專利名稱：氘代的取代的二氫呋喃酮以及包含該化合物的藥物組合物的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及氘代的取代的二氫呋喃酮以及包含該化合物的藥物組合物。
經(jīng)取代的二氫呋喃酮的已知代表是Rofecoxib(EP705254，US5474995)，其此外作為選擇性COX-2-抑制劑用于治療退行性關(guān)節(jié)病的刺激狀態(tài)下的癥狀、成年人的急性疼痛和原發(fā)性痛經(jīng)。
本發(fā)明的任務(wù)是提供取代的二氫呋喃酮，其與已知的化合物相比具有改善的藥物動力學和/或藥效學上的性能。
現(xiàn)在令人驚奇地發(fā)現(xiàn)，本發(fā)明的氘代的取代的二氫呋喃酮與未氘代的化合物相比具有明顯較好的藥物動力學和/或藥效學上的性能。
根據(jù)本發(fā)明，本發(fā)明的任務(wù)也可以通過提供通式I的氘代的取代的二氫呋喃酮來解決 其中R1是甲基或部分或完全氘代的甲基，R2相互獨立地是H或D，R3相互獨立地是H或D，R4相互獨立地是H或D，并且其中基團R1至R4中的至少一個是D或包含D。
優(yōu)選通式I的氘代的取代的二氫呋喃酮，其中R1是部分或完全氘代的甲基，R2相互獨立地是H或D，R3相互獨立地是H或D，且R4相互獨立地是H或D。
特別優(yōu)選通式I的氘代的取代的二氫呋喃酮，其中R1是甲基或部分或完全氘代的甲基，R2是D，R3相互獨立地是H或D，且R4相互獨立地是H或D。
更優(yōu)選通式I的氘代的取代的二氫呋喃酮，其中R1是甲基或部分或完全氘代的甲基，R2相互獨立地是H或D，R3是D，且R4相互獨立地是H或D。
此外，還優(yōu)選通式I的氘代的取代的二氫呋喃酮，其中R1是甲基或部分或完全氘代的甲基，R2相互獨立地是H或D，R3相互獨立地是H或D，且R4是D。
有利地是通式I的氘代的取代的二氫呋喃酮，其中R1是部分或完全氘代的甲基，R2是D，R3相互獨立地是H或D，R4相互獨立地是H或D。
特別有利地是通式I的氘代的取代的二氫呋喃酮，其中R1是部分或完全氘代的甲基，R2相互獨立地是H或D，R3是D，且R4相互獨立地是H或D。
更有利地是通式I的氘代的取代的二氫呋喃酮，其中R1是部分或完全氘代的甲基，R2相互獨立地是H或D，R3相互獨立地是H或D，且R4是D。
根據(jù)本發(fā)明優(yōu)選通式I的氘代的取代的二氫呋喃酮，其中R1是甲基或部分或完全氘代的甲基，R2和R3是D，且R4相互獨立地是H或D。
此外，根據(jù)本發(fā)明還優(yōu)選通式I的氘代的取代的二氫呋喃酮，其中R1是甲基或部分或完全氘代的甲基，R2是D，R3相互獨立地是H或D，且R4是D。
根據(jù)本發(fā)明特別優(yōu)選通式I的氘代的取代的二氫呋喃酮，其中R1是甲基或部分或完全氘代的甲基，R2相互獨立地是H或D，R3和R4是D。
有利地是通式I的氘代的取代的二氫呋喃酮，其中R1是部分或完全氘代的甲基，R2和R3是D，且R4是相互獨立地是H或D。
特別有利地是通式I的氘代的取代的二氫呋喃酮，其中R1是部分或完全氘代的甲基，R2是D，R3相互獨立地是H或D，且R4是D。
更有利地是通式I的氘代的取代的二氫呋喃酮，其中R1是部分或完全氘代的甲基，R2相互獨立地是H或D，且R3和R4是D。
優(yōu)選通式I的氘代的取代的二氫呋喃酮，其中R1是甲基或部分或完全氘代的甲基，R2、R3和R4是D。
特別優(yōu)選通式I的氘代的取代的二氫呋喃酮，其中R1是部分或完全氘代的甲基，R2、R3和R4是D。
