專利名稱：去甲腎上腺素再攝取抑制劑在治療認(rèn)知障礙中的應(yīng)用的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明屬于藥物化學(xué)和中樞神經(jīng)系統(tǒng)藥物的領(lǐng)域，并提供一種治療認(rèn)知障礙的方法。
認(rèn)知障礙就是認(rèn)知功能即獲取、保留和應(yīng)用知識過程的失調(diào)或喪失。估計(jì)全美國有2％的人患有不同形式和程度的認(rèn)知障礙，其中大約有15％65歲以上的人患有該種疾病。認(rèn)知障礙通常主要是由于譫妄(delirium)或癡呆(dementia)造成的，但也可能由其它一些疾病引發(fā)。
譫妄的特點(diǎn)在于短時(shí)期內(nèi)發(fā)生意識障礙和認(rèn)知改變。癡呆則是智能和其它認(rèn)知技能的長期衰退嚴(yán)重到妨礙其日常生活行為能力。盡管癡呆可能發(fā)生在任何年齡段，但主要還是發(fā)生在老齡階段，超過15％的65歲以上的人，40％80歲以上的人都身患此癥。療養(yǎng)院收納人員有一半以上是癡呆患者。阿爾茨海默氏病引發(fā)的癡呆就困擾著4百萬美國人，平均每年為此花費(fèi)約900億美元，包括醫(yī)療和療養(yǎng)院護(hù)理、社會公益服務(wù)、損失的生產(chǎn)力和早亡。在老年人中，超過65％的癡呆患者是阿爾茨海默氏病患者。
非阿爾茨海默癡呆患者包括盧伊體(Lewy body)癡呆、溢血性癡呆和賓斯萬格氏癡呆(皮質(zhì)下動脈硬化性腦病)。癡呆也可能出現(xiàn)在患有帕金森氏癥、進(jìn)行性核上麻痹、亨廷頓舞蹈病(舞蹈病)、皮克病、額葉癡呆綜合癥、拳擊員癡呆、正常顱壓腦積水、硬腦膜下血腫、克-雅綜合癥、格-施-沙病、麻痹性癡呆、艾滋病和精神分裂癥的患者身上。
目前對于認(rèn)知障礙的治療包括促進(jìn)膽堿能神經(jīng)傳導(dǎo)的化合物如杜尼匹次(donepezil)、雷司替名(rivastigmine)和他克林。這些試劑的應(yīng)用由于其副作用而受到限制，該副作用包括使視覺或平衡發(fā)生變化、腹瀉、頭暈、昏厥或跌倒、尿頻或失禁、神經(jīng)質(zhì)、激動、意識錯(cuò)亂增強(qiáng)、皮疹或蕁麻疹、心跳減慢或心悸、胃痛、出汗、控制不住的運(yùn)動、異常出血或碰傷、皮膚上出現(xiàn)紅色或紫色部位、嘔吐和體重減輕。另一種治療方法就是施用氫麥角堿。而氫麥角堿治療需要六個(gè)月的時(shí)間來確定其是否有效以及是否會產(chǎn)生惡心等副作用。
對于認(rèn)知障礙的治療，需要一些比目前所用治療方法更為有效、更具耐受性的其它治療方法。
本發(fā)明提供一種治療認(rèn)知障礙的方法，該方法包括對需要該種治療的哺乳動物給予一種有效量的選擇性去甲腎上腺素再攝取(reuptake)抑制劑。
本發(fā)明提供一種依賴新的作用機(jī)制治療認(rèn)知障礙的方法。該方法包括采用一種化合物，即選擇性去甲腎上腺素再攝取抑制劑，治療患有認(rèn)知障礙的哺乳動物。這種作用機(jī)制對于哺乳動物是有效的，其中哺乳動物優(yōu)選人。
本發(fā)明還提供選擇性去甲腎上腺素再攝取抑制劑在制備用于治療或預(yù)防認(rèn)知障礙的藥物中的應(yīng)用。
本發(fā)明提供一種治療認(rèn)知障礙的方法。如本文所用的術(shù)語“認(rèn)知障礙”，是指認(rèn)知功能障礙譜(spectrum)從輕度認(rèn)知損傷到智能和其它認(rèn)知技能嚴(yán)重衰退到妨礙其日常生活行為能力。
