專利名稱：作為用于治療神經(jīng)病綜合癥的pde－4抑制劑的4－(4－烷氧基－3－羥基苯基)－2－吡咯 ...的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明概括地涉及磷酸二酯酶4(PDE4)的酶抑制作用。更具體而言，本發(fā)明涉及用新化合物——4-(取代苯基)-2-吡咯烷酮化合物對PDE4進(jìn)行選擇性的抑制，制備該化合物的方法，包含該化合物的組合物，以及其使用方法。
背景技術(shù)：
環(huán)核苷酸特異性的磷酸二酯酶(PDE)是一類催化各種環(huán)核苷單磷酸酯(包括cAMP和cGMP)水解的酶。這些環(huán)核苷酸在細(xì)胞內(nèi)起到第二信使的作用，而且作為信使，攜帶了來自于細(xì)胞表面受體的脈沖，而所述細(xì)胞表面受體帶有各種激素和神經(jīng)遞質(zhì)。PDE具有以下作用分解此等環(huán)單核苷酸，導(dǎo)致其信使作用停止，由此調(diào)節(jié)細(xì)胞內(nèi)的環(huán)核苷酸水平，并維持環(huán)核苷酸穩(wěn)態(tài)。
PDE酶可根據(jù)它們對cAMP或cGMP水解的特異性，對鈣、鈣調(diào)蛋白或cGMP調(diào)節(jié)作用的敏感性，以及各種化合物對它們的選擇性抑制作用而分為11個(gè)族。例如，Ca2+/鈣調(diào)蛋白刺激PDE 1。PDE 2是cGMP依賴性的，而且存在于心臟和腎上腺中。PDE 3可被cGMP抑制，而且對該酶的抑制作用產(chǎn)生正的收縮能活性。PDE 4是cAMP特異性的，而且對其抑制可導(dǎo)致氣道松弛、抗炎和抗抑郁活性。PDE 5似乎在調(diào)節(jié)血管平滑肌內(nèi)的cGMP含量方面是非常重要的，并且因此PDE5抑制劑可具有心血管活性。因?yàn)镻DE具有各自不同的生物化學(xué)性質(zhì)，所以它們具有不同的調(diào)節(jié)形式。
PDE4的特征是具有各種動(dòng)力學(xué)性質(zhì)，包括對cAMP的低Michaelis常數(shù)以及對某些藥物的敏感性。PDE4酶由4個(gè)基因組成，它們產(chǎn)生4種同工型的PDE4酶，分別是PDE4A、PDE4B、PDE4C和PDE4D(參見Wang等人，Expression，Purification，and Characterization of humancAMP-Specific Phosphodiesterase(PDE4)Subtypes A，B，C，and D，Biochem.Biophys.Res.Comm.，234，320-324(1997))。另外，已鑒定出各個(gè)PDE4同工型的不同剪接變體。
PDE4同工酶局限于細(xì)胞的細(xì)胞溶膠中，而且與任何已知的膜結(jié)構(gòu)無關(guān)。PDE4同工酶催化cAMP水解為腺苷5′-單磷酸(AMP)，由此特異性地使cAMP失活。調(diào)節(jié)cAMP活性在許多生物過程中都是重要的，包括炎癥和記憶。PDE4同工酶的抑制劑如咯利普蘭、咯拉米司特、CDP-840和ariflo都是強(qiáng)效的抗炎劑，而且因此可用于治療產(chǎn)生炎癥的疾病，如氣喘或關(guān)節(jié)炎。另外，咯利普蘭在學(xué)習(xí)模型中提高大鼠和小鼠的認(rèn)知力。
咯利普蘭 咯拉米司特除了諸如咯利普蘭的化合物，黃嘌呤衍生物如己酮可可堿、登布茶堿和茶堿抑制PDE4，而且最近人們已開始注意其增強(qiáng)認(rèn)識力的作用。cAMP和cGMP是介導(dǎo)對許多不同激素和神經(jīng)遞質(zhì)產(chǎn)生細(xì)胞應(yīng)答的第二信使。因此，抑制PDE可產(chǎn)生顯著的治療作用，并導(dǎo)致關(guān)鍵細(xì)胞中細(xì)胞內(nèi)cAMP或cGMP的增加，所述關(guān)鍵細(xì)胞例如是神經(jīng)系統(tǒng)以及身體內(nèi)其他地方的那些關(guān)鍵細(xì)胞。
咯利普蘭，以前是作為抗抑郁藥研制的，也可選擇性地抑制PDE4酶，并且已成為區(qū)分PDE酶亞型的標(biāo)準(zhǔn)藥物。PDE4領(lǐng)域中的早期工作集中于抑郁和炎癥，并隨后擴(kuò)展至包括諸如癡呆的適應(yīng)癥(有關(guān)綜述參見“The PDE IV Family of Calcium-Phosphodiesterases Enzymes”，John A.Lowe，III，等人，Drugs of the Future 1992，17(9)799-807)。由于這些化合物的副作用性質(zhì)，停止了咯利普蘭和其他第一代PDE4抑制劑的進(jìn)一步臨床開發(fā)。在靈長類動(dòng)物中的主要副作用是嘔吐，而在嚙齒類動(dòng)物中的主要副作用是睪丸脫粒、平滑肌的減弱、向神經(jīng)性作用、增加胃酸分泌以及胃侵蝕。在人類，主要的副作用是惡心和嘔吐。

發(fā)明內(nèi)容
本發(fā)明涉及新的化合物，其抑制、優(yōu)選選擇性地抑制PDE4酶，而且特別是具有經(jīng)改善的副作用性質(zhì)，即、相對而言是非催吐性的(例如與以上討論的現(xiàn)有化合物)。具體而言，本發(fā)明涉及新的咯利普蘭類似物。同時(shí)，本發(fā)明的化合物有利于進(jìn)入細(xì)胞，特別是神經(jīng)系統(tǒng)的細(xì)胞。
另外，本發(fā)明提供具有所述活性和選擇性的化合物的合成方法以及用于治療需要PDE抑制作用、特別是PDE4抑制作用的患者如包括人的哺乳動(dòng)物的方法(以及相應(yīng)的藥物組合物)，用于治療涉及細(xì)胞內(nèi)PDE 4水平升高或cAMP水平下降的疾病，例如涉及神經(jīng)病綜合癥的疾病，特別是那些與記憶力損傷有關(guān)的疾病，最特別的是那些與長期記憶力損傷有關(guān)的疾病，例如所述記憶力損傷至少部分是由于PDE 4酶對細(xì)胞內(nèi)cAMP水平的分解代謝而導(dǎo)致的，或者所述記憶力損傷可通過增加cAMP水平而得到改善。
在優(yōu)選的方面中，本發(fā)明的化合物通過抑制PDE4酶而改善所述疾病，所用的劑量不誘發(fā)嘔吐或其他副作用。
通過進(jìn)一步研究特異性的作用以及所附的權(quán)利要求書，本發(fā)明的其他方面、目的和優(yōu)點(diǎn)對于本領(lǐng)域技術(shù)人員將更加明顯。
本發(fā)明包括式I的化合物 其中X是O；R1是具有1-8個(gè)碳原子的烷基，其中任選一個(gè)或者多個(gè)-CH2CH2-基團(tuán)被-CH＝CH-或-C≡C-基團(tuán)替換，具有1-8個(gè)碳原子的烷基，其被鹵素、氧代或者它們的組合一次或多次取代，而且其中任選一個(gè)或者多個(gè)-CH2CH2-基團(tuán)被-CH＝CH-或-C≡C-基團(tuán)替換，具有3-8個(gè)碳原子的環(huán)烷基，其是未取代的或者被鹵素、氧代基團(tuán)、具有1-4個(gè)碳原子的烷基或它們的組合一次或多次取代，雜環(huán)基，其是飽和的、部分飽和的或完全不飽和的，具有5-10個(gè)環(huán)原子，其中至少1個(gè)環(huán)原子是N、O或S原子(如3-噻吩基、2-噻吩基、3-四氫呋喃)，該雜環(huán)基是未取代的或者被鹵素、芳基、烷基、烷氧基、氰基、三氟甲基、硝基、氧代基團(tuán)、氨基、烷基氨基、二烷基氨基或它們的組合一次或多次取代，具有6-14個(gè)碳原子的芳基，其是未取代的或被鹵素、CF3、OCF3、烷基、羥基、烷氧基、硝基、亞甲二氧基、亞乙二氧基、氨基、烷基氨基、二烷基氨基、羥基烷基、羥基烷氧基、羧基、氰基、?；⑼檠趸驶?、烷硫基、烷基亞硫?；?、烷基磺酰基、苯氧基、酰胺基(如乙酰胺基)和酰基氧基(如乙酰氧基)或它們的組合一次或多次取代，具有8-16個(gè)碳原子的芳基烷基，其是未取代的或者優(yōu)選在芳基部分中被鹵素、CF3、OCF3、烷基、羥基、烷氧基、硝基、亞甲二氧基、亞乙二氧基、氨基、烷基氨基、二烷基氨基、羥基烷基、羥基烷氧基、羧基、氰基、?；?、烷氧基羰基、烷硫基、烷基亞硫?；?、烷基磺酰基、苯氧基、酰胺基(如乙酰胺基)和?；趸?如乙酰氧基)或它們的組合一次或多次取代，具有5-14個(gè)碳原子的部分不飽和碳環(huán)基團(tuán)(如環(huán)己烯基、環(huán)己二烯基、茚滿基和四氫萘基)，其是未取代的或被鹵素、烷基、烷氧基、硝基、氰基、氧代基團(tuán)或它們的組合一次或多次取代，具有8-16個(gè)碳原子的芳基烯基，其中烯基部分具有最多5個(gè)碳原子，該基團(tuán)是未取代的或者優(yōu)選在芳基部分中被鹵素、烷基、羥基、烷氧基、硝基、亞甲二氧基、亞乙二氧基、氨基、烷基氨基、二烷基氨基、羥基烷基、羥基烷氧基、羧基、氰基、?；?、烷氧基羰基、烷硫基、烷基亞硫酰基、烷基磺?；?、苯氧基、酰胺基(如乙酰胺基)和酰基氧基(如乙酰氧基)或它們的組一次或多次取代合；雜環(huán)基烷基，其是飽和的、部分飽和的或者完全不飽和的，具有5-10個(gè)環(huán)原子，其中至少1個(gè)環(huán)原子是N、O或S原子，該基團(tuán)是未取代的或者在雜芳基部分中被鹵素、芳基、烷基、烷氧基、氰基、三氟甲基、硝基、氧代基團(tuán)、氨基、烷基氨基、二烷基氨基、羧基或它們的組合一次或多次取代和/或在烷基部分中被鹵素、氧代基團(tuán)、氰基或它們的組合取代，或者具有4-16個(gè)碳原子的環(huán)烷基烷基(如環(huán)戊基乙基和環(huán)丙基甲基)，該基團(tuán)是未取代的或被鹵素、氧代基團(tuán)、烷基或它們的組合一次或多次取代，R2是具有1-4個(gè)碳原子的烷基，該烷基是未取代的或被鹵素一次或多次取代；
R3是H，具有1-8個(gè)碳原子的烷基，其中任選一個(gè)或者多個(gè)-CH2CH2-基團(tuán)被-CH＝CH-或-C≡C-基團(tuán)替換，具有1-8個(gè)碳原子的烷基，其被鹵素、氧代基團(tuán)或者它們的組合一次或多次取代，而且其中任選一個(gè)或者多個(gè)-CH2CH2-基團(tuán)被-CH＝CH-或-C≡C-基團(tuán)替換，具有3-8個(gè)碳原子的環(huán)烷基，其是未取代的或被鹵素、氧代基團(tuán)、烷基或它們的組合一次或多次取代，具有7-16個(gè)碳原子的芳基烷基，其是未取代的或者優(yōu)選在芳基部分中被鹵素、烷基、羥基、烷氧基、硝基、亞甲二氧基、亞乙二氧基、氨基、烷基氨基、二烷基氨基、羥基烷基、羥基烷氧基、羧基、氰基、酰基、烷氧基羰基、烷硫基、烷基亞硫?；?、烷基磺?；?、苯氧基和酰基氧基(如乙酰氧基)或它們的組合一次或多次取代，雜環(huán)基烷基，其是飽和的、部分飽和的或者完全不飽和的，具有5-10個(gè)環(huán)原子，其中至少1個(gè)環(huán)原子是N、O或S原子，該基團(tuán)是未取代的或者在雜芳基部分中被鹵素、芳基、烷基、烷氧基、氰基、三氟甲基、硝基、氧代基團(tuán)、氨基、烷基氨基、二烷基氨基、羧基或它們的組合一次或多次取代和/或者在烷基部分中被鹵素、氧代基團(tuán)、氰基或它們的組合取代；具有3-8個(gè)碳原子的烷氧基烷基；-C(O)R4，或者-CH2CONHR5；R4是具有1-12個(gè)碳原子的烷基，其中任選一個(gè)或者多個(gè)-CH2CH2-基團(tuán)被-CH＝CH-或-C≡C-基團(tuán)替換，具有1-12個(gè)碳原子的烷基，其被鹵素、氧代基團(tuán)或者它們的組合一次或多次取代，而且其中任選一個(gè)或者多個(gè)-CH2CH2-基團(tuán)被-CH＝CH-或-C≡C-基團(tuán)替換，
具有3-8個(gè)碳原子的環(huán)烷基，其是未取代的或被鹵素、氧代基團(tuán)、烷基或它們的組合一次或多次取代，具有4-16個(gè)碳原子的環(huán)烷基烷基(如環(huán)戊基乙基和環(huán)丙基甲基)，其是未取代的或被鹵素、氧代基團(tuán)、烷基或它們的組合一次或多次取代，有6-14個(gè)碳原子的芳基，其是未取代的或被鹵素、CF3、OCF3、烷基、羥基、烷氧基、硝基、亞甲二氧基、亞乙二氧基、氨基、烷基氨基、二烷基氨基、羥基烷基、羥基烷氧基、羧基、氰基、?；?、烷氧基羰基、烷硫基、烷基亞硫酰基、烷基磺酰基、苯氧基、酰胺基(如乙酰胺基)和酰基氧基(如乙酰氧基)或它們的組合一次或多次取代，具有8-16個(gè)碳原子的芳基烷基，其是未取代的或者優(yōu)選在芳基部分中被鹵素、CF3、OCF3、烷基、羥基、烷氧基、硝基、亞甲二氧基、亞乙二氧基、氨基、烷基氨基、二烷基氨基、羥基烷基、羥基烷氧基、羧基、氰基、?；?、烷氧基羰基、烷硫基、烷基亞硫?；?、烷基磺?；⒈窖趸?、酰胺基(如乙酰胺基)和?；趸?如乙酰氧基)或它們的組合一次或多次取代，雜環(huán)基，其是飽和的、部分飽和的或者完全不飽和的，具有5-10個(gè)環(huán)原子，其中至少1個(gè)環(huán)原子是N、O或S原子(如3-噻吩基、2-噻吩基、3-四氫呋喃)，該基團(tuán)是未取代的或被鹵素、芳基、烷基、烷氧基、氰基、三氟甲基、硝基、氧代基團(tuán)、氨基、烷基氨基、二烷基氨基或它們的組合一次或多次取代，或者雜環(huán)基烷基，其是飽和的、部分飽和的或者完全不飽和的，具有5-10個(gè)環(huán)原子，其中至少1個(gè)環(huán)原子是N、O或S原子，該基團(tuán)是未取代的或者在雜芳基部分中被鹵素、芳基、烷基、烷氧基、氰基、三氟甲基、硝基、氧代基團(tuán)、氨基、烷基氨基、二烷基氨基、羧基或它們的組合一次或多次取代和/或在烷基部分中被鹵素、氧代基團(tuán)、氰基或它們的組合取代；以及R5是H，具有1-12個(gè)碳原子的烷基，其中任選一個(gè)或者多個(gè)-CH2CH2-基團(tuán)被-CH＝CH-或-C≡C-基團(tuán)替換，具有1-12個(gè)碳原子的烷基，其被鹵素、氧代基團(tuán)或者它們的組合一次或多次取代，而且其中任選一個(gè)或者多個(gè)-CH2CH2-基團(tuán)被-CH＝CH-或-C≡C-基團(tuán)替換，具有3-8個(gè)碳原子的環(huán)烷基，其是未取代的或被鹵素、氧代基團(tuán)、烷基或它們的組合一次或多次取代，具有4-16個(gè)碳原子的環(huán)烷基烷基(如環(huán)戊基乙基和環(huán)丙基甲基)，其是未取代的或被鹵素、氧代基團(tuán)、烷基或它們的組合一次或多次取代，有6-14個(gè)碳原子的芳基，其是未取代的或被鹵素、CF3、OCF3、烷基、羥基、烷氧基、硝基、亞甲二氧基、亞乙二氧基、氨基、烷基氨基、二烷基氨基、羥基烷基、羥基烷氧基、羧基、氰基、?；?、烷氧基羰基、烷硫基、烷基亞硫酰基、烷基磺酰基、苯氧基、酰胺基(如乙酰胺基)和?；趸?如乙酰氧基)或它們的組合一次或多次取代，具有8-16個(gè)碳原子的芳基烷基，其是未取代的或者優(yōu)選在芳基部分中被鹵素、CF3、OCF3、烷基、羥基、烷氧基、硝基、亞甲二氧基、亞乙二氧基、氨基、烷基氨基、二烷基氨基、羥基烷基、羥基烷氧基、羧基、氰基、酰基、烷氧基羰基、烷硫基、烷基亞硫?；⑼榛酋；⒈窖趸?、酰胺基(如乙酰胺基)和酰基氧基(如乙酰氧基)或它們的組合一次或多次取代，雜環(huán)基，其是飽和的、部分飽和的或者完全不飽和的，具有5-10個(gè)環(huán)原子，其中至少1個(gè)環(huán)原子是N、O或S原子(如3-噻吩基、2-噻吩基、3-四氫呋喃)，該基團(tuán)是未取代的或被鹵素、芳基、烷基、烷氧基、烷氧基羰基、氰基、三氟甲基、硝基、氧代基團(tuán)、氨基、烷基氨基、二烷基氨基或它們的組合一次或多次取代，或雜環(huán)基烷基，其是飽和的、部分飽和的或者完全不飽和的，具有5-10個(gè)環(huán)原子，其中至少1個(gè)環(huán)原子是N、O或S原子，該基團(tuán)是未取代的或在雜芳基部分中被鹵素、芳基、烷基、烷氧基、氰基、三氟甲基、硝基、氧代基團(tuán)、氨基、烷基氨基、二烷基氨基、羧基或它們的組合一次或多次取代和/或在烷基部分中被鹵素、氧代基團(tuán)、氰基或它們的組合取代；其條件是(a)當(dāng)X是O，R2是CH3而R3是H時(shí)，則R1不是甲基、乙基、n-丙基、異丙基、仲丁基、n-丁基、異丁基、新戊基、n-戊基、2-甲基丁基、異戊基、n-己基、苯基、環(huán)丁基、環(huán)戊基、環(huán)己基、環(huán)戊烯基、甲基環(huán)戊基、環(huán)丙基甲基、環(huán)戊基甲基、2-丙烯基、2-丙炔基、3-甲基-2-丁烯基、N-取代的2-哌嗪基乙基、降冰片基、3-四氫呋喃基、2-四氫呋喃基、3-四氫噻吩基、2-氧雜環(huán)丙基、2-氧雜環(huán)戊基、3-氧雜環(huán)戊基、2-氯乙基、2-溴乙基、2，2，2-三氟乙基、3-溴丙基、3-氯丙基或4-溴丁基；(b)當(dāng)X是O，R1是環(huán)戊基而R2是甲基時(shí)，則R3不是H、乙酰基、芐基、4-羥基芐基、4-乙酰氧基芐基、4-溴芐基、3，4-二甲氧基芐基、4-甲硫基芐基、4-氰基芐基、2-氨基芐基、3-氨基芐基、4-氨基芐基、4-二甲基氨基芐基、2，4-二氨基芐基、4-氨基-3，5-二甲氧基芐基、3-羧基芐基、3-甲氧基羰基芐基、4-甲氧基羰基芐基、4-甲基亞硫?；S基、4-甲基磺?；S基、2-硝基芐基、3-硝基芐基、4-硝基芐基、2，4-二硝基芐基、2-硝基-4-氨基芐基、2-氨基-4-硝基芐基、嗎啉基乙基、2-吡啶基甲基、3-吡啶基甲基、4-吡啶基甲基、4-(6-氟喹啉基)甲基、2-(7-氯喹啉基)甲基、2-咪唑基甲基或取代的咪唑基甲基；(c)當(dāng)X是O，R1是CH3而R3是H時(shí)，則R2不是甲基、乙基或丁基；