根據(jù)本發(fā)明特別優(yōu)選地是下列氘代的取代的二氫呋喃酮d14-4-[4-(甲基磺酰基)苯基]-3-苯基-2-(5H)-呋喃酮，4-[4-(三氘代甲基磺?；?苯基]-3-苯基-2-(5H)-呋喃酮，4-[4-(甲基磺?；?-d4-苯基]-3-苯基-2-(5H)-呋喃酮，4-[4-(甲基磺?；?苯基]-3-d5-苯基-2-(5H)-呋喃酮，5，5-二氘代-4-[4-(甲基磺酰基)苯基]-3-苯基-2-(5H)-呋喃酮，4-[d7-4-(甲基磺酰基)苯基]-3-苯基-2-(5H)-呋喃酮，4-[4-(三氘代甲基磺?；?苯基]-3-d5-苯基-2-(5H)-呋喃酮，5，5-二氘代-4-[4-(三氘代甲基磺?；?苯基]-3-苯基-2-(5H)-呋喃酮，4-[4-(甲基磺?；?-d4-苯基]-3-d5-苯基-2-(5H)-呋喃酮，5，5-二氘代-4-[4-(甲基磺?；?-d4-苯基]-3-苯基-2-(5H)-呋喃酮，5，5-二氘代-4-[4-(甲基磺?；?-苯基]-3-d5-苯基-2-(5H)-呋喃酮，4-[4-(三氘代甲基磺?；?-d4-苯基]-3-d5-苯基-2-(5H)-呋喃酮，5，5-二氘代-4-[4-(三氘代甲基磺?；?-d5-苯基]-3-苯基-2-(5H)-呋喃酮，5，5-二氘代-4-[4-(三氘代甲基磺?；?苯基]-3-d5-苯基-2-(5H)-呋喃酮，5，5-二氘代-4-[4-(甲基磺?；?-d4-苯基]-3-d5-苯基-2-(5H)-呋喃酮。
此外，優(yōu)選地是通式I的氘代的取代的二氫呋喃酮以及其生理上可接受的鹽的應(yīng)用，其用于治療退行性關(guān)節(jié)病的刺激狀態(tài)下的癥狀、急性疼痛和原發(fā)性痛經(jīng)。
特別優(yōu)選地是通式I的氘代的取代的二氫呋喃酮以及其生理上可接受的鹽的應(yīng)用，其用于制備治療退行性關(guān)節(jié)病的刺激狀態(tài)下的癥狀、急性疼痛和原發(fā)性痛經(jīng)的藥物組合物。
特別優(yōu)選的是藥物組合物，其除制藥學上可接受的助劑和/或添加劑外還包含用于治療退行性關(guān)節(jié)病的刺激狀態(tài)下的癥狀、急性疼痛和原發(fā)性痛經(jīng)的通式I的氘代的取代的二氫呋喃酮以及其生理上可接受的鹽。
本發(fā)明的氘代的取代的二氫呋喃酮的制備部分按照氘代化合物的已知制備方法以及在采用氘代率超過98％的氘代原料的情形下按照制備未氘代的類似物的方法進行。
因此，使視需要經(jīng)氘代的α-溴-4-(甲基磺酰基)乙酰苯(其是通過視需要氘代的4-(甲基磺?；?乙酰苯的溴化反應(yīng)獲得的(類似于US2763692或EP 705254))與視需要氘代的苯乙酸反應(yīng)。根據(jù)所采用的原料，本發(fā)明的二氫呋喃酮在R1和/或R2和/或R3和/或R4位上被氘代。
為了合成氘代的α-溴-4-(甲基磺?；?乙酰苯可用各種不同的反應(yīng)路徑。因此可以按照Miura等(Bulletin of the Chemical Society ofJapan，Vol.50，Nr.5，1142-1146，1977)，從2，3，4，5，6-d5-苯胺出發(fā)制備2，3，4，5，6-d5-苯硫酚，其然后類似于DE 2649590用甲醇或氘代的甲醇或類似于EP 206677用硫酸二甲酯或氘代的硫酸二甲酯S-甲基化。然后例如類似于Cutler等(Journal of the American ChemicalSociety，Vol.74，S.5475-5481，1952)將氘代的二甲硫在使用視需要氘代的乙酰氯的情形下通過弗瑞德-克來福-乙?；饔棉D(zhuǎn)化為氘代的4-(甲基硫基)乙酰苯。由其通過例如類似于EP 705254的氧化反應(yīng)獲得氘代的4-(甲基磺?；?乙酰苯。
