專利名稱：治療紅斑狼瘡的組合物的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及風(fēng)濕病和關(guān)節(jié)病的治療。
現(xiàn)有技術(shù)的記載紅斑狼瘡(“Lupus”)是一種慢性炎癥疾病，它能影響皮膚、關(guān)節(jié)、血液和腎臟以及身體的其他部分。紅斑狼瘡是一種“自身免疫性”疾病，這種疾病發(fā)病時(shí)免疫系統(tǒng)將促使抗體直接損害身體的各個(gè)部分。正常的情況下抗體僅僅作用于細(xì)菌、病毒以及其他外源性物質(zhì)。而當(dāng)“自身”抗體形成后，則會(huì)發(fā)生由抗體介導(dǎo)的攻擊身體組織的直接損害，或來自于免疫復(fù)合物的間接損害。免疫復(fù)合物是身體組織的部分和抗體的反應(yīng)產(chǎn)物。這些復(fù)合物形成于皮膚、關(guān)節(jié)或腎臟中，引起紅斑狼瘡的多種癥狀。盡管紅斑狼瘡的許多病例是輕微的，但這種疾病有可能引發(fā)嚴(yán)重的危及生命的癥狀。
紅斑狼瘡是一種“風(fēng)濕性”疾病，這類風(fēng)濕性疾病通常也包含一種自身免疫性成分。紅斑狼瘡和其他風(fēng)濕性疾病造成的多種損害通常是由炎癥反應(yīng)過程引起的。炎癥通常是一個(gè)過程，發(fā)生炎癥時(shí)，其中組織區(qū)域的循環(huán)加大，血管壁通透性增加使白細(xì)胞能滲透到這個(gè)區(qū)域并攻擊外源體。如果自身抗體參與了這個(gè)過程，那么身體自己的組織就會(huì)被攻擊、損害甚至被毀壞。如果關(guān)節(jié)處發(fā)生炎癥，那些關(guān)節(jié)處起緩沖和潤滑作用的軟骨就會(huì)被損壞。對于關(guān)節(jié)處的骨骼而言，這將引起摩擦損傷，并可導(dǎo)致更多的炎癥和損害。這就是為什么抗炎癥藥物常常被用于治療紅斑狼瘡和其他發(fā)炎的關(guān)節(jié)疾病。通常認(rèn)為一些關(guān)節(jié)疾病，例如骨關(guān)節(jié)炎，是“磨損和撕裂性”疾病，其中患者關(guān)節(jié)處的軟骨被自然侵蝕。然而，其最終結(jié)果依然是炎癥(引起更多損害)，以使得抗炎藥也是有效的治療這類疾病的藥物。
使用最廣泛的抗炎藥是非甾體類抗炎藥，如布洛芬或酮洛芬，其能作用于白細(xì)胞炎癥過程的下游。甾體類藥物則通過減緩復(fù)制或加速經(jīng)凋亡而使它們破壞來直接影響白細(xì)胞。其他有效藥物為細(xì)胞毒素類藥物例如硫唑嘌呤，它們通過快速破壞分裂細(xì)胞例如免疫細(xì)胞來抑制免疫系統(tǒng)(并因此抑制炎癥)。
可以看到，所有這些藥物治療都存在嚴(yán)重的副作用。非甾體抗炎藥能引起嚴(yán)重的消化系統(tǒng)的損害，并常常延長出血時(shí)間。甾體藥物是可加合的(adductive))，且具有廣泛的嚴(yán)重副作用，包括糖尿病。細(xì)胞毒素藥物會(huì)導(dǎo)致免疫系統(tǒng)的過度抑制，往往造成感染甚至癌癥。更嚴(yán)重的是，對于許多炎癥疾病—尤其是紅斑狼瘡—可能對這些治療中的任何一種都不會(huì)產(chǎn)生足夠的反應(yīng)。因此，極為需要對于紅斑狼瘡和其他炎癥性疾病安全而有效的治療。
發(fā)明概要本發(fā)明人發(fā)現(xiàn)生物類黃酮，特別是黃酮醇(flavnols)，如槲皮索(Quercetin)，補(bǔ)充以菠蘿蛋白酶和維生素C(每次500mg，一日三次)可以完全扭轉(zhuǎn)紅斑狼瘡和其他炎癥關(guān)節(jié)疾病的癥狀。木犀草素(Luteolin)，楊梅酮(Myricetin)和蕓香苷(Rutin)也是本發(fā)明中有效的生物類黃酮。試驗(yàn)數(shù)據(jù)顯示木犀草素比槲皮素更為有效。然而，考慮到經(jīng)濟(jì)因素，木犀草素難以經(jīng)濟(jì)地大量地得到。