(d)當(dāng)X是O而R3是H時(shí)，則R1和R2不都是乙基或異丁基；(e)當(dāng)X是O，而且R1和R2都是二氟甲基時(shí)，則R3不是4-氨基芐基或4-氨基-3，5-二甲氧基芐基。
根據(jù)本發(fā)明的方法方面，其提供一種治療罹患cAMP水平下降和/或細(xì)胞內(nèi)PDE4水平升高導(dǎo)致的疾病(如記憶力損傷)的患者(如哺乳動(dòng)物，包括人)的方法，其包括向所述患者給藥根據(jù)式I′的化合物 其中X是O；R1是具有1-8個(gè)碳原子的烷基，其中任選一個(gè)或者多個(gè)-CH2CH2-基團(tuán)被-CH＝CH-或-C=C-基團(tuán)替換，具有1-8個(gè)碳原子的烷基，其被鹵素、氧代或者它們的組合一次或多次取代，而且其中任選一個(gè)或者多個(gè)-CH2CH2-基團(tuán)被-CH＝CH-或-C≡C-基團(tuán)替換，具有3-8個(gè)碳原子的環(huán)烷基，其是未取代的或者被鹵素、氧代基團(tuán)、具有1-4個(gè)碳原子的烷基或它們的組合一次或多次取代，雜環(huán)基，其是飽和的、部分飽和的或完全不飽和的，具有5-10個(gè)環(huán)原子，其中至少1個(gè)環(huán)原子是N、O或S原子(如3-噻吩基、2-噻吩基、3-四氫呋喃)，該雜環(huán)基是未取代的或者被鹵素、芳基、烷基、烷氧基、氰基、三氟甲基、硝基、氧代基團(tuán)、氨基、烷基氨基、二烷基氨基或它們的組合一次或多次取代，具有6-14個(gè)碳原子的芳基，其是未取代的或被鹵素、CF3、OCF3、烷基、羥基、烷氧基、硝基、亞甲二氧基、亞乙二氧基、氨基、烷基氨基、二烷基氨基、羥基烷基、羥基烷氧基、羧基、氰基、?；?、烷氧基羰基、烷硫基、烷基亞硫酰基、烷基磺酰基、苯氧基、酰胺基(如乙酰胺基)和?；趸?如乙酰氧基)或它們的組合一次或多次取代，具有8-16個(gè)碳原子的芳基烷基，其是未取代的或者優(yōu)選在芳基部分中被鹵素、CF3、OCF3、烷基、羥基、烷氧基、硝基、亞甲二氧基、亞乙二氧基、氨基、烷基氨基、二烷基氨基、羥基烷基、羥基烷氧基、羧基、氰基、酰基、烷氧基羰基、烷硫基、烷基亞硫?；?、烷基磺酰基、苯氧基、酰胺基(如乙酰胺基)和?；趸?如乙酰氧基)或它們的組合一次或多次取代，具有5-14個(gè)碳原子的部分不飽和碳環(huán)基團(tuán)(如環(huán)己烯基、環(huán)己二烯基、茚滿基和四氫萘基)，其是未取代的或被鹵素、烷基、烷氧基、硝基、氰基、氧代基團(tuán)或它們的組合一次或多次取代，具有8-16個(gè)碳原子的芳基烯基，其中烯基部分具有最多5個(gè)碳原子，該基團(tuán)是未取代的或者優(yōu)選在芳基部分中被鹵素、烷基、羥基、烷氧基、硝基、亞甲二氧基、亞乙二氧基、氨基、烷基氨基、二烷基氨基、羥基烷基、羥基烷氧基、羧基、氰基、酰基、烷氧基羰基、烷硫基、烷基亞硫?；?、烷基磺?；?、苯氧基、酰胺基(如乙酰胺基)和?；趸?如乙酰氧基)或它們的組一次或多次取代合；雜環(huán)基烷基，其是飽和的、部分飽和的或者完全不飽和的，具有5-10個(gè)環(huán)原子，其中至少1個(gè)環(huán)原子是N、O或S原子，該基團(tuán)是未取代的或者在雜芳基部分中被鹵素、芳基、烷基、烷氧基、氰基、三氟甲基、硝基、氧代基團(tuán)、氨基、烷基氨基、二烷基氨基、羧基或它們的組合一次或多次取代和/或在烷基部分中被鹵素、氧代基團(tuán)、氰基或它們的組合取代，或者具有4-16個(gè)碳原子的環(huán)烷基烷基(如環(huán)戊基乙基和環(huán)丙基甲基)，該基團(tuán)是未取代的或被鹵素、氧代基團(tuán)、烷基或它們的組合一次或多次取代，R2是具有1-4個(gè)碳原子的烷基，該烷基是未取代的或被鹵素一次或多次取代；R3是H，具有1-8個(gè)碳原子的烷基，其中任選一個(gè)或者多個(gè)-CH2CH2-基團(tuán)被-CH＝CH-或-C≡C-基團(tuán)替換，具有1-8個(gè)碳原子的烷基，其被鹵素、氧代基團(tuán)或者它們的組合一次或多次取代，而且其中任選一個(gè)或者多個(gè)-CH2CH2-基團(tuán)被-CH＝CH-或-C≡C-基團(tuán)替換，具有3-8個(gè)碳原子的環(huán)烷基，其是未取代的或被鹵素、氧代基團(tuán)、烷基或它們的組合一次或多次取代，具有7-16個(gè)碳原子的芳基烷基，其是未取代的或者優(yōu)選在芳基部分中被鹵素、烷基、羥基、烷氧基、硝基、亞甲二氧基、亞乙二氧基、氨基、烷基氨基、二烷基氨基、羥基烷基、羥基烷氧基、羧基、氰基、?；?、烷氧基羰基、烷硫基、烷基亞硫?；?、烷基磺?；⒈窖趸王；趸?如乙酰氧基)或它們的組合一次或多次取代，雜環(huán)基烷基，其是飽和的、部分飽和的或者完全不飽和的，具有5-10個(gè)環(huán)原子，其中至少1個(gè)環(huán)原子是N、O或S原子，該基團(tuán)是未取代的或者在雜芳基部分中被鹵素、芳基、烷基、烷氧基、氰基、三氟甲基、硝基、氧代基團(tuán)、氨基、烷基氨基、二烷基氨基、羧基或它們的組合一次或多次取代和/或者在烷基部分中被鹵素、氧代基團(tuán)、氰基或它們的組合取代；具有3-8個(gè)碳原子的烷氧基烷基；-C(O)R4，或者-CH2CONHR5；R4是具有1-12個(gè)碳原子的烷基，其中任選一個(gè)或者多個(gè)-CH2CH2-基團(tuán)被-CH＝CH-或-C≡C-基團(tuán)替換，
具有1-12個(gè)碳原子的烷基，其被鹵素、氧代基團(tuán)或者它們的組合一次或多次取代，而且其中任選一個(gè)或者多個(gè)-CH2CH2-基團(tuán)被-CH＝CH-或-C≡C-基團(tuán)替換，具有3-8個(gè)碳原子的環(huán)烷基，其是未取代的或被鹵素、氧代基團(tuán)、烷基或它們的組合一次或多次取代，具有4-16個(gè)碳原子的環(huán)烷基烷基(如環(huán)戊基乙基和環(huán)丙基甲基)，其是未取代的或被鹵素、氧代基團(tuán)、烷基或它們的組合一次或多次取代，有6-14個(gè)碳原子的芳基，其是未取代的或被鹵素、CF3、OCF3、烷基、羥基、烷氧基、硝基、亞甲二氧基、亞乙二氧基、氨基、烷基氨基、二烷基氨基、羥基烷基、羥基烷氧基、羧基、氰基、酰基、烷氧基羰基、烷硫基、烷基亞硫酰基、烷基磺酰基、苯氧基、酰胺基(如乙酰胺基)和?；趸?如乙酰氧基)或它們的組合一次或多次取代，具有8-16個(gè)碳原子的芳基烷基，其是未取代的或者優(yōu)選在芳基部分中被鹵素、CF3、OCF3、烷基、羥基、烷氧基、硝基、亞甲二氧基、亞乙二氧基、氨基、烷基氨基、二烷基氨基、羥基烷基、羥基烷氧基、羧基、氰基、?；?、烷氧基羰基、烷硫基、烷基亞硫?；⑼榛酋；⒈窖趸?、酰胺基(如乙酰胺基)和酰基氧基(如乙酰氧基)或它們的組合一次或多次取代，雜環(huán)基，其是飽和的、部分飽和的或者完全不飽和的，具有5-10個(gè)環(huán)原子，其中至少1個(gè)環(huán)原子是N、O或S原子(如3-噻吩基、2-噻吩基、3-四氫呋喃)，該基團(tuán)是未取代的或被鹵素、芳基、烷基、烷氧基、氰基、三氟甲基、硝基、氧代基團(tuán)、氨基、烷基氨基、二烷基氨基或它們的組合一次或多次取代，或者雜環(huán)基烷基，其是飽和的、部分飽和的或者完全不飽和的，具有5-10個(gè)環(huán)原子，其中至少1個(gè)環(huán)原子是N、O或S原子，該基團(tuán)未取代的或者在雜芳基部分中被鹵素、芳基、烷基、烷氧基、氰基、三氟甲基、硝基、氧代基團(tuán)、氨基、烷基氨基、二烷基氨基、羧基或它們的組合一次或多次取代和/或在烷基部分中被鹵素、氧代基團(tuán)、氰基或它們的組合取代；以及R5是H，具有1-12個(gè)碳原子的烷基，其中任選一個(gè)或者多個(gè)-CH2CH2-基團(tuán)被-CH＝CH-或-C≡C-基團(tuán)替換，具有1-12個(gè)碳原子的烷基，其被鹵素、氧代基團(tuán)或者它們的組合一次或多次取代，而且其中任選一個(gè)或者多個(gè)-CH2CH2-基團(tuán)被-CH＝CH-或-C≡C-基團(tuán)替換，具有3-8個(gè)碳原子的環(huán)烷基，其是未取代的或被鹵素、氧代基團(tuán)、烷基或它們的組合一次或多次取代，具有4-16個(gè)碳原子的環(huán)烷基烷基(如環(huán)戊基乙基和環(huán)丙基甲基)，其是未取代的或被鹵素、氧代基團(tuán)、烷基或它們的組合一次或多次取代，有6-14個(gè)碳原子的芳基，其是未取代的或被鹵素、CF3、OCF3、烷基、羥基、烷氧基、硝基、亞甲二氧基、亞乙二氧基、氨基、烷基氨基、二烷基氨基、羥基烷基、羥基烷氧基、羧基、氰基、?；?、烷氧基羰基、烷硫基、烷基亞硫?；?、烷基磺酰基、苯氧基、酰胺基(如乙酰胺基)和?；趸?如乙酰氧基)或它們的組合一次或多次取代，具有8-16個(gè)碳原子的芳基烷基，其是未取代的或者優(yōu)選在芳基部分中被鹵素、CF3、OCF3、烷基、羥基、烷氧基、硝基、亞甲二氧基、亞乙二氧基、氨基、烷基氨基、二烷基氨基、羥基烷基、羥基烷氧基、羧基、氰基、酰基、烷氧基羰基、烷硫基、烷基亞硫?；⑼榛酋；⒈窖趸?、酰胺基(如乙酰胺基)和酰基氧基(如乙酰氧基)或它們的組合一次或多次取代，雜環(huán)基，其是飽和的、部分飽和的或者完全不飽和的，具有5-10個(gè)環(huán)原子，其中至少1個(gè)環(huán)原子是N、O或S原子(如3-噻吩基、2-噻吩基、3-四氫呋喃)，該基團(tuán)是未取代的或被鹵素、芳基、烷基、烷氧基、烷氧基羰基、氰基、三氟甲基、硝基、氧代基團(tuán)、氨基、烷基氨基、二烷基氨基或它們的組合一次或多次取代，或雜環(huán)基烷基，其是飽和的、部分飽和的或者完全不飽和的，具有5-10個(gè)環(huán)原子，其中至少1個(gè)環(huán)原子是N、O或S原子，該基團(tuán)是未取代的或在雜芳基部分中被鹵素、芳基、烷基、烷氧基、氰基、三氟甲基、硝基、氧代基團(tuán)、氨基、烷基氨基、二烷基氨基、羧基或它們的組合一次或多次取代和/或在烷基部分中被鹵素、氧代基團(tuán)、氰基或它們的組合取代。
本發(fā)明的化合物可以有效地在動(dòng)物如哺乳動(dòng)物、特別是人中抑制或者調(diào)節(jié)PDE4的活性。這些化合物表現(xiàn)出神經(jīng)病學(xué)活性，特別是此等活性影響認(rèn)知能力，包括長期記憶力。這些化合物還可有效地治療涉及cAMP水平下降的疾病。該疾病包括但不限于炎性疾病。這些化合物還可作為抗抑郁劑，或者是用于治療精神分裂癥的認(rèn)知和負(fù)面癥狀。
用于測定PDE 4抑制活性、PDE4抑制活性的選擇性、以及抑制PDE4同工酶的選擇性的試驗(yàn)在本領(lǐng)域中都是已知的。例如參見US6,136,821，該文獻(xiàn)的內(nèi)容在此并入作為參考。
鹵素在此是指F、Cl、Br和I。優(yōu)選的鹵素是F和Cl。
烷基是指直鏈或支鏈脂族烴基。對于R1和R3，合適的烷基優(yōu)選具有1-8個(gè)碳原子，特別是1-4個(gè)碳原子。對于R2，合適的烷基優(yōu)選具有1-4個(gè)碳原子。對于R4和R5，合適的烷基優(yōu)選具有1-12個(gè)碳原子，特別是1-8個(gè)碳原子，尤其是1-4個(gè)碳原子。
合適的烷基包括甲基、乙基、丙基、異丙基、丁基、仲丁基、叔丁基、戊基、己基、庚基、辛基、壬基、癸基、十一烷基、和十二烷基。合適烷基的其他例子包括1-、2-或3-甲基丁基、1，1-、1，2-或2，2二甲基丙基、1-乙基丙基、1-、2-、3-或4-甲基戊基、1，1-、1，2-、1，3-、2，2-、2，3-或3，3-二甲基丁基、1-或2-乙基丁基、乙基甲基丙基、三甲基丙基、甲基己基、二甲基戊基、乙基戊基、乙基甲基丁基、二甲基丁基等。
這些烷基中的一個(gè)或者多個(gè)-CH2CH2-基團(tuán)可被-CH＝CH-或-C≡C-基團(tuán)替換。合適的烯基或炔基是1-丙烯基、2-丙烯基、1-丙炔基、1-丁烯基、2-丁烯基、3-丁烯基、1-丁炔基、1，3-丁二烯基和3-甲基-2-丁烯基。
對于R1、R3、R4和R5，取代的烷基是在1個(gè)或者多個(gè)位置處被鹵素和/或氧代基團(tuán)取代的上述烷基。鹵素是優(yōu)選的取代基，特別是F和Cl。對于R2，取代的烷基具有1-4個(gè)碳原子，而且被鹵素一次或多次取代，特別是F和Cl，例如被最多5個(gè)F原子取代的C1-C4烷基。
在芳基烷基、雜環(huán)基烷基、環(huán)烷基烷基和烷氧基烷基中，“烷基”是指通常具有最多約13個(gè)碳原子的二價(jià)亞烷基。對于R1中的芳基烷基，“烷基”部分優(yōu)選具有2-10個(gè)碳原子。對于其他芳基烷基，“烷基”部分優(yōu)選具有1-10個(gè)碳原子。在雜環(huán)基烷基中，“烷基”部分優(yōu)選具有1-12個(gè)碳原子。在烷氧基烷基中，“烷基”部分優(yōu)選具有2-7個(gè)碳原子。在環(huán)烷基烷基中，“烷基”部分優(yōu)選具有1-13個(gè)碳原子。
如果烷基是取代基(例如在芳基和雜環(huán)基團(tuán)上的烷基取代基)或者是取代基的一部分(例如在芳基的烷基氨基、二烷基氨基、羥基烷基、羥基烷氧基、烷硫基、烷基亞硫酰基和烷基磺?；〈?，烷基部分優(yōu)選具有1-12個(gè)碳原子，特別是1-8個(gè)碳原子，尤其是1-4個(gè)碳原子。
烷氧基是指其中烷基部分具有1-8個(gè)碳原子的烷基-O-基團(tuán)。合適的烷氧基包括甲氧基、乙氧基、丙氧基、異丙氧基、異丁氧基、仲丁氧基、戊氧基、己氧基、庚氧基、辛氧基和三氟甲氧基。優(yōu)選的烷氧基是甲氧基和乙氧基。對于R3，烷氧基烷基優(yōu)選具有3-8個(gè)碳原子，如甲氧基乙基。
類似地，烷氧基羰基代表其中烷基部分具有1-8個(gè)碳原子的烷基-O-CO-基團(tuán)。
烯基是指包含2-12個(gè)碳原子的直鏈或支鏈脂族基團(tuán)，其中一個(gè)或者多個(gè)-CH2-CH2-結(jié)構(gòu)被-CH＝CH-替換。合適的烯基是乙烯基、1-丙烯基、2-甲基乙烯基、1-丁烯、2-丁烯、1-戊烯和2-戊烯基。在芳基烯基中，烯基是指優(yōu)選具有2-5個(gè)碳原子的鏈烷烯基。