許多化合物，包括下面詳細(xì)討論的化合物，均為選擇性的去甲腎上腺素再攝取抑制劑，毫無疑問，將來還會確定出更多。在實(shí)施本發(fā)明的過程中，按照Wong等，藥物發(fā)展研究(Drug Development Research)，6，397(1985)記載的方案，要求包含顯示50％有效濃度約1000nM或更低的去甲腎上腺素再攝取抑制劑。用于本發(fā)明方法的去甲腎上腺素再攝取抑制劑的特征在于，相對于其作為其它受體直接激動藥或拮抗藥的能力而言，對神經(jīng)遞質(zhì)再攝取的抑制作用具有選擇性。優(yōu)選地，用于本發(fā)明方法的化合物相對于作為其它受體的直接激動藥或拮抗藥而言至少10倍的選擇性抑制去甲腎上腺素再攝取。優(yōu)選地，用于本發(fā)明方法的化合物相對于作為其它受體的直接激動藥或拮抗藥而言至少100倍的選擇性抑制去甲腎上腺素再攝取。可用于本發(fā)明所述方法的去甲腎上腺素再攝取抑制劑包括，但不限于托莫西汀(Atomoxetine)(以前稱之為tomoxetine)，即(R)-(-)-N-甲基-3-(2-甲基苯氧基)-3-苯丙胺，通常以鹽酸鹽的形式給藥。托莫西汀首次公開于美國專利US4314081。本文所用的術(shù)語“托莫西汀”是指該分子的任何酸加成鹽或游離堿。參見，如Gehlert等，神經(jīng)科學(xué)通訊(Neuroscience Letters)，157，203-206(1993)中關(guān)于托莫西汀作為去甲腎上腺素再攝取抑制劑的活性的討論；通式I所示的化合物，或其藥學(xué)上可接受的鹽
I其中X是C1-C4烷硫基，Y是C1-C2烷基。式I化合物記載于Gehlert，Robertson和Wong的美國專利US5281624，以及Gehlert等，生命科學(xué)(Life Science)，55(22)，1915-1920(1995)。其中提到這些化合物是大腦中去甲腎上腺素再攝取的抑制劑。還闡述了該化合物是以立體異構(gòu)體形式存在，因此不僅包括外消旋體，還包括分離后的單個(gè)異構(gòu)體以及單個(gè)異構(gòu)體的混合物。例如式I化合物包括下面的示例N-乙基-3-苯基-3-(2-甲硫基苯氧基)丙胺苯甲酸鹽；(R)-N-甲基-3-苯基-3-(2-丙硫基苯氧基)丙胺鹽酸鹽；(S)-N-乙基-3-苯基-3-(2-丁硫基苯氧基)丙胺；N-甲基3-苯基-3-(2-乙硫基苯氧基)丙胺丙二酸鹽；(S)-N-甲基-3-苯基-3-(2-叔丁硫基苯氧基)丙胺萘-2-磺酸鹽；(R)-N-甲基-3-(2-甲硫基苯氧基)-3-苯丙胺；和瑞波西汀(EdronaxTM)，即2-[α-(2-乙氧基)苯氧基芐基]嗎啉，通常以外消旋體的形式給藥。由美國專利US4229449首次報(bào)道，其中記載了它治療抑郁癥的作用。瑞波西汀是一種選擇性的去甲腎上腺素再攝取抑制劑。本文所用的術(shù)語“瑞波西汀”是指其以外消旋體或任何一種對映體形式存在的該分子的任何酸加成鹽或游離堿。
雖然所有具備去甲腎上腺素再攝取抑制作用的化合物均可用于本發(fā)明的方法，但有些是優(yōu)選的。優(yōu)選對去甲腎上腺素再攝取比其它神經(jīng)遞質(zhì)再攝取更具選擇性的去甲腎上腺素再攝取抑制劑。還優(yōu)選對其它受體不具有顯著的直接激動劑或拮抗劑活性的去甲腎上腺素再攝取抑制。特別優(yōu)選的去甲腎上腺素再攝取抑制劑選自托莫西汀、瑞波西汀或(R)-N-甲基-3-(2-甲硫基苯氧基)-3-苯丙胺。托莫西汀在本發(fā)明方法中的應(yīng)用是本發(fā)明最優(yōu)選的實(shí)施方式。
本發(fā)明另外一個(gè)實(shí)施方式包括給予具有選擇性去甲腎上腺素再攝取抑制劑活性的組合物。該組合物可由一種或多種試劑組成，所述試劑單獨(dú)或合起來是去甲腎上腺素再攝取的選擇性抑制劑。
本發(fā)明所用藥物的劑量最終必須由主治醫(yī)師運(yùn)用藥物知識、結(jié)合臨床試驗(yàn)確定的組合藥物性質(zhì)和患者的特征包括并非醫(yī)師正在治療的疾病來確定。本文將給出這些藥物一般的劑量和一些優(yōu)選的劑量。