另有合成氘代的4-(甲基磺酰基)乙酰苯的方法是通過氘代的4-氯乙酰苯進行的，其是通過氘代的氯苯的弗瑞德-克來福-乙?；饔毛@得的。這種乙烷酮(Ethanon)例如類似于JP 8143534被視需要氘代的甲硫醇鈉(Natriummethanthiolat)轉(zhuǎn)化為氘代的4-(甲基硫代)乙酰苯。類似于DE 1804266，這種氘代的甲硫醇鈉可以通過氘代的二甲硫被NaOH轉(zhuǎn)化而獲得。
然后，氧化為氘代的4-(甲基磺?；?乙酰苯的反應(yīng)如第一反應(yīng)路徑所示來進行。
為了制備本發(fā)明的氘代的二氫呋喃酮所采用的氘代的苯基乙酸是商購可得的，以及可以類似于已知的未氘代化合物的制備方法來獲得。
為了制備本發(fā)明的氘代的取代的二氫呋喃酮的生理上可接受的鹽可以采用常規(guī)的生理上可接受的無機和有機酸。這例如是鹽酸、氫溴酸、磷酸、硫酸、草酸、馬來酸、富馬酸、乳酸、酒石酸、蘋果酸、檸檬酸、水楊酸、己二酸和苯甲酸?？墒褂玫钠渌崂缑枋鲈贔ortschritteder Arzneimittelforschung，Bd.10，224-225頁，Birkhauser Verlag，Basel und Stuttgart，1966和Journal of Pharmaceutical Sciences，Bd.66，1-5頁(1977)。
一般，該酸性加成鹽是以本身已知的方式，通過游離堿或其溶液與相應(yīng)酸或其溶液在有機溶劑中混合獲得的，所述的有機溶劑例如是低級醇例如甲醇、乙醇、正丙醇或異丙醇；或低級酮例如丙酮、甲基乙基酮或甲基-異丁基酮；或醚例如二乙醚、四氫呋喃或二噁烷。為了改善晶體的分離也可以使用上述溶劑的混合物。此外，本發(fā)明使用的化合物的酸性加成鹽的生理上可接受的水溶液是在含水的酸性溶液中制備的。
本發(fā)明化合物的酸性加成鹽可以以本身已知的方式例如通過堿或離子交換被轉(zhuǎn)化為游離堿。通過被無機或有機酸特別是那些適合于形成治療學上可使用的鹽的酸轉(zhuǎn)化，由該游離堿可以獲得其它的鹽。該新化合物的這些鹽或其它鹽例如苦味酸鹽等也可以如下用于游離堿的提純，即將游離堿轉(zhuǎn)化為鹽，分離出該鹽，并從該鹽中再次釋放出所述的堿。
還是用于口服、直腸、局部(經(jīng)皮的、經(jīng)表皮的、局部的)、皮下、靜脈內(nèi)或肌肉給藥的藥物組合物也是本發(fā)明的內(nèi)容，其除常規(guī)載體和稀釋劑外還包含通式I的化合物或其酸性加成鹽作為活性成分。
本發(fā)明的藥物組合物可以以已知的方式，根據(jù)所需的具有適合的劑量的施用方式，采用常規(guī)的固體或液體載體材料或稀釋劑和常規(guī)使用的制藥工藝上的助劑來制備。
本發(fā)明的藥物是以本身已知的方式根據(jù)所需的具有適合的劑量給藥方式由常規(guī)的固體或液體載體或稀釋劑和常規(guī)使用的制藥工藝上的助劑制備的。優(yōu)選的制劑是適合于口服的給藥形式。這樣的給藥形式例如是片劑、覆膜片劑、糖衣藥丸、膠囊、藥丸、粉劑、溶液或懸浮液或者長效形式(Depotformen)。
局部施用例如可以以軟膏、霜、凝膠、溶液或通過膏藥進行。
當然也可以考慮胃腸外制劑，例如注射液。此外例如栓劑也被認為是制劑。相應(yīng)的片劑例如是通過活性成分與已知的助劑例如惰性稀釋劑如葡萄糖、蔗糖、山梨糖醇、甘露糖醇、聚乙烯吡咯烷酮；崩解劑例如玉米淀粉或藻酸；粘結(jié)劑例如淀粉或明膠；潤滑劑例如硬脂酸鎂或滑石和/或用于長效的助劑例如羧基聚亞甲基、羧基甲基纖維素、乙酸對苯二甲酸纖維素或者聚乙酸乙烯酯混合而獲得的。片劑也可以由多層組成。
