專(zhuān)利名稱(chēng)：含有5ht的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及一種在胃腸道內(nèi)能夠快速崩解和分散的口服藥物組合物，其包括作為活性成分的一種5HT1受體激動(dòng)劑，本發(fā)明特別是涉及一種以固體劑型吞服的藥物組合物。
5HT1受體激動(dòng)劑用于治療與頭痛有關(guān)的病癥例如偏頭痛、叢集性頭痛、慢性陣發(fā)性偏頭痛、與血管疾病有關(guān)的頭痛、與用藥或停止用藥有關(guān)的頭痛、反跳性頭痛rebound headache和緊張性頭痛。5HT1受體激動(dòng)劑在本領(lǐng)域中是公知的，該術(shù)語(yǔ)被廣泛地理解為包括所有類(lèi)型的5HT1受體激動(dòng)劑，包括但不限于，5HT1類(lèi)受體激動(dòng)劑、5HT1B受體激動(dòng)劑、5HT1D受體激動(dòng)劑和5HT1F受體激動(dòng)劑。具體提到的化合物是舒馬曲坦(例如在GB專(zhuān)利號(hào)2162522中描述，在此引入作為參考)、那拉曲坦、利扎曲坦、佐米曲坦、夫羅曲坦、依利曲坦、阿莫曲坦、阿維曲普坦、多尼普曲坦、阿尼地坦、ALX-0646、LY334370、U1092291、IS159和PNY142633。尤其提到的化合物是舒馬曲坦。
廣泛的世界范圍的臨床試驗(yàn)程序已經(jīng)表明了舒馬曲坦(以皮下的、口服的、鼻內(nèi)的和直腸的制劑形式銷(xiāo)售)作為一種偏頭痛的急性治療方法的效力和耐受性。
在頭痛緩解方面，皮下注射舒馬曲坦(6mg)，只要注射后10分鐘就與安慰劑存在統(tǒng)計(jì)上的顯著差別；注射2小時(shí)后，70-82％的使用該劑型的病人的頭痛獲得緩解。
在頭痛緩解方面，用鼻噴入法給予舒馬曲坦(20mg)，只要注射后15分鐘后就可以與安慰劑存在統(tǒng)計(jì)上的顯著差別；用藥2小時(shí)后，55-64％的使用此劑型的病人的頭痛獲得緩解。
在頭痛緩解方面，目前市場(chǎng)上銷(xiāo)售的舒馬曲坦片劑(50mg和100mg)，用藥30分鐘后與安慰劑存在統(tǒng)計(jì)上的顯著差別；用藥4小時(shí)后，65-78％的使用此劑型的病人的頭痛獲得緩解。
WO92/15295(Glaxo Group Limited)，在此引入作為參考，公開(kāi)了已知的固體劑型的藥物組合物，以及特別是薄膜包衣的片劑，用于治療與頭痛有關(guān)的病癥。
舒馬曲坦的藥物動(dòng)力學(xué)是公知的。健康的志愿者口服給予舒馬曲坦溶液后，藥物被快速吸收，在約1小時(shí)后，獲得最大血漿濃度。目前市場(chǎng)上銷(xiāo)售的片劑(以Imigran和imitrex名稱(chēng)銷(xiāo)售)到達(dá)平均最大血漿濃度的時(shí)間有點(diǎn)遲，有時(shí)用藥2小時(shí)后才達(dá)到。早先用各種舒馬曲坦的口服制劑包括溶液進(jìn)行藥物動(dòng)力學(xué)研究，結(jié)果表明，通過(guò)測(cè)定時(shí)間段為0-無(wú)窮的濃度-時(shí)間曲線(xiàn)(AUC)下面的面積，與目前市場(chǎng)上銷(xiāo)售的片劑相比，具有相似的最大觀察到的血漿濃度(Cmax)。食物對(duì)口服給予舒馬曲坦的總生物利用率沒(méi)有顯著的影響，但是Tmax(最大觀察到的血漿濃度的時(shí)間)延遲了約0.5小時(shí)；因?yàn)槭澄镅舆t了胃排空，絕大多數(shù)化合物通常在小腸中被吸收。當(dāng)將舒馬曲坦給藥于正發(fā)作偏頭痛的病人時(shí)，觀察到相似的延遲。人們相信，由偏頭痛發(fā)作造成的胃停滯將引起藥物動(dòng)力學(xué)曲線(xiàn)的改變。這種延遲導(dǎo)致在最初吸收階段較低的全身性濃度。目前市場(chǎng)上銷(xiāo)售的舒馬曲坦片劑在胃中降低的崩解(片劑侵蝕)率和延遲的胃排空可能是胃停滯的結(jié)果。在偏頭痛治療過(guò)程中，藥物吸收被延遲，頭痛開(kāi)始緩解的時(shí)間可能被延遲。
Fuseau E.等人在Clinical Therapeutics.，23(2)，242-51，2001年2月中，研究了膠囊化作用對(duì)健康的志愿者和患有偏頭痛的病人吸收舒馬曲坦片劑的影響。結(jié)論是膠囊化作用延遲了舒馬曲坦的吸收；當(dāng)片劑裝入膠囊后，在用藥后的最初兩個(gè)小時(shí)觀察到的濃度是不相等的并且更低。因此，膠囊化作用使藥效趨向于更加緩慢地開(kāi)始，這通過(guò)頭痛和惡心的緩解以及有意義的緩解的時(shí)間測(cè)定。
因?yàn)榭诜o藥特別方便并且是病人可以接受的，因此優(yōu)選通過(guò)口服途徑給藥。不幸地是，如上所述，目前市場(chǎng)上銷(xiāo)售的5HT1受體激動(dòng)劑的口服組合物在治療與頭痛有關(guān)的病癥上具有某些缺點(diǎn)。例如，與惡心、嘔吐和胃腸功能失調(diào)有關(guān)的以減少的胃活動(dòng)和延遲的胃排空的形式的病癥，特別是偏頭痛，潛在地使藥物的吸收速率延遲和/或損害。
WO 92/11003(Laboratoires Glaxo)，在此引入作為參考，公開(kāi)了口服泡騰藥物組合物治療與頭痛有關(guān)的病癥。在病人服用之前，將這樣的泡騰組合物溶解和/或分散在含水介質(zhì)中。當(dāng)與常規(guī)的片劑制劑相比，公開(kāi)在WO 92/11003中的泡騰組合物可以使藥物更迅速地被吸收到血漿中。
然而，泡騰片劑制劑需要水來(lái)服用藥物，即它吞服前需要進(jìn)行溶解/懸浮。從病人方便的角度考慮，這在商業(yè)上是不具有吸引力的。對(duì)于例如在日常情況中患有偏頭痛的病人來(lái)說(shuō)，使用這樣的劑型是不明智的。
此外，當(dāng)活性成分本身具有苦味(尤其是當(dāng)這種苦味的活性成分的推薦治療劑量為25mg或更大時(shí)，例如舒馬曲坦和其藥學(xué)上可接受的鹽和溶劑合物)時(shí)，制劑的一個(gè)重要缺點(diǎn)是，當(dāng)泡騰片劑在服用前將其首先溶于水中，形成的溶液的味道很苦，因此很難服用；并且很難掩蔽這種溶液的苦味。服用難吃的藥物對(duì)于患有頭痛尤其是偏頭痛的病人來(lái)說(shuō)尤其是有問(wèn)題的，因?yàn)闀?huì)增加惡心，其反過(guò)來(lái)導(dǎo)致增加嘔吐的可能性。服用難吃的藥物對(duì)于患有頭痛尤其是偏頭痛的病人來(lái)說(shuō)尤其是有問(wèn)題的，因?yàn)闀?huì)增加惡心，同樣也導(dǎo)致增加嘔吐的可能性。
此外，傳統(tǒng)的泡騰片劑通常需要在特別干燥的環(huán)境中制備，即需要更嚴(yán)格的生產(chǎn)控制。傳統(tǒng)的泡騰片劑還趨向于特別容易破碎并且通常在工業(yè)生產(chǎn)上不得不將其迅速地包裝在不透水的包裝中以避免濕氣進(jìn)入和/或片劑破裂。
雖然傳統(tǒng)的泡騰片劑在理論上可以直接吞服，但是在實(shí)踐中是不提倡的，并且傳統(tǒng)的泡騰片劑此外還存在其它缺點(diǎn)。這種泡騰片劑趨向于相對(duì)較大，因此難以吞服；此外，這種泡騰片劑通常是未包衣的(其不容易通過(guò)常規(guī)方法進(jìn)行薄膜包衣，尤其是不能用含水薄膜進(jìn)行包衣)以及，如上所述，特別容易破碎。因此，當(dāng)活性成分本身具有苦味(尤其是當(dāng)這種苦味活性成分的推薦治療劑量為25mg或更大時(shí)，例如舒馬曲坦及其藥學(xué)上可接受的鹽和溶劑合物)，這些特性可能意味著以這種方式吞服片劑變得非常困難。此外，直接吞服這樣的片劑，產(chǎn)生的泡騰量可以引起胃膨脹、食管中的氣體增加和惡心增加。再次，這些缺點(diǎn)對(duì)于頭痛特別是偏頭痛病人來(lái)說(shuō)尤其是有問(wèn)題的，其中不適口性和/或增加的氣體和/或增加的惡心將增加嘔吐的可能性。
因此開(kāi)發(fā)這樣一種藥物是非常有利的，它同時(shí)可以使病人方便地整個(gè)吞服片劑并且具備泡騰制劑的快速吸收性能。這樣的一種制劑在治療與胃腸功能失調(diào)例如偏頭痛有關(guān)的病癥以及口服給藥時(shí)需要快速崩解和分散的病癥上是特別有利的。
本發(fā)明涉及一種快速崩解和分散的固體劑型的藥物組合物，其相對(duì)于目前市場(chǎng)上銷(xiāo)售的5HT1受體激動(dòng)劑固體劑量制劑(尤其是目前市場(chǎng)上銷(xiāo)售的舒馬曲坦固體劑量片劑制劑)，具有改善的藥物動(dòng)力學(xué)曲線(xiàn)(吸收率增加)；這樣的一種組合物對(duì)于患頭痛尤其是偏頭痛的病人可以提供更快的開(kāi)始作用和/或更高的效力速率。因此，本發(fā)明提供一種解決在這種病人中胃停滯問(wèn)題的獨(dú)特方法。