托莫西汀對成人和年齡較大的青少年約5mg/日～約200mg/日；優(yōu)選約60～約150mg/日；更優(yōu)選約60～約130mg/日；更優(yōu)選約50～約120mg/日；對兒童和年齡較小的青少年約0.2-約3.0mg/kg/日，優(yōu)選約0.5～約1.8mg/kg/日；式I化合物約0.01mg/kg～約20mg/kg；優(yōu)選日劑量為約0.05mg/kg～10mg/kg；理想劑量為約0.1mg/kg～約5mg/kg；瑞波西汀約1～30mg，每日一至四次；優(yōu)選約5～30mg，一日一次。
很多其它疾病的患者也會出現(xiàn)認(rèn)知障礙。本發(fā)明包括去甲腎上腺素再攝取抑制劑在治療單一的或與其它疾病相關(guān)的認(rèn)知障礙中的應(yīng)用。例如精神分裂癥患者通常就會表現(xiàn)出認(rèn)知障礙等癥狀。因此，本發(fā)明的一個(gè)實(shí)施方式就是去甲腎上腺素再攝取抑制劑在治療與精神分裂癥有關(guān)的認(rèn)知障礙中的應(yīng)用。精神分裂癥患者經(jīng)常也表現(xiàn)出負(fù)性癥狀如乏力、無社會性、無反應(yīng)性、無意志和快感缺乏。本發(fā)明另外一個(gè)實(shí)施方式就是去甲腎上腺素再攝取抑制劑在治療精神分裂癥負(fù)性癥狀中的應(yīng)用。
本發(fā)明還提供一種對精神病患者或易患精神病的人進(jìn)行治療的方法，該方法包括對上述患者給予有效量的第一組分即抗精神病藥，聯(lián)合應(yīng)用有效量的第二組分即去甲腎上腺素再攝取抑制劑。本發(fā)明還提供一種包含第一組分即抗精神病藥和第二組分即去甲腎上腺素再攝取抑制劑的藥物組合物。
本發(fā)明這方面總的來說，第一組分(component)就是作為抗精神病藥的化合物，所述抗精神病藥可以是典型性抗精神病藥如氟哌啶醇，或非典型性抗精神病藥。非典型性抗精神病藥的必要特征就是相對于典型性抗精神病藥如氟哌啶醇具有更輕微的與治療有關(guān)的錐體束外綜合征，尤其是張力失常。氯氮平，原型的非典型性抗精神病藥，不同于典型性抗精神病藥，具有以下特征(1)在典型性抗精神病藥對其無效的精神分裂癥患者的整個(gè)精神病理學(xué)治療過程中具有更好的效果；(2)對精神分裂癥負(fù)性癥狀療效更佳；和(3)更低頻率和更少量地增加與治療有關(guān)的血清促乳素濃度(Beasley等，神經(jīng)心理藥物學(xué)(Neuropsychopharma-cology)，14(2)，111-123，(1996))。雖然典型和非典型性抗精神病藥均可用于本發(fā)明的這些方法和制劑，但是優(yōu)選非典型性抗精神病藥作為第一組分。
典型性抗精神病藥包括，但不限于氯丙嗪，2-氯-10-(3-二甲氨基丙基)吩噻嗪，記載于美國專利US2645640。其藥理學(xué)已經(jīng)得到驗(yàn)證(Crismon，精神藥理學(xué)公報(bào)(Psychopharma-col.Bul.)，4，151(1967年10月)；氟哌利多，1-(1-[3-(p-氟苯甲酰)丙基]-1，2，3，6-四氫-4-吡啶基)-2-苯并咪唑啉酮，記載于美國專利US3141823；氟哌啶醇，4-[4-(4-氯苯基)-4-羥基-1-哌啶基]-1-(4-氟苯基)-1-丁酮，記載于美國專利US3438991。其對精神病的療效已有報(bào)道(Beresford和Ward，藥物(Drugs)，33，31-49(1987))；甲硫噠嗪，1-羥基-10-[2-(1-甲基-2-吡啶基)乙基]-2-(甲硫基)吩噻嗪鹽酸鹽，記載于Bourquin等，(Helv.Chim.Acta，41，1072(1958))。其作為抗精神病藥已有報(bào)道(Axelsson等，Curr.Ther.Res.，21，587(1977))；和三氟拉嗪，10-[3-(4-甲基-1-哌嗪基)丙基]-2-三氟甲基吩噻嗪鹽酸鹽，記載于美國專利US2921069。