環(huán)烷基是指具有3-8個(gè)碳原子的單環(huán)、二環(huán)或三環(huán)飽和烴基，優(yōu)選4-6個(gè)碳原子，特別是5個(gè)碳原子。合適的環(huán)烷基包括環(huán)丙基、環(huán)丁基、環(huán)戊基、環(huán)己基、環(huán)庚基、環(huán)辛基和降冰片基。其他合適的環(huán)烷基包括螺戊基、二環(huán)[2.1.0]戊基、二環(huán)[3.1.0]己基、螺[2.4]庚基、螺[2.5]辛基、二環(huán)[5.1.0]辛基、螺[2.6]壬基、二環(huán)[2.2.0]己基、螺[3.3]庚基和二環(huán)[4.2.0]辛基。優(yōu)選的環(huán)烷基是環(huán)戊基。
環(huán)烷基可被鹵素、氧代基團(tuán)和/或烷基取代。鹵素和/或烷基是優(yōu)選的取代基。
環(huán)烷基烷基是指環(huán)烷基-烷基基團(tuán)，其中所述環(huán)烷基和烷基部分與以上定義相同。合適的例子包括環(huán)戊基乙基和環(huán)丙基甲基。
芳基，作為一個(gè)基團(tuán)或取代基本身或者作為一個(gè)基團(tuán)或取代基的一部分，是指包含6-14個(gè)碳原子、優(yōu)選6-12個(gè)碳原子、特別是6-10個(gè)碳原子的芳香碳環(huán)基團(tuán)。合適的芳基包括苯基、萘基和聯(lián)苯基。取代的芳基包括被以下基團(tuán)被一次或多次取代的上述芳基鹵素、烷基、羥基、烷氧基、硝基、亞甲二氧基、亞乙二氧基、氨基、烷基氨基、二烷基氨基、羥基烷基、羥基烷氧基、羧基、氰基、?；?、烷氧基羰基、烷硫基、烷基亞硫?；?、烷基磺?；?、苯氧基和酰基氧基(如乙酰氧基)。
芳基烷基是指其中芳基和烷基部分與上述定義相同的芳基-烷基基團(tuán)。合適的例子包括1-苯乙基、2-苯乙基、苯丙基、苯丁基、苯戊基和萘甲基。對于R3，芳基烷基可以是芐基。
芳基烯基是指其中芳基和烯基部分與上述芳基和烯基定義相同的芳基-烯基基團(tuán)。合適的例子包括3-芳基-2-丙烯基。
雜環(huán)基團(tuán)是指飽和、部分飽和給完全不飽和的雜環(huán)基團(tuán)，該基團(tuán)具有1或2個(gè)環(huán)以及總共5-10個(gè)環(huán)原子，其中至少1個(gè)環(huán)原子是N、O或S原子。優(yōu)選的雜環(huán)基團(tuán)包含1-3、特別是1或2個(gè)選自于N、O和S的雜環(huán)原子。合適的飽和及部分飽和的雜環(huán)基團(tuán)包括但不限于四氫呋喃基、四氫噻吩基、吡咯烷基、異噁唑啉基等。合適的雜芳基包括但不限于呋喃基、噻吩基、吡咯基、吡唑基、咪唑基、吡啶基、嘧啶基、吲哚基、喹啉基、1，5-二氮雜萘基等。優(yōu)選的雜環(huán)和雜芳基包括四氫呋喃基、四氫吡喃基、2-噻吩基、3-噻吩基、2-、3-或4-吡啶基、2-、3-、4-、5-、6-、7-或8-喹啉基以及1-、3-、4-、5-、6-、7-或8-異喹啉基。
取代的雜環(huán)基團(tuán)是指在1個(gè)或者多個(gè)位置處被以下基團(tuán)取代的上述雜環(huán)基團(tuán)鹵素、芳基、烷基、烷氧基、氰基、三氟甲基、硝基、氧代基團(tuán)、氨基、烷基氨基和二烷基氨基。
雜環(huán)基烷基是指其中雜環(huán)和烷基部分與上述定義相同的雜環(huán)基烷基基團(tuán)。合適的例子包括吡啶基甲基、噻吩基甲基、嘧啶基甲基、吡嗪基甲基、異喹啉基甲基、吡啶基乙基和噻吩基乙基。
部分不飽和的碳環(huán)結(jié)構(gòu)是非芳香性的單環(huán)或二環(huán)結(jié)構(gòu)，其包含5-14個(gè)碳原子，優(yōu)選6-10個(gè)碳原子，其中所述環(huán)結(jié)構(gòu)包含至少1個(gè)C＝C鍵。合適的例子是環(huán)戊烯基、環(huán)己烯基、四氫萘基和茚滿-2-基。
?；侵妇哂?-13個(gè)碳原子的烷?；?，其中烷基部分可被鹵素、羥基、羧基、烷基、芳基和/或烷氧基取代；或者是具有7-15個(gè)碳原子芳?；?，其中芳基部分可被鹵素、烷基、烷氧基、硝基、羧基和/或羥基取代。合適的?；柞；?、乙?；?、丙?；?、丁?；捅郊柞；?。
取代的基團(tuán)優(yōu)選具有1-3個(gè)取代基，特別是1-2個(gè)取代基。
R1優(yōu)選是任選取代的環(huán)烷基、環(huán)烷基烷基、芳基、雜環(huán)基、芳基烷基或部分不飽和的碳環(huán)基團(tuán)，或者是CHF2；例如CHF2、環(huán)丙基、環(huán)丁基、環(huán)戊基、環(huán)己基、環(huán)戊基乙基、環(huán)丙基甲基、苯基、萘基、苯乙基、苯丙基、呋喃基、吡嗪基、嘧啶基、吡啶基、喹啉基、異喹啉基、噻吩基、茚滿基、四氫呋喃基、苯基丙烯基、取代的苯基、和取代的苯乙基。優(yōu)選的取代基是氧代基團(tuán)、F、Cl、CF3、烷基(如甲基或乙基)、烷氧基(如甲氧基和乙氧基)、CN、乙烯基、亞甲二氧基、COOH、以及它們的組合。當(dāng)R3不是H時(shí)，則R1優(yōu)選是環(huán)烷基、環(huán)烷基烷基或芳基、以及CHF2、雜環(huán)和芳基烷基。在此等情況下，R1特別是任選取代的環(huán)戊基和苯乙基以及3-四氫呋喃基、CHF2和環(huán)丙基甲基。
R2優(yōu)選是取代的或未取代的具有1-4個(gè)碳原子的烷基，最優(yōu)選是CHF2和CH3。
R3優(yōu)選是H、取代的或未取代的烷基、取代的或未取代的芳基烷基、CH2CONHR5或COR4，特別是H、取代的芐基或CH2CONHR5。合適的R3基團(tuán)的例子包括甲基、乙基、丙基、n-丁基、甲基芐基(如2-甲基芐基)、氟芐基(如2-氟芐基)、二氟芐基(如2，3-或2，6-二氟芐基)、氯芐基、甲氧基、芐基、氰基芐基、二氯芐基、氯氟芐基、三氟甲基芐基、以及(CF3)2芐基。
如果存在，則R4優(yōu)選是任選取代的芳基如苯基，或者是任選取代的雜環(huán)基。對于R4優(yōu)選的取代基是F、Cl、CH3、C2H5、OCH3、COOH和CN。
如果存在，則R5優(yōu)選是2-甲基苯基、2，6-二甲基苯基、2，3-二氟苯基、4-氟苯基、4-吡啶基、2-吡啶基、6-甲基-2-吡啶基、6-氨基-2-吡啶基、6-乙基-2-吡啶基、4，6-二甲基-2-吡啶基、6-溴-2-吡啶基、6-甲基-5-溴-2-吡啶基、2-甲氧基-3-吡啶基、4-CH3O-CO-3-吡啶基、以及2-氰基-3-吡啶基。
另外，根據(jù)本發(fā)明優(yōu)選的PDE4抑制劑是以下式Ia-Io描述的化合物，這些式Ia-Io相應(yīng)于式I但具有以下優(yōu)選的基團(tuán)Ia R2是CH3或CHF2。
Ib R2是CH3或CHF2，以及R3是H。
Ic R3是H，而R1是任選取代的環(huán)烷基、雜環(huán)基、雜環(huán)基烷基、芳基烷基或環(huán)烷基烷基，或是CHF2。
Id R2是CH3或CHF2；R1是環(huán)戊基、四氫呋喃或環(huán)丙基甲基、以及CHF2和苯乙基；及R3不是H。
Ie R2是CH3或CHF2；R3是H；以及R1是未取代的或苯基部分被F、Cl、Br、I、CN、C1-4烷基和/或C1-4烷氧基取代的苯乙基，未取代的或苯基部分被F、Cl、Br、I、CN、C1-4烷基和/或C1-4烷氧基取代的苯丙基，未取代的或苯基部分被F、Cl、Br、I、CN、C1-4烷基和/或C1-4烷氧基取代的苯基丁基，或者是3-苯基-2-丙烯基。
If R1是3(R)-四氫呋喃基；R2是CH3或CHF2；以及R3是其中芳基被F、Br、Cl、I、烷基或烷氧基取代的芳基烷基。
Ig R1是環(huán)烷基；R2是CH3或CHF2；以及R3是其中芳基被F、Br、Cl、I、烷基或烷氧基取代的芳基烷基。
Ih R1是環(huán)戊基、四氫呋喃或環(huán)丙基甲基以及CHF2和苯乙基；R2是CH3或CHF2；以及R3是其中芳基被F、Br、Cl、I、烷基或烷氧基取代的芳基烷基。
Ii R1是環(huán)戊基、四氫呋喃、環(huán)丙基甲基或CHF2、以及苯乙基；R2是CH3或CHF2；以及R3是甲基芐基、甲氧基芐基、氯芐基、氟芐基、三氟芐基、二氟芐基、二氯芐基、氟氯芐基或二(三氟甲基)芐基。
Ij R1是環(huán)烷基、雜環(huán)基或雜環(huán)基烷基、以及CHF2、環(huán)烷基烷基和芳基烷基；R2是CH3或CHF2；以及R3是CH2CONHR5Ik R1是環(huán)戊基、四氫呋喃或環(huán)丙基甲基、以及CHF2和苯乙基；R2是CH3或CHF2；以及R3是CH2CONHR5。
Il R1是環(huán)烷基、雜環(huán)基或雜環(huán)基烷基、以及CHF2和環(huán)烷基烷基；R2是CH3或CHF2；R3是CH2CONHR5；以及R5是取代的或未取代的苯基、2-吡啶基、3-吡啶基或4-吡啶基。
Im R1是環(huán)烷基、雜環(huán)基或雜環(huán)基烷基、以及CHF2和環(huán)烷基烷基；R2是CH3或CHF2；R3是CH2CONHR5；以及R5是2-甲基苯基、2，6-二甲基苯基、2，3-二氟苯基、4-氟苯基、4-吡啶基、2-吡啶基、6-甲基-2-吡啶基、6-氨基-2-吡啶基、6-乙基-2-吡啶基、4，6-二甲基-2-吡啶基、6-溴-2-吡啶基、6-甲基-5-溴-2-吡啶基、2-甲氧基-3-吡啶基、4-CH3O-CO-3-吡啶基、和2-氰基-3-吡啶基。
In R1是環(huán)戊基、四氫呋喃或環(huán)丙基甲基以及CHF2；R2是CH3或CHF2；R3是CH2CONHR5；以及R5是取代的或未取代的苯基、2-吡啶基、3-吡啶基或4-吡啶基。
Io R1是環(huán)戊基、四氫呋喃或環(huán)丙基甲基以及CHF2；R2是CH3或CHF2；R3是CH2CONHR5；以及R5是2-甲基苯基、2，6-二甲基苯基、2，3-二氟苯基、4-氟苯基、4-吡啶基、2-吡啶基、6-甲基-2-吡啶基、6-氨基-2-吡啶基、6-乙基-2-吡啶基、4，6-二甲基-2-吡啶基、6-溴-2-吡啶基、6-甲基-5-溴-2-吡啶基、2-甲氧基-3-吡啶基、4-CH3O-CO-3-吡啶基、和2-氰基-3-吡啶基。
根據(jù)本發(fā)明進(jìn)一步優(yōu)選化合物的方面，式I的化合物選自于4-[4-甲氧基-3-(4-甲氧基苯氧基)苯基]-2-吡咯烷酮，4-[4-甲氧基-3-(3-噻吩基氧基)苯基]-2-吡咯烷酮，4-[3-(4-氟苯氧基)-4-甲氧基苯基]-2-吡咯烷酮，4-(3-(3-環(huán)己基-1-丙基氧基)-4-甲氧基苯基)-2-吡咯烷酮，4-(4-甲氧基-3-(2-苯基乙氧基)苯基)-2-吡咯烷酮，4-(4-甲氧基-3-(3-苯基-1-丙氧基)苯基)-2-吡咯烷酮，4-(3-環(huán)戊基氧基-4-甲氧基苯基)-1-(2-氯-4-氟芐基)-2-吡咯烷酮，4-(3-環(huán)戊基氧基-4-甲氧基苯基)-2-吡咯烷酮-1-乙酸甲酯，4-(3-環(huán)戊基氧基-4-甲氧基苯基)-1-氰基甲基-2-吡咯烷酮，4-(3-環(huán)戊基氧基-4-甲氧基苯基)-1-環(huán)戊基-2-吡咯烷酮，4-(3-環(huán)戊基氧基-4-甲氧基苯基)-1-(4-甲氧基苯甲?；?-2-吡咯烷酮，4(S)-(3-環(huán)戊基氧基-4-二氟甲氧基苯基)-1-(N-(2-(6-甲基吡啶基))-氨基羰基甲基)-2-吡咯烷酮，1-(N-(2，3-二氟苯基)-氨基羰基甲基)-4(S)-(4-甲氧基-3-(3(R)-四氫呋喃基氧基)苯基)-2-吡咯烷酮，4(S)-(4-甲氧基-3-(3(R)-四氫呋喃基氧基)苯基)-1-(N-(2-甲基苯基)-氨基羰基甲基)-2-吡咯烷酮，4(S)-(4-甲氧基-3-(3(R)-四氫呋喃基氧基)苯基)-1-(N-(2-(6-甲基吡啶基))-氨基羰基甲基)-2-吡咯烷酮，或者其生理上可接受的鹽，其中每種情況下化合物都可以是對映體混合物如外消旋體的形式，或者是非對映異構(gòu)體混合物，或者可以是單個(gè)對映體或單個(gè)非對映異構(gòu)體的形式。
根據(jù)本發(fā)明進(jìn)一步優(yōu)選化合物的方面，式I的化合物選自于(4S)-4-(3-環(huán)戊基氧基-4-甲氧基苯基)-1-(2-甲基芐基)-2-吡咯烷酮，(4S)-1-(2-氯芐基)-4-(3-環(huán)戊基氧基-4-甲氧基苯基)-2-吡咯烷酮，(4S)-1-(4-氯芐基)-4-(3-環(huán)戊基氧基-4-甲氧基苯基)-2-吡咯烷酮，(4S)-1-(3-氯芐基)-4-(3-環(huán)戊基氧基-4-甲氧基苯基)-2-吡咯烷酮，(4S)-4-(3-環(huán)戊基氧基-4-甲氧基苯基)-1-(3-甲氧基芐基)-2-吡咯烷酮，(4S)-4-(3-環(huán)戊基氧基-4-甲氧基苯基)-1-(2-氟芐基)-2-吡咯烷酮，(4S)-4-(3-環(huán)戊基氧基-4-甲氧基苯基)-1-(3-氟芐基)-2-吡咯烷酮，(4S)-4-(3-環(huán)戊基氧基-4-甲氧基苯基)-1-(4-氟芐基)-2-吡咯烷酮，(4S)-1-(4-氰基芐基)-4-(3-環(huán)戊基氧基-4-甲氧基苯基)-2-吡咯烷酮，(4S)-4-(3-環(huán)戊基氧基-4-甲氧基苯基)-1-(2-三氟甲基芐基)-2-吡咯烷酮，(4S)-4-(3-環(huán)戊基氧基-4-甲氧基苯基)-1-(3-三氟甲基芐基)-2-吡咯烷酮，(4S)-4-(3-環(huán)戊基氧基-4-甲氧基苯基)-1-(4-三氟甲基芐基)-2-吡咯烷酮，(4S)-1-(3，5-雙三氟甲基芐基)-4-(3-環(huán)戊基氧基-4-甲氧基苯基)-2-吡咯烷酮，(4S)-4-(3-環(huán)戊基氧基-4-甲氧基苯基)-1-(3，4-二氟芐基)-2-吡咯烷酮，(4S)-4-(3-環(huán)戊基氧基-4-甲氧基苯基)-1-(3，5-二氟芐基)-2-吡咯烷酮，(4S)-4-(3-環(huán)戊基氧基-4-甲氧基苯基)-1-(2，4-二氟芐基)-2-吡咯烷酮，(4S)-4-(3-環(huán)戊基氧基-4-甲氧基苯基)-1-(2，6-二氟芐基)-2-吡咯烷酮，(4S)-4-(3-環(huán)戊基氧基-4-甲氧基苯基)-1-(2，3-二氟芐基)-2-吡咯烷酮，(4S)-1-(2-氯-4-氟芐基)-4-(3-環(huán)戊基氧基-4-甲氧基苯基)-2-吡咯烷酮，(4S)-4-(3-環(huán)戊基氧基-4-甲氧基苯基)-1-(3，4-二氯芐基)-2-吡咯烷酮，(4S)-1-(4-叔丁基芐基)-4-(3-環(huán)戊基氧基-4-甲氧基苯基)-2-吡咯烷酮，(4S)-4-(3-環(huán)戊基氧基-4-甲氧基苯基)-1-乙基-2-吡咯烷酮，(4S)-4-(3-環(huán)戊基氧基-4-甲氧基苯基)-1-丙基-2-吡咯烷酮，(4S)-4-(3-環(huán)戊基氧基-4-甲氧基苯基)-1-丁基-2-吡咯烷酮，(4S)-4-(3-環(huán)戊基氧基-4-甲氧基苯基)-1-(2-甲氧基乙基)-2-吡咯烷酮，