令人驚訝地發(fā)現(xiàn)，通過(guò)使用泡騰對(duì)與崩解劑、不溶性填料和芯吸劑的組合，可以增加口服給藥組合物中的5HT1受體激動(dòng)劑的溶解速度。溶解速率增加還導(dǎo)致體內(nèi)吸收得到改善。
因此，在第一方面，本發(fā)明提供一種固體劑型的口服藥物組合物，其包括作為活性成分的充當(dāng)5HT1受體激動(dòng)劑的化合物或其藥學(xué)上可接受的衍生物，和泡騰對(duì)的堿性組分、崩解劑和不溶性填料，其中基于劑型的干重，堿性組分包含約5-約50重量％，崩解劑包含約0.5-約10重量％，不溶性填料包含約30-約99重量％，所述的不溶性填料包括含有約1-約99重量％的芯吸劑，其中在USPII儀器中，在可識(shí)別的10rpm攪速下，在五分鐘內(nèi)，大于約70％、優(yōu)選約80％、更優(yōu)選約90％的活性成分溶解在模擬胃液(SGF)中。
在本發(fā)明的優(yōu)選實(shí)施方案中，產(chǎn)生的泡騰量(氣體體積)要比傳統(tǒng)泡騰片劑產(chǎn)生的泡騰量要少很多。特別地，如下所述，堿性組分的％量可以顯著地小于50％，同樣考慮到整個(gè)單位劑型(典型地單一單位劑型具有約100mg-約600mg的目標(biāo)壓縮重量、優(yōu)選具有150mg-450mg的目標(biāo)壓縮重量)更小的尺寸，在單一單位劑型中這種組分的絕對(duì)數(shù)量通常比在傳統(tǒng)泡騰片劑中更低。
在本發(fā)明的上下文中，″用于口服″是指藥物組合物以固體劑型形式整個(gè)被吞服，而不是在給藥之前首先將其溶解或懸浮在水中；然而，在某些實(shí)施方案中，根據(jù)歐洲藥典和/或英國(guó)藥典所定義的分散純度和分散速率，本發(fā)明的藥物組合物可能滿(mǎn)足可分散片劑的要求。這樣的劑型可以采用片劑和膠囊的形式，并且可以根據(jù)藥學(xué)領(lǐng)域中公知的用于制備固體劑型的傳統(tǒng)方法制備。本發(fā)明的組合物優(yōu)選為″吞服″片劑的形式。為了避免引起懷疑，″吞服″片劑是整個(gè)吞服的片劑(通常用少量液體例如水)；在給藥前，它不先溶解或懸浮在水中(例如，在WO 92/11003中描述的片劑，其還包含大量泡騰對(duì)的兩種組分)，并且它也不先溶解在“口腔中”(以“口溶”的形式)。
藥學(xué)上可接受的衍生物是指能夠給受試者提供(直接或間接地)5HT1受體激動(dòng)劑或其活性代謝物或殘余物的5HT1受體激動(dòng)劑或任何其它化合物的任何藥學(xué)上可接受的鹽、溶劑合物、酯或酰胺，或者這樣的酯或酰胺的鹽或溶劑合物。
根據(jù)本發(fā)明的合適的藥學(xué)上可接受的鹽包括與無(wú)機(jī)酸形成的酸加成鹽例如鹽酸鹽、氫溴酸鹽、磷酸鹽和硫酸鹽以及與有機(jī)酸形成的酸加成鹽例如酒石酸鹽、馬來(lái)酸鹽、富馬酸鹽、琥珀酸鹽和磺酸鹽。
用于本發(fā)明的合適的5HT1受體激動(dòng)劑包括舒馬曲坦、那拉曲坦、佐米曲坦、依利曲坦、利扎曲坦、夫羅曲坦、阿莫曲坦、阿維曲普坦、多尼普曲坦、阿尼地坦、ALX-0646、LY334370、U1092291、IS159和PNY142633。那拉曲坦和舒馬曲坦是優(yōu)選的，舒馬曲坦是特別優(yōu)選的。舒馬曲坦的一種優(yōu)選形式是琥珀酸鹽，特別是其1∶1的琥珀酸鹽。5HT1受體激動(dòng)劑可以單獨(dú)使用或者彼此結(jié)合使用。
適合地，基于劑型的干重，根據(jù)本發(fā)明使用的5HT1受體激動(dòng)劑包含約0.001-約55重量％、優(yōu)選約0.01-約45％、更優(yōu)選約0.1-約40％、尤其是約1-約35％、更尤其是約20-約35％。
在此使用的術(shù)語(yǔ)崩解和分散的含義可以被本領(lǐng)域的技術(shù)人員很好地理解。
在本發(fā)明的一種實(shí)施方案中，藥物組合物還包括泡騰對(duì)的酸性組分。
泡騰對(duì)基本包括酸性組分和堿性組分，其中組分在水存在下反應(yīng)，形成氣體。酸性組分例如可以包括5HT1受體激動(dòng)劑或者其藥學(xué)上可接受的衍生物本身(其中它具有酸的性質(zhì)或者在水環(huán)境中可以提供具有酸性質(zhì)的組分)，或者脂肪族羧酸或其鹽，例如檸檬酸或酒石酸以及它們的鹽?；蛘?，酸性組分可以通過(guò)胃酸而不是藥物組合物的一部分提供。優(yōu)選地，酸性組分是5HT1受體激動(dòng)劑或其藥學(xué)上可接受的衍生物(例如舒馬曲坦或那拉曲坦，尤其是它們的鹽，例如琥珀酸鹽例如舒馬曲坦琥珀酸鹽(1∶1))。酸性組分可以單獨(dú)使用或者彼此結(jié)合使用。適合地，酸性組分包括5HT1受體激動(dòng)劑或其藥學(xué)上可接受的衍生物以及脂肪族羧酸或其鹽，例如檸檬酸或酒石酸以及它們的鹽。適合地，基于劑型的干重，酸性組分(當(dāng)它作為酸性組分起作用時(shí)，包括5HT1受體激動(dòng)劑或其藥學(xué)上可接受的衍生物)包含高達(dá)約55重量％、優(yōu)選約5-約50％、更優(yōu)選約10-約45％、尤其是約15-約40％，更尤其是約20-約35％。堿性組分例如可以包括堿金屬或堿土金屬碳酸鹽或碳酸氫鹽，例如碳酸氫鈉、碳酸氫鉀、碳酸鎂或碳酸鈣。堿性組分優(yōu)選是碳酸氫鈉。堿性組分可以單獨(dú)使用或者彼此結(jié)合使用。適合地，基于劑型的干重，堿性組分包含約5-約50重量％，優(yōu)選約7-約20％，更優(yōu)選約8-約15％，尤其是約9-約12％。酸可以是單質(zhì)子的或多質(zhì)子的；類(lèi)似地，堿可以是一元的或多元的。按照酸/堿當(dāng)量濃度(N))計(jì)算，酸性組分與堿性組分的比值可以方便地在約1∶10-約10∶1的范圍內(nèi)、優(yōu)選在約1∶5-約5∶1的范圍內(nèi)、更優(yōu)選在約1∶3-約3∶1的范圍內(nèi)、最優(yōu)選在約1∶2-約2∶1的范圍內(nèi)。
崩解劑，當(dāng)在本發(fā)明的組合物中使用時(shí)，當(dāng)它們接觸到水時(shí)膨脹。合適的崩解劑是本領(lǐng)域一般技術(shù)人員公知的，其非限制性的實(shí)例包括交聯(lián)甲羧纖維素鈉、淀粉羥乙酸鈉、交聯(lián)聚乙烯吡咯烷酮、聚乙烯吡咯烷酮、淀粉(例如玉米淀粉、預(yù)凝膠化淀粉)、低取代的羥丙基纖維素、海藻酸、海藻酸鈉、正磷酸鈣、硫酸鈣、羧甲基纖維素鈣、微晶纖維素、粉狀纖維素、二氧化硅膠體、多庫(kù)酯鈉、瓜爾膠、羥丙基纖維素、硅酸鋁鎂、甲基纖維素、波拉克林鉀和聚乙烯吡咯烷酮。交聯(lián)甲羧纖維素鈉是優(yōu)選的。崩解劑可以單獨(dú)使用或者彼此結(jié)合使用。適合地，基于劑型的干重，崩解劑包含約0.5-約10重量％、優(yōu)選約2-約8％、更優(yōu)選約3-約7％、尤其是約4-約6％、更尤其是約5％。
不溶性填料是惰性物質(zhì)，當(dāng)在本發(fā)明的組合物中使用時(shí)，其提供體積和穩(wěn)定性。一些不溶性填料還可以作為芯吸劑。芯吸劑，當(dāng)在本發(fā)明的組合物中使用時(shí)，具有多孔性質(zhì)以及將水吸附到整個(gè)固體劑型中。合適的芯吸劑是本領(lǐng)域一般技術(shù)人員公知的，其非限定性的實(shí)例包括微晶纖維素(例如作為AvicelTM得到)、交聯(lián)甲羧纖維素鈉、聚乙烯聚吡咯烷酮、淀粉、羧甲基纖維素鈣、硅酸化的微晶纖維素、氧化鎂和西黃蓍膠。微晶纖維素是優(yōu)選的。芯試劑可以單獨(dú)使用或者彼此結(jié)合使用。適合地，基于劑型的干重，芯試劑包含約1-約99重量％、優(yōu)選約1-約80％、更優(yōu)選約5-約65％、尤其是約12-約55％、更尤其是約18-約50％。其它合適的不溶性填料包括磷酸氫鈣二水合物、無(wú)水磷酸氫鈣(例如作為EmcompressTM得到)、正磷酸鈣、碳酸鈣、碳酸鎂、硫酸鈣、乙酸纖維素、粉狀纖維素、高嶺土、聚甲基丙烯酸酯和滑石粉。無(wú)水磷酸氫鈣是優(yōu)選的。不溶性填料可以單獨(dú)使用或者彼此結(jié)合使用。適合地，基于劑型的干重，含有芯吸劑的不溶性填料，包含約30-約99重量％、優(yōu)選約35-約80％、更優(yōu)選約40-約70％、尤其是約45-65％。