非典型性抗精神病藥包括，但不限于奧氮平，2-甲基-4-(4-甲基-1-哌嗪基)-10H-噻吩并[2，3-b][1，5]苯并二氮雜(benzodiazepine)，是一種已知的化合物，并記載于美國專利US5229382中用于治療精神分裂癥、精神分裂癥樣疾病、急性躁狂、輕度焦慮狀態(tài)和精神病。
氯氮平，8-氯-11-(4-甲基-1-哌嗪基)-5H-二苯[b，e][1，4]二氮雜，記載于美國專利US3539573。其治療精神分裂癥的臨床效果也有記載(Hanes等，精神藥理學(xué)公報(bào)(Psychopharmacol.Bull.)，24，62(1988))；利培酮，3-[2-[4-(6-氟-1，2-苯并異噁唑-3-基)哌啶子基]乙基]-2-甲基-6，7，8，9-四氫-4H-吡啶并-[1，2-a]嘧啶-4-酮，其治療精神病的應(yīng)用記載于美國專利US4804663舍吲哚，1-[2-[4-[5-氯-1-(4-氟苯基)-1H-吲哚-3-基]-1-哌啶基]乙基]咪唑烷基-2-酮，記載于美國專利US4710500。其治療精神分裂癥的應(yīng)用記載于美國專利US5112838和5238945；喹迪平(Quetiapine)，5-[2-(4-二苯并[b，f][1，4]硫雜(thiazepin)-11-基-1-哌嗪基)乙氧基]乙醇，證實(shí)其治療精神分裂癥作用而測定的活性記載于美國專利US4879288。喹迪平通常以其(E)-2-丁烯二酸(2∶1)鹽的形式給藥。
齊拉西酮(Ziprasidone)，5-[2-[4-(1，2-苯并異噻唑-3-基)-1-哌嗪基]乙基]-6-氯-1，3-二氫-2H-吲哚-2-酮，通常以鹽酸鹽一水合物的形式給藥。該化合物在美國專利US4831031和US5312925中已有記載。證實(shí)其治療精神分裂癥作用而測定的活性記載于美國專利US4831031。
同樣地，本發(fā)明的這個(gè)方面從廣義上來講，第二組分就是上述起去甲腎上腺素再攝取抑制劑作用的化合物。
可以理解，雖然優(yōu)選采用單一的抗精神病藥作為第一組分化合物，但是如有必要，也可采用兩種或多種抗精神病藥的組合作為第一組分。同樣地，雖然優(yōu)選使用單一的去甲腎上腺素再攝取抑制劑作為第二組分化合物，但是如有必要，也可采用兩種或多種去甲腎上腺素再攝取抑制劑的組合作為第二組分。
雖然第一組分和第二組分的所有組合均可適用且有價(jià)值，但是某些組合特別有價(jià)值且屬優(yōu)選，如下所示奧氮平/托莫西汀奧氮平/瑞波西汀奧氮平/(R)-N-甲基-3-(2-甲硫基苯氧基)-3-苯丙胺氯氮平/托莫西汀利培酮/托莫西汀舍吲哚/托莫西汀喹迪平/托莫西汀齊拉西酮/托莫西汀總之，優(yōu)選采用奧氮平作為第一組分的治療方法和組合物。此外，優(yōu)選以托莫西汀作為第二組分的治療方法和組合物。特別優(yōu)選的是以奧氮平作為第一組分，托莫西汀作為第二組分的治療方法和組合物。特別優(yōu)選的，以奧氮平作為第一組分時(shí)，該奧氮平是如US5769541所述的II型奧氮平。
更優(yōu)選的，II型奧氮平多晶型物是以基本純的II型奧氮平多晶型物(polymorph)給藥。本文所用的“基本純的”是指型II中伴有低于約5％的形I，優(yōu)選低于約2％的I形，更優(yōu)選低于約1％的I形。而且，“基本純的”II型包含低于約0.5％的有關(guān)物質(zhì)，其中“有關(guān)物質(zhì)”是指不希望存在的化學(xué)雜質(zhì)或殘余溶劑或水。具體而言，“基本純的”II型應(yīng)該包含低于約0.05％的乙腈，更優(yōu)選的，低于0.005％的乙腈。此外，本發(fā)明的該多晶型物應(yīng)包含低于0.5％的締合水。