(4S)-4-(3-環(huán)戊基氧基-4-甲氧基苯基)-1-(2-苯基芐基)-2-吡咯烷酮，(4R)-4-(3-環(huán)戊基氧基-4-甲氧基苯基)-1-(2-甲基芐基)-2-吡咯烷酮，(4R)-1-(2-氯芐基)-4-(3-環(huán)戊基氧基-4-甲氧基苯基)-2-吡咯烷酮，(4R)-1-(4-氯芐基)-4-(3-環(huán)戊基氧基-4-甲氧基苯基)-2-吡咯烷酮，(4R)-1-(3-氯芐基)-4-(3-環(huán)戊基氧基-4-甲氧基苯基)-2-吡咯烷酮，(4R)-4-(3-環(huán)戊基氧基-4-甲氧基苯基)-1-(3-甲氧基芐基)-2-吡咯烷酮，(4R)-4-(3-環(huán)戊基氧基-4-甲氧基苯基)-1-(2-氟芐基)-2-吡咯烷酮，(4R)-4-(3-環(huán)戊基氧基-4-甲氧基苯基)-1-(3-氟芐基)-2-吡咯烷酮，(4R)-4-(3-環(huán)戊基氧基-4-甲氧基苯基)-1-(4-氟芐基)-2-吡咯烷酮，(4R)-4-(3-環(huán)戊基氧基-4-甲氧基苯基)-1-(2-三氟甲基芐基)-2-吡咯烷酮，(4R)-4-(3-環(huán)戊基氧基-4-甲氧基苯基)-1-(3-三氟甲基芐基)-2-吡咯烷酮，(4R)-4-(3-環(huán)戊基氧基-4-甲氧基苯基)-1-(4-三氟甲基芐基)-2-吡咯烷酮，(4R)-1-(3，5-雙三氟甲基芐基)-4-(3-環(huán)戊基氧基-4-甲氧基苯基)-2-吡咯烷酮，(4R)-4-(3-環(huán)戊基氧基-4-甲氧基苯基)-1-(3，4-二氟芐基)-2-吡咯烷酮，(4R)-4-(3-環(huán)戊基氧基-4-甲氧基苯基)-1-(3，5-二氟芐基)-2-吡咯烷酮，(4R)-4-(3-環(huán)戊基氧基-4-甲氧基苯基)-1-(2，4-二氟芐基)-2-吡咯烷酮，(4R)-4-(3-環(huán)戊基氧基-4-甲氧基苯基)-1-(2，6-二氟芐基)-2-吡咯烷酮，(4R)-4-(3-環(huán)戊基氧基-4-甲氧基苯基)-1-(2，3-二氟芐基)-2-吡咯烷酮，(4R)-1-(2-氯-4-氟芐基)-4-(3-環(huán)戊基氧基-4-甲氧基苯基)-2-吡咯烷酮，(4R)-4-(3-環(huán)戊基氧基-4-甲氧基苯基)-1-(3，4-二氯芐基)-2-吡咯烷酮，(4R)-1-(4-叔丁基芐基)-4-(3-環(huán)戊基氧基-4-甲氧基苯基)-2-吡咯烷酮，(4R)-4-(3-環(huán)戊基氧基4-甲氧基苯基)-1-乙基-2-吡咯烷酮，(4R)-4-(3-環(huán)戊基氧基-4-甲氧基苯基)-1-丙基-2-吡咯烷酮，(4R)-4-(3-環(huán)戊基氧基-4-甲氧基苯基)-1-丁基-2-吡咯烷酮，(4R)-4-(3-環(huán)戊基氧基-4-甲氧基苯基)-1-(2-甲氧基乙基)-2-吡咯烷酮，(4R)-4-(3-環(huán)戊基氧基-4-甲氧基苯基)-1-(2-苯基芐基)-2-吡咯烷酮，
(4S)-4-(3-環(huán)戊基氧基-4-甲氧基苯基)-1-(N-(2，6-二甲基苯基)-氨基羰基甲基)-2-吡咯烷酮，(4R)-4-(3-環(huán)戊基氧基-4-甲氧基苯基)-1-(N-(2，6-二甲基苯基)-氨基羰基甲基)-2-吡咯烷酮，4-(3-環(huán)戊基氧基-4-甲氧基苯基)-1-(N-(2-甲基苯基)-氨基羰基甲基)-2-吡咯烷酮，(4R)-4-(3-環(huán)戊基氧基-4-甲氧基苯基)-1-(N-(2-甲基苯基)-氨基羰基甲基)-2-吡咯烷酮，(4S)-4-(3-環(huán)戊基氧基-4-甲氧基苯基)-1-(N-(2-甲基苯基)-氨基羰基甲基)-2-吡咯烷酮，4-(3-環(huán)戊基氧基-4-甲氧基苯基)-1-(N-(2，3-二氟苯基)-氨基羰基甲基)-2-吡咯烷酮，4-(3-環(huán)戊基氧基-4-甲氧基苯基)-1-(N-(3-氯苯基)-氨基羰基甲基)-2-吡咯烷酮，4-(3-環(huán)戊基氧基-4-甲氧基苯基)-1-(N-(4-吡啶基)-氨基羰基甲基)-2-吡咯烷酮，4-(3-環(huán)戊基氧基-4-甲氧基苯基)-1-(N-(4-甲氧基苯基)-氨基羰基甲基)-2-吡咯烷酮，4-(3-環(huán)戊基氧基-4-甲氧基苯基)-1-(N-(4-氯-2-氟苯基)-氨基羰基甲基)-2-吡咯烷酮，4-(3-環(huán)戊基氧基-4-甲氧基苯基)-1-(N-(3-甲基苯基)-氨基羰基甲基)-2-吡咯烷酮，4-(3-環(huán)戊基氧基-4-甲氧基苯基)-1-(N-(4-甲基苯基)-氨基羰基甲基)-2-吡咯烷酮，4-(3-環(huán)戊基氧基-4-甲氧基苯基)-1-(N-(4-硝基苯基)-氨基羰基甲基)-2-吡咯烷酮，4-(3-環(huán)戊基氧基-4-二氟甲氧基苯基)-1-(N-(2，3-二氟苯基)-氨基羰基甲基)-2-吡咯烷酮，4(S)-(3-環(huán)戊基氧基-4-二氟甲氧基苯基)-1-(N-(2-(6-甲基吡啶基))-氨基羰基甲基)-2-吡咯烷酮，4(S)-(4-甲氧基-3-(3(R)-四氫呋喃基氧基)苯基)-1-(N-(2-(6-甲基吡啶基))-氨基羰基甲基)-2-吡咯烷酮，1-(N-(2，3-二氟苯基)-氨基羰基甲基)-4(S)-(4-甲氧基-3-(3(R)-四氫呋喃基氧基)苯基)-2-吡咯烷酮，1-(N-(2-(6-氨基吡啶基))-氨基羰基甲基)-4(S)-(3-環(huán)戊基氧基-4-甲氧基苯基)-2-吡咯烷酮，4(S)-(3-環(huán)戊基氧基-4-甲氧基苯基)-1-(N-(2-(6-乙基吡啶基))-氨基羰基甲基)-2-吡咯烷酮，4(S)-(3-環(huán)戊基氧基-4-甲氧基苯基)-1-(N-(2-(4，6-二甲基吡啶基))-氨基羰基甲基)-2-吡咯烷酮，1-(N-(2-(6-溴吡啶基))-氨基羰基甲基)-4(S)-(3-環(huán)戊基氧基-4-甲氧基苯基)-2-吡咯烷酮，1-(N-(2-(6-溴吡啶基)-氨基羰基甲基)-4(S)-(4-甲氧基-3-(3(R)-四氫呋喃基氧基)苯基)-2-吡咯烷酮，4(S)-(4-甲氧基-3-(3(R)-四氫呋喃基氧基)苯基)-1-(N-(2-甲基苯基)-氨基羰基甲基)-2-吡咯烷酮，4(S)-(3-環(huán)戊基氧基-4-甲氧基苯基)-1-(N-(3-(2-甲氧基吡啶基))-氨基羰基甲基)-2-吡咯烷酮，1-(N-(6-(3-溴-2-甲基吡啶基))-氨基羰基甲基)-4(S)-(3-環(huán)戊基氧基-4-甲氧基苯基)-2-吡咯烷酮，4(S)-(3-環(huán)戊基氧基-4-甲氧基苯基)-1-(N-(3-(4-甲氧基羰基)-吡啶基)-氨基羰基甲基)-2-吡咯烷酮，4(S)-(3-環(huán)戊基氧基-4-甲氧基苯基)-1-(N-(2-(6-甲基吡啶基))-氨基羰基甲基)-2-吡咯烷酮，
1-(N-(3-(2-氰基吡啶基))-氨基羰基甲基)-4(S)-(3-環(huán)戊基氧基-4-甲氧基苯基)-2-吡咯烷酮，或者4(S)-(4-甲氧基-3-(3(R)-四氫呋喃基氧基)苯基)-1-(N-(2-(6-甲基吡啶基))-氨基羰基甲基)-2-吡咯烷酮，或者其生理上可接受的鹽，其中每種情況下化合物都可以是對映體混合物如外消旋體的形式，或者是非對映異構(gòu)體混合物，或者可以是單個(gè)對映體或單個(gè)非對映異構(gòu)體的形式。
根據(jù)本發(fā)明進(jìn)一步優(yōu)選化合物的方面，式I的化合物選自于4-[4-甲氧基-3-(4-甲氧基苯氧基)苯基]-2-吡咯烷酮，4-[4-甲氧基-3-(3-噻吩基氧基)苯基]-2-吡咯烷酮，4-[3-(4-氟苯氧基)-4-甲氧基苯基]-2-吡咯烷酮，4-(3-(3-環(huán)己基-1-丙基氧基)-4-甲氧基苯基)-2-吡咯烷酮，4-(4-甲氧基-3-(2-苯基乙氧基)苯基)-2-吡咯烷酮，4-(4-甲氧基-3-(3-苯基-1-丙氧基)苯基)-2-吡咯烷酮，4-(3-環(huán)戊基氧基-4-甲氧基苯基)-1-(2-氯-4-氟芐基)-2-吡咯烷酮，4-(3-環(huán)戊基氧基-4-甲氧基苯基)-2-吡咯烷酮-1-乙酸甲酯，4-(3-環(huán)戊基氧基-4-甲氧基苯基)-1-氰基甲基-2-吡咯烷酮，4-(3-環(huán)戊基氧基-4-甲氧基苯基)-1-環(huán)戊基-2-吡咯烷酮，4-(3-環(huán)戊基氧基-4-甲氧基苯基)-1-(4-甲氧基苯甲?；?-2-吡咯烷酮，(4S)-4-(3-環(huán)戊基氧基-4-甲氧基苯基)-1-(2-甲基芐基)-2-吡咯烷酮，(4S)-1-(2-氯芐基)-4-(3-環(huán)戊基氧基-4-甲氧基苯基)-2-吡咯烷酮，(4S)-1-(4-氯芐基)-4-(3-環(huán)戊基氧基-4-甲氧基苯基)-2-吡咯烷酮，(4S)-1-(3-氯芐基)-4-(3-環(huán)戊基氧基-4-甲氧基苯基)-2-吡咯烷酮，(4S)-4-(3-環(huán)戊基氧基-4-甲氧基苯基)-1-(3-甲氧基芐基)-2-吡咯烷酮，(4S)-4-(3-環(huán)戊基氧基-4-甲氧基苯基)-1-(2-硝基芐基)-2-吡咯烷酮，(4S)-4-(3-環(huán)戊基氧基-4-甲氧基苯基)-1-(3-硝基芐基)-2-吡咯烷酮，
(4S)-4-(3-環(huán)戊基氧基-4-甲氧基苯基)-1-(2-氟芐基)-2-吡咯烷酮，(4S)-4-(3-環(huán)戊基氧基-4-甲氧基苯基)-1-(3-氟芐基)-2-吡咯烷酮，(4S)-4-(3-環(huán)戊基氧基-4-甲氧基苯基)-1-(4-氟芐基)-2-吡咯烷酮，(4S)-4-(3-環(huán)戊基氧基-4-甲氧基苯基)-1-芐基-2-吡咯烷酮，(4S)-1-(4-氰基芐基)-4-(3-環(huán)戊基氧基-4-甲氧基苯基)-2-吡咯烷酮，(4S)-4-(3-環(huán)戊基氧基-4-甲氧基苯基)-1-(2-三氟甲基芐基)-2-吡咯烷酮，(4S)-4-(3-環(huán)戊基氧基-4-甲氧基苯基)-1-(3-三氟甲基芐基)-2-吡咯烷酮，(4S)-4-(3-環(huán)戊基氧基-4-甲氧基苯基)-1-(4-三氟甲基芐基)-2-吡咯烷酮，(4S)-1-(3，5-雙三氟甲基芐基)-4-(3-環(huán)戊基氧基-4-甲氧基苯基)-2-吡咯烷酮，(4S)-4-(3-環(huán)戊基氧基-4-甲氧基苯基)-1-(3，4-二氟芐基)-2-吡咯烷酮，(4S)-4-(3-環(huán)戊基氧基-4-甲氧基苯基)-1-(3，5-二氟芐基)-2-吡咯烷酮，(4S)-4-(3-環(huán)戊基氧基-4-甲氧基苯基)-1-(2，4-二氟芐基)-2-吡咯烷酮，(4S)-4-(3-環(huán)戊基氧基-4-甲氧基苯基)-1-(2，6-二氟芐基)-2-吡咯烷酮，(4S)-4-(3-環(huán)戊基氧基-4-甲氧基苯基)-1-(2，3-二氟芐基)-2-吡咯烷酮，(4S)-1-(2-氯-4-氟芐基)-4-(3-環(huán)戊基氧基-4-甲氧基苯基)-2-吡咯烷酮，(4S)-4-(3-環(huán)戊基氧基-4-甲氧基苯基)-1-(3，4-二氯芐基)-2-吡咯烷酮，(4S)-1-(4-叔丁基芐基)-4-(3-環(huán)戊基氧基-4-甲氧基苯基)-2-吡咯烷酮，(4S)-4-(3-環(huán)戊基氧基-4-甲氧基苯基)-1-乙基-2-吡咯烷酮，(4S)-4-(3-環(huán)戊基氧基-4-甲氧基苯基)-1-丙基-2-吡咯烷酮，(4S)-4-(3-環(huán)戊基氧基-4-甲氧基苯基)-1-丁基-2-吡咯烷酮，(4S)-4-(3-環(huán)戊基氧基-4-甲氧基苯基)-1-(2-甲氧基乙基)-2-吡咯烷酮，(4S)-4-(3-環(huán)戊基氧基-4-甲氧基苯基)-1-(2-苯基芐基)-2-吡咯烷酮，(4R)-4-(3-環(huán)戊基氧基-4-甲氧基苯基)-1-(2-甲基芐基)-2-吡咯烷酮，(4R)-1-(2-氯芐基)-4-(3-環(huán)戊基氧基-4-甲氧基苯基)-2-吡咯烷酮，(4R)-1-(4-氯芐基)-4-(3-環(huán)戊基氧基-4-甲氧基苯基)-2-吡咯烷酮，(4R)-1-(3-氯芐基)-4-(3-環(huán)戊基氧基-4-甲氧基苯基)-2-吡咯烷酮，
(4R)-4-(3-環(huán)戊基氧基-4-甲氧基苯基)-1-(3-甲氧基芐基)-2-吡咯烷酮，(4R)-4-(3-環(huán)戊基氧基-4-甲氧基苯基)-1-(2-硝基芐基)-2-吡咯烷酮，(4R)-4-(3-環(huán)戊基氧基-4-甲氧基苯基)-1-(3-硝基芐基)-2-吡咯烷酮，(4R)-4-(3-環(huán)戊基氧基-4-甲氧基苯基)-1-(2-氟芐基)-2-吡咯烷酮，(4R)-4-(3-環(huán)戊基氧基-4-甲氧基苯基)-1-(3-氟芐基)-2-吡咯烷酮，(4R)-4-(3-環(huán)戊基氧基-4-甲氧基苯基)-1-(4-氟芐基)-2-吡咯烷酮，(4R)-4-(3-環(huán)戊基氧基-4-甲氧基苯基)-1-芐基-2-吡咯烷酮，(4R)-1-(4-氰基芐基)-4-(3-環(huán)戊基氧基-4-甲氧基苯基)-2-吡咯烷酮，(4R)-4-(3-環(huán)戊基氧基-4-甲氧基苯基)-1-(2-三氟甲基芐基)-2-吡咯烷酮，(4R)-4-(3-環(huán)戊基氧基-4-甲氧基苯基)-1-(3-三氟甲基芐基)-2-吡咯烷酮，(4R)-4-(3-環(huán)戊基氧基-4-甲氧基苯基)-1-(4-三氟甲基芐基)-2-吡咯烷酮，(4R)-1-(3，5-雙三氟甲基芐基)-4-(3-環(huán)戊基氧基-4-甲氧基苯基)-2-吡咯烷酮，(4R)-4-(3-環(huán)戊基氧基-4-甲氧基苯基)-1-(3，4-二氟芐基)-2-吡咯烷酮，(4R)-4-(3-環(huán)戊基氧基-4-甲氧基苯基)-1-(3，5-二氟芐基)-2-吡咯烷酮，(4R)-4-(3-環(huán)戊基氧基-4-甲氧基苯基)-1-(2，4-二氟芐基)-2-吡咯烷酮，(4R)-4-(3-環(huán)戊基氧基-4-甲氧基苯基)-1-(2，6-二氟芐基)-2-吡咯烷酮，(4R)-4-(3-環(huán)戊基氧基-4-甲氧基苯基)-1-(2，3-二氟芐基)-2-吡咯烷酮，(4R)-1-(2-氯-4-氟芐基)-4-(3-環(huán)戊基氧基-4-甲氧基苯基)-2-吡咯烷酮，(4R)-4-(3-環(huán)戊基氧基-4-甲氧基苯基)-1-(3，4-二氯芐基)-2-吡咯烷酮，(4R)-1-(4-叔丁基芐基)-4-(3-環(huán)戊基氧基-4-甲氧基苯基)-2-吡咯烷酮，(4R)-4-(3-環(huán)戊基氧基-4-甲氧基苯基)-1-乙基-2-吡咯烷酮，(4R)-4-(3-環(huán)戊基氧基-4-甲氧基苯基)-1-丙基-2-吡咯烷酮，(4R)-4-(3-環(huán)戊基氧基-4-甲氧基苯基)-1-丁基-2-吡咯烷酮，(4R)-4-(3-環(huán)戊基氧基-4-甲氧基苯基)-1-(2-甲氧基乙基)-2-吡咯烷酮，(4R)-4-(3-環(huán)戊基氧基-4-甲氧基苯基)-1-(2-苯基芐基)-2-吡咯烷酮，(4S)-4-(3-環(huán)戊基氧基-4-甲氧基苯基)-1-(N-(2，6-二甲基苯基)-氨基羰基甲基)-2-吡咯烷酮，(4R)-4-(3-環(huán)戊基氧基-4-甲氧基苯基)-1-(N-(2，6-二甲基苯基)-氨基羰基甲基)-2-吡咯烷酮，4-(3-環(huán)戊基氧基-4-甲氧基苯基)-1-(N-(2-甲基苯基)-氨基羰基甲基)-2-吡咯烷酮，(4R)-4-(3-環(huán)戊基氧基-4-甲氧基苯基)-1-(N-(2-甲基苯基)-氨基羰基甲基)-2-吡咯烷酮，(4S)-4-(3-環(huán)戊基氧基-4-甲氧基苯基)-1-(N-(2-甲基苯基)-氨基羰基甲基)-2-吡咯烷酮，4-(3-環(huán)戊基氧基-4-甲氧基苯基)-1-(N-(2，3-二氟苯基)-氨基羰基甲基)-2-吡咯烷酮，4-(3-環(huán)戊基氧基-4-甲氧基苯基)-1-(N-(3-氯苯基)-氨基羰基甲基)-2-吡咯烷酮，4-(3-環(huán)戊基氧基-4-甲氧基苯基)-1-(N-(4-吡啶基)-氨基羰基甲基)-2-吡咯烷酮，4-(3-環(huán)戊基氧基-4-甲氧基苯基)-1-(N-(4-甲氧基苯基)-氨基羰基甲基)-2-吡咯烷酮，4-(3-環(huán)戊基氧基-4-甲氧基苯基)-1-(N-(4-氯-2-氟苯基)-氨基羰基甲基)-2-吡咯烷酮，4-(3-環(huán)戊基氧基-4-甲氧基苯基)-1-(N-(3-甲基苯基)-氨基羰基甲基)-2-吡咯烷酮，4-(3-環(huán)戊基氧基-4-甲氧基苯基)-1-(N-(4-甲基苯基)-氨基羰基甲基)-2-吡咯烷酮，4-(3-環(huán)戊基氧基-4-甲氧基苯基)-1-(N-(4-硝基苯基)-氨基羰基甲基)-2-吡咯烷酮，4-(R)-[4-甲氧基-3-(3-(R)-四氫呋喃基氧基)苯基]-2-吡咯烷酮，4-(S)-[4-甲氧基-3-(3-(R)-四氫呋喃基氧基)苯基]-2-吡咯烷酮，