因此，在本發(fā)明的一種實(shí)施方案中，本發(fā)明提供一種如上所述的固體劑型的藥物組合物，其中基于劑型的干重，5HT1受體激動(dòng)劑或其藥學(xué)上可接受的衍生物包含約0.001-約55重量％、優(yōu)選約0.01-約45％、更優(yōu)選約0.1-40％、尤其是約1-約35％、更尤其是約20-約35％，泡騰對(duì)的堿性組分包含約5-約50重量％、優(yōu)選約7-約20％、更優(yōu)選約8-約15％、尤其是約9-約12％，崩解劑包含約0.5-約10重量％、優(yōu)選約2-約8％、更優(yōu)選約3-約7％、尤其是約4-約6％、更尤其是約5％，含有芯吸劑的不溶性填料包含約35-約80重量％、優(yōu)選約40-約70％、更優(yōu)選約45-約65％，并且芯吸劑的含量約為1-約80重量％、優(yōu)選約5-約65％、更優(yōu)選約12-約55％、尤其是約18-約50％。
在本發(fā)明的另一種實(shí)施方案中，本發(fā)明提供一種如上所述的固體劑型的藥物組合物，其中5HT1受體激動(dòng)劑或其藥學(xué)上可接受的衍生物包括舒馬曲坦或那拉曲坦或它們的藥學(xué)上可接受的衍生物，優(yōu)選舒馬曲坦或其藥學(xué)上可接受的衍生物，更優(yōu)選是舒馬曲坦琥珀酸鹽(1∶1)，泡騰對(duì)的堿性組分包括碳酸氫鈉，崩解劑包括交聯(lián)甲羧纖維素鈉，以及不溶性填料包括微晶纖維素。
在本發(fā)明的另一種實(shí)施方案中，本發(fā)明提供一種如上所述的固體劑型的藥物組合物，其中5HT1受體激動(dòng)劑或其藥學(xué)上可接受的衍生物包括舒馬曲坦或那拉曲坦或它們的藥學(xué)上可接受的衍生物，優(yōu)選舒馬曲坦或其藥學(xué)上可接受的衍生物，更優(yōu)選是舒馬曲坦琥珀酸鹽(1∶1)，泡騰對(duì)的堿性組分包括碳酸氫鈉，崩解劑包括交聯(lián)甲羧纖維素鈉，以及不溶性填料包括磷酸氫鈣，優(yōu)選無(wú)水磷酸氫鈣。
在本發(fā)明的另一種實(shí)施方案中，本發(fā)明提供一種如上所述的固體劑型的藥物組合物，其中5HT1受體激動(dòng)劑或其藥學(xué)上可接受的衍生物包括舒馬曲坦或其藥學(xué)上可接受的衍生物，優(yōu)選是舒馬曲坦琥珀酸鹽(1∶1)，泡騰對(duì)的堿性組分包括碳酸氫鈉，崩解劑包括交聯(lián)甲羧纖維素鈉以及不溶性填料包括無(wú)水磷酸氫鈣或微晶纖維素或它們的混合物。
與傳統(tǒng)的片劑制劑(例如在WO 92/15295中公開(kāi)的制劑)相比，在本發(fā)明的組合物中包含一種或多種不溶性填料還使得組合物在制備過(guò)程中具有改善的加工性能。
除了上述的組分外，本發(fā)明的藥物組合物還可以包括藥學(xué)上可接受的載體和賦形劑例如粘合劑(例如預(yù)凝膠化淀粉、聚乙烯吡咯烷酮、羥丙基甲基纖維素)和潤(rùn)滑劑(例如硬脂酸、硬脂酸鎂、滑石粉、苯甲酸鈉和氫化植物油)。
雖然根據(jù)本發(fā)明的藥物組合物，特別是片劑組合物，為了商業(yè)上長(zhǎng)期儲(chǔ)存，通常需要非滲透性的(例如箔/箔)包裝，但是在某些實(shí)施方案(特別是5-HT1受體激動(dòng)劑是舒馬曲坦(1∶1)的琥珀酸鹽并且沒(méi)有其它的和/或沒(méi)有更強(qiáng)的共軛酸組分存在的那些實(shí)施方案)中，它們可以在一個(gè)敞口容器中在30℃/60％相對(duì)濕度的環(huán)境條件至少貯存1個(gè)月，并且通?？梢栽跇?biāo)準(zhǔn)壓片設(shè)備即正常控制和沒(méi)有特別麻煩的低濕度要求中制備。
許多藥物物質(zhì)本身具有苦味。通過(guò)在實(shí)心上包上一層薄膜，可以基本上除去包含5HT1受體激動(dòng)劑或其藥學(xué)上可接受的衍生物的口服組合物的不愉快味道。實(shí)心包括5HT1受體激動(dòng)劑或其藥學(xué)上可接受的衍生物。此外，當(dāng)在本發(fā)明的組合物中使用時(shí)，薄膜包衣延遲了固體劑型的崩解，直到其到達(dá)胃時(shí)，固體劑型才開(kāi)始崩解。薄膜包衣還有助于吞服，可以使固體劑型的外觀看上去變得更令人喜歡，并且通常使得制備的固體劑型更少破碎。
因此，在一種實(shí)施方案中，本發(fā)明提供一種如上所述的薄膜包衣的片劑形式的藥物組合物。
薄膜包衣可以適當(dāng)?shù)匕ㄒ环N聚合物。合適的聚合物是本領(lǐng)域一般技術(shù)人員所公知的，其非限制性的實(shí)例包括纖維素醚例如羥丙基甲基纖維素、羥丙基纖維素或甲基纖維素、以及甲基丙烯酸和甲基丙烯酸甲酯的共聚物。薄膜包衣優(yōu)選包括羥丙基甲基纖維素。
通常，基于劑型的干重，應(yīng)用于固體劑型如片劑核的薄膜包衣的總量約為0.5-10重量％、優(yōu)選約1-約4％、更優(yōu)選約2-約3％。例如，對(duì)于約300或約400mg的片劑核，使用約8mg的包衣；對(duì)于約175mg的片劑核，使用約4mg的包衣。
薄膜包衣另外可以包括任何藥學(xué)上可接受的著色劑或遮光劑包括水溶性染料、水溶性染料的鋁色淀和無(wú)機(jī)顏料例如二氧化鈦和氧化鐵。
薄膜包衣還可以包含一種或多種通常在聚合薄膜包衣中使用的增塑劑，例如聚乙二醇、丙二醇、癸二酸二丁酯(dibutyl sebecate)、礦物油、芝麻油、鄰苯二甲酸二乙酯和甘油三乙酸酯。可以使用有專(zhuān)利權(quán)的薄膜包衣材料例如從Colorcon Ltd，UK獲得的Opaspray和Opadry。
還可以通過(guò)使用調(diào)味劑和/或甜味劑來(lái)改善口服組合物的味道。合適的調(diào)味劑是本領(lǐng)域一般技術(shù)人員公知的，其非限制性的實(shí)例包括檸檬、甜橙、柚、香草、焦糖、奶油糖果、榛子或薄荷香料。在本發(fā)明的組合物中使用的合適甜味劑是本領(lǐng)域一般技術(shù)人員公知的，其非限制性的實(shí)例包括蔗糖、糖精、環(huán)拉酸和其堿或堿土金屬鹽、甘露醇、乙酰舒泛-K、斯替維苷、沙馬汀和阿司帕坦。調(diào)味劑和/或甜味劑可以單獨(dú)使用或者彼此結(jié)合使用。
在第二方面，本發(fā)明提供如上所述的固體劑型的口服藥物組合物在治療與頭痛有關(guān)的病癥例如叢集性頭痛、慢性陣發(fā)性偏頭痛、與血管疾病有關(guān)的頭痛、與藥物或其停止服藥有關(guān)的頭痛、反跳性頭痛、緊張性頭痛以及特別是偏頭痛上的用途。適當(dāng)?shù)兀?HT1受體激動(dòng)劑或其藥學(xué)上可接受的衍生物是舒馬曲坦或那拉曲坦或它們的藥學(xué)上可接受的衍生物，優(yōu)選是舒馬曲坦或其藥學(xué)上可接受的衍生物，更優(yōu)選是舒馬曲坦琥珀酸鹽(1∶1)。
應(yīng)該理解，這里提及的治療包括預(yù)防以及已經(jīng)產(chǎn)生的癥狀的緩解。
根據(jù)本發(fā)明第三方面，本發(fā)明提供如上所述的固體劑型的口服藥物組合物在制備用于治療與頭痛有關(guān)的病癥例如叢集性頭痛、慢性陣發(fā)性偏頭痛、與血管疾病有關(guān)的頭痛、與藥物或其停止服藥有關(guān)的頭痛、反跳性頭痛、緊張性頭痛以及特別是偏頭痛的藥物上的用途。適當(dāng)?shù)兀?HT1受體激動(dòng)劑或其藥學(xué)上可接受的衍生物是舒馬曲坦或那拉曲坦或它們的藥學(xué)上可接受的衍生物，優(yōu)選是舒馬曲坦或其藥學(xué)上可接受的衍生物，更優(yōu)選是舒馬曲坦琥珀酸鹽(1∶1)。
根據(jù)本發(fā)明的第四方面，本發(fā)明提供一種對(duì)患有或易患與頭痛有關(guān)的病癥例如叢集性頭痛、慢性陣發(fā)性偏頭痛、與血管疾病有關(guān)的頭痛、與藥物或其停止服藥有關(guān)的頭痛、反跳性頭痛、緊張性頭痛以及特別是偏頭痛的哺乳動(dòng)物包括人的治療方法，所述方法包括口服給予如上所述的固體劑型的藥物組合物。適當(dāng)?shù)兀?HT1受體激動(dòng)劑或其藥學(xué)上可接受的衍生物是舒馬曲坦或那拉曲坦或它們的藥學(xué)上可接受的衍生物，優(yōu)選是舒馬曲坦或其藥學(xué)上可接受的衍生物，更優(yōu)選是舒馬曲坦琥珀酸鹽(1∶1)。
應(yīng)該理解，在本發(fā)明的固體劑型組合物中作為活性成分使用的化合物的數(shù)量取決于使用的具體化合物。此外，使用的準(zhǔn)確治療劑量將取決于病人的年齡和病癥以及被治療的病癥的性質(zhì)，并最終由主治醫(yī)師酌情處理。