盡管不希望將本發(fā)明所作的工作限制在單一的解釋之中，發(fā)明人認(rèn)為其功效的一個(gè)重要因素原因在于特異的生物類黃酮對特定的細(xì)胞離子通道的作用。過去，已經(jīng)發(fā)現(xiàn)在某些自身免疫性疾病中，異常的鉀通道表達(dá)與異常免疫反應(yīng)相關(guān)(參見“異常鉀離子通道表達(dá)在自體免疫......”，Chandy和Cahalan著，加州大學(xué)Irvine分校出版，1990年，和“在雙負(fù)CD4-CD8-T-細(xì)胞中的與自體免疫疾病相連的非正常K+通道表達(dá)”，Eur J.Immunol，Cahalan MD，ChandyGK，Grissmer S.，1990，20；747-751(見“Abnormal K+channel expression inAutolmmune Diseases...”by Chandy and Cahalan published in 1990 by the Universityof Califomia at Irvine and“Autoimmune diseases linked to abnormal K+channelexpression in double-negative CD4-CD8-T cells，”Eur J.Immunol，Cahalan MD，Chandy GK，Grissmer S.，1990，20747-751))。人們將患有試驗(yàn)性SLE(系統(tǒng)紅斑狼瘡)，(I型)糖尿病和EAE(試驗(yàn)性自體免疫腦炎)的老鼠用于Kv1.3通道測試，并發(fā)現(xiàn)，這三種疾病均具有CD4-和CD8-T細(xì)胞(雙負(fù)T-細(xì)胞)的表達(dá)，這使得與各自疾病相關(guān)的不同組織產(chǎn)生炎癥。所有這些疾病顯示了通過Kv1.3通道控制的淋巴細(xì)胞的增殖。現(xiàn)已分別證明類黃酮，特別是槲皮素，能非常有效的調(diào)節(jié)鉀通道的傳導(dǎo)。這向發(fā)明人提示了類黃酮對于控制人的紅斑狼瘡是有效的。
發(fā)明的具體描述以下描述將幫助本領(lǐng)域技術(shù)人員制備和使用本發(fā)明，以及闡述發(fā)明者所認(rèn)為的實(shí)施本發(fā)明的最佳形式。既然本發(fā)明的總的實(shí)質(zhì)在此已被界定，即特定地提供一種有效的紅斑狼瘡和其他自體免疫和關(guān)節(jié)炎癥疾病的治療，那么各種改進(jìn)對于本領(lǐng)域技術(shù)人員，將是顯而易見的。
類黃酮是在大多數(shù)陸生植物中發(fā)現(xiàn)的普遍存在的次生產(chǎn)物。不象其他傳統(tǒng)藥用植物化合物，如生物堿類具有含氮基團(tuán)，類黃酮具有含氧基團(tuán)。因此，它們是最終的電子受體而不是電子供體。類黃酮抑制在細(xì)胞因子釋放通路中的5-脂肪氧化酶，因?yàn)轭慄S酮分子4’、3和7位上的羥基基團(tuán)接受電子(參見，類黃酮對于花生四烯酸代謝的作用，A，F(xiàn).Welton，L.D.Tobias，與類黃酮的公知作用相關(guān)的細(xì)胞激活的生物化學(xué)，S.G.Laychock，在生物學(xué)和醫(yī)藥學(xué)中的植物類黃酮生物化學(xué)，藥理學(xué)，和構(gòu)效關(guān)系，231-242頁，1986 Alan R liss，Inc.(Effects of FLAVONOIDS on Arachidonic Acid Metabolism，A.F.Welton，L.D.Tobias，The Biochemistry of Cell Activation Related to the Putative Action ofFLAVONOIDS，S.G.Laychock，Plant Flavonoids in Biology and MedicineBiochemical，Pharmacololcal，and Structure-Activity Relationships，pg 231-242，1986Alan R Liss，Inc.)