4-(R)-[4-甲氧基-3-(3-(S)-四氫呋喃基氧基)苯基]-2-吡咯烷酮，4-(S)-[4-甲氧基-3-(3-(S)-四氫呋喃基氧基)苯基]-2-吡咯烷酮，4-[4-二氟甲氧基-3-(3-(R)-四氫呋喃基氧基)苯基]-2-吡咯烷酮，4-[4-二氟甲氧基-3-(2-環(huán)己基乙氧基)苯基]-2-吡咯烷酮，4-[4-二氟甲氧基-3-(2-苯基乙氧基)苯基]-2-吡咯烷酮，4-[4-二氟甲氧基-3-(環(huán)丙基甲氧基)苯基]-2-吡咯烷酮，4-[4-二氟甲氧基-3-環(huán)戊氧基苯基]-2-吡咯烷酮，4-[4-二氟甲氧基-3-環(huán)丁基甲氧基苯基]-2-吡咯烷酮，(4R)-1-(2，3-二氟芐基)-4-(3-(3-(S)-四氫呋喃基)氧基-4-甲氧基苯基)-2-吡咯烷酮，(4S)-1-(2，3-二氟芐基)-4-(3-(3-(S)-四氫呋喃基)氧基-4-甲氧基苯基)-2-吡咯烷酮，(4R)-1-(2，3-二氟芐基)-4-(3-(3-(R)-四氫呋喃基)氧基-4-甲氧基苯基)-2-吡咯烷酮，(4S)-1-(2，3-二氟芐基)-4-(3-(3-(R)-四氫呋喃基)氧基-4-甲氧基苯基)-2-吡咯烷酮，(4S)-4-(3-環(huán)戊基氧基-4-甲氧基苯基)-1-(N-(2，3-二氟苯基)-氨基羰基甲基)-2-吡咯烷酮，(4R)-4-(3-環(huán)戊基氧基-4-甲氧基苯基)-1-(N-(2，3-二氟苯基)-氨基羰基甲基)-2-吡咯烷酮，4-(3-環(huán)戊基氧基-4-甲氧基苯基)-1-(N-(3-(2-二氯吡啶基))-氨基羰基甲基)-2-吡咯烷酮，4-(3-環(huán)戊基氧基-4-甲氧基苯基)-1-(N-(2-(2-吡啶基乙基))-氨基羰基甲基)-2-吡咯烷酮，4-(3-環(huán)戊基氧基-4-甲氧基苯基)-1-(N-(2-(2-(N-甲基吡咯烷基)乙基)-氨基羰基甲基)-2-吡咯烷酮，4-(3-環(huán)戊基氧基-4-甲氧基苯基)-1-(N-(4-吡啶基甲基)-氨基羰基甲基)-2-吡咯烷酮，4-(3-環(huán)戊基氧基-4-甲氧基苯基)-1-(N-(1-咪唑基丙基)-氨基羰基甲基)-2-吡咯烷酮，4-(3-環(huán)戊基氧基-4-甲氧基苯基)-1-(N-(4-(4-甲基哌嗪基))-肼基羰基甲基)-2-吡咯烷酮，4-(3-環(huán)戊基氧基-4-甲氧基苯基)-1-(N-(2-(N-甲基吡咯烷基)甲基)-氨基羰基甲基)-2-吡咯烷酮，4-(3-環(huán)戊基氧基-4-甲氧基苯基)-1-(N-(4-嘧啶基)-氨基羰基甲基)-2-吡咯烷酮，4-(3-環(huán)戊基氧基-4-甲氧基苯基)-1-(N-(3-(5-甲基異噁唑基))-氨基羰基甲基)-2-吡咯烷酮，4-(3-環(huán)戊基氧基-4-甲氧基苯基)-1-(N-(2，6-二甲基哌嗪基)-肼基羰基甲基)-2-吡咯烷酮，4-(3-環(huán)戊基氧基-4-甲氧基苯基)-1-(N-(2-(4，5-二甲基噻唑基)-氨基羰基甲基)-2-吡咯烷酮，4-(3-環(huán)戊基氧基-4-甲氧基苯基)-1-(N-(2-(2-甲基哌啶基乙基))-氨基羰基甲基)-2-吡咯烷酮，4-(3-環(huán)戊基氧基-4-甲氧基苯基)-1-(N-(3，4-二甲氧基苯乙基))-氨基羰基甲基)-2-吡咯烷酮，4-(3-環(huán)戊基氧基-4-甲氧基苯基)-1-(N-(2-吡啶基)-氨基羰基甲基)-2-吡咯烷酮，4-(3-環(huán)戊基氧基-4-甲氧基苯基)-1-(N-(3-吡啶基)-氨基羰基甲基)-2-吡咯烷酮，4-(3-環(huán)戊基氧基-4-甲氧基苯基)-1-(N-(3-(2，4-二甲氧基吡啶基))-氨基羰基甲基)-2-吡咯烷酮，4-(3-環(huán)戊基氧基-4-甲氧基苯基)-1-(N-(3-(4-甲氧基吡啶基))-氨基羰基甲基)-2-吡咯烷酮，
4-(3-環(huán)戊基氧基-4-甲氧基苯基)-1-(N-(4-苯胺)-氨基羰基甲基)-2-吡咯烷酮，4-(3-環(huán)戊基氧基-4-二氟甲氧基苯基)-1-(N-(2，3-二氟苯基)-氨基羰基甲基)-2-吡咯烷酮，4(S)-(3-環(huán)戊基氧基-4-二氟甲氧基苯基)-1-(N-(2-(6-甲基吡啶基))-氨基羰基甲基)-2-吡咯烷酮，4(S)-(4-甲氧基-3-(3(R)-四氫呋喃基氧基)苯基)-1-(N-(2-(6-甲基吡啶基))-氨基羰基甲基)-2-吡咯烷酮，1-(N-(2，3-二氟苯基)-氨基羰基甲基)-4(S)-(4-甲氧基-3-(3(R)-四氫呋喃基氧基)苯基)-2-吡咯烷酮，1-(N-(2-(6-氨基吡啶基))-氨基羰基甲基)-4(S)-(3-環(huán)戊基氧基-4-甲氧基苯基)-2-吡咯烷酮，4(S)-(3-環(huán)戊基氧基-4-甲氧基苯基)-1-(N-(2-(6-乙基吡啶基))-氨基羰基甲基)-2-吡咯烷酮，4(S)-(3-環(huán)戊基氧基-4-甲氧基苯基)-1-(N-(2-(4，6-二甲基吡啶基))-氨基羰基甲基)-2-吡咯烷酮，1-(N-(2-(6-溴吡啶基))-氨基羰基甲基)-4(S)-(3-環(huán)戊基氧基-4-甲氧基苯基)-2-吡咯烷酮，1-(N-(2-(6-溴吡啶基))-氨基羰基甲基)-4(S)-(4-甲氧基-3-(3(R)-四氫呋喃基氧基)苯基)-2-吡咯烷酮，4(S)-(4-甲氧基-3-(3(R)-四氫呋喃基氧基)苯基)-1-(N-(2-甲基苯基)-氨基羰基甲基)-2-吡咯烷酮，4(S)-(3-環(huán)戊基氧基-4-甲氧基苯基)-1-(N-(3-(2-甲氧基吡啶基))-氨基羰基甲基)-2-吡咯烷酮，1-(N-(6-(3-溴-2-甲基吡啶基))-氨基羰基甲基)-4(S)-(3-環(huán)戊基氧基-4-甲氧基苯基)-2-吡咯烷酮，4(S)-(3-環(huán)戊基氧基-4-甲氧基苯基)-1-(N-(3-(4-甲氧基羰基)-吡啶基)-氨基羰基甲基)-2-吡咯烷酮，4(S)-(3-環(huán)戊基氧基-4-甲氧基苯基)-1-(N-(2-(6-甲基吡啶基))-氨基羰基甲基)-2-吡咯烷酮，1-(N-(3-(2-氰基吡啶基))-氨基羰基甲基)-4(S)-(3-環(huán)戊基氧基-4-甲氧基苯基)-2-吡咯烷酮，或者4(S)-(4-甲氧基-3-(3(R)-四氫呋喃基氧基)苯基)-1-(N-(2-(6-甲基吡啶基))-氨基羰基甲基)-2-吡咯烷酮，或者其生理上可接受的鹽，其中每種情況下化合物都可以是對映體混合物如外消旋體的形式，或者是非對映異構(gòu)體混合物，或者可以是單個(gè)對映體或單個(gè)非對映異構(gòu)體的形式。
優(yōu)選的方面包括包含本發(fā)明化合物和藥物學(xué)上可接受的載體以及任選的如下所述的其他活性劑的藥物組合物；抑制PDE4酶、特別是同工酶的方法，例如在體外或體內(nèi)(在動(dòng)物中，如在動(dòng)物模型中，或者在哺乳動(dòng)物或在人中)通過常規(guī)試驗(yàn)測定或者如下所述的方法測定；治療神經(jīng)病綜合癥的方法，例如記憶丟失，特別是長期記憶丟失，認(rèn)知力損壞或下降，記憶力損壞等；在哺乳動(dòng)物如人中治療受PDE4活性調(diào)節(jié)的疾病的方法，例如在本文中所述的疾病。
本發(fā)明的化合物可按照常規(guī)方法制備?？墒褂萌缦滤龅囊恍┮阎椒?。所有的起始物都是已知的或者可由已知的起始物制得。
起始物的制備(合成路線I) 對映體純的咯利普蘭(4-(3-環(huán)戊基氧基-4-甲氧基苯基)-2-吡咯烷酮)以及起始物4-(3-芐基氧基-4-甲氧基苯基)-2-吡咯烷酮都可按照合成路線I中的方法以及類似于以前所述的方法制備(J.Demnitz等人，Enantiodivergent synthesis of(R)-and(S)-Rolipram，Molecules，1998，3，107-119)。
a.R＝環(huán)戊基b.R＝芐基因此，合適取代的苯甲醛與丙二酸單甲酯縮合，在脫羧基后形成相應(yīng)的甲基肉桂基酯。使用四甲基胍作為堿來綴合加成硝基甲烷，可形成4-硝基-3-(取代苯基)丁酸甲酯。使用NiCl2和NaBH4選擇性還原硝基為相應(yīng)的胺(Osby，J.O.；Ganem，B.，Rapid and efficient reduction of aliphaticnitro compounds to amines，Tetrahedron Lett.，1985，26，6413-6416)，隨后用K2CO3處理，由此可以85％的產(chǎn)率制得外消旋4-(3-芐基氧基-4-甲氧基苯基)-2-吡咯烷酮。
如合成路線I所示，合成非對映異構(gòu)體的苯乙基胺酰胺，由此可對映體地拆分4-硝基-3-(取代的-苯基)丁酸甲酯。如Demnitz，J.Molecules，1998，3，107-119所述通過催化氫化來還原硝基是不成功的。但是，使用NiCl2和NaBH4來還原非對映異構(gòu)體純的硝基酰胺能夠以90％的產(chǎn)率制得相應(yīng)的非對映異構(gòu)體純的胺。通過在二甲苯中溫?zé)嶂粱亓鱽磉M(jìn)行環(huán)化，產(chǎn)生51％的(S)-(+)-咯利普蘭和24％的(R)-(-)-咯利普蘭，用手性HPLC測定兩者都好于99％ee(Kusters，E.；Spondlin，C.；Influence of temperatureon the enantioseparation of rolipram and structurally related racemates onChiralcel-OD，J.ChromatogrampyA，1996，737，333-337)。在環(huán)化后，以類似的產(chǎn)率和純度制得對映體純的3-芐基氧基衍生物8(R＝芐基)。
在胺堿存在下，使用銅催化劑與芳基硼酸進(jìn)行交聯(lián)反應(yīng)，由此可制得3-芳基氧基咯利普蘭衍生物。合適的銅催化劑包括二乙酸銅、氯化銅(II)等。通常情況下，使用鹵化溶劑，如氯仿、二氯甲烷、1，2-二氯乙烷等。通常使用的堿包括三乙胺、二異丙基胺和吡咯烷?；蛘?，如前所述，由碘苯和3-羥基咯利普蘭起始，通過Ullman型偶聯(lián)反應(yīng)制備3-苯基氧基咯利普蘭(Schmiechen，R.；Horowski，R.；Palenschat，D.；Paschelke，G；Wachtel，H.；Kehr，W.，4-(polyalkoxyphenyl)-2-pyrrolidones.，1980年3月18日申請的美國專利4,193,926)。通過酚9(R1＝H)和醇之間的Mitsunobu反應(yīng)或者通過酚9(R1＝H)和R1X(其中X是合適的離去基團(tuán)，如Cl、Br、甲磺?；⒓妆交酋Ｑ趸?之間的烷基化反應(yīng)，可制得在3-位被芳基烷基、烷基、環(huán)烷基、雜烷基或環(huán)烷基烷基取代的化合物。
2aR1＝芳基或雜芳基2bR1＝芳基烷基、烷基、環(huán)烷基、環(huán)烷基烷基2cR1＝芳基烷基、烷基、環(huán)烷基、環(huán)烷基烷基通過本領(lǐng)域技術(shù)人員已知的方法可合成一系列對映體純的N-取代咯利普蘭衍生物(Christensen，S.B.等人，1，4-CyclohexanecarboxylatesPotent and selective inhibitors of Phosophodiesterase 4 for the treatment ofasthma，J.Med.Chem.，1998，41，821-835)。

在極性非質(zhì)子性溶劑(如DMF、THF、DMSO)中，使用非親核性堿如NaH或LDA以及相轉(zhuǎn)移催化劑如15-冠-5醚，通過與烷基鹵化物、環(huán)烷基鹵化物、芳香酰鹵、α-溴乙酸酯、合適取代的α-溴化物、以及芳基烷基鹵化物(如芐基溴)的烷基化反應(yīng)，由此可制備目標(biāo)化合物。
α-溴乙酸甲酯與咯利普蘭衍生物之間如上所述的反應(yīng)形成N-乙酸甲酯12(R＝CH3)，其可用堿如NaOH或KOH進(jìn)行處理皂化為酸12(R＝H)，然后通過多種試劑如亞硫酰氯或草酰氯轉(zhuǎn)化為酰氯。此等酰氯與多種親核試劑(包括苯胺)反應(yīng)，形成14型的化合物。
或者，在非質(zhì)子性溶劑如二氯甲烷或THF存在下，酸12(R＝H)與胺以及合適的偶聯(lián)試劑如DCC或HBTU進(jìn)行偶聯(lián)反應(yīng)，形成14型的酰胺。在某些情況下，如果R1是保護(hù)基如芐基，該基團(tuán)可選擇性地由14中脫除，形成相應(yīng)的化合物(R1＝H)。通過本領(lǐng)域技術(shù)人員已知的方法，例如通過在合適的堿存在下與環(huán)戊基溴的反應(yīng)，或者通過與3(S)-羥基-四氫呋喃的Mitsunobu反應(yīng)，可形成所希望的目標(biāo)化合物。
R＝H、C1-4烷基本領(lǐng)域技術(shù)人員可以認(rèn)識到，一些式(I)的化合物可以不同的幾何異構(gòu)體的形式存在。另外，一些本發(fā)明的化合物具有1個(gè)或者多個(gè)不對稱碳原子，因此能夠以旋光異構(gòu)體的形式存在，以及外消旋或者非外消旋混合物的形式，特別是非對映異構(gòu)體和非對映異構(gòu)體混合物的形式。例如，在吡咯烷酮結(jié)構(gòu)中，在4-環(huán)位處的碳原子將是手性的。所有這些化合物，包括cis異構(gòu)體、trans異構(gòu)體、非對映體混合物、外消旋體、對映體的非外消旋混合物、基本上純的和純的對映體，都在本發(fā)明的范圍內(nèi)?；旧霞兊膶τ丑w包含不超過5重量％相應(yīng)的相反對映體，優(yōu)選不超過2重量％，最優(yōu)選不超過1重量％。
在式I的化合物中，如果R3是H，則優(yōu)選4(R)對映體，而當(dāng)R3不是H時(shí)，則優(yōu)選4(S)-對映體。當(dāng)R1是3-四氫呋喃時(shí)，則優(yōu)選3(R)對映體超過3(S)對映體。
根據(jù)常規(guī)方法，例如使用旋光性酸或堿形成非對映異構(gòu)體鹽或者形成共價(jià)的非對映異構(gòu)體對外消旋混合物進(jìn)行拆分，由此可得到旋光異構(gòu)體。合適酸的例子包括酒石酸、二乙?；剖?、二苯甲?；剖?、二甲苯酰酒石酸和樟腦磺酸。根據(jù)其物理和/或化學(xué)性質(zhì)的不同，通過本領(lǐng)域技術(shù)人員已知的方法，例如色譜法或者分級結(jié)晶法，可將非對映異構(gòu)體的混合物分離為單個(gè)的非對映異構(gòu)體。接著使旋光性堿或酸從分離出的非對映異構(gòu)體鹽中游離。用于分離旋光異構(gòu)體的不同方法涉及使用手性色譜(例如手性HPLC柱)，其中進(jìn)行或者不進(jìn)行常規(guī)衍生化，最佳地使對映體的分離最大化。合適的手性HPLC柱是由Diacel制造的，例如Chiracel OD和Chiracel OJ等，所有這些都可常規(guī)選擇。也可使用酶促分離，其中可進(jìn)行或者不進(jìn)行衍生化。在不導(dǎo)致外消旋化的反應(yīng)條件下，在手性合成方法中通過使用旋光性起始物可得到旋光性的式I化合物。
另外，本領(lǐng)域技術(shù)人員還可認(rèn)識到，本發(fā)明的化合物可以不同的富集同位素的形式使用，例如富集2H、3H、11C、13C和/或14C。在一個(gè)具體的實(shí)施方案中，化合物是氘代的。此等氘代形式可通過美國專利5,846,514和6,334,997中描述的方法來制備。如美國專利5,846,514和6,334,997所述，氘代可提高效力并增加藥物的作用時(shí)間。
氘取代的化合物可用以下文獻(xiàn)中描述的各種方法來制備Dean，Dennis C.編輯，Recent Advances in the Synthesis and Applications ofRadiolabeled Compounds for Drug Discovery and Development.[InCurr.，Pharm.Des.，2000；6(10)](2000)，110 pp.CAN 13368895 AN 2000473538 CAPLUS；Kabalka，George W.；Varma，Rajender S.The synthesis ofradiolabeled compounds VIA organometallic intermediates.Tetrahedron(1989)，45(21)，6601-21，CODENTETRAB ISSN0040-4020.CAN 11220527 AN 199020527 CAPLUS；以及Evans，E.Anthony.Synthesis ofradiolabeled compounds，J.Radioanal.Chem.(1981)，64(1-2)，9-32.CODENJRACBN ISSN0022-4081，CAN 9576229AN 1981476229CAPLUS.