當(dāng)5HT1受體激動(dòng)劑是舒馬曲坦或那拉曲坦時(shí)，在本發(fā)明的組合物中使用的化合物的數(shù)量在0.1mg-250mg的范圍內(nèi)。組合物例如可以每天給藥1-4次，優(yōu)選每天給藥一次或兩次。當(dāng)5HT1受體激動(dòng)劑是舒馬曲坦時(shí)，舒馬曲坦的數(shù)量，優(yōu)選以藥學(xué)上可接受的鹽的形式存在，以游離堿的重量表示，在1mg-200mg的范圍內(nèi)，優(yōu)選在20mg-150mg的范圍內(nèi)，例如25、50或100mg。當(dāng)5HT1受體激動(dòng)劑是那拉曲坦時(shí)，那拉曲坦的數(shù)量，優(yōu)選以藥學(xué)上可接受的鹽的形式存在，以游離堿的重量表示，在0.1mg-25mg的范圍內(nèi)，優(yōu)選為1或2.5mg。通常在治療頭痛特別是偏頭痛的過(guò)程中，組合物以單劑量形式給予，如果病人經(jīng)受的是反跳性頭痛或復(fù)發(fā)性頭痛(recurrance)，那么根據(jù)主治醫(yī)師的醫(yī)囑，可以在一段適當(dāng)?shù)臅r(shí)間后，接著單劑量給藥。因此，治療頭痛特別是偏頭痛，其在本發(fā)明的上下文中設(shè)想，基本上通過(guò)急性單劑量給予活性成分。
因此，可以將活性成分、酸性組分，如果有的話(huà)，和堿性組分與合適的賦形劑例如不溶性填料和崩解劑混合在一起以制備本發(fā)明的組合物。如果需要，將一個(gè)或多個(gè)這種粉狀混合物組分粒化。片劑例如可以通過(guò)壓縮粉狀混合物制備，如果需要使用潤(rùn)滑劑例如硬脂酸鎂作為壓片助劑。膠囊例如可以通過(guò)將粉狀混合物填充到合適的快速溶解的膠囊殼中制備，如果需要，將潤(rùn)滑劑例如硬脂酸鎂作為助劑加入到膠囊填充物中。
然后，可以使用懸浮液對(duì)固體劑型(特別是片劑)進(jìn)行膜包衣，其中該懸浮液包含在合適溶劑中的合適的聚合物。膜包衣組分的優(yōu)選溶劑是凈化水，但是通常在此領(lǐng)域中使用的各類(lèi)有機(jī)溶劑例如醇、酮、醚和氯代烴如乙醇、丙酮、二氯甲烷等也可以使用。在最終產(chǎn)物中沒(méi)有溶劑。
在急性病癥例如偏頭痛的治療中是非常理想的，藥物組合物具有良好的生物利用率和快速的起作用。已確定本發(fā)明的固體劑型組合物具有極好的崩解和分散性能，這使得藥物動(dòng)力學(xué)參數(shù)得到改善。當(dāng)與常規(guī)的片劑制劑相比，本發(fā)明的組合物更快速地崩解和分散，使得活性成分更快速地釋放。藥物釋放速度的增加導(dǎo)致更快地吸收到血漿中，因此可預(yù)料提高了起效作用。
為了進(jìn)一步解釋本發(fā)明，表1A和1B表示與常規(guī)的片劑組合物相比，本發(fā)明組合物的溶解數(shù)據(jù)。所有的組合物包含舒馬曲坦琥珀酸鹽(1∶1)作為活性成分并且用膜進(jìn)行了包衣。
表1A
1組合物，參見(jiàn)在表2A中的實(shí)施例42組合物，參見(jiàn)在表2A中的實(shí)施例13組合物，公開(kāi)在WO 92/15295中表1B
1組合物，參見(jiàn)在表2A中的實(shí)施例22組合物，參見(jiàn)在表2A中的實(shí)施例63組合物，公開(kāi)在WO 92/15295中表1A中的數(shù)據(jù)是在USP II儀器上，根據(jù)USP(25-NF20 Supplement 2)<711溶解>，在可識(shí)別的10rpm攪速下，使用900mL的模擬胃液(SGF)作為溶解介質(zhì)，在37.0℃±0.5℃下測(cè)得的。SGF包括0.01M的鹽酸水溶液和2g/L的氯化鈉。這種溶出試驗(yàn)通常在50rpm下進(jìn)行，但是選擇可識(shí)別的10rpm攪速來(lái)模擬胃活動(dòng)性降低的病人。當(dāng)水作為溶解介質(zhì)使用時(shí)，顯示出相似的溶解度曲線(xiàn)。
表1B中的數(shù)據(jù)是在USP II儀器上，根據(jù)USP(25-NF20 Supplement 2)<711溶解>，于可識(shí)別的30rpm攪速下，使用相同的溶解介質(zhì)測(cè)得的。


圖1圖解在USP II儀器上，以可識(shí)別的10rpm攪速下測(cè)得的本發(fā)明的制劑(實(shí)施例4)的溶解度曲線(xiàn)，與相應(yīng)的在WO 92/15295(即如表1A所示)中公開(kāi)的制劑相比。
因此，在本發(fā)明的第五個(gè)方面，在用于口服給予5HT1受體激動(dòng)劑或其藥學(xué)上可接受的衍生物的固體劑型的藥物組合物的制劑中，基于劑型的干重，本發(fā)明提供約5-約50重量％、優(yōu)選約7-約20％、更優(yōu)選約8-約15％、最優(yōu)選約9-約12％的泡騰對(duì)的堿性組分，約0.5-約10重量％、優(yōu)選約2-約8％、更優(yōu)選約3-約7％、最優(yōu)選約4-約6％、特別是約5％的崩解劑，約30-99重量％、優(yōu)選約35-80％、更優(yōu)選約40-70％、尤其是約45-約65％的不溶性填料，其包括約1-約99重量％、優(yōu)選約1-約80％、更優(yōu)選約5-約65％、尤其是約12-55％、更尤其是約18-50％的芯吸劑，其中組合物能夠快速的崩解和分散在胃腸道中，和/或其中當(dāng)給予單劑量時(shí)，組合物能夠提供活性成分在體內(nèi)的快速吸收。
因此，作為本發(fā)明的第六方面，本發(fā)明提供一種固體劑型的口服藥物組合物，其包括作為活性成分的充當(dāng)5HT1受體激動(dòng)劑或其藥學(xué)上可接受的衍生物的化合物，其中在五分鐘內(nèi)，在USPII儀器中，以可識(shí)別的約10rpm攪速下，將大于約70％、優(yōu)選大于約80％、更優(yōu)選大于約90％的活性成分溶解在模擬胃液(SGF)中。
因此，作為本發(fā)明的第七方面，本發(fā)明提供一種固體劑型的口服藥物組合物，其包括作為活性成分的充當(dāng)5HT1受體激動(dòng)劑或其藥學(xué)上可接受的衍生物的化合物，其中在五分鐘內(nèi)，在USPII儀器中，以可識(shí)別的約30rpm攪速下，將大于約90％、優(yōu)選大于約95％的活性成分溶解在模擬胃液(SGF)中。
表2A和2B中的非限制性的實(shí)例解釋根據(jù)本發(fā)明的組合物，其中5HT1受體激動(dòng)劑是舒馬曲坦，以其琥珀酸鹽(1∶1)的形式存在。充當(dāng)5HT1受體激動(dòng)劑的其它化合物可以按照類(lèi)似方式配制。因此，舒馬曲坦琥珀酸鹽可以用在此描述的任何合適的5HT1受體激動(dòng)劑代替，例如那拉曲坦、佐米曲坦、依利曲坦、利扎曲坦、夫羅曲坦、阿莫曲坦、阿維曲普坦、多尼普曲坦、阿尼地坦、ALX-0646、LY334370、U1092291、IS159和PNY142633。
此外，使用這些非限制性的實(shí)例說(shuō)明本發(fā)明的組合物，其中磷酸氫鈣和/或微晶纖維素用作不溶性填料，微晶纖維素作為芯吸劑，交聯(lián)甲羧纖維素鈉用作崩解劑，碳酸氫鈉是泡騰對(duì)的堿性組分，舒馬曲坦琥珀酸鹽和/或檸檬酸是泡騰對(duì)的酸性組分，硬脂酸鎂是潤(rùn)滑劑。
此外，表1、2A和2B中的數(shù)據(jù)還說(shuō)明如何將特定量的泡騰對(duì)的堿性組分、崩解劑和不溶性填料與作為活性成分的5HT1受體激動(dòng)劑混合以制備具有快速崩解和分散性能的藥物組合物。
表2A口服片劑(表中的數(shù)字表示每片片劑中的毫克數(shù))
表2B
1相當(dāng)于100mg的舒馬曲坦游離堿2相當(dāng)于50mg的舒馬曲坦游離堿3相當(dāng)于25mg的舒馬曲坦游離堿TCW＝目標(biāo)壓縮重量AFTW＝平均最終片劑重量為了進(jìn)一步說(shuō)明本發(fā)明，本發(fā)明的固體劑量制劑與相應(yīng)的常規(guī)的片劑制劑(通過(guò)有關(guān)的人體試驗(yàn))進(jìn)行比較，獲得藥物動(dòng)力學(xué)數(shù)據(jù)。
在下文中提及的特定藥物動(dòng)力學(xué)特性，計(jì)算從每個(gè)被研究的人(不管是志愿者還是病人)中得到的單個(gè)數(shù)值的平均值或中值，對(duì)于每個(gè)特性視情況而定(但是優(yōu)選如下表3-6中所示)。通常，這種平均值或中值用包含至少15個(gè)人優(yōu)選至少20個(gè)人，以及通常在15個(gè)至35個(gè)人之間，更通常在20個(gè)至35個(gè)人之間的試驗(yàn)進(jìn)行計(jì)算。
圖2表示24個(gè)健康志愿者在快速狀態(tài)下單一口服舒馬曲坦的普通片劑或根據(jù)本發(fā)明配制的片劑后，舒馬曲坦在體內(nèi)的平均血漿濃度-時(shí)間曲線(xiàn)，兩種片劑都包含50mg的舒馬曲坦(以舒馬曲坦堿計(jì)算)；兩種片劑都包含舒馬曲坦1∶1的琥珀酸鹽作為活性成分，以及兩種片劑都是薄膜包衣的。
表3表示在服藥后的第一個(gè)30分鐘內(nèi)，根據(jù)圖2所示研究結(jié)果的平均血漿濃度-時(shí)間曲線(xiàn)。
表3