。類黃酮通過自由基的螯合來調(diào)節(jié)免疫反應(yīng)，這可防止形成環(huán)氧二醇及其進(jìn)一步對DNA的攻擊。甚至催化離子和信號轉(zhuǎn)導(dǎo)物都可被類黃酮螯合(參見，類黃酮與Cu2+離子相互作用的結(jié)構(gòu)依存關(guān)系對于它們的抗氧化性質(zhì)的推斷(Structural dependence off lavonoid interactions with Cu2+ionsimplications for their antioxidant properties)，Brown JE，Khodr H，Hider RC，Rice-EvansCA，Biochem J.1998 Mar 15；330(pt3)1173-8)。
已經(jīng)闡明了類黃酮的許多生物作用。例如，類黃酮能抑制脫碘酶，這是一種傳播(promulgate)甲狀腺功能的酶。碘蘇氨酸(Iodotheonine)脫碘酶結(jié)合氧，并且直接破壞基礎(chǔ)氧化作用。類黃酮具有結(jié)合氧運(yùn)輸分子碘蘇氨酸脫碘酶的配體的空間結(jié)合模擬。(“類黃酮在免疫應(yīng)答的氧自由基調(diào)節(jié)中的作用”(“Role ofFLAVONOIDS in the Oxygen-free Radical Modulation of Immune Responses”)，B.Pignol，et al.，“在免疫應(yīng)答的氧自由基調(diào)節(jié)中的類黃酮的作用”(Role ofFlavonoids in the Oxygen-Free Radical Modulation of the Immune Response)，生物學(xué)和醫(yī)藥學(xué)中的植物類黃酮II生物化學(xué)、細(xì)胞學(xué)和醫(yī)藥學(xué)性質(zhì)(Plant Flavonoids inBiology and Medicine IIBiochemical，Cellular，and Medicinal Properties)，pg.173-182，1988 Alan R.Liss，Inc.；“類黃酮脫碘酶抑制劑與酶活性位點(diǎn)模型的構(gòu)效關(guān)系(Stmcture Activity Relationships of FLAVONOIDS Deiodinase Inhibitors andEnzyme Active Site Model)”，S.V.Cody，生物學(xué)和醫(yī)藥學(xué)中的植物類黃酮生物化學(xué)、藥理學(xué)和構(gòu)效關(guān)系(Plant Flavonoids in Biology and MedicineBiochemical，Pharmacological，and Structure-Activity Relationships)，1986 Alan R.Liss，Inc.，pg.373-382)。因此，“類黃酮調(diào)低了體內(nèi)平衡的恒溫器”。(“植物黃酮抑制碘蘇氨酸脫碘酶”(“Iodothyronine Deiodinase is Inhibited by PlantFLAVONOIDS”)，J.Koehrle pg.324，“類黃酮脫碘酶抑制劑與酶活性位點(diǎn)模型的構(gòu)效關(guān)系”(Structure Activity Relationships of FLAVONOIDS DeiodinaseInhibitors and Enzyme Active Site Model)，S.V.Cody，生物學(xué)和醫(yī)藥學(xué)中的植物類黃酮生物化學(xué)、藥理學(xué)和構(gòu)效關(guān)系(Plant Flavonoids in Biology and MedicineBiochemical，Pharmacological，and Structure-Activity Relationships)，1986 Alan R.Liss，Inc.，pg.373-382)。
