)的基團(tuán)(式中，R10和R11為氫原子)。
7.如權(quán)利要求2至4中任意一項所述的含氮芳香雜環(huán)衍生物或其藥理學(xué)上允許的鹽，A為具有式(II)的基團(tuán)(式中，R3為氫原子、C1-C4烷基或氨基，R4為氫原子或硝基)、或者具有式(V)的基團(tuán)(式中，R9為C2-C4烷基或丁氧基)。
8.如權(quán)利要求2至4中任意一項所述的含氮芳香雜環(huán)衍生物或其藥理學(xué)上允許的鹽，A為具有式(II)的基團(tuán)(式中，R3為乙基、丙基、異丙基或氨基，且R4為氫原子，或者R3為氫原子，且R4為硝基)或者具有式(V)的基團(tuán)(式中，R9為C2-C4烷基)。
9.如權(quán)利要求2至8中任意一項所述的含氮芳香雜環(huán)衍生物或其藥理學(xué)上允許的鹽，Z1和Z2分別獨(dú)立地表示氫原子或?qū)ξ坏姆?、氯原子或C1-C2烷基，Z1結(jié)合的苯環(huán)上的羥基為間位，Z4和Z5為氫原子。
10.如權(quán)利要求2至8中任意一項所述的含氮芳香雜環(huán)衍生物或其藥理學(xué)上允許的鹽，Z1和Z2分別獨(dú)立地表示氫原子或?qū)ξ坏姆?、氯原子或C1-C2烷基，Z1結(jié)合的苯環(huán)上的羥基為間位，Z4和Z5為氫原子。
11.如權(quán)利要求2至8中任意一項所述的含氮芳香雜環(huán)衍生物或其藥理學(xué)上允許的鹽，Z1和Z2為氫原子或?qū)ξ坏募谆?，Z1結(jié)合的苯環(huán)上的羥基為間位，Z4和Z5為氫原子。
12.下述通式(VIII)表示的嘧啶衍生物或其藥理學(xué)上允許的鹽。 (式中，R1和R2分別獨(dú)立地表示氫原子或C1-C6烷基，R3表示氫原子、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、巰基、C1-C6烷硫基、氨基、一或二C1-C6烷基氨基或者羥基，Z6表示C1-C6烷氧基或鹵素原子)。
13.如權(quán)利要求12所述的嘧啶衍生物或其藥理學(xué)上允許的鹽，R1和R2為氫原子，R3為氫原子或C1-C4烷基，Z6為甲氧基、乙氧基或氯原子。
14.如權(quán)利要求2所述的含氮芳香雜環(huán)衍生物或其藥理學(xué)上允許的鹽，是選自下述的任意一種N，N’-二(3-羥基苯基)嘧啶-4，6-二胺，2-甲基-N，N’-二(3-羥基苯基)嘧啶-4，6-二胺，2-乙基-N，N’-二(3-羥基苯基)嘧啶-4，6-二胺，2-丙基-N，N’-二(3-羥基苯基)嘧啶-4，6-二胺，2-異丙基-N，N’-二(3-羥基苯基)嘧啶-4，6-二胺，2-丁基-N，N’-二(3-羥基苯基)嘧啶-4，6-二胺，2-氨基-N，N’-二(3-羥基苯基)嘧啶-4，6-二胺，N，N’-二(3-羥基苯基)-5-硝基嘧啶-4，6-二胺，N，N’-二(3-羥基苯基)嘧啶-2，4-二胺，6-乙基-N，N’-二(3-羥基苯基)-1，3，5-三嗪-2，4-二胺，N，N’-二(3-羥基苯基)-6-丙基-1，3，5-三嗪-2，4-二胺，6-異丁基-N，N’-二(3-羥基苯基)-1，3，5-三嗪-2，4-二胺，6-仲丁基-N，N’-二(3-羥基苯基)-1，3，5-三嗪-2，4-二胺，6-叔丁基-N，N’-二(3-羥基苯基)-1，3，5-三嗪-2，4-二胺，6-乙基-N，N’-二(3-羥基-4-甲基苯基)-1，3，5-三嗪-2，4-二胺，和N，N’-二(3-羥基苯基)噠嗪-3，6-二胺。
15.如權(quán)利要求2所述的含氮芳香雜環(huán)衍生物或其藥理學(xué)上允許的鹽，是選自下述的任意一種2-甲基-N，N’-二(3-羥基苯基)嘧啶-4，6-二胺，和N，N’-二(3-羥基苯基)噠嗪-3，6-二胺。
16.阿耳茨海默氏病的預(yù)防藥或治療藥，含有權(quán)利要求2至15中任意一項所述的含氮芳香雜環(huán)衍生物或其藥理學(xué)上允許的鹽作為有效成分。
17.淀粉樣蛋白纖維化抑制劑，含有下述通式(I)表示的含氮芳香雜環(huán)化合物或其藥理學(xué)上允許的鹽中至少一種作為有效成分。 [式中，R1和R2分別獨(dú)立地表示氫原子或C1-C6烷基，Z1和Z2分別獨(dú)立地表示氫原子、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、鹵代C1-C6烷基或鹵素原子，Z3表示C1-C6烷氧基、巰基、C1-C6烷硫基、氨基、一或二C1-C6烷基氨基、羥基或鹵素原子，Z4和Z5分別獨(dú)立地表示氫原子或鹵素原子，A表示下述式(II)至(VI)所示的基團(tuán)。
或 (式中，R3表示氫原子、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、巰基、C1-C6烷硫基、氨基、一或二C1-C6烷基氨基或者羥基，R4表示氫原子或硝基，R5表示氫原子或C1-C6烷基，R6表示氫原子、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、巰基、C1-C6烷硫基、氨基、一或二C1-C6烷基氨基或者羥基，R7和R8分別獨(dú)立地表示氫原子、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、巰基、C1-C6烷硫基、氨基或者一或二C1-C6烷基氨基，R9表示C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、巰基、C1-C6烷硫基、氨基、一或二C1-C6烷基氨基或者羥基，R10和R11分別獨(dú)立地表示氫原子、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、C1-C6烷硫基或者一或二C1-C6烷基氨基)]。
18.淀粉樣蛋白纖維化抑制劑，含有權(quán)利要求2至15中任意一項所述的含氮芳香雜環(huán)衍生物或其藥理學(xué)上允許的鹽作為有效成分。
全文摘要
本發(fā)明涉及含有具有下述通式(I)的化合物或其藥理學(xué)上允許的鹽作為有效成分的阿耳茨海默氏病的預(yù)防藥或治療藥或者淀粉樣蛋白纖維化抑制劑，以及作為阿耳茨海默氏病的預(yù)防藥或治療藥或者淀粉樣蛋白纖維化抑制劑有用的具有特定取代基的含氮芳香雜環(huán)衍生物或其藥理學(xué)上允許的鹽。(式中，R
文檔編號A61P43/00GK1596246SQ0282380
公開日2005年3月16日 申請日期2002年11月25日 優(yōu)先權(quán)日2001年11月28日
發(fā)明者目黑正規(guī), 尾田富一郎, 中神康裕, 丸本真志, 小山和男, 金子勛 申請人:英國技術(shù)集團(tuán)國際有限公司