1組合物，參見(jiàn)表2B中的實(shí)施例152組合物，公開(kāi)在WO 92/15295中圖3表示31個(gè)健康志愿者在快速狀態(tài)下單一口服舒馬曲坦的普通片劑或根據(jù)本發(fā)明配制的片劑后，舒馬曲坦在體內(nèi)的平均血漿濃度-時(shí)間曲線(xiàn)，兩種片劑都包含100mg的舒馬曲坦(以舒馬曲坦堿計(jì)算)；兩種片劑都包含舒馬曲坦1∶1的琥珀酸鹽作為活性成分，以及兩種片劑都是薄膜包衣的。
表4表示在服藥后的第一個(gè)30分鐘內(nèi)，根據(jù)圖3所示研究結(jié)果的平均血漿濃度-時(shí)間曲線(xiàn)。
表4
1組合物，參見(jiàn)表2B中的實(shí)施例14
2組合物，公開(kāi)在WO 92/15295中從表3和4得到的數(shù)據(jù)表明雖然根據(jù)本發(fā)明的片劑制劑與基于AUC(0-無(wú)窮)和Cmax的相應(yīng)的常規(guī)片劑具有相似的生物利用率曲線(xiàn)，但是相對(duì)于常規(guī)片劑，根據(jù)本發(fā)明的片劑制劑在服藥后的第一個(gè)30分鐘內(nèi)血漿濃度表現(xiàn)出顯著的增加。
特別地，與相應(yīng)的常規(guī)片劑相比，本發(fā)明的片劑制劑在許多參數(shù)上表現(xiàn)出顯著的改善，表征出服藥后更早的時(shí)間段，如下表5(關(guān)于圖2所示的研究結(jié)果)和表6(關(guān)于圖3所示的研究結(jié)果)中所述的。
表5
*-中值**-平均值 T5-到達(dá)5ng/mL的血漿濃度的時(shí)間T10-到達(dá)10ng/mL的血漿濃度的時(shí)間1組合物，參見(jiàn)表2B中的實(shí)施例152公開(kāi)在WO 92/15295中的相應(yīng)的50mg片劑表6
*-中值**-平均值 T5-到達(dá)5ng/mL的血漿濃度的時(shí)間T10-到達(dá)10ng/mL的血漿濃度的時(shí)間1組合物，參見(jiàn)表2B中的實(shí)施例142公開(kāi)在WO 92/15295中的相應(yīng)的100mg片劑因此，在本發(fā)明的第八方面中，本發(fā)明提供一種固體劑型的口服藥物組合物，其包括作為活性成分的5HT1受體激動(dòng)劑，優(yōu)選舒馬曲坦、或其藥學(xué)上可接受的衍生物，其中相對(duì)于所述5HT1受體激動(dòng)劑的普通固體劑型的制劑，病人服用一次劑量的藥物約15分鐘后，所述5HT1受體激動(dòng)劑在體內(nèi)的平均血漿濃度大于或等于約20％、優(yōu)選大于或等于約25％。
在一個(gè)具體的實(shí)施方案中，5HT1受體激動(dòng)劑是舒馬曲坦，其以它的1∶1琥珀酸鹽的形式存在，相對(duì)于普通制劑，服藥15分鐘后，平均血漿濃度增加大于或等于20％。
在另一個(gè)具體實(shí)施方案中，5HT1受體激動(dòng)劑是舒馬曲坦，其以它的1∶1琥珀酸鹽的形式存在，相對(duì)于普通制劑，服藥15分鐘后，平均血漿濃度增加大于或等于25％。
在本發(fā)明的第九方面中，本發(fā)明提供一種固體劑型的口服藥物組合物，其包括作為活性成分的5HT1受體激動(dòng)劑，優(yōu)選舒馬曲坦、或其藥學(xué)上可接受的衍生物，其中相對(duì)于所述5HT1受體激動(dòng)劑的普通固體劑型的制劑，病人服用一次劑量的藥物約20分鐘后，所述5HT1受體激動(dòng)劑在體內(nèi)的平均血漿濃度增加大于或等于約20％、優(yōu)選大于或等于約25％。
在一個(gè)具體實(shí)施方案中，5HT1受體激動(dòng)劑是舒馬曲坦，其以它的1∶1琥珀酸鹽的形式存在，相對(duì)于普通制劑，服藥20分鐘后，平均血漿濃度增加大于或等于20％。
在另一個(gè)具體實(shí)施方案中，5HT1受體激動(dòng)劑是舒馬曲坦，其以它的1∶1琥珀酸鹽的形式存在，相對(duì)于普通制劑，服藥20分鐘后，平均血漿濃度增加大于或等于25％。
對(duì)于市場(chǎng)上有售的那些5HT1受體激動(dòng)劑，普通固體劑型制劑是目前在市場(chǎng)上出售的那些，不管是普通的吞服片劑制劑還是“在口中溶化的”的“口溶”片劑制劑(例如以MaxaltTM、MaxaltTMMLT、ZomigTM、ZomigTMZLT、NaramigTM市售的那些制劑、及其它上面所述的5-HT1受體激動(dòng)劑的市售的制劑)。具體的，對(duì)于舒馬曲坦，普通固體劑型制劑是以Imigran和Imitrex片劑(25mg、50mg和100mg)市售的那些，并包括在WO 92/15295中描述的那些制劑。
在本發(fā)明的第十方面中，本發(fā)明提供一種固體劑型的口服藥物組合物，其包括作為活性成分的舒馬曲坦或其藥學(xué)上可接受的衍生物，其中所述的組合物包含50mg的舒馬曲坦(以舒馬曲坦堿計(jì)算)，以及其中病人服用一次劑量的藥物約15分鐘后，舒馬曲坦在體內(nèi)的平均血漿濃度大于或等于約7.0ng/mL、優(yōu)選大于或等于約7.5ng/mL、更優(yōu)選大于或等于約8.0ng/mL。
在本發(fā)明的第十一方面中，本發(fā)明提供一種固體劑型的口服藥物組合物，其包括作為活性成分的舒馬曲坦或其藥學(xué)上可接受的衍生物，其中所述的組合物包含50mg的舒馬曲坦(以舒馬曲坦堿計(jì)算)，以及其中病人服用一次劑量的藥物約20分鐘后，舒馬曲坦在體內(nèi)的平均血漿濃度大于或等于約13.0ng/mL、優(yōu)選大于或等于約13.5ng/mL、更優(yōu)選大于或等于約14.0ng/mL。
在本發(fā)明的第十二方面中，本發(fā)明提供一種固體劑型的口服藥物組合物，其包括作為活性成分的舒馬曲坦或其藥學(xué)上可接受的衍生物，其中所述的組合物包含100mg的舒馬曲坦(以舒馬曲坦堿計(jì)算)，以及其中病人服用一次劑量的藥物約15分鐘后，舒馬曲坦在體內(nèi)的平均血漿濃度大于或等于約10.0ng/mL、優(yōu)選大于或等于約11.0ng/mL、更優(yōu)選大于或等于約12.0ng/mL、最優(yōu)選大于或等于約13.0ng/mL。
在本發(fā)明的第十三方面中，本發(fā)明提供一種固體劑型的口服藥物組合物，其包括作為活性成分的舒馬曲坦或其藥學(xué)上可接受的衍生物，其中所述的組合物包含100mg的舒馬曲坦(以舒馬曲坦堿計(jì)算)，以及其中病人服用一次劑量的藥物約20分鐘后，舒馬曲坦在體內(nèi)的平均血漿濃度大于或等于約18.0ng/mL、優(yōu)選大于或等于約19.0ng/mL、更優(yōu)選大于或等于約20.0ng/mL、最優(yōu)選大于或等于約21.0ng/mL。
在本發(fā)明的第十四方面中，本發(fā)明提供一種固體劑型的口服藥物組合物，其包括作為活性成分的5HT1受體激動(dòng)劑，優(yōu)選舒馬曲坦、或其藥學(xué)上可接受的衍生物，其中相對(duì)于所述5HT1受體激動(dòng)劑的普通固體劑型的制劑，病人服用一次劑量，在中值A(chǔ)UC(0-0.5小時(shí))中，在體內(nèi)，增加大于或等于約20％、優(yōu)選大于或等于約25％、更優(yōu)選大于或等于約30％、最優(yōu)選大于或等于約35％。
在一個(gè)具體實(shí)施方案中，5HT1受體激動(dòng)劑是舒馬曲坦，其以它的1∶1琥珀酸鹽的形式存在，并且在中值A(chǔ)UC(0-0.5小時(shí))中，相對(duì)于普通制劑，血漿濃度增加大于或等于20％。
在另一個(gè)具體實(shí)施方案中，5HT1受體激動(dòng)劑是舒馬曲坦，其以它的1∶1琥珀酸鹽的形式存在，相對(duì)于普通制劑，在中值血漿AUC(0-0.5小時(shí))內(nèi)，增加大于或等于25％。
在另一個(gè)具體實(shí)施方案中，5HT1受體激動(dòng)劑是舒馬曲坦，其以它的1∶1琥珀酸鹽的形式存在，相對(duì)于普通制劑，在中值血漿AUC(0-0.5小時(shí))內(nèi)，增加大于或等于30％。
在另一個(gè)具體實(shí)施方案中，5HT1受體激動(dòng)劑是舒馬曲坦，其以它的1∶1琥珀酸鹽的形式存在，相對(duì)于普通制劑，在中值血漿AUC(0-0.5小時(shí))內(nèi)，增加大于或等于35％。
在本發(fā)明的第十五方面中，本發(fā)明提供一種固體劑型的口服藥物組合物，其包括作為活性成分的舒馬曲坦或其藥學(xué)上可接受的衍生物，其中所述的組合物包含50mg的舒馬曲坦(以舒馬曲坦堿計(jì)算)，以及其中病人服用一次劑量，在體內(nèi)中值A(chǔ)UC(0-0.5小時(shí))大于或等于約3.5ng.h/mL、優(yōu)選大于或等于約4.0ng.h/mL。