相應(yīng)地，糖衣藥丸可以通過將類似于片劑制備的芯包用在糖衣藥丸的涂層中常規(guī)使用的助劑涂覆而制備，所述助劑例如聚乙烯吡咯烷酮或蟲膠、阿拉伯樹膠、滑石、二氧化鈦或糖。在此糖衣層也可以由多層組成，其中可以使用上述在片劑時提及的助劑。
具有本發(fā)明所用的活性成分的溶液或懸浮液附加地可以包含例如改善口味的助劑例如糖精、環(huán)己烷基磺酸鹽(Cyclamat)或者糖以及例如芳香物質(zhì)如香蘭素或橙子提取物。此外它們還包含懸浮助劑例如羧基甲基纖維素鈉或防腐劑例如對羥基苯甲酸酯。含活性成分的膠囊例如可以通過活性成分與惰性載體例如乳糖或山梨醇混合并包封在明膠膠囊中來制備。適合的栓劑例如可以通過與用于此的載體例如中性脂肪或者聚乙二醇或其衍生物預(yù)混合而制備。
本發(fā)明用于局部施用的藥物的制備方法是專業(yè)人員已知的。在制備本發(fā)明的用于經(jīng)皮施用的藥物時，使用本身已知的助劑和促進劑。
本發(fā)明藥物組合物的制備方法是本身已知的，并描述在專業(yè)人員已知的手冊上，例如Hager’s Handbuch(5.)2，622-1045；List等，Arzneiformenlehre，StuttgartWiss.Verlagsges.1985；Sucker等，Pharmazeutische Technologie，StuttgartThieme 1991；U11mann’s Enzyklopdie(5.)A19，241-271；Voigt，PharmazeutischeTechnologie，BerlinUllstein Mosby 1995。
本發(fā)明的有針對性地被氘取代的化合物與現(xiàn)有技術(shù)中已知的僅以自然分布的形式包含氘的化合物相比具有一系列優(yōu)點。通過氘化一方面延緩生物體中的代謝。因此，使改變劑量并生產(chǎn)長效制劑成為可能，其也可以長效制劑的形式改善順應(yīng)性。
此外，也改變了藥效，因為本發(fā)明的氘代化合物形成另一種水合物膜，所以其在生物體中的分布不同于未氘代的化合物。
因此使開發(fā)新的制劑形式成為可能。
下面的實施例詳細說明本發(fā)明實施例1制備d10-4-(甲基磺酰基)乙酰苯在攪拌下，在30分鐘內(nèi)，向在由70毫升甲醇和350毫升二氯甲烷組成的混合物中的20.9克d10-4-(甲基硫基)乙酰苯中加入88.1克單過氧對苯二甲酸的鎂鹽。在該反應(yīng)混合物在室溫下攪拌3小時，隨后過濾，并將濾液先后用200毫升的飽和碳酸氫鈉水溶液和100毫升食鹽溶液洗滌。將含水相用200毫升二氯甲烷萃取，將有機相合并，干燥，并除去溶劑。獲得23.75克產(chǎn)物，其是白色固體。
產(chǎn)率96％熔點123-127℃計算值C51.89％，H9.67％實測值C51.99％，H9.72％
13C-NMR(200 MHz，CDCl3)δ23.00(quint)；41.40(quint)；125.90(t)；129.80(t)；142.00(s)；142.60(s)；196.20(s)。
實施例2制備d9-α-溴-4-(甲基磺?；?乙酰苯將36.57克d10-4-(甲基硫基)乙酰苯溶解在500毫升氯仿中，并將該溶液冷卻至-5℃。在60毫升氯仿中先后加入4毫克氯化鋁和8毫升溴。在該反應(yīng)混合物中加入300毫升水，分離有機相。將含水相用200毫升乙酸乙酯萃取，合并有機相并干燥。除去溶劑，并將留下的粗產(chǎn)物從乙酸乙酯和己烷(1∶1)的混合物中結(jié)晶出來。分離而得42.43克產(chǎn)物，其是白色固體。
產(chǎn)率95％熔點124-126℃計算值C37.77％，H6.33％實測值C37.66％，H6.20％13C-NMR(200MHz，CDCl3)δ41.40-41.90(m)；125.90(t)；129.80(t)；142.00(s)；142.60(s)；196.20(s)。