雖然優(yōu)選II型奧氮平，但是應(yīng)該可以理解，除非特別說明，本文所用的術(shù)語“奧氮平”包括所有的溶劑合物和多晶型奧氮平。
本領(lǐng)域技術(shù)人員應(yīng)該可以理解，本發(fā)明所用的大部分或所有的化合物都能夠形成鹽，因?yàn)辂}比游離堿更容易結(jié)晶和純化，所以通常都是使用鹽形藥物。就一切情況而言，本文所描述的以鹽的形式應(yīng)用上述藥物屬于預(yù)期情況，通常也是優(yōu)選的，所有化合物的藥學(xué)上可接受的鹽均在此范圍內(nèi)。特別優(yōu)選的藥學(xué)上可接受的鹽是其與鹽酸形成的鹽。
本發(fā)明這方面所用第一組分藥物的劑量最終必須由主治醫(yī)師運(yùn)用藥物知識、結(jié)合臨床試驗(yàn)確定的組合藥物性質(zhì)和患者的特征包括并非醫(yī)師正在治療的疾病來確定。本文可以并將在此給出這些藥物的一般劑量和一些優(yōu)選劑量。將首先分別給出一些藥物的指導(dǎo)劑量，那么就可以選擇每一種成份藥物的指導(dǎo)劑量來得到任意期望組合的指導(dǎo)劑量。
氯丙嗪約25-75mg/日～約75-150mg/日；氟哌利多注射約5mg；氟哌啶醇約1-15mg/日～約100mg/日口服或注射；甲硫噠嗪約75-150mg/日；三氟啦嗪約4-10mg/日～約15-20mg/日；奧氮平約0.25-50mg，1次/日；優(yōu)選，1-30mg，1次/日；最優(yōu)選1-25mg，1次/日；氯氮平約12.5-900mg/日；優(yōu)選，約150-450mg/日；利培酮約0.25-16mg/日；優(yōu)選約2-8mg/日；舍吲哚約0.0001-1.0mg/kg/日；喹迪平約1.040mg/kg，1次/日或分劑量；齊拉西酮約5-500mg/日；優(yōu)選約50-100mg/日。
更概括地來說，可以根據(jù)上述指導(dǎo)準(zhǔn)則的精神，通過選擇第一組分和第二組分化合物的劑量來得到本發(fā)明的組合物。
通過第一組分與第二組分一起給藥來實(shí)施本發(fā)明的附加治療，其中可以采用任何同時(shí)在體內(nèi)提供有效量化合物的方式給藥。優(yōu)選口服附加組合物。兩種組分可以單獨(dú)劑型一起給藥，也可分別給藥。但是口服不是唯一的途徑，也不是唯一優(yōu)選的途徑。例如，健忘或不愿口服藥物的患者可能就非常希望通過皮膚給藥。在特定情況下，可通過皮下、靜脈內(nèi)、肌內(nèi)、鼻內(nèi)或直腸給藥。根據(jù)藥物的物理性質(zhì)、患者和護(hù)理人員的方便以及其他相關(guān)情況(Remington′sPharmaceutical Sciences，18th Edition，Mack Publishing Co.(1990))可以任意改變給藥途徑。
附加組合物(adjunctive combination)可以單獨(dú)的藥物組合物形式給藥，因此兩種化合物混合的組合物是本發(fā)明重要的實(shí)施方式。這些組合物可呈藥學(xué)上可接受的任何物理形式，但特別優(yōu)選口服藥物組合物。這些附加藥物組合物包含有效量的每一種化合物，其有效量與給予化合物的日劑量有關(guān)。每個(gè)附加劑量單位可能包含日劑量的所有化合物，或者包含部分日劑量，如1/3劑量?？晒┻x擇的，每個(gè)劑量單位可能包含整個(gè)劑量的一種化合物和部分劑量的其它化合物。在這種情況下，患者每天要服用一個(gè)組合物劑量單位，和一個(gè)或多個(gè)僅含其它化合物的劑量單位。在每個(gè)劑量單位中所含每一種藥物的量取決于選用來進(jìn)行治療的藥物的同一性以及其它因素如進(jìn)行附加治療的適應(yīng)癥。