在本發(fā)明的第十六方面中，本發(fā)明提供一種固體劑型的口服藥物組合物，其包括作為活性成分的舒馬曲坦或其藥學(xué)上可接受的衍生物，其中所述的組合物包含100mg的舒馬曲坦(以舒馬曲坦堿計(jì)算)，以及其中病人服用一次劑量，在體內(nèi)中值A(chǔ)UC(0-0.5小時(shí))中，大于或等于約6.0ng.h/mL、優(yōu)選大于或等于約6.5ng.h/mL、更優(yōu)選大于或等于約7.0ng.h/mL。
在本發(fā)明的第十七方面中，本發(fā)明提供一種固體劑型的口服藥物組合物，其包括作為活性成分的5HT1受體激動(dòng)劑，優(yōu)選舒馬曲坦、或其藥學(xué)上可接受的衍生物，其中病人服用一次劑量的藥物約1 5分鐘后，所述5HT1受體激動(dòng)劑在體內(nèi)的平均Cmax大于或等于約25％。
在一個(gè)具體實(shí)施方案中，5HT1受體激動(dòng)劑是舒馬曲坦，其以它的1∶1琥珀酸鹽的形式以及以50mg的數(shù)量(以舒馬曲坦堿計(jì)算)存在，服藥15分鐘后，平均Cmax大于或等于25％。
在一個(gè)具體實(shí)施方案中，5HT1受體激動(dòng)劑是舒馬曲坦，其以它的1∶1琥珀酸鹽的形式以及以100mg的數(shù)量(以舒馬曲坦堿計(jì)算)存在，服藥15分鐘后，平均Cmax大于或等于25％。
在本發(fā)明的第十八方面中，本發(fā)明提供一種固體劑型的口服藥物組合物，其包括作為活性成分的5HT1受體激動(dòng)劑，優(yōu)選舒馬曲坦、或其藥學(xué)上可接受的衍生物，其中病人服用一次劑量的藥物約20分鐘后，所述5HT1受體激動(dòng)劑在體內(nèi)的平均Cmax大于或等于約40％、優(yōu)選大于或等于約45％。
在一個(gè)具體實(shí)施方案中，5HT1受體激動(dòng)劑是舒馬曲坦，其以它的1∶1琥珀酸鹽的形式以及以50mg的數(shù)量(以舒馬曲坦堿計(jì)算)存在，服藥20分鐘后，平均Cmax大于或等于40％。
在一個(gè)具體實(shí)施方案中，5HT1受體激動(dòng)劑是舒馬曲坦，其以它的1∶1琥珀酸鹽的形式以及以50mg的數(shù)量(以舒馬曲坦堿計(jì)算)存在，服藥20分鐘后，平均Cmax大于或等于45％。
在一個(gè)具體實(shí)施方案中，5HT1受體激動(dòng)劑是舒馬曲坦，其以它的1∶1琥珀酸鹽的形式以及以100mg的數(shù)量(以舒馬曲坦堿計(jì)算)存在，服藥20分鐘后，平均Cmax大于或等于40％。
在本發(fā)明的第十九方面中，本發(fā)明提供一種固體劑型的口服藥物組合物，其包括作為活性成分的5HT1受體激動(dòng)劑，優(yōu)選舒馬曲坦、或其藥學(xué)上可接受的衍生物，其中病人服用一次劑量，服藥后在體內(nèi)獲得平均T5值(到達(dá)5ng/mL的血漿濃度的時(shí)間)，小于或等于約90％、優(yōu)選小于或等于約85％的所述5HT1受體激動(dòng)劑的普通固體劑型制劑所獲得的T5值。
在一個(gè)具體實(shí)施方案中，5HT1受體激動(dòng)劑是舒馬曲坦，其以它的1∶1琥珀酸鹽的形式以及以50mg的數(shù)量(以舒馬曲坦堿計(jì)算)存在，相對(duì)于普通制劑，服藥后平均T5值小于或等于約90％。
在一個(gè)具體實(shí)施方案中，5HT1受體激動(dòng)劑是舒馬曲坦，其以它的1∶1琥珀酸鹽的形式以及以100mg的數(shù)量(以舒馬曲坦堿計(jì)算)存在，相對(duì)于普通制劑，服藥后平均T5值小于或等于約90％。
在一個(gè)具體實(shí)施方案中，5HT1受體激動(dòng)劑是舒馬曲坦，其以它的1∶1琥珀酸鹽的形式以及以50mg的數(shù)量(以舒馬曲坦堿計(jì)算)存在，相對(duì)于普通制劑，服藥后平均T5值小于或等于約85％。
在一個(gè)具體實(shí)施方案中，5HT1受體激動(dòng)劑是舒馬曲坦，其以它的1∶1琥珀酸鹽的形式以及以100mg的數(shù)量(以舒馬曲坦堿計(jì)算)存在，相對(duì)于普通制劑，服藥后平均T5值小于或等于約85％。
在本發(fā)明的第二十方面中，本發(fā)明提供一種固體劑型的口服藥物組合物，其包括作為活性成分的5HT1受體激動(dòng)劑，優(yōu)選舒馬曲坦、或其藥學(xué)上可接受的衍生物，其中病人服用一次劑量的藥物后在體內(nèi)獲得的平均T10值(到達(dá)10ng/mL的血漿濃度的時(shí)間)小于或等于約90％、優(yōu)選小于或等于約85％、更優(yōu)選小于或等于80％的所述5HT1受體激動(dòng)劑的普通固體劑型制劑所獲得的T10值。
在一個(gè)具體實(shí)施方案中，5HT1受體激動(dòng)劑是舒馬曲坦，其以它的1∶1琥珀酸鹽的形式以及以50mg的數(shù)量(以舒馬曲坦堿計(jì)算)存在，相對(duì)于普通制劑，服藥后平均T10值小于或等于約90％。
在一個(gè)具體實(shí)施方案中，5HT1受體激動(dòng)劑是舒馬曲坦，其以它的1∶1琥珀酸鹽的形式以及以100mg的數(shù)量(以舒馬曲坦堿計(jì)算)存在，相對(duì)于普通制劑，服藥后平均T10值小于或等于約90％。
在一個(gè)具體實(shí)施方案中，5HT1受體激動(dòng)劑是舒馬曲坦，其以它的1∶1琥珀酸鹽的形式以及以50mg的數(shù)量(以舒馬曲坦堿計(jì)算)存在，相對(duì)于普通制劑，服藥后平均T10值小于或等于約85％。
在一個(gè)具體實(shí)施方案中，5HT1受體激動(dòng)劑是舒馬曲坦，其以它的1∶1琥珀酸鹽的形式以及以100mg的數(shù)量(以舒馬曲坦堿計(jì)算)存在，相對(duì)于普通制劑，服藥后平均T10值小于或等于約85％。
在一個(gè)具體實(shí)施方案中，5HT1受體激動(dòng)劑是舒馬曲坦，其以它的1∶1琥珀酸鹽的形式以及以50mg的數(shù)量(以舒馬曲坦堿計(jì)算)存在，相對(duì)于普通制劑，服藥后平均T10值小于或等于約80％。
在一個(gè)具體實(shí)施方案中，5HT1受體激動(dòng)劑是舒馬曲坦，其以它的1∶1琥珀酸鹽的形式以及以100mg的數(shù)量(以舒馬曲坦堿計(jì)算)存在，相對(duì)于普通制劑，服藥后平均T10值小于或等于約80％。
如上所示，對(duì)于患頭痛(特別是偏頭痛)的病人，本發(fā)明的制劑可以更快地開(kāi)始起作用和/或獲得更高的效力。
在本發(fā)明的第二十一方面中，本發(fā)明提供一種固體劑型的口服藥物組合物，其包括作為活性成分的5HT1受體激動(dòng)劑，優(yōu)選舒馬曲坦、或其藥學(xué)上可接受的衍生物，其中患頭痛特別是偏頭痛的病人服用一次劑量的藥物，服藥后約25分鐘至約15之間、優(yōu)選約20分鐘至約15分鐘之間、更優(yōu)選約15分鐘，開(kāi)始起到消除該疼痛的作用。
在一個(gè)具體實(shí)施方案中，5HT1受體激動(dòng)劑是舒馬曲坦，其以它的1∶1琥珀酸鹽的形式以及以50mg的數(shù)量(以舒馬曲坦堿計(jì)算)存在，并且服藥后，開(kāi)始起作用的時(shí)間在約25分鐘至約20分鐘之間、優(yōu)選在約20分鐘、更優(yōu)選在約20分鐘至約15分鐘之間、最優(yōu)選在約15分鐘。
在一個(gè)具體實(shí)施方案中，5HT1受體激動(dòng)劑是舒馬曲坦，其以它的1∶1琥珀酸鹽的形式以及以100mg的數(shù)量(以舒馬曲坦堿計(jì)算)存在，并且服藥后，開(kāi)始起作用的時(shí)間在約25分鐘至約20分鐘之間、優(yōu)選在約20分鐘、更優(yōu)選在約20分鐘至約15分鐘之間、最優(yōu)選在約15分鐘。
在本發(fā)明的第二十二方面中，本發(fā)明提供一種治療病人頭痛特別是偏頭痛的方法，所述方法包括如一次劑量口服如上所述的固體劑型的藥物組合物，所述的組合物包括作為活性成分的5HT1受體激動(dòng)劑，優(yōu)選舒馬曲坦、或其藥學(xué)上可接受的衍生物，其中所述的治療方法在服藥后約25分鐘至約15分鐘、優(yōu)選約20分鐘至約15分鐘、更優(yōu)選約15分鐘，開(kāi)始起到消除該疼痛的作用。
在一個(gè)典型的臨床試驗(yàn)中，研究頭痛(尤其是偏頭痛)的急性治療的效能，使用標(biāo)準(zhǔn)4點(diǎn)絕對(duì)等級(jí)(4-point categorical scale)(IHSGuidelines for Clinical Trials，Cephalagia，20，2000，pp765-786)評(píng)定頭痛；因而該等級(jí)包括嚴(yán)重頭痛、中等頭痛、輕度頭痛和沒(méi)有頭痛。