本發(fā)明中類黃酮的活性被認(rèn)為是通過作用于如上所述的離子通道而介導(dǎo)的。然而，這些對于甲狀腺的作用表明在本發(fā)明中這些類黃酮可能對不止作用于一個(gè)生物系統(tǒng)。本發(fā)明人將菠蘿蛋白酶包括在本發(fā)明中，因?yàn)橐恍┷E象表明這些酶能夠幫助被損壞的關(guān)節(jié)處的軟骨的再生?？偟膩碚f，單獨(dú)的菠蘿蛋白酶并不能緩解骨關(guān)節(jié)炎或被紅斑狼瘡引發(fā)的關(guān)節(jié)炎所造成的關(guān)節(jié)疼痛。從邏輯上來說這個(gè)化合物對紅斑狼瘡是無效的，因?yàn)榧t斑狼瘡引起的持續(xù)炎癥將掩蓋菠蘿蛋白酶的任何關(guān)節(jié)修復(fù)效果。顯然，骨關(guān)節(jié)炎，至少在一些情況下，被炎癥過程所介導(dǎo)。這可以解釋為何菠蘿蛋白酶對治療這種病并不十分有效。
然而，本發(fā)明的這種類黃酮成分通過它對離子通道的作用，也可能通過其他的目前沒有闡明的生物學(xué)效應(yīng)控制炎癥。由于離子通道內(nèi)的變化降低了白細(xì)胞活性，因而降低了炎癥對關(guān)節(jié)的攻擊。免疫系統(tǒng)調(diào)節(jié)作用的降低(如由白細(xì)胞介導(dǎo)的)降低了自體抗體的產(chǎn)生。在這些條件下，菠蘿蛋白酶顯示其能幫助關(guān)節(jié)的修復(fù)。顯然，菠蘿蛋白酶在某些方面與類黃酮是協(xié)同增效的，因?yàn)椴挥貌ぬ}蛋白酶，用類黃酮在治療上就明顯不如聯(lián)合使用有效。許多天然食品含有類黃酮；但是，如果有也是極少植物，含有菠蘿蛋白酶和有效的類黃酮。同時(shí)，現(xiàn)在還不清楚天然產(chǎn)物中的類黃酮的結(jié)合是否會(huì)降低“適宜”類黃酮的整體活性。由于各種原因，許多針對紅斑狼瘡和相關(guān)疾病的食療并未成功。然而，本發(fā)明人相信維生素C的加入將增加類黃酮/菠蘿蛋白酶混合物的效果，顯然未加維生素C的混合物也有效?？墒牵?yàn)榫S生素C是相對無害的，它已用于大量的試驗(yàn)中。
專家們進(jìn)行的關(guān)于離子通道功能的篩選試驗(yàn)指出大量類黃酮尤其是某些類黃酮醇具有適宜的電荷結(jié)構(gòu)來調(diào)節(jié)關(guān)鍵的離子通道。在本發(fā)明的多數(shù)試驗(yàn)中使用的槲皮素在離子通道功能試驗(yàn)中非常有效。在這樣的試驗(yàn)中木犀草素比槲皮素更有效。有限的試驗(yàn)顯示用木犀草素替換本發(fā)明配方中的槲皮素將更為有效。然而此時(shí)發(fā)明人缺少藥用級別木犀草素的已備來源來證明它是否總體上顯著地更為有效。槲皮素和木犀草素結(jié)構(gòu)上差一個(gè)羥基(與槲皮素相比，木犀草素缺乏)。有限數(shù)目的試驗(yàn)顯示楊梅酮在本發(fā)明中有一定活性；這個(gè)化合物比槲皮素多了一個(gè)羥基。另外，蕓香苷在本發(fā)明中同樣具有適當(dāng)活性。蕓香苷是一種槲皮素的糖苷(蕓香糖苷)，以使得，蕓香苷的代謝可能會(huì)得到槲皮素。很顯然具有與槲皮素或木犀草素相似結(jié)構(gòu)的其他類黃酮，或者這些類黃酮的糖苷，在本發(fā)明中同樣具有功能。
使用本發(fā)明組合物治療臨床病人的效果是極為顯著的。除了這里描述的例子以外，可以毫不夸張地講，很多病人使用槲皮素/菠蘿蛋白酶/維生素C的混合物時(shí)呈現(xiàn)相似的結(jié)果。