本發(fā)明還涉及在此所述的有用形式的化合物，如所有可用于制備鹽或前藥的本發(fā)明化合物的藥物學(xué)上可接受的鹽或前藥。藥物學(xué)上可接受的鹽包括那些通過使作為堿的主要化合物與無機(jī)或有機(jī)酸反應(yīng)而形成的鹽，所述酸例如是鹽酸、硫酸、磷酸、甲磺酸、樟腦磺酸、草酸、馬來酸、琥珀酸和檸檬酸。藥物學(xué)上可接受的鹽還包括那些作為酸的主要化合物與合適的堿反應(yīng)而形成的鹽，例如鈉、鉀、鈣、鎂、銨和膽堿鹽。本領(lǐng)域技術(shù)人員還可認(rèn)識到，本發(fā)明化合物的酸加成鹽可按照任意一種已知方法通過化合物與合適的無機(jī)或有機(jī)酸反應(yīng)而制得?；蛘撸凑崭鞣N已知的方法使本發(fā)明的化合物與合適的堿反應(yīng)，由此可制得堿金屬和堿土金屬鹽。
以下是可通過與無機(jī)或有機(jī)酸反應(yīng)而得到的酸鹽的其他例子乙酸鹽、己二酸鹽、藻酸鹽、檸檬酸鹽、天冬氨酸鹽、苯甲酸鹽、苯磺酸鹽、硫酸氫鹽、丁酸鹽、樟腦酸鹽、二葡糖酸鹽、環(huán)戊烷丙酸鹽、十二烷基硫酸鹽、乙磺酸鹽、葡庚糖酸鹽、甘油磷酸鹽、半硫酸鹽、庚酸鹽、己酸鹽、富馬酸鹽、氫溴酸鹽、氫碘酸鹽、2-羥基-乙磺酸鹽、乳酸鹽、馬來酸鹽、甲磺酸鹽、煙酸鹽、2-萘磺酸鹽、草酸鹽、棕櫚酸鹽、果膠酸鹽、過硫酸鹽、3-苯基丙酸鹽、苦味酸鹽、新戊酸鹽、丙酸鹽、琥珀酸鹽、酒石酸鹽、硫氰酸鹽、甲苯磺酸鹽、甲磺酸鹽和十一烷酸鹽。
優(yōu)選地，所形成的鹽是在給藥于哺乳動(dòng)物時(shí)為藥物學(xué)上可接受的。但是，本發(fā)明化合物之藥物學(xué)上不可接受的鹽作為中間體是合適的，例如以鹽的形式分離化合物，然后通過用堿性試劑處理將該鹽轉(zhuǎn)化回游離堿化合物。如果需要，該游離堿可轉(zhuǎn)化為藥物學(xué)上可接受的酸加成鹽。
本發(fā)明的化合物可單獨(dú)給藥或者作為制劑的活性成分給藥。因此，本發(fā)明還包括式I化合物的藥物組合物，其包含例如一種或多種藥物學(xué)上可接受的載體。
有許多標(biāo)準(zhǔn)文獻(xiàn)描述了制備適用于給藥本發(fā)明化合物的制劑的方法。例如在以下文獻(xiàn)中就包括了潛在的制劑的例子the Handbook ofPharmaceutical Excipients，American Pharmaceutical Association(最新版)；Pharmaceutical Dosage FormsTablets(Lieberman，Lachman和Schwartz編輯)(最新版)，由Marcel Dekker，Inc.出版；以及Remington′sPharmaceutical Sciences(Arthur Osol編輯)，1553-1593(最新版)。
鑒于其高程度的選擇性PDE4抑制作用，本發(fā)明的化合物可給藥于任何需要PDE4抑制作用的人?？筛鶕?jù)患者的需要來完成給藥，例如通過口服、鼻腔、非胃腸道(皮下、靜脈、肌肉、胸骨內(nèi)或者通過輸注)、吸入、直腸、陰道、局部、和眼內(nèi)給藥。
對于給藥本發(fā)明的化合物，可使用各種固體口服劑型，包括片劑、軟膠囊、膠囊、膠囊性片劑、顆粒、錠劑以及松散粉末。本發(fā)明的化合物可單獨(dú)給藥或者與各種藥物學(xué)上可接受的載體、稀釋劑(如蔗糖、甘露醇、乳糖、淀粉)以及本領(lǐng)域已知的賦形劑一起組合給藥，包括但不限于懸浮劑、增溶劑、緩沖劑、粘合劑、崩解劑、防腐劑、著色劑、芳香劑、潤滑劑等。定時(shí)釋放膠囊、片劑和凝膠在給藥本發(fā)明的化合物時(shí)也是有利的。
在給藥本發(fā)明的化合物時(shí)，也可使用各種液體劑型，包括含水和非水溶液、乳劑、混懸劑、糖漿劑、和酏劑。此等劑型還可包含本領(lǐng)域已知的合適惰性稀釋劑如水以及本領(lǐng)域已知的合適賦形劑如防腐劑、濕潤劑、甜味劑、芳香劑、以及用于乳化和/或懸浮本發(fā)明化合物的試劑。本發(fā)明的化合物例如可以等滲無菌溶液的形式通過靜脈注射給藥。其他制劑也是可行的。
使本發(fā)明的化合物與合適的賦形劑如可可脂、水楊酸酯和聚乙二醇混合，由此可制得用于直腸給藥本發(fā)明化合物的栓劑。用于陰道給藥的制劑可以是除活性成分外還包含本領(lǐng)域已知的合適載體的陰道栓劑、衛(wèi)生栓、乳膏劑、凝膠劑、糊劑、泡沫劑或噴霧劑。
對于局部給藥，藥物組合物可以是適合向皮膚、眼睛、耳朵或鼻子給藥的乳膏劑、軟膏劑、擦劑、洗劑、乳劑、混懸劑、凝膠劑、溶液、糊劑、粉末、噴霧劑和滴劑的形式。局部給藥也可包括例如通過透皮藥貼進(jìn)行透皮給藥。
也可制成適用于通過吸入給藥的氣霧劑的形式。例如，在治療呼吸道疾病時(shí)，本發(fā)明的化合物可以粉末(如經(jīng)過微粉化的)的形式或者霧化的溶液或混懸液的形式給藥。氣霧劑可放置在可接受加壓的推進(jìn)劑中。
本發(fā)明的化合物可以單個(gè)活性成分給藥或者與其他用于治療認(rèn)知力損壞和/或精神病的藥物成分聯(lián)合給藥，所述其他藥物成分例如是其他的PDE4抑制劑、鈣通道阻斷劑、膽堿能藥物、腺苷受體調(diào)節(jié)劑、amphakinesNMDA-R調(diào)節(jié)劑、mGluR調(diào)節(jié)劑、以及膽堿酯酶抑制劑(例如多奈哌齊、利凡斯的明和glanthanamine)。在此等聯(lián)合給藥時(shí)，每種活性成分都可根據(jù)它們通常的劑量范圍或者低于它們通常劑量范圍的劑量給藥。
本發(fā)明進(jìn)一步包括涉及抑制PDE4酶的治療方法。因此，本發(fā)明包括在動(dòng)物如哺乳動(dòng)物、特別是人中選擇性抑制PDE4酶的方法，其中所述抑制具有治療效果，例如此等抑制作用可緩解涉及神經(jīng)病綜合癥的疾病，如記憶力丟失，特別是長期記憶力丟失。該治療方法包括向需要此等治療的動(dòng)物、特別是哺乳動(dòng)物、更特別地是人給藥抑制量的化合物，其可單獨(dú)給藥或者作為制劑的一部分給藥。
記憶力損壞的病癥具有以下特征獲知新信息的能力被損壞和/或不能回憶以前獲知的信息。
記憶力損壞是癡呆的主要癥狀，而且還是與以下疾病有關(guān)的癥狀阿爾茨海默氏病、精神分裂癥、帕金森氏病、亨廷頓氏病、皮克氏病、科-雅二氏病、HIV、心血管病、和頭部創(chuàng)傷以及與年齡有關(guān)的認(rèn)知力下降。
癡呆是包括記憶力丟失以及其他與記憶力分開的智力損傷的疾病。本發(fā)明包括用于治療罹患所有癡呆形式的記憶力損壞的患者的方法。癡呆是根據(jù)它們的誘因來分類并包括神經(jīng)變性癡呆(阿爾茨海默氏病、帕金森氏病、皮克氏病)、血管性的(梗塞、出血、心臟疾病)、混合性血管和阿爾茨海默氏病、細(xì)菌性腦膜炎、科-雅二氏病和多發(fā)性硬化)、創(chuàng)傷性的(硬膜下血腫或創(chuàng)傷性腦損傷)、感染性的(HIV)、毒性的(重金屬、酒精和藥物)、代謝性的(維生素B12或葉酸缺乏)、CNS缺氧、庫興氏病、心理性的(抑郁和精神分裂癥)和腦積水。
本發(fā)明還包括用于治療與癡呆分開的記憶力丟失的方法，包括中度認(rèn)知力損壞(MCI)以及與年齡有關(guān)的認(rèn)知力下降。本發(fā)明包括用于治療由亨廷頓氏病和道氏綜合癥導(dǎo)致的記憶力損壞的方法。根據(jù)另一個(gè)方面，本發(fā)明包括用于治療由于麻醉、化療、放射治療和術(shù)后創(chuàng)傷而導(dǎo)致的記憶力丟失的方法。
本發(fā)明的化合物還可用于治療精神分裂癥、二極或狂躁性抑郁、重度抑郁和藥物成癮。PDE4抑制劑可用于使cAMP濃度升高并防止神經(jīng)元發(fā)生凋亡。還已知PDE4抑制劑具有抗炎性。防止神經(jīng)元凋亡與抑制炎性應(yīng)答的組合作用使得這些化合物可用于治療由于任何疾病或損傷導(dǎo)致的神經(jīng)變性，所述疾病或損傷包括中風(fēng)、阿爾茨海默氏病、多發(fā)性硬化、amyolaterosclerosis(ALS)和多發(fā)性系統(tǒng)萎縮(MSA)。
因此，根據(jù)優(yōu)選的實(shí)施方案，本發(fā)明包括用于治療罹患記憶力損壞、以及HIV和心血管疾病的患者的方法，所述記憶力損壞例如是中度認(rèn)知力損壞導(dǎo)致的，而該中度認(rèn)知力損壞例如是以下原因?qū)е碌乃ダ?、阿爾茨海默氏病、精神分裂癥、帕金森氏病、亨廷頓氏病、皮克氏病、科-雅二氏病、抑郁、頭部創(chuàng)傷、中風(fēng)、CNS缺氧、腦衰老、多梗塞性癡呆以及其他神經(jīng)病病癥，該方法包括給藥有效量的式(I)化合物或其藥物學(xué)上可接受的鹽。
如上所述，本發(fā)明的化合物還具有抗炎活性。其結(jié)果是，本發(fā)明的化合物可用于治療各種過敏性和炎性疾病，特別是以cAMP濃度下降和/或磷酸二酯酶4濃度升高為特征的疾病。因此，根據(jù)本發(fā)明的另一個(gè)實(shí)施方案，其提供一種用于治療過敏性和炎性疾病的方法，其包括給藥有效量的式(I)化合物或其藥物學(xué)上可接受的鹽。此等疾病包括氣喘、慢性支氣管炎、肺慢性阻塞性疾病(COPD)、特應(yīng)性皮炎、蕁麻疹、過敏性鼻炎、過敏性結(jié)膜炎、春季結(jié)膜炎、朗格罕細(xì)胞肉芽腫病、牛皮癬、炎性關(guān)節(jié)炎、類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎、膿毒性休克、潰瘍性結(jié)腸炎、克郎氏病、心肌和腦的再灌注損傷、慢性腎小球腎炎、內(nèi)毒素性休克、成人呼吸窘迫綜合會(huì)、囊纖維變性、動(dòng)脈再狹窄、動(dòng)脈硬化、角化病、類風(fēng)濕性脊椎炎、骨關(guān)節(jié)炎、pyresis、糖尿病、肺塵埃沉著病、氣道慢性阻塞性疾病、肺慢性阻塞性疾病、毒性和過敏性接觸濕疹、變應(yīng)性濕疹、脂溢性濕疹、苔蘚單純性皰疹、曬斑、肛門生殖區(qū)域中的瘙癢、局限性脫發(fā)、肥大性瘢痕、盤狀紅斑狼瘡、濾泡和廣泛區(qū)域膿皮病(follicular andwide-area pyodermias)、內(nèi)原性和外原性痤瘡、紅斑痤瘡、Beghet病、過敏性紫癜腎炎、炎性腸道疾病、白血病、多發(fā)性硬化、胃腸道疾病、自體免疫性疾病、骨質(zhì)疏松癥等。本發(fā)明的化合物還可用于治療罹患以NMDA功能低下為特征的疾病(如精神分裂癥)的患者的方法中。該化合物還可用于治療以PDE 4濃度升高為特征的精神病，例如各種形式的抑郁癥，如狂躁性抑郁、重度抑郁、以及與心理性和神經(jīng)系統(tǒng)疾病有關(guān)的抑郁。
使用三取代的苯基衍生物來治療氣喘、慢性支氣管炎、牛皮癬、過敏性鼻炎和其他炎性疾病，以及用于抑制腫瘤壞死因子，在本領(lǐng)域中都是已知的。例如參見WO 98/58901、JP11-18957、JP 10-072415、WO93/25517、WO94/14742、US 5,814,651和US 5,935,978。這些文獻(xiàn)描述了1，3，4-三取代的苯基化合物具有PDE4抑制活性。它們還描述了用于測定PDE4抑制活性的試驗(yàn)以及合成這些化合物的方法。這些文獻(xiàn)的整個(gè)內(nèi)容在此并入作為參考。
PDE4抑制劑可用于防止或緩解骨質(zhì)疏松、用作抗生素、通過使導(dǎo)致動(dòng)脈硬化損傷的膽固醇移動(dòng)而用于治療心血管病、治療類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎(RA)、在移植后用于長期抑制間質(zhì)細(xì)胞的增殖、用于治療良性前列腺增生繼發(fā)性尿道阻塞、用于抑制趨化性和降低接觸癌細(xì)胞的入侵、用于治療B細(xì)胞慢性淋巴細(xì)胞性白血病(BCLL)、用于抑制子宮收縮、減弱肺血管缺血-再灌注損傷(IRI)、用于角膜水合、用于抑制IL-2R表達(dá)并由此消除HIV-1 DNA核輸入記憶T細(xì)胞中、用于增強(qiáng)葡萄糖誘發(fā)的胰島素分泌、預(yù)防和治療結(jié)腸炎、以及抑制肥大細(xì)胞脫粒。
本發(fā)明的化合物可以單個(gè)活性成分給藥或者與其他用于治療認(rèn)知力損壞和/或精神病的藥物成分聯(lián)合給藥，所述其他藥物成分例如是其他的PDE4抑制劑、鈣通道阻斷劑、膽堿能藥物、腺苷受體調(diào)節(jié)劑、amphakinesNMDA-R調(diào)節(jié)劑、mGluR調(diào)節(jié)劑、以及膽堿酯酶抑制劑(例如多奈哌齊、利凡斯的明和glanthanamine)。在此等聯(lián)合給藥時(shí)，每種活性成分都可根據(jù)它們通常的劑量范圍或者低于它們通常劑量范圍的劑量給藥。
本發(fā)明化合物的劑量取決于各種因素，包括待治療的具體綜合癥、癥狀的嚴(yán)重程度、給藥途徑、給藥間隔的頻率、所使用的具體化合物、該化合物的效力、毒性和藥代動(dòng)力學(xué)性質(zhì)、以及是否存在破壞性的副作用等。
本發(fā)明的化合物通常按照上述已知的PDE4抑制劑化合物的劑量水平并給藥于常規(guī)哺乳動(dòng)物中。例如，該化合物可以單劑量或多劑量通過口服給藥，劑量水平通常為0.001-100mg/kg/天，例如0.01-100mg/kg/天，優(yōu)選0.1-70mg/kg/天，尤其是0.5-10mg/kg/天。單位劑量劑型通常包含0.01-1000mg的活性化合物，例如0.1-50mg的活性化合物。在靜脈給藥時(shí)，本發(fā)明的化合物以單劑量或多劑量給藥，劑量水平例如為0.001-50mg/kg/天，優(yōu)選0.001-10mg/kg/天，特別是0.01-1mg/kg/天。單位劑量進(jìn)行可包含例如0.1-10mg的活性化合物。