開(kāi)始起作用是通過(guò)評(píng)估(i)病人在4-點(diǎn)疼痛等級(jí)中下降一點(diǎn)的時(shí)間例如從嚴(yán)重下降到中等的時(shí)間，或者通過(guò)評(píng)估(ii)(更常規(guī)的頭痛緩解測(cè)定方法)病人從嚴(yán)重疼痛或中等疼痛下降到輕度疼痛或沒(méi)有疼痛的時(shí)間，來(lái)表示。評(píng)價(jià)(ii)(也在上述提及的IHS Guidelines中提到)可以被看作是一個(gè)更具有挑戰(zhàn)性的要求；因而，在任何具體的臨床試驗(yàn)中，通過(guò)評(píng)價(jià)(ii)獲得的開(kāi)始起作用的時(shí)間可能比通過(guò)評(píng)價(jià)(i)獲得的開(kāi)始起作用的時(shí)間要更長(zhǎng)。當(dāng)使用評(píng)價(jià)(ii)時(shí)，本發(fā)明的組合物和方法通常獲得的開(kāi)始起作用的時(shí)間為，服藥后約25分鐘至約20分鐘之間、優(yōu)選約20分鐘。而當(dāng)使用評(píng)價(jià)(i)時(shí)，本發(fā)明的組合物和方法通常獲得的開(kāi)始起作用的時(shí)間為，服藥后約25分鐘至約15分鐘之間、優(yōu)選約20分鐘至約15分鐘之間、更優(yōu)選約15分鐘。
當(dāng)使用安慰劑與本發(fā)明的藥物組合物在疼痛緩解方面存在統(tǒng)計(jì)上顯著差別時(shí)，測(cè)定開(kāi)始起作用。典型地，使用Mantel-Haenszel方法，比較服用所研究的活性成分獲得疼痛緩解和服用安慰劑獲得疼痛緩解的病人的比例，以測(cè)定什么時(shí)侯已經(jīng)出現(xiàn)必然的統(tǒng)計(jì)顯著性。
在這種臨床試驗(yàn)中，疼痛緩解效能的實(shí)際測(cè)量典型地以?xún)煞N方法進(jìn)行；第一種方法使用秒表，由此病人指出他們覺(jué)察到改善的準(zhǔn)確時(shí)間(例如當(dāng)他們的疼痛從″嚴(yán)重″發(fā)展到″中等″時(shí))，而第二種方法涉及在離散時(shí)間點(diǎn)(例如15分鐘、20分鐘、25分鐘)保健專(zhuān)家征求病人的疼痛水平。上述所指的IHS Guidelines論述了這兩種測(cè)量方法。
在本發(fā)明的第二十三方面中，本發(fā)明提供一種固體劑型的口服藥物組合物，其包括作為活性成分的5HT1受體激動(dòng)劑，優(yōu)選舒馬曲坦、或其藥學(xué)上可接受的衍生物，其中患頭痛特別是偏頭痛的病人服用一次劑量的藥物，服藥后2小時(shí)，大于或等于55％、優(yōu)選大于或等于60％、更優(yōu)選大于或等于65％、最優(yōu)選大于或等于70％、以及尤其優(yōu)選大于或等于75％的病人頭痛得到緩解。
在本發(fā)明的第二十四方面中，本發(fā)明提供一種治療病人頭痛特別是偏頭痛的方法，所述方法包括口服一次劑量的如上所述的固體劑型的藥物組合物，所述的組合物包括作為活性成分的5HT1受體激動(dòng)劑，優(yōu)選舒馬曲坦、或其藥學(xué)上可接受的衍生物，其中所述的治療方法在服藥2小時(shí)后，大于或等于55％、優(yōu)選大于或等于60％、更優(yōu)選大于或等于65％、最優(yōu)選大于或等于70％、以及尤其優(yōu)選大于或等于75％的病人的頭痛得到緩解。
在一種具體實(shí)施方案中，5HT1受體激動(dòng)劑是舒馬曲坦，其以它的1∶1琥珀酸鹽的形式存在，并且以50mg(以舒馬曲坦堿計(jì)算)的數(shù)量存在，服藥后2小時(shí)，大于或等于55％、優(yōu)選大于或等于60％、更優(yōu)選大于或等于65％、最優(yōu)選大于或等于70％的病人的頭痛得到緩解。
在一種具體實(shí)施方案中，5HT1受體激動(dòng)劑是舒馬曲坦，其以它的1∶1琥珀酸鹽的形式存在，并且以100mg(以舒馬曲坦堿計(jì)算)的數(shù)量存在，服藥后2小時(shí)，大于或等于55％、優(yōu)選大于或等于60％、更優(yōu)選大于或等于65％、最優(yōu)選大于或等于70％、以及尤其優(yōu)選大于或等于75％的病人的頭痛得到緩解。
在一種根據(jù)本發(fā)明第六至第二十四方面中的任意一個(gè)的優(yōu)選實(shí)施方案中，基于組合物的干重，固體劑型藥物組合物包括約5-約50重量％的泡騰對(duì)的堿性組分。
在一種根據(jù)本發(fā)明第六至第二十四方面中的任意一個(gè)的更優(yōu)選實(shí)施方案中，固體劑型藥物組合物是上面所描述的那些，包括泡騰對(duì)的堿性組分、崩解劑和不溶性填料。
在一種根據(jù)本發(fā)明第六至第二十四方面中的任意一個(gè)的最優(yōu)選實(shí)施方案中，5HT1受體激動(dòng)劑是舒馬曲坦或其藥學(xué)上可接受的衍生物，尤其是舒馬曲坦(1∶1)的琥珀酸鹽。
可以看出，使用本發(fā)明的組合物和方法，服藥后開(kāi)始起作用的時(shí)間和/或服藥2小時(shí)后頭痛獲得緩解的病人的％，與普通(目前市場(chǎng)上銷(xiāo)售的)固體劑量制劑相比得到了改善，接近和/或達(dá)到那些使用舒馬曲坦的可注射制劑和鼻噴霧制劑所獲得的數(shù)值。這種改善表現(xiàn)為顯著的臨床優(yōu)點(diǎn)。
對(duì)于胃停滯的病人，本發(fā)明的組合物在上述所提及的藥物動(dòng)力學(xué)特性和/或臨床特性上的改善是特別明顯的。
對(duì)于在吃東西時(shí)的病人例如在吃飯的2小時(shí)內(nèi)發(fā)作偏頭痛，本發(fā)明的組合物在上述提及的藥物動(dòng)力學(xué)特性和/或臨床特性的改善也是明顯的。
權(quán)利要求
1.一種固體劑型的口服藥物組合物，其包括作為活性成分的充當(dāng)5HT1受體激動(dòng)劑的化合物或其藥學(xué)上可接受的衍生物，其中在五分鐘內(nèi)，在USPII儀器中，以可識(shí)別的約10rpm攪速下，將大于約70％、優(yōu)選大于約80％、更優(yōu)選大于約90％的活性成分溶解在模擬胃液(SGF)中。
2.一種固體劑型的口服藥物組合物，其包括作為活性成分的充當(dāng)5HT1受體激動(dòng)劑的化合物或其藥學(xué)上可接受的衍生物，其中在五分鐘內(nèi)，在USPII儀器中，以可識(shí)別的約30rpm攪速下，將大于約90％、優(yōu)選大于約95％的活性成分溶解在模擬胃液(SGF)中。
3.一種固體劑型的口服藥物組合物，其包括作為活性成分的5HT1受體激動(dòng)劑或其藥學(xué)上可接受的衍生物，其中相對(duì)于所述5HT1受體激動(dòng)劑的普通固體劑型制劑，病人服用一次劑量的藥物約15分鐘后，所述5HT1受體激動(dòng)劑在體內(nèi)的平均血漿濃度增加大于或等于約20％、優(yōu)選大于或等于約25％。
4.一種固體劑型的口服藥物組合物，其包括作為活性成分的5HT1受體激動(dòng)劑或其藥學(xué)上可接受的衍生物，其中相對(duì)于所述5HT1受體激動(dòng)劑的普通固體劑型制劑，病人服用一次劑量的藥物約20分鐘后，所述5HT1受體激動(dòng)劑在體內(nèi)的平均血漿濃度增加大于或等于約20％、優(yōu)選大于或等于約25％。
5.一種固體劑型的口服藥物組合物，其包括作為活性成分的5HT1受體激動(dòng)劑或其藥學(xué)上可接受的衍生物，其中相對(duì)于所述5HT1受體激動(dòng)劑的普通固體劑型制劑，病人服用一次劑量的藥物后，在中值A(chǔ)UC(0-0.5小時(shí))中，在體內(nèi)，增加大于或等于約20％、優(yōu)選大于或等于約25％、更優(yōu)選大于或等于約30％、最優(yōu)選大于或等于約35％。
6.一種固體劑型的口服藥物組合物，其包括作為活性成分的5HT1受體激動(dòng)劑或其藥學(xué)上可接受的衍生物，其中病人服用一次劑量的藥物約15分鐘后，所述5HT1受體激動(dòng)劑在體內(nèi)的平均Cmax大于或等于約25％。
7.一種固體劑型的口服藥物組合物，其包括作為活性成分的5HT1受體激動(dòng)劑或其藥學(xué)上可接受的衍生物，其中病人服用一次劑量的藥物后，在體內(nèi)獲得平均T5值(到達(dá)5ng/mL的血漿濃度的時(shí)間)小于或等于約90％、優(yōu)選小于或等于約85％的所述5HT1受體激動(dòng)劑的普通固體劑型制劑所獲得的T5值。
8.一種固體劑型的口服藥物組合物，其包括作為活性成分的5HT1受體激動(dòng)劑或其藥學(xué)上可接受的衍生物，其中病人服用一次劑量的藥物約20分鐘后，所述5HT1受體激動(dòng)劑在體內(nèi)的平均Cmax大于或等于約40％、優(yōu)選大于或等于約45％。