在第一批試驗(yàn)對象中的一人是BZ，她已臥床9個(gè)月，既不能坐也不能翻身。出現(xiàn)了典型的紅斑狼瘡蝴蝶樣皮疹(Lupus butterfly rash)，診斷顯示血液試驗(yàn)ANA(抗核酸抗體)滴定度呈陽性，符合紅斑狼瘡的診斷標(biāo)準(zhǔn)。這位病人的母親以前紅斑狼瘡的試驗(yàn)是陽性，曾使用幾種藥物治療，包括羥氯喹(plaquinel)和環(huán)孢霉素。第二個(gè)病人，KA，也已經(jīng)被診斷為紅斑狼瘡陽性，正在使用羥氯喹和環(huán)孢霉素治療。
這兩位受試的病人通過在一至兩個(gè)月內(nèi)使用上述劑量的藥丸(500mg槲皮素/500mg菠蘿蛋白酶/500g維生素C)，每天三次，都從疲勞、壓抑、痛苦的癥狀中快速恢復(fù)，消除了相關(guān)的皮疹，并恢復(fù)到正常生活狀態(tài)，腎潮紅停止，同時(shí)疼痛消除。這兩個(gè)病人陳述通過使用本發(fā)明的化合物他們感到完全恢復(fù)而沒有任何副作用，并能保持一種完美的健康狀態(tài)。
在從他們說已經(jīng)“完全康復(fù)”起的兩個(gè)月之后，BZ和KA停止服用藥物。就如所預(yù)期的，在兩周以內(nèi)癥狀開始重新出現(xiàn)。在重新進(jìn)行上述治療之后，所有癥狀又消失。這顯示本發(fā)明產(chǎn)品僅僅對SLE(系統(tǒng)性紅斑狼瘡)的改善發(fā)揮作用。
其他的病人顯示了相似的積極的結(jié)果。MK是一名65歲的老年婦女，患有血清反應(yīng)陽性的風(fēng)濕癥的關(guān)節(jié)炎。她由于每周用22.5mg氨甲蝶呤治療而出現(xiàn)副作用。她不再繼續(xù)使用氨甲蝶呤，開始使用本發(fā)明的組合物，在一個(gè)月內(nèi)，她的滑膜炎出現(xiàn)了顯著的減弱。
NM是一位37歲的婦女，患有炎癥性的多關(guān)節(jié)炎和ANA(抗核抗體)呈陽性。她出現(xiàn)斯耶格倫氏(Sjogrens)綜合征，帶有陽性SSA(抗-Ro)抗體。在用本發(fā)明組合物治療三個(gè)月后，她注意到頭發(fā)脫落減少，關(guān)節(jié)疼痛和腫脹減輕。她的血清學(xué)指標(biāo)也改善了。她起初ANA滴定度是170，SSA滴定度是584，而且偶爾會(huì)非常非常高。她最近的血清學(xué)指標(biāo)顯示ANA滴定度是67，SSA滴定度是429。
DS是一位患有SLE/斯耶格倫氏病的57歲婦女。她的患病癥狀是肺部浸潤和肺部滲液，雖然用高劑量的潑尼松、羥氯喹和硫唑嘌呤加以治療，她仍有持續(xù)的肺部癥狀，發(fā)熱，關(guān)節(jié)腫大，提高的抗DNA抗體。使用本發(fā)明組合物治療一個(gè)月后，抗DNA水平由454降到186(正常少于30)。
LC是一名46歲的婦女，患有SLE。她主要癥狀是關(guān)節(jié)炎和反復(fù)發(fā)作的漿膜炎。她有反復(fù)發(fā)作的胸痛和心悸。1999年，她的超聲波心動(dòng)描記圖顯示瓣膜變化，有痕量二尖瓣回流和輕度至中度三尖瓣回流。她還有肺部高血壓，RV心臟收縮壓力為45。LC開始使用本發(fā)明的組合物，在四個(gè)月之后逐漸擺脫了20mg的強(qiáng)的松(qd)和羥氯喹。她的最近的超聲波心動(dòng)描記圖顯示出改善，沒有顯示出肺部高血壓的任何跡象。
目前，多于50位病人(大多數(shù)患有某種類型的紅斑狼瘡，其他人患有各種關(guān)節(jié)炎疾病)已經(jīng)使用本發(fā)明的組合物治療。實(shí)際上所有的病人的病情都出現(xiàn)明顯的改善。
因此以下的權(quán)利要求理解為包括上述專門闡述和描述的內(nèi)容，概念上的相等的內(nèi)容，顯然能被替換的內(nèi)容，實(shí)質(zhì)上包含了本發(fā)明的本質(zhì)思想的內(nèi)容。本領(lǐng)域技術(shù)人員將認(rèn)識到能形成上述優(yōu)選實(shí)施例的各種改變和改進(jìn)，而不超出本發(fā)明的范圍。僅僅是為了舉例說明的目的提出了示例性的實(shí)施方式，而不應(yīng)將其認(rèn)為是對本發(fā)明的限制。因此，將能理解，除了在這里被專門描述的以外，在附加的權(quán)利要求的范圍內(nèi)，本發(fā)明都能被實(shí)施。