該藥物組合物以藥學(xué)領(lǐng)域公知的方法進(jìn)行制備。其載體或賦形劑可以是能作為活性成分媒介物或介質(zhì)的固體、半固體或液體物質(zhì)。合適的載體或賦形劑是本領(lǐng)域公知的。該藥物組合物可適于口服、吸入、非腸道給藥或局部給藥，也可以片劑、膠囊、氣霧劑、吸入劑、栓劑、溶液、懸浮液等形式對患者給藥。
例如，用于本發(fā)明方法的化合物可以利用惰性稀釋劑或膠囊或壓成片劑口服。為了便于口服治療給藥，該化合物可與賦形劑組合制成片劑、錠劑、膠囊、酏劑、懸浮液、糖漿劑、糯米紙囊劑、口香糖等形式。這些制品應(yīng)該包含至少4％本發(fā)明的化合物，即活性成份，但可以根據(jù)具體形式在4％-約70％重量單位的范圍內(nèi)靈活變化。組合物中化合物的量就是以獲得合適的劑量為準(zhǔn)。用于本發(fā)明方法優(yōu)選的組合物和制劑可由本領(lǐng)域普通技術(shù)人員確定。
所述片劑、丸劑、膠囊、錠劑等也可包含一種或多種下面的輔劑可加入粘合劑如微晶纖維素、黃蓍樹膠或明膠；賦形劑如淀粉或乳糖；崩解劑如褐藻酸、原生凝膠(Primogel)、玉米淀粉等；潤滑劑如硬脂酸鎂或氫化植物油(Sterotex)；助流劑如膠態(tài)二氧化硅；和甜味劑如蔗糖或糖精；或者芳香劑如薄荷、水楊酸甲酯或桔子香料。劑量單位形式是膠囊時(shí)，除了上述材料外，其中還可包含液態(tài)載體如聚乙二醇或脂肪油。其它劑量單位形式可包含其它多種改變劑量單位物理形態(tài)的物質(zhì)，例如，作為涂層。因此，片劑或丸劑可表面包糖、蟲膠或其它涂布劑。除了本化合物以外，糖漿劑還可包含蔗糖作為甜味劑和某些防腐劑、染料、顏料和調(diào)味劑。用于制備上述各種組合物的物質(zhì)應(yīng)是藥用純度，且所用量的該種物質(zhì)應(yīng)無毒。
用于R-(-)-N-甲基3-((2-甲基苯基)氧基)-3-苯基-1-氨基丙烷鹽酸鹽(托莫西汀)給藥的制劑包括R-(-)-N-甲基3-((2-甲基苯基)氧)-3-苯基-1-氨基丙烷鹽酸鹽與稀釋劑和潤滑劑的干混合物。淀粉，如預(yù)糊化玉米淀粉，是一種適用于硬明膠膠囊的稀釋劑，硅油，如二甲基硅氧烷是一種合適的潤滑劑。制備了包含約0.4-26％R-(-)-N-甲基3-((2-甲基苯基)氧)-3-苯基-1-氨基丙烷鹽酸鹽、約73-99％淀粉和約0.2-1.0％硅油的合適制劑。下表列出了特別優(yōu)選的托莫西汀制劑
為了實(shí)現(xiàn)非腸道治療給藥，可以將本發(fā)明的化合物加入到溶液或懸浮液中。這些制品通常包含至少0.1％本發(fā)明的化合物，但可在其0.1-約90％重量的范圍內(nèi)變化。組合物中式I化合物的量就是以獲得合適的劑量為準(zhǔn)。該溶液或懸浮液還可包含一種或多種下述輔劑無菌稀釋劑如用于注射的水、鹽水、不揮發(fā)性油、聚乙二醇、甘油、丙二醇或其它合成溶劑；抗菌劑如芐醇或羥苯甲酸甲酯；抗氧化劑如抗壞血酸或亞硫酸氫鈉；螯合劑如乙二胺四乙酸；緩沖劑如醋酸鹽、檸檬酸鹽或磷酸鹽，以及調(diào)節(jié)肌肉彈性的試劑如氯化鈉或葡萄糖。非腸道注射產(chǎn)品可包封于由玻璃或塑料制成的安瓿、一次性注射器或多倍劑量的小瓶中。優(yōu)選的組合物和產(chǎn)品可由本領(lǐng)域普通技術(shù)人員確定。
抑制或去甲腎上腺素再攝取化合物抑制去甲腎上腺素再攝取的能力可通過Wong等(出處同上)中的常規(guī)方法進(jìn)行測定。
將重150-250gm的雄性Sprague-Dawley大白鼠去頭，并立即取出其腦組織。將大腦皮質(zhì)在9倍體積含0.32M蔗糖和10mM葡萄糖的介質(zhì)中勻漿。經(jīng)過1000xg離心10分鐘和17,000xg離心28分鐘，差速離心后分離得到突觸體粗制品。將最終的沉淀物懸浮于同樣的介質(zhì)中并保存在冰中至使用當(dāng)天。