實施例3制備d14-4-[4-(甲基磺酰基)苯基]-3-苯基-2-(5H)-呋喃酮在25℃下，將14.4克α，α，2，3，4，5，6-d7-苯乙酸和31克d9-α-溴-4-(甲基磺?；?乙酰苯一起溶解在315毫升乙腈中，并緩慢地加入15.4毫升三乙胺。將該混合物在室溫下攪拌20分鐘，在冰冷卻下緩慢地加入30.05毫升1，8-二氮雜二環(huán)[5.4.0]十一碳-7-烯。持續(xù)冰冷，并將該反應(yīng)混合物攪拌20分鐘。在用鹽酸酸化之后，加入1200毫升冰/水混合物，在幾分鐘之后過濾沉淀出的粗產(chǎn)物。將該固體用水洗滌，并溶解在375毫升氯仿中。干燥溶劑，隨后再給其加入150克硅膠。盡可能地除去氯仿，隨后用10％的乙酸乙酯/二氯甲烷的混合物將產(chǎn)物從硅膠中洗脫出來。從該溶液中獲得18.59克產(chǎn)物，其是淺黃色固體。
產(chǎn)率56％熔點205-207℃計算值C62.17％；H8.58％實測值C62.35％；H8.67％13C-NMR(200MHz，CDCl3)δ41.40(sept)；73.90(quint)；125.50-125.90(m)；127.20(t)；127.90(t)；128.70(t)；135.20(s)；138.00(s)；139.50(s)；144.80(s)；165.00(s)。
權(quán)利要求
1.通式I的氘代的取代的二氫呋喃酮 其中R1是甲基或部分或完全氘代的甲基，R2相互獨立地是H或D，R3相互獨立地是H或D，R4相互獨立地是H或D，并且其中基團R1至R4中的至少一個是D或包含D。
2.權(quán)利要求1的氘代的取代的二氫呋喃酮，其中R1是部分或完全氘代的甲基，R2相互獨立地是H或D，R3相互獨立地是H或D，R4相互獨立地是H或D。
3.權(quán)利要求1的氘代的取代的二氫呋喃酮，其中R1是甲基或部分或完全氘代的甲基，R2是D，R3相互獨立地是H或D，R4相互獨立地是H或D。
4.權(quán)利要求1的氘代的取代的二氫呋喃酮，其中R1是甲基或部分或完全氘代的甲基，R2相互獨立地是H或D，R3是D，R4相互獨立地是H或D。
5.權(quán)利要求1的氘代的取代的二氫呋喃酮，其中R1是甲基或部分或完全氘代的甲基，R2相互獨立地是H或D，R3相互獨立地是H或D，R4是D。
6.權(quán)利要求1的氘代的取代的二氫呋喃酮，其中R1是部分或完全氘代的甲基，R2是D，R3相互獨立地是H或D，R4相互獨立地是H或D。
7.權(quán)利要求1的氘代的取代的二氫呋喃酮，其中R1是部分或完全氘代的甲基，R2相互獨立地是H或D，R3是D，R4相互獨立地是H或D。
8.權(quán)利要求1的氘代的取代的二氫呋喃酮，其中R1是部分或完全氘代的甲基，R2相互獨立地是H或D，R3相互獨立地是H或D，R4是D。
9.權(quán)利要求1的氘代的取代的二氫呋喃酮，其中R1是甲基或部分或完全氘代的甲基，R2和R3是D，R4相互獨立地是H或D。
10.權(quán)利要求1的氘代的取代的二氫呋喃酮，其中R1是甲基或部分或完全氘代的甲基，R2是D，R3相互獨立地是H或D，R4是D。
11.權(quán)利要求1的氘代的取代的二氫呋喃酮，其中R1是甲基或部分或完全氘代的甲基，R2相互獨立地是H或D，且R3和R4是D。
12.權(quán)利要求1的氘代的取代的二氫呋喃酮，其中R1是部分或完全氘代的甲基，R2和R3是D，和R4是相互獨立地是H或D。
13.權(quán)利要求1的氘代的取代的二氫呋喃酮，其中R1是部分或完全氘代的甲基，R2是D，R3相互獨立地是H或D，且R4是D。