權(quán)利要求
1.治療紅斑狼瘡和炎癥性關(guān)節(jié)疾病的組合物，其中包含類黃酮和菠蘿蛋白酶。
2.根據(jù)權(quán)利要求1所述的組合物，還包含維生素C。
3.根據(jù)權(quán)利要求1所述的組合物，其中的類黃酮選自由木犀草素、槲皮素、楊梅酮和蕓香苷。
4.根據(jù)權(quán)利要求1所述的組合物，其中的類黃酮包含黃酮醇。
5.根據(jù)權(quán)利要求1所述的組合物，其中的類黃酮包含糖苷。
6.根據(jù)權(quán)利要求5所述的組合物，其中糖苷具有苷元，該苷元是黃酮醇。
7.根據(jù)權(quán)利要求6所述的組合物，其中黃酮醇選自于槲皮素、木犀草素和楊梅酮。
8.根據(jù)權(quán)利要求1所述的組合物，其中類黃酮被選擇與淋巴細(xì)胞Kv1.3通道相互作用。
9.根據(jù)權(quán)利要求6所述的組合物，其中黃酮醇與淋巴細(xì)胞Kv1.3通道相互作用。
10.根據(jù)權(quán)利要求1所述的組合物，其中類黃酮包含槲皮素。
11.根據(jù)權(quán)利要求10所述的組合物，其中還包含維生素C。
12.在患者中治療紅斑狼瘡和炎癥性關(guān)節(jié)疾病的方法，包括重復(fù)給予類黃酮和菠蘿蛋白酶的步驟。
13.根據(jù)權(quán)利要求12所述的方法，其中給藥步驟還包括給予維生素C。
14.根據(jù)權(quán)利要求12所述的方法，其中給藥步驟為口服給藥。
15.根據(jù)權(quán)利要求14所述的方法，其中給藥步驟為至少每天重復(fù)給藥。
16.根據(jù)權(quán)利要求15所述的方法，其中給藥步驟為每天至少重復(fù)給藥兩次。
17.根據(jù)權(quán)利要求12所述的方法，其中類黃酮是選自木犀草素、槲皮素、楊梅酮和蕓香苷。
18.根據(jù)權(quán)利要求12所述的方法，其中類黃酮包含黃酮醇。
19.根據(jù)權(quán)利要求12所述的方法，其中類黃酮包含糖苷。
20.根據(jù)權(quán)利要求19所述的方法，其中糖苷具有苷元，該苷元是黃酮醇。
21.根據(jù)權(quán)利要求20所述的方法，其中黃酮醇選自槲皮素、木犀草素和楊梅酮。
22.根據(jù)權(quán)利要求12所述的方法，其中類黃酮被選擇與淋巴細(xì)胞Kv1.3通道相互作用。
23.根據(jù)權(quán)利要求20所述的方法，其中黃酮醇與淋巴細(xì)胞Kv1.3通道相互作用。
24.根據(jù)權(quán)利要求12所述的方法，其中類黃酮包含槲皮素。
25.根據(jù)權(quán)利要求24所述的方法，其中還包含維生素C。
全文摘要
用于改善紅斑狼瘡、相關(guān)的風(fēng)濕疾病和發(fā)炎性的關(guān)節(jié)病的組合物和方法。這個(gè)組合物由生物類黃酮和菠蘿蛋白酶構(gòu)成?？梢詫⒕S生素C加入到組合物中以改善效果。優(yōu)選的類黃酮是木犀草素或槲皮素。楊梅酮可以與蕓香苷一樣作為糖苷使用，其含有木犀草素、槲皮素或楊梅酮作為苷元。根據(jù)與淋巴細(xì)胞Kv1.3通道相互作用的能力，能夠選出其他有效的類黃酮。根據(jù)與淋巴細(xì)胞Kv1.3通道相互作用的能力，能夠選出其他有效的黃酮。在優(yōu)選的治療方法中，通過口服的方式，至少每天給予類黃酮、菠蘿蛋白酶和維生素C的混合物。每天給予三次500mg槲皮素、500mg菠蘿蛋白酶和500mg維生素C的混合物是有效的。
文檔編號A61P29/00GK1606448SQ02824364
公開日2005年4月13日 申請日期2002年12月9日 優(yōu)先權(quán)日2001年12月7日
發(fā)明者H·齊格勒 蘭迪 申請人:H·齊格勒 蘭迪