突觸體再攝取的3H-去甲腎上腺素可通過如下方法進(jìn)行測定。將皮質(zhì)突觸體(相當(dāng)于1mg蛋白質(zhì))置于1mL Krebs-碳酸氫鹽培養(yǎng)基中37℃下保溫5分鐘，該培養(yǎng)基中還含有10mM葡萄糖、0.1mM異丙異煙肼、1mM抗壞血酸、0.17mMEDTA和50nM3H-去甲腎上腺素。立即將反應(yīng)混合物用2mL冰冷的Krebs-碳酸氫鹽緩沖液稀釋并用細(xì)胞捕獲器真空過濾。過濾器用約5mL冰冷的0.9％鹽水沖洗2遍，通過液體閃爍計(jì)數(shù)估計(jì)再攝取的3H-去甲腎上腺素?？蓪?℃下3H-去甲腎上腺素的積聚物視為基底，并從所有的測量結(jié)果中減去該量。通過線性回歸分析確定抑制50％3H-去甲腎上腺素積聚物(IC50值)所需試樣化合物的濃度。
本發(fā)明提供一種治療認(rèn)知障礙的方法?；加卸喾N疾病的患者都可能出現(xiàn)認(rèn)知障礙。本發(fā)明的方法可用于治療與分入診斷的精神病統(tǒng)計(jì)手冊(第4卷，美國精神病治療協(xié)會(DSM-IV)出版)的疾病有關(guān)的認(rèn)知障礙。為方便讀者，下面列出其DSM序列號。
一般醫(yī)藥條件引發(fā)的譫妄293.0未另作說明的譫妄 780.09阿爾茨海默型癡呆早期伴隨譫妄 290.11早期伴隨妄想癥290.12早期無并發(fā)癥 290.10晚期伴隨譫妄 290.3晚期伴隨妄想癥290.20晚期無并發(fā)癥 290.0溢血性癡呆伴隨譫妄 290.41伴隨妄想癥290.42無并發(fā)癥 290.40艾滋病引發(fā)的癡呆 294.1頭部外傷引發(fā)的癡呆294.1帕金森氏癥引發(fā)的癡呆 294.1亨廷頓氏舞蹈病引發(fā)的癡呆 294.1皮克病引發(fā)的癡呆 290.10克羅伊茨費(fèi)爾特一雅各病引發(fā)的癡呆 290.10其它醫(yī)療條件引起的癡呆294.1未另作說明的癡呆 294.8一般醫(yī)療條件引起的遺忘癥 294.0未另作說明的遺忘癥294.8未另作說明的認(rèn)知障礙 294.9偏執(zhí)型精神分裂癥 295.30錯(cuò)亂型精神分裂癥 295.10緊張型精神分裂癥 295.20未分化型精神分裂癥295.90殘留型精神分裂癥 295.60精神分裂癥樣疾病 295.40
分裂情感性疾病 295.70有經(jīng)驗(yàn)的技術(shù)人員非常清楚上述疾病例舉了可能出現(xiàn)認(rèn)知障礙的適應(yīng)癥，但絕不會限制本發(fā)明的范圍。
采用本發(fā)明的附加治療方法進(jìn)行治療的的精神病包括精神分裂癥、精神分裂癥樣疾病、急性躁狂以及分裂情感性疾病。這種疾病的名稱表示多種疾病狀態(tài)。下面列舉了多種這樣的疾病狀態(tài)，其中有些被分入了診斷的精神病統(tǒng)計(jì)手冊，第4卷，美國精神病治療協(xié)會(DSM)出版。為方便讀者需要的時(shí)候可以得到，下面列出這些疾病狀態(tài)的DSM序列號。
偏執(zhí)型精神分裂癥295.30錯(cuò)亂型精神分裂癥295.10緊張型精神分裂癥295.20未分化型精神分裂癥 295.90殘留型精神分裂癥295.60精神分裂癥樣疾病295.40分裂情感性疾病 295.70本發(fā)明也適用于與更年期發(fā)作有關(guān)的認(rèn)知障礙的治療。
本發(fā)明的方法對于兒童、青少年或成人患者的治療都很有效，不同年齡患者的癥狀和具體治療方法上不存在顯著差異。但一般來說，對本發(fā)明而言，兒童是指青春期以下年齡階段的患者，青少年是指青春期到大約18歲年齡階段的患者，成人則是18歲以上的患者。