14.權(quán)利要求1的氘代的取代的二氫呋喃酮，其中R1是部分或完全氘代的甲基，R2相互獨立地是H或D，且R3和R4是D。
15.權(quán)利要求1的氘代的取代的二氫呋喃酮，其中R1是甲基或部分或完全氘代的甲基，且R2、R3和R4是D。
16.權(quán)利要求1的氘代的取代的二氫呋喃酮，其中R1是部分或完全氘代的甲基，且R2、R3和R4是D。
17.d14-4-[4-(甲基磺?；?苯基]-3-苯基-2-(5H)-呋喃酮。
18.4-[4-(三氘代甲基磺?；?苯基]-3-苯基-2-(5H)-呋喃酮。
19.4-[4-(甲基磺?；?-d4-苯基]-3-苯基-2-(5H)-呋喃酮。
20.4-[4-(甲基磺?；?苯基]-3-d5-苯基-2-(5H)-呋喃酮。
21.5，5-二氘代-4-[4-(甲基磺?；?苯基]-3-苯基-2-(5H)-呋喃酮。
22.4-[d7-4-(甲基磺酰基)苯基]-3-苯基-2-(5H)-呋喃酮。
23.4-[4-(三氘代甲基磺?；?苯基]-3-d5-苯基-2-(5H)-呋喃酮。
24.5，5-二氘代-4-[4-(三氘代甲基磺?；?苯基]-3-苯基-2-(5H)-呋喃酮。
25.4-[4-(甲基磺?；?-d4-苯基]-3-d5-苯基-2-(5H)-呋喃酮。
26.5，5-二氘代-4-[4-(甲基磺?；?-d4-苯基]-3-苯基-2-(5H)-呋喃酮。
27.5，5-二氘代-4-[4-(甲基磺酰基)-苯基]-3-d5-苯基-2-(5H)-呋喃酮。
28.4-[4-(三氘代甲基磺?；?-d4-苯基]-3-d5-苯基-2-(5H)-呋喃酮。
29.5，5-二氘代-4-[4-(三氘代甲基磺?；?-d5-苯基]-3-苯基-2-(5H)-呋喃酮。
30.5，5-二氘代-4-[4-(三氘代甲基磺?；?苯基]-3-d5-苯基-2-(5H)-呋喃酮。
31.5，5-二氘代-4-[4-(甲基磺?；?-d4-苯基]-3-d5-苯基-2-(5H)-呋喃酮。
32.權(quán)利要求1至31之一的氘代的取代的二氫呋喃酮以及其生理上可接受的鹽的應(yīng)用，其用于治療退行性關(guān)節(jié)病的刺激狀態(tài)下的癥狀、急性疼痛和原發(fā)性痛經(jīng)。
33.權(quán)利要求1至31之一的氘代的取代的二氫呋喃酮以及其生理上可接受的鹽的應(yīng)用，其用于制備治療退行性關(guān)節(jié)病的刺激狀態(tài)下的癥狀、急性疼痛和原發(fā)性痛經(jīng)的藥物組合物。
34.藥物組合物，其除制藥學上可接受的助劑和/或添加劑外還包含用于治療退行性關(guān)節(jié)病的刺激狀態(tài)下的癥狀、急性疼痛和原發(fā)性痛經(jīng)的權(quán)利要求1至31之一的氘代的取代的二氫呋喃酮以及其生理上可接受的鹽。
全文摘要
本發(fā)明涉及氘代的取代的二氫呋喃酮以及包含該化合物的藥物組合物。此外，本發(fā)明還涉及氘代的取代的二氫呋喃酮用于治療退行性關(guān)節(jié)病的刺激狀態(tài)下的癥狀、急性疼痛和原發(fā)性痛經(jīng)的應(yīng)用。再者本發(fā)明還公開了一種藥物組合物，其除制藥學上可接受的助劑和/或添加劑外還包含用于治療退行性關(guān)節(jié)病的刺激狀態(tài)下的癥狀、急性疼痛和原發(fā)性痛經(jīng)的氘代的取代的二氫呋喃酮以及其生理上可接受的鹽。
文檔編號A61K31/365GK1602304SQ02824828
公開日2005年3月30日 申請日期2002年12月11日 優(yōu)先權(quán)日2001年12月12日
發(fā)明者R-G·阿爾肯 申請人:圖里庫姆藥物發(fā)展股份公司