在實(shí)施本發(fā)明的方法時(shí)，應(yīng)理解的是，具體的緩沖液、介質(zhì)、試劑、細(xì)胞、培養(yǎng)條件等并不是用于限制目的，而應(yīng)被理解為包括本領(lǐng)域技術(shù)人員可以認(rèn)識到的所有相關(guān)材料。例如，通?？梢杂靡环N緩沖系統(tǒng)或培養(yǎng)基替換另一種并仍然達(dá)到類似的效果，雖然有可能不是相同的。本領(lǐng)域技術(shù)人員對此等系統(tǒng)和方法具有足夠的知識，無需創(chuàng)造性的勞動(dòng)就能夠進(jìn)行相應(yīng)的替代。
以下將通過實(shí)施例更為具體地描述本發(fā)明。在實(shí)施這些實(shí)施例時(shí)，應(yīng)清楚地記住，根據(jù)本發(fā)明公開的方法對于本領(lǐng)域技術(shù)人員而言毫無疑問地還有其他及不同的實(shí)施方案。
在以上的描述和以下的實(shí)施例中，所有的溫度都是未經(jīng)校正的攝氏度；而且除非另有說明，所有的份和百分?jǐn)?shù)都是以重量為基準(zhǔn)。
以上以及以下引用的所有申請、專利和出版物的整個(gè)內(nèi)容都在此并入作為參考。
實(shí)施例中間體A4-(3-芐基氧基-4-甲氧基苯基)-2-吡咯烷酮向8.3g(34.8mmol)的NiCl2·6H2O在750mL MeOH中的混合物內(nèi)緩慢添加14g(104.5mmol)的NaBH4。該混合物在0℃下攪拌30分鐘，然后添加25g 3-(3-芐基氧基-4-甲氧基苯基)-4-硝基丁酸甲酯在500mLMeOH中的溶液。向反應(yīng)混合物中添加8.3g(34.8mmol)的NiCl2·6H2O，然后緩慢地分批添加9.2g(243mmol)的NaBH4?；旌衔镌?℃下攪拌1小時(shí)，然后分批地添加150g的K2CO3。使混合物溫?zé)嶂潦覝?，并繼續(xù)攪拌18小時(shí)。由celite墊過濾懸浮液，用2×1000mL的MeOH洗滌，然后濃縮。殘留物溶解在2000mL的EtOAc中，并順序地用200mL的H2O、250mL的鹽水洗滌有機(jī)相，干燥(硫酸鈉)，然后濃縮為固體。用己烷/EtOAc進(jìn)行研磨，得到13g所希望的產(chǎn)物。用EtOAc萃取含水部分，并將其與研磨溶劑合并，濃縮，然后用EtOAc/己烷研磨，由此可額外得到2.3g的產(chǎn)物?？偖a(chǎn)量為15.3g(產(chǎn)率為74％)。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ7.44-7.26(m，5H)，6.87-6.70(m，3H)，5.75(bs，1H)，5.14(s，2H)，3.87(s，3H)，3.70-3.50(m，2H)，3.28(t，1H)，2.70-2.63(m，1H)，2.42-2.35(m，1H)按照類似的方式由3-(3-芐基氧基-4-二氟甲氧基苯基)-4-硝基丁酸甲酯起始，得到4-(3-芐基氧基-4-二氟甲氧基苯基)-2-吡咯烷酮。
中間體B4-(3-羥基-4-甲氧基苯基)-2-吡咯烷酮在Paar裝置中，于20psi H2下?lián)u晃3.5g(11.6mmol)4-(3-芐基氧基-4-甲氧基苯基)-2-吡咯烷酮和350mg 10％Pd/C在50mL MeOH和10mLCH2Cl2中的混合物共8小時(shí)。通過celite過濾混合物，然后濃縮，得到2.4g(產(chǎn)率為99％)在實(shí)施例1-3中使用的粗原料。1H NMR(300MHz，CDCl3)δ6.82(s，1H)，6.79(d，J＝7.6Hz，1H)，6.70(d，J＝7.6Hz，1H)，6.50(s，1H)，3.87(s，3H)，3.77(t，J＝8.4Hz，1H)，3.62(t，J＝8.0Hz，1H)，3.40(t，J＝8.4Hz，1H)，2.71(dd，J＝16.8，8.8Hz，1H)，2.49(dd，J＝16.8，9.0Hz，1H)按照類似的方式由4-(3-芐基氧基-4-二氟甲氧基苯基)-2-吡咯烷酮起始，得到4-(4-二氟甲氧基-3-羥基苯基)-2-吡咯烷酮。
實(shí)施例14-(4-氯苯氧基-3-甲氧基苯基)-2-吡咯烷酮4-(3-羥基-4-甲氧基苯基)-2-吡咯烷酮(63mg，0.3mmol)、4-氯苯基硼酸(61mg，0.45mmol)、乙酸銅(II)(54mg，0.3mmol)、三乙胺(152mg，1.5mmol)、二氯甲烷(3ml)和少量分子篩的混合物在室溫下進(jìn)行攪拌。18小時(shí)后，在celite上過濾混合物，然后真空濃縮濾液。所得的殘留物溶解在30ml的乙酸乙酯中，并順序地用飽和碳酸氫鈉水溶液和鹽水洗滌。通過快速柱色譜進(jìn)行純制(乙酸乙酯/己烷1∶1至甲醇/二氯甲烷3∶97)，得到26mg(27％)的4-(3-(4-氯苯基氧基)-4-甲氧基苯基)-2-吡咯烷酮1H NMR(300MHz，CDCl3)δ 7.24(d，J＝9.2Hz，2H)，7.03(d，J＝8.4 Hz，1H)，6.95(d，J＝8.4Hz，1H)，6.87(s，1H)，6.83(d，J＝9.2Hz，2H)，5.83(b，1H)，3.80(s，3H)，3.72(t，J＝8.4Hz，1H)，3.65-3.62(m，1H)，3.34(t，J＝8.4Hz，1H)，2.68(dd，J＝16.8，8.8Hz，1H)，2.41(dd，J＝16.8，9.2Hz，1H)按照類似的方式由不同的芳基硼酸和芳基乙烯基硼酸起始，制備以下化合物A.4-(4-甲氧基-3-苯氧基苯基)-2-吡咯烷酮B.4-[4-甲氧基-3-(4-甲氧基苯氧基)苯基]-2-吡咯烷酮C.4-[4-甲氧基-3-(3-噻吩基氧基)苯基]-2-吡咯烷酮D.4-[3-(4-氟苯氧基)-4-甲氧基苯基]-2-吡咯烷酮E.4-[3-氰基苯氧基-4-甲氧基苯基]-2-吡咯烷酮F.4-[4-甲氧基-3-萘氧基苯基]-2-吡咯烷酮G.4-[4-甲氧基-3-((2-苯基)乙烯基氧基)苯基]-2-吡咯烷酮H.4-[4-甲氧基-3-((2-(4-氯苯基)乙烯基氧基)苯基)-2-吡咯烷酮通過使用旋光性起始物或者通過常規(guī)的拆分方法如手性HPLC，可由如上所列的外消旋混合物中得到分開的對映體。
實(shí)施例24-(3-肉桂基氧基-4-甲氧基苯基)-2-吡咯烷酮將二異丙基偶氮二羧酸酯(61mg，0.6mmol)添加至4-(3-羥基-4-甲氧基苯基)-2-吡咯烷酮(63mg，0.3mmol)、肉桂醇(43mg，0.3mmol)和三苯基膦(157mg，0.6mmol)在3ml四氫呋喃中的溶液內(nèi)，然后在70℃下攪拌反應(yīng)混合物。12小時(shí)后，實(shí)施與實(shí)施例1相同的后處理步驟，得到70mg(70％)的4-(3-肉桂基氧基-4-甲氧基苯基)-2-吡咯烷酮1H NMR(300 MHz，CDCl3)δ 7.40(d，J＝6.8Hz，2H)，7.3 1(t，J＝6.8Hz，2H)，7.25(d，J＝7.2Hz，1H)，6.86-6.81(m，2H)，6.71(d，J＝15.6Hz，1H)，6.42(m，1H)，5.92(b，1H)，4.76(dd，J＝6.0，1.2Hz，2H)，3.87(s，3H)，3.71(t，J＝8.8Hz，1H)，3.64-3.56(m，1H)，3.35(t，J＝8.8Hz，1H)按照類似的方式由不同的醇起始，制備以下化合物A.4-(3-(3-環(huán)己基-1-丙基氧基)-4-甲氧基苯基)-2-吡咯烷酮B.4-(4-甲氧基-3-(3-苯基-1-丁基氧基)苯基)-2-吡咯烷酮C.4-[4-甲氧基-3-茚滿基氧基苯基]-2-吡咯烷酮D.4-[4-甲氧基-3-(2-(4-氯苯乙基)乙氧基)苯基]-2-吡咯烷酮E.4-[4-甲氧基-3-(2-(4-甲基苯基)乙氧基)苯基]-2-吡咯烷酮F.4-[4-甲氧基-3-(2-(2-噻吩基)乙氧基)苯基]-2-吡咯烷酮G.4-[4-甲氧基-3-(2-(3-氯苯基)乙氧基)苯基]-2-吡咯烷酮H.4-[4-甲氧基-3-(2-(4-氟苯基)乙氧基)苯基]-2-吡咯烷酮I.4-[4-甲氧基-3-(2-(4-吡啶基)乙氧基)苯基-2-吡咯烷酮J.4-[4-甲氧基-3-(3-(R)-四氫呋喃基氧基)苯基]-2-吡咯烷酮K.4-[4-甲氧基-3-(3-(S)-四氫呋喃基氧基)苯基]-2-吡咯烷酮L.4-[4-甲氧基-3-(2-(4-氰基苯基)乙氧基)苯基]-2-吡咯烷酮M.4-[4-甲氧基-3-(3-(4-氯苯基)丙氧基)苯基]-2-吡咯烷酮N.4-[4-甲氧基-3-(2-(3-甲基苯基)乙氧基)苯基]-2-吡咯烷酮O.4-(R)-[4-甲氧基-3-(3-(R)-四氫呋喃基氧基)苯基]-2-吡咯烷酮P.4-(S)-[4-甲氧基-3-(3-(R)-四氫呋喃基氧基)苯基]-2-吡咯烷酮Q.4-(R)-[4-甲氧基-3-(3-(S)-四氫呋喃基氧基)苯基]-2-吡咯烷酮
R.4-(S)-[4-甲氧基-3-(3-(S)-四氫呋喃基氧基)苯基]-2-吡咯烷酮S.4-[4-甲氧基-3-環(huán)丙基甲氧基苯基]-2-吡咯烷酮T.4-[4-甲氧基-3-環(huán)丁基甲氧基苯基]-2-吡咯烷酮U.4-[4-甲氧基-3-環(huán)庚基氧基苯基]-2-吡咯烷酮V.4-[4-甲氧基-3-環(huán)己基甲氧基苯基]-2-吡咯烷酮W.4-[4-甲氧基-3-(2-環(huán)己基)乙氧基苯基]-2-吡咯烷酮X.4-[4-甲氧基-3-環(huán)戊基甲氧基苯基]-2-吡咯烷酮Y.4-[4-甲氧基-3-環(huán)己基氧基苯基]-2-吡咯烷酮Z.4-[4-甲氧基-3-(3-環(huán)戊基)丙氧基苯基]-2-吡咯烷酮AA.4-[4-二氟甲氧基-3-(3-(R)-四氫呋喃基氧基)苯基]-2-吡咯烷酮BB.4-[4-二氟甲氧基-3-(2-環(huán)己基乙氧基)苯基]-2-吡咯烷酮CC.4-[4-二氟甲氧基-3-(2-苯基乙氧基)苯基]-2-吡咯烷酮DD.4-[4-二氟甲氧基-3-(環(huán)丙基甲氧基)苯基]-2-吡咯烷酮通過使用旋光性起始物或者通過常規(guī)的拆分方法如手性HPLC，可由如上所列的外消旋混合物中得到分開的對映體。
實(shí)施例34-(4-甲氧基-3-苯丙基氧基苯基)-2-吡咯烷酮在100℃下攪拌4-(3-羥基-4-甲氧基苯基)-2-吡咯烷酮(42mg，0.2mmol)、3-苯基丙基溴(44mg，0.22mmol)、碳酸鉀(83mg，0.6mmol)和N，N-二甲基甲酰胺(3ml)的混合物。18小時(shí)后，將反應(yīng)混合物冷卻至25℃。過濾出固體，然后真空濃縮濾液。實(shí)施相同的后處理步驟，得到47mg(72％)的4-(3-(3-苯基丙氧基)-4-甲氧基苯基)-2-吡咯烷酮1H NMR(300MHz，CDCl3)δ7.34-7.17(m，5H)，6.82(d，J＝8.4Hz，1H)，6.78(d，J＝12Hz，1H)，6.70(s，1H)，6.02(b，1H)，4.03(t，J＝7.2Hz，2H)，3.84(s，3H)，3.75(t，J＝8.8Hz，1H)，3.63-3.55(m，1H)，3.36(t，J＝8.8Hz，1H)，2.82(t，J＝8.0Hz，2H)，2.71(dd，J＝16.8，8.8Hz，2H)，2.47(dd，J＝16.6，8.8Hz)，2.20-2.13(m，2H)按照類似的方式由不同的芳基烷基溴化物和烷基溴化物起始，制備以下化合物A.4-(4-甲氧基-3-(2-苯基乙氧基)苯基)-2-吡咯烷酮B.4-(4-甲氧基-3-(3-苯基-1-丙氧基)苯基)-2-吡咯烷酮C.4-[4-甲氧基-3-[1-(3-苯基-2-丙烯基)氧基苯基]-2-吡咯烷酮D.4-[4-甲氧基-3-(2-環(huán)丙基乙氧基)苯基]-2-吡咯烷酮E.4-[4-甲氧基-3-(2-環(huán)戊基乙氧基)苯基]-2-吡咯烷酮F.4-[4-二氟甲氧基-3-環(huán)戊氧基苯基]-2-吡咯烷酮G.4-[4-二氟甲氧基-3-環(huán)丁基甲氧基苯基]-2-吡咯烷酮通過使用旋光性起始物或者通過常規(guī)的拆分方法如手性HPLC，可由如上所列的外消旋混合物中得到分開的對映體。
實(shí)施例4(4S)-4-(3-環(huán)戊基氧基-4-甲氧基苯基)-1-(2，3-二氟芐基)-2-吡咯烷酮在氮?dú)夥罩校谑覝叵?-(3-環(huán)戊基氧基-4-甲氧基苯基)-2-吡咯烷酮(110mg，0.4mmol)在2ml的N，N-二甲基甲酰胺和110μl的15-冠-5中用氫化鈉(20mg，0.5mmol)處理。3小時(shí)后，將混合物冷卻至0℃，然后用2，3-二氟芐基溴(166mg，0.8mmol)在2ml四氫呋喃中處理。所得的混合物在室溫下攪拌6小時(shí)。添加100ml的乙酸乙酯，然后添加100ml的冰冷水。在常規(guī)的含水處理后，通過快速柱色譜純制粗產(chǎn)物(乙酸乙酯/己烷2∶1)，得到112mg(70％)的1-(2，3-二氟芐基)-4-(3-環(huán)戊基氧基-4-甲氧基苯基)-2-吡咯烷酮1H NMR(300MHz，CDCl3)δ7.18-6.98(m，3H)，6.79(d，J＝8.1Hz，1H)，6.90(d，J＝8.1Hz，1H)，6.68(s，1H)4.71-4.69(m，1H)，4.60(s，2H)，3.81(s，3H)，3.68(t，J＝9.0Hz，1H)，3.66-3.54(m，1H)，3.29(dd，J＝9.6，7.2Hz，1H)，2.84(dd，J＝16.8，9.0Hz，1H)，2.57(dd，J＝16.8，8.4Hz，1H)，2.00-1.75(b，6H)，1.70-1.52(b，2H)按照類似的方式，由不同的4-(3-取代的)-氧基-4-甲氧基苯基)-2-吡咯烷酮起始，并使其與不同的芳基烷基溴化物和烷基溴化物反應(yīng)，由此制備以下化合物A.(4S)-4-(3-環(huán)戊基氧基-4-甲氧基苯基)-1-(2-甲基芐基)-2-吡咯烷酮B.(4S)-1-(2-氯芐基)-4-(3-環(huán)戊基氧基-4-甲氧基苯基)-2-吡咯烷酮C.(4S)-1-(4-氯芐基)-4-(3-環(huán)戊基氧基-4-甲氧基苯基)-2-吡咯烷酮D.(4S)-1-(3-氯芐基)-4-(3-環(huán)戊基氧基-4-甲氧基苯基)-2-吡咯烷酮E.(4S)-4-(3-環(huán)戊基氧基-4-甲氧基苯基)-1-(3-甲氧基芐基)-2-吡咯烷酮F.(4S)-4-(3-環(huán)戊基氧基-4-甲氧基苯基)-1-(2-硝基芐基)-2-吡咯烷酮G.(4S)-4-(3-環(huán)戊基氧基-4-甲氧基苯基)-1-(3-硝基芐基)-2-吡咯烷酮H.(45)-4-(3-環(huán)戊基氧基-4-甲氧基苯基)-1-(2-氟芐基)-2-吡咯烷酮I.(4S)-4-(3-環(huán)戊基氧基-4-甲氧基苯基)-1-(3-氟芐基)-2-吡咯烷酮J.(4S)-4-(3-環(huán)戊基氧基-4-甲氧基苯基)-1-(4-氟芐基)-2-吡咯烷酮K.(4S)-4-(3-環(huán)戊基氧基-4-甲氧基苯基)-1-芐基-2-吡咯烷酮L.(4S)-1-(4-氰基芐基)-4-(3-環(huán)戊基氧基-4-甲氧基苯基)-2-吡咯烷酮M.(4S)-4-(3-環(huán)戊基氧基-4-甲氧基苯基)-1-(2-三氟甲基芐基)-2-吡咯烷酮N.(4S)-4-(3-環(huán)戊基氧基-4-甲氧基苯基)-1-(3-三氟甲基芐基)-2-吡咯烷酮O.(4S)-4-(3-環(huán)戊基氧基-4-甲氧基苯基)-1-(4-三氟甲基芐基)-2-吡咯烷酮P.(4S)-1-(3，5-雙三氟甲基芐基)-4-(3-環(huán)戊基氧基-4-甲氧基苯基)-2-吡咯烷酮Q.(4S)-4-(3-環(huán)戊基氧基-4-甲氧基苯基)-1-(3，4-二氟芐基)-2-吡咯烷酮R.(4S)-4-(3-環(huán)戊基氧基-4-甲氧基苯基)-1-(3，5-二氟芐基)-2-吡咯烷酮S.(4S)-4-(3-環(huán)戊基氧基-4-甲氧基苯基)-1-(2，4-二氟芐基)-2-吡咯烷酮T.(4S)-4-(3-環(huán)戊基氧基-4-甲氧基苯基)-1-(2，6-二氟芐基)-2-吡咯烷酮U.(4S)-4-(3-環(huán)戊基氧基-4-甲氧基苯基)-1-(2，3-二氟芐基)-2-吡咯烷酮