實(shí)施例1立即早期基因c-fos及其蛋白質(zhì)產(chǎn)物已經(jīng)日益廣泛地用作神經(jīng)元激活的標(biāo)記物(Dragunow and Faull，J.Neurosci.Methods，29，261-265(1989)；Morgan andCurran，Prog.In Brain Res.，86，287-294(1990)；Robertson，et al.，J.Pharmacol.Exp.Ther.，271，1058-1066(1994)).對應(yīng)用托莫西汀時(shí)C-fos的活化作用進(jìn)行如下測定。
給予托莫西汀(3mg/kg，i.p.)兩小時(shí)后，將大白鼠用戊巴比妥鈉(60mg/kg，i.p.)深度麻醉，用100ml磷酸緩沖鹽水(PBS)進(jìn)行經(jīng)心臟(transcardially)灌流，然后換用100ml含4％多聚甲醛的PBS。立即取下其大腦后置于4％多聚甲醛后固定90分鐘，然后移至4℃下30％蔗糖中至飽和?？焖倮鋬龊?，切割成一系列30μm切片，并置于PBS中至進(jìn)行免疫組織化學(xué)檢查。簡而言之，切片在包含封閉血清和0.5％Triton-X 100的PBS中浸泡1小時(shí)。然后將切片置于抗-Fos抗體(Santa CruzBiotechnology，Inc.)中4℃下浸泡一夜。利用Vectastain ABC Elite Kit(Vector Labs，Burlingame，CA)并根據(jù)該試劑盒提供的標(biāo)準(zhǔn)方法對Fos樣免疫反應(yīng)進(jìn)行顯色，采用鎳增強(qiáng)二氨基聯(lián)苯胺(DAB)作為嗜鉻劑(chromagen)獲得灰黑色的沉淀產(chǎn)物。Fos免疫反應(yīng)顯色后，再將切片固定到明膠涂敷的玻璃片上干燥。然后使該切片脫水，蓋上蓋片。利用MCID M2成像系統(tǒng)(Imaging Research，St.Catherines，Ontario)對表達(dá)Fos的細(xì)胞進(jìn)行計(jì)數(shù)。
出人意料，通過下表的數(shù)據(jù)可以證實(shí)托莫西汀僅增加了c-fos在皮質(zhì)區(qū)的表達(dá)。
*＝p＜0.001**Fos正細(xì)胞數(shù)/mm權(quán)利要求
1.選擇性去甲腎上腺素再攝取抑制劑在制備治療認(rèn)知障礙的藥物中的應(yīng)用。
2.根據(jù)權(quán)利要求1的應(yīng)用，其中所述的選擇性去甲腎上腺素再攝取抑制劑選自托莫西汀、瑞波西汀和通式I的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽 其中X是C1-C4烷硫基，Y是C1-C2烷基。
3.根據(jù)權(quán)利要求2的應(yīng)用，其中所述的選擇性去甲腎上腺素再攝取抑制劑是托莫西汀。
4.根據(jù)權(quán)利要求2的應(yīng)用，其中所述的選擇性去甲腎上腺素再攝取抑制劑托莫西汀鹽酸鹽。
5.根據(jù)權(quán)利要求1-4中任一項(xiàng)的應(yīng)用，其中被治療的是癡呆引發(fā)的認(rèn)知障礙。
6.根據(jù)權(quán)利要求1-4中任一項(xiàng)的應(yīng)用，其中被治療的是譫妄引發(fā)的認(rèn)知障礙。
7.根據(jù)權(quán)利要求1-4中任一項(xiàng)的應(yīng)用，其中被治療的是精神分裂癥引發(fā)的認(rèn)知障礙。
全文摘要
將選擇性去甲腎上腺素再攝取抑制劑，特別是托莫西汀、瑞波西汀和2－烷硫基取代的苯氧基苯丙胺，用于治療認(rèn)知障礙，其中包括由癡呆、譫妄和精神分裂癥引發(fā)的認(rèn)知障礙。
文檔編號A61P43/00GK1713900SQ02824726
公開日2005年12月28日 申請日期2002年11月27日 優(yōu)先權(quán)日2001年12月11日
發(fā)明者F·P·拜馬斯特, D·R·格萊爾特, D·L·麥金茲, C·R·楊 申請人:伊萊利利公司