9.一種固體劑型的口服藥物組合物，其包括作為活性成分的5HT1受體激動(dòng)劑或其藥學(xué)上可接受的衍生物，其中病人服用一次劑量的藥物后，在體內(nèi)獲得的平均T10值(到達(dá)10ng/mL的血漿濃度的時(shí)間)小于或等于約90％、優(yōu)選小于或等于約85％、更優(yōu)選小于或等于80％的所述5HT1受體激動(dòng)劑的普通固體劑型制劑所獲得的T10值。
10.一種固體劑型的口服藥物組合物，其包括作為活性成分的5HT1受體激動(dòng)劑或其藥學(xué)上可接受的衍生物，其中患頭痛特別是偏頭痛的病人服用一次劑量的藥物，服藥后約25分鐘至約15之間、優(yōu)選約20分鐘至約15分鐘之間、更優(yōu)選約15分鐘，開(kāi)始起到消除該疼痛的作用。
11.一種固體劑型的口服藥物組合物，其包括作為活性成分的5HT1受體激動(dòng)劑或其藥學(xué)上可接受的衍生物，其中患頭痛特別是偏頭痛的病人服用一次劑量的藥物2小時(shí)后，大于或等于55％、優(yōu)選大于或等于60％、更優(yōu)選大于或等于65％、最優(yōu)選大于或等于70％、以及尤其優(yōu)選大于或等于75％的病人的頭痛得到緩解。
12.權(quán)利要求1-11中任一項(xiàng)所述的組合物，其中5HT1受體激動(dòng)劑是舒馬曲坦或其藥學(xué)上可接受的衍生物。
13.權(quán)利要求12所述的組合物，其中所述的組合物包含50mg的舒馬曲坦(以舒馬曲坦堿計(jì)算)，以及其中病人服用一次劑量的藥物約15分鐘后，舒馬曲坦在體內(nèi)的平均血漿濃度大于或等于約7.0ng/mL、優(yōu)選大于或等于約7.5ng/mL、更優(yōu)選大于或等于約8.0ng/mL。
14.權(quán)利要求12所述的組合物，其中所述的組合物包含50mg的舒馬曲坦(以舒馬曲坦堿計(jì)算)，以及其中病人服用一次劑量的藥物約20分鐘后，舒馬曲坦在體內(nèi)的平均血漿濃度大于或等于約13.0ng/mL、優(yōu)選大于或等于約13.5ng/mL、更優(yōu)選大于或等于約14.0ng/mL。
15.權(quán)利要求12所述的組合物，其中所述的組合物包含100mg的舒馬曲坦(以舒馬曲坦堿計(jì)算)，以及其中病人服用一次劑量的藥物約20分鐘后，舒馬曲坦在體內(nèi)的平均血漿濃度大于或等于約18.0ng/mL、優(yōu)選大于或等于約19.0ng/mL、更優(yōu)選大于或等于約20.0ng/mL、最優(yōu)選大于或等于約21.0ng/mL。
16.權(quán)利要求12所述的組合物，其中所述的組合物包含100mg的舒馬曲坦(以舒馬曲坦堿計(jì)算)，以及其中病人服用一次劑量的藥物約15分鐘后，舒馬曲坦在體內(nèi)的平均血漿濃度大于或等于約10.0ng/mL、優(yōu)選大于或等于約11.0ng/mL、更優(yōu)選大于或等于約12.0ng/mL、最優(yōu)選大于或等于約13.0ng/mL。
17.權(quán)利要求12所述的組合物，其中所述的組合物包含50mg的舒馬曲坦(以舒馬曲坦堿計(jì)算)，以及其中病人服用一次劑量的藥物后，在體內(nèi)獲得大于或等于約3.5ng.h/mL、優(yōu)選大于或等于約4.0ng.h/ml的中值A(chǔ)UC(0-0.5小時(shí))。
18.權(quán)利要求12所述的組合物，其中所述的組合物包含100mg的舒馬曲坦(以舒馬曲坦堿計(jì)算)，以及其中病人服用一次劑量的藥物后，在體內(nèi)獲得大于或等于約6.0ng.h/mL、優(yōu)選大于或等于約6.5ng.h/mL、更優(yōu)選大于或等于約7.0ng.h/mL的中值A(chǔ)UC(0-0.5小時(shí))。
19.權(quán)利要求12-18中任一項(xiàng)所述的組合物，其中5HT1受體激動(dòng)劑是舒馬曲坦(1∶1)的琥珀酸鹽。
20.權(quán)利要求1-19中任一項(xiàng)所述的組合物，其中基于劑型的干重，其包括約5-約50重量％的泡騰對(duì)的堿性組分。
21.權(quán)利要求1-19中任一項(xiàng)所述的組合物，其中基于劑型的干重，其包括泡騰對(duì)的堿性組分、崩解劑和不溶性填料，其中堿性組分包含約5-約50重量％、崩解劑包含約0.5-約10重量％、和不溶性填料包含約30-約99重量％，所述的不溶性填料包括含有約1-約99重量％的芯吸劑。
22.權(quán)利要求21所述的組合物，其中堿性組分包含約7-約20重量％。
23.權(quán)利要求21或權(quán)利要求22所述的組合物，其中還包括泡騰對(duì)的酸性組分，所述的酸性組分(包括5HT1受體激動(dòng)劑或其藥學(xué)上可接受的衍生物，當(dāng)它起酸性組分的作用時(shí))包含高達(dá)約55重量％。
24.權(quán)利要求21-23中任一項(xiàng)所述的組合物，其中5HT1受體激動(dòng)劑或其藥學(xué)上可接受的衍生物包括舒馬曲坦或其藥學(xué)上可接受的衍生物，泡騰對(duì)的堿性組分包括碳酸氫鈉，崩解劑包括交聯(lián)甲羧纖維素鈉，和不溶性填料包括無(wú)水磷酸氫鈣或微晶纖維素或它們的混合物。
25.權(quán)利要求24所述的組合物，其中舒馬曲坦以它的(1∶1)琥珀酸鹽的形式存在。
26.權(quán)利要求1-25中任一項(xiàng)所述的組合物，其以片劑的形式存在。
27.權(quán)利要求26所述的組合物，其中片劑是薄膜包衣的。
28.權(quán)利要求1-27中任一項(xiàng)所述的固體劑型的口服藥物組合物，在治療與頭痛有關(guān)的病癥例如叢集性頭痛、慢性陣發(fā)性偏頭痛、與血管疾病有關(guān)的頭痛、與藥物或其停止服藥有關(guān)的頭痛、反跳性頭痛、緊張性頭痛以及特別是偏頭痛中的用途。
29.權(quán)利要求1-27中任一項(xiàng)所述的固體劑型的口服藥物組合物在制備用于治療與頭痛有關(guān)的病癥例如叢集性頭痛、慢性陣發(fā)性偏頭痛、與血管疾病有關(guān)的頭痛、與藥物或其停止服藥有關(guān)的頭痛、反跳性頭痛、緊張性頭痛以及特別是偏頭痛的藥物中的用途。
30.一種對(duì)患有或易患與頭痛有關(guān)的病癥例如叢集性頭痛、慢性陣發(fā)性偏頭痛、與血管疾病有關(guān)的頭痛、與藥物或其停止服藥有關(guān)的頭痛、反跳性頭痛、緊張性頭痛以及特別是偏頭痛的哺乳動(dòng)物包括人的治療方法，所述方法包括口服給予權(quán)利要求1-27中任一項(xiàng)所述的固體劑型的藥物組合物。
31.權(quán)利要求30所述的方法，包括病人口服一次劑量的固體劑型藥物組合物，以及其中所述的方法在服藥后約25分鐘至約15分鐘之間，開(kāi)始起到消除該疼痛的作用。
32.權(quán)利要求30所述的方法，包括病人口服一次劑量的固體劑型藥物組合物，以及其中所述的方法在服藥后2小時(shí)，大于或等于55％的病人的頭痛獲得緩解。
33.權(quán)利要求30-32中任一項(xiàng)所述的方法，其中與頭痛有關(guān)的病癥是偏頭痛。
34.基于劑型的干重，包含約5-約50重量％的泡騰對(duì)的堿性組分、包含約0.5-約10重量％的崩解劑、和包含約30-99重量％的不溶性填料，所述的不溶性填料包括約1-約99重量％的芯吸劑，在制備作為活性成分的5HT1受體激動(dòng)劑或其藥學(xué)上可接受的衍生物的固體劑型的口服藥物組合物中的用途，其中所述組合物在胃腸道中能夠快速的崩解和分散。
35.基于劑型的干重，包含約5-約50重量％的泡騰對(duì)的堿性組分、包含約0.5-約10重量％的崩解劑、和包含約30-99重量％的不溶性填料，所述的不溶性填料包括約1-約99重量％的芯吸劑，在制備作為活性成分的5HT1受體激動(dòng)劑或其藥學(xué)上可接受的衍生物的固體劑型的口服藥物組合物上的用途，其中當(dāng)一次劑量給藥時(shí)，組合物在體內(nèi)能夠快速吸收活性成分。
36.權(quán)利要求34或權(quán)利要求35所述的用途，其中堿性組分包含約7-約20重量％。
37.權(quán)利要求34-36中任一項(xiàng)所述的用途，其中5HT1受體激動(dòng)劑是舒馬曲坦或其藥學(xué)上可接受的衍生物。
38.權(quán)利要求37所述的用途，其中舒馬曲坦以它的(1∶1)琥珀酸鹽的形式存在。
全文摘要
本發(fā)明涉及一種在胃腸道內(nèi)能夠快速崩解和分散的口服藥物組合物，其包括作為活性成分的5HT
文檔編號(hào)A61K31/00GK1610539SQ02824418
公開(kāi)日2005年4月27日 申請(qǐng)日期2002年12月4日 優(yōu)先權(quán)日2001年12月5日
發(fā)明者羅伯特·W·貝克, 艾倫·D·道, 西蒙·J·薩默斯, 朱利安·韋斯特拉普 申請(qǐng)人:葛蘭素集團(tuán)有限公司