V.(4S)-1-(2-氯-4-氟芐基)-4-(3-環(huán)戊基氧基-4-甲氧基苯基)-2-吡咯烷酮W.(4S)-4-(3-環(huán)戊基氧基-4-甲氧基苯基)-1-(3，4-二氯芐基)-2-吡咯烷酮X.(4S)-1-(4-叔丁基芐基)-4-(3-環(huán)戊基氧基-4-甲氧基苯基)-2-吡咯烷酮Y.(4S)-4-(3-環(huán)戊基氧基-4-甲氧基苯基)-1-乙基-2-吡咯烷酮Z.(4S)-4-(3-環(huán)戊基氧基-4-甲氧基苯基)-1-丙基-2-吡咯烷酮AA.(4S)-4-(3-環(huán)戊基氧基-4-甲氧基苯基)-1-丁基-2-吡咯烷酮BB.(4S)-4-(3-環(huán)戊基氧基-4-甲氧基苯基)-1-(2-甲氧基乙基)-2-吡咯烷酮CC.(4S)-4-(3-環(huán)戊基氧基-4-甲氧基苯基)-1-(2-苯基芐基)-2-吡咯烷酮DD.(4R)-4-(3-環(huán)戊基氧基-4-甲氧基苯基)-1-(2-甲基芐基)-2-吡咯烷酮EE.(4R)-1-(2-氯芐基)-4-(3-環(huán)戊基氧基-4-甲氧基苯基)-2-吡咯烷酮FF.(4R)-1-(4-氯芐基)-4-(3-環(huán)戊基氧基-4-甲氧基苯基)-2-吡咯烷酮GG.(4R)-1-(3-氯芐基)-4-(3-環(huán)戊基氧基-4-甲氧基苯基)-2-吡咯烷酮HH.(4R)-4-(3-環(huán)戊基氧基-4-甲氧基苯基)-1-(3-甲氧基芐基)-2-吡咯烷酮II.(4R)-4-(3-環(huán)戊基氧基-4-甲氧基苯基)-1-(2-硝基芐基)-2-吡咯烷酮JJ.(4R)-4-(3-環(huán)戊基氧基-4-甲氧基苯基)-1-(3-硝基芐基)-2-吡咯烷酮KK.(4R)-4-(3-環(huán)戊基氧基-4-甲氧基苯基)-1-(2-氟芐基)-2-吡咯烷酮LL.(4R)-4-(3-環(huán)戊基氧基-4-甲氧基苯基)-1-(3-氟芐基)-2-吡咯烷酮MM.(4R)-4-(3-環(huán)戊基氧基-4-甲氧基苯基)-1-(4-氟芐基)-2-吡咯烷酮NN.(4R)-4-(3-環(huán)戊基氧基-4-甲氧基苯基)-1-芐基-2-吡咯烷酮OO.(4R)-1-(4-氰基芐基)-4-(3-環(huán)戊基氧基-4-甲氧基苯基)-2-吡咯烷酮PP.(4R)-4-(3-環(huán)戊基氧基-4-甲氧基苯基)-1-(2-三氟甲基芐基)-2-吡咯烷酮QQ.(4R)-4-(3-環(huán)戊基氧基-4-甲氧基苯基)-1-(3-三氟甲基芐基)-2-吡咯烷酮RR.(4R)-4-(3-環(huán)戊基氧基-4-甲氧基苯基)-1-(4-三氟甲基芐基)-2-吡咯烷酮SS.(4R)-1-(3，5-雙三氟甲基芐基)-4-(3-環(huán)戊基氧基-4-甲氧基苯基)-2-吡咯烷酮
TT.(4R)-4-(3-環(huán)戊基氧基-4-甲氧基苯基)-1-(3，4-二氟芐基)-2-吡咯烷酮UU.(4R)-4-(3-環(huán)戊基氧基-4-甲氧基苯基)-1-(3，5-二氟芐基)-2-吡咯烷酮VV.(4R)-4-(3-環(huán)戊基氧基-4-甲氧基苯基)-1-(2，4-二氟芐基)-2-吡咯烷酮WW.(4R)-4-(3-環(huán)戊基氧基-4-甲氧基苯基)-1-(2，6-二氟芐基)-2-吡咯烷酮XX.(4R)-4-(3-環(huán)戊基氧基-4-甲氧基苯基)-1-(2，3-二氟芐基)-2-吡咯烷酮YY.(4R)-1-(2-氯-4-氟芐基)-4-(3-環(huán)戊基氧基-4-甲氧基苯基)-2-吡咯烷酮ZZ.(4R)-4-(3-環(huán)戊基氧基-4-甲氧基苯基)-1-(3，4-二氯芐基)-2-吡咯烷酮AAA.(4R)-1-(4-叔丁基芐基)-4-(3-環(huán)戊基氧基-4-甲氧基苯基)-2-吡咯烷酮BBB.(4R)-4-(3-環(huán)戊基氧基-4-甲氧基苯基)-1-乙基-2-吡咯烷酮CCC.(4R)-4-(3-環(huán)戊基氧基-4-甲氧基苯基)-1-丙基-2-吡咯烷酮DDD.(4R)-4-(3-環(huán)戊基氧基-4-甲氧基苯基)-1-丁基-2-吡咯烷酮EEE.(4R)-4-(3-環(huán)戊基氧基-4-甲氧基苯基)-1-(2-甲氧基乙基)-2-吡咯烷酮FFF.(4R)-4-(3-環(huán)戊基氧基-4-甲氧基苯基)-1-(2-苯基芐基)-2-吡咯烷酮GGG.4-(3-環(huán)戊基氧基-4-甲氧基苯基)-1-(2-氯-4-氟芐基)-2-吡咯烷酮HHH.(4R)-甲基-(3-環(huán)戊基氧基-4-甲氧基苯基)-2-吡咯烷酮-1-乙酸酯III.4-(3-環(huán)戊基氧基-4-甲氧基苯基)-1-氰基甲基-2-吡咯烷酮JJJ.4-(3-環(huán)戊基氧基-4-甲氧基苯基)-1-環(huán)戊基-2-吡咯烷酮KKK.4-(3-環(huán)戊基氧基-4-甲氧基苯基)-1-(4-甲氧基苯甲?；?-2-吡咯烷酮LLL.4-(3-環(huán)戊基氧基-4-甲氧基苯基)-1-(4-氯苯甲酰基)-2-吡咯烷酮MMM.4-(3-環(huán)戊基氧基-4-甲氧基苯基)-1-(4-硝基苯甲?；?-2-吡咯烷酮NNN.4-(3-環(huán)戊基氧基-4-甲氧基苯基)-1-苯甲酰基-2-吡咯烷酮OOO.(4R)-1-(2，3-二氟芐基)-4-(3-(3-(S)-四氫呋喃基)氧基-4-甲氧基苯基)-2-吡咯烷酮PPP.(4S)-1-(2，3-二氟芐基)-4-(3-(3-(S)-四氫呋喃基)氧基-4-甲氧基苯基)-2-吡咯烷酮QQQ.(4R)-1-(2，3-二氟芐基)-4-(3-(3-(R)-四氫呋喃基)氧基-4-甲氧基苯基)-2-吡咯烷酮
RRR.(4S)-1-(2，3-二氟芐基)-4-(3-(3-(R)-四氫呋喃基)氧基-4-甲氧基苯基)-2-吡咯烷酮通過使用旋光性起始物或者通過常規(guī)的拆分方法如手性HPLC，可由如上所列的外消旋混合物中得到分開的對映體。
實(shí)施例5(中間體)4-(3-環(huán)戊基氧基-4-甲氧基苯基)-2-吡咯烷酮-1-乙酸4-(3-環(huán)戊基氧基-4-甲氧基苯基)-2-吡咯烷酮-1-乙酸酯(250mg，0.72mmol)用8ml的1M氫氧化鉀95％甲醇溶液處理。10小時(shí)后，反應(yīng)溶液用2N HCl酸化至pH為3，然后添加30ml的水，所得的混合物用60ml的乙酸乙酯萃取2次。濃縮有機(jī)層，然后進(jìn)行色譜純制(甲醇/二氯甲烷5∶100)，得到242mg(定量產(chǎn)率)的4-(3-環(huán)戊基氧基-4-甲氧基苯基)-2-吡咯烷酮-1-乙酸1H NMR(300MHz，CDCl3)δ 6.85-73(m，3H)，4.84-4.74(m，1H)，4.20(d，J＝12.0Hz，1H)，4.12(d，J＝12.0，1H)，3.82(s，4H)，3.66-3.46(m，2H)，2.89(dd，J＝16.8，8.7Hz，1H)，2.58(dd，J＝16.8，8.4Hz，1H)，2.00-1.72(b，6H)，1.70-1.50(b，2H)實(shí)施例64-(3-環(huán)戊基氧基-4-甲氧基苯基)-2-吡咯烷酮-1-乙酰氯將4-(3-環(huán)戊基氧基-4-甲氧基苯基)-2-吡咯烷酮-1-乙酸(50mg，0.15mmol)溶解在3mL的CH2Cl2中，然后在4℃下用草酰氯(0.17mmol)處理。反應(yīng)混合物在室溫下攪拌2小時(shí)，然后真空濃縮。
實(shí)施例74-(3-環(huán)戊基氧基-4-甲氧基苯基)-1-(N-(2，6-二甲基苯基)-氨基羰基甲基)-2-吡咯烷酮將4-(3-環(huán)戊基氧基-4-甲氧基苯基)-2-吡咯烷酮-1-乙酰氯溶解在3ml的CH2Cl2中，然后添加至1，6-二甲基苯胺(39mg，0.3mmol)在四氫呋喃(2ml)中的溶液內(nèi)，所述四氫呋喃還包含二異丙基乙基胺(39mg，0.3mmol)。3小時(shí)后，真空濃縮混合物，將殘留物溶解在50ml的EtOAc中，用50ml的1N HCl、50mL的水和50mL的碳酸氫鈉飽和水溶液洗滌。濃縮有機(jī)相，然后在SiO2上進(jìn)行色譜純制，得到49mg(產(chǎn)率75％)的目標(biāo)乙酰胺1H NMR(300MHz，CDCl3)δ7.68(s，1H)，7.18-7.03(m，3H)，6.84-6.73(m，3H)，4.84-4.70(m，1H)，4.16(d，J＝11.4Hz，1H)，4.13(d，J＝11.4Hz，1H，3.94(t，J＝8.0Hz，1H)，3.85-3.75(m，4H)，3.68-3.46(m，2H)，2.86(dd，J＝16.8，8.4Hz，1H)，2.61(dd，J＝16.8，8.4Hz，1H)，2.19(s，6H)，1.98-1.72(b，2H)，1.70-1.53(b，2H)按照類似于上述方法合成以下化合物A.(4S)-4-(3-環(huán)戊基氧基-4-甲氧基苯基)-1-(N-(2，6-二甲基苯基)-氨基羰基甲基)-2-吡咯烷酮B.(4R)-4-(3-環(huán)戊基氧基-4-甲氧基苯基)-1-(N-(2，6-二甲基苯基)-氨基羰基甲基)-2-吡咯烷酮C.4-(3-環(huán)戊基氧基-4-甲氧基苯基)-1-(N-(2-甲基苯基)-氨基羰基甲基)-2-吡咯烷酮D.(4R)-4-(3-環(huán)戊基氧基-4-甲氧基苯基)-1-(N-(2-甲基苯基)-氨基羰基甲基)-2-吡咯烷酮E.(4S)-4-(3-環(huán)戊基氧基-4-甲氧基苯基)-1-(N-(2-甲基苯基)-氨基羰基甲基)-2-吡咯烷酮F.4-(3-環(huán)戊基氧基-4-甲氧基苯基)-1-(N-(2，3-二氟苯基)-氨基羰基甲基)-2-吡咯烷酮G.4-(3-環(huán)戊基氧基-4-甲氧基苯基)-1-(N-(3-氯苯基)-氨基羰基甲基)-2-吡咯烷酮H.4-(3-環(huán)戊基氧基-4-甲氧基苯基)-1-(N-(4-吡啶基)-氨基羰基甲基)-2-吡咯烷酮I.4-(3-環(huán)戊基氧基-4-甲氧基苯基)-1-(N-(4-甲氧基苯基)-氨基羰基甲基)-2-吡咯烷酮J.4-(3-環(huán)戊基氧基-4-甲氧基苯基)-1-(N-(4-氯-2-氟苯基)-氨基羰基甲基)-2-吡咯烷酮K.4-(3-環(huán)戊基氧基-4-甲氧基苯基)-1-(N-(3-甲基苯基)-氨基羰基甲基)-2-吡咯烷酮L.4-(3-環(huán)戊基氧基-4-甲氧基苯基)-1-(N-(4-甲基苯基)-氨基羰基甲基)-2-吡咯烷酮M.4-(3-環(huán)戊基氧基-4-甲氧基苯基)-1-(N-(4-硝基苯基)-氨基羰基甲基)-2-吡咯烷酮N.(4S)-4-(3-環(huán)戊基氧基-4-甲氧基苯基)-1-(N-(2，3-二氟苯基)-氨基羰基甲基)-2-吡咯烷酮O.(4R)-(3-環(huán)戊基氧基-4-甲氧基苯基)-1-(N-(2，3-二氟苯基)-氨基羰基甲基)-2-吡咯烷酮P.4-(3-環(huán)戊基氧基-4-甲氧基苯基)-1-(N-(3-(2-氯吡啶基))-氨基羰基甲基)-2-吡咯烷酮Q.4-(3-環(huán)戊基氧基-4-甲氧基苯基)-1-(N-(2-(2-吡啶基乙基))-氨基羰基甲基)-2-吡咯烷酮R.4-(3-環(huán)戊基氧基-4-甲氧基苯基)-1-(N-(2-(2-(N-甲基吡咯烷基)乙基))-氨基羰基甲基)-2-吡咯烷酮S.4-(3-環(huán)戊基氧基-4-甲氧基苯基)-1-(N-(4-吡啶基甲基)-氨基羰基甲基)-2-吡咯烷酮T.4-(3-環(huán)戊基氧基-4-甲氧基苯基)-1-(N-(1-咪唑基丙基)-氨基羰基甲基)-2-吡咯烷酮U.4-(3-環(huán)戊基氧基-4-甲氧基苯基)-1-(N-(4-(4-甲基哌嗪基))-肼基羰基甲基)-2-吡咯烷酮
V.4-(3-環(huán)戊基氧基-4-甲氧基苯基)-1-(N-(2-(N-甲基吡咯烷基)甲基)-氨基羰基甲基)-2-吡咯烷酮W.4-(3-環(huán)戊基氧基-4-甲氧基苯基)-1-(N-(4-嘧啶基)-氨基羰基甲基)-2-吡咯烷酮X.4-(3-環(huán)戊基氧基-4-甲氧基苯基)-1-(N-(3-(5-甲基異噁唑基))-氨基羰基甲基)-2-吡咯烷酮Y.4-(3-環(huán)戊基氧基-4-甲氧基苯基)-1-(N-(2，6-二甲基哌嗪基)-肼基羰基甲基)-2-吡咯烷酮Z.4-(3-環(huán)戊基氧基-4-甲氧基苯基)-1-(N-(2-(4，5-二甲基噻唑基))-氨基羰基甲基)-2-吡咯烷酮AA.4-(3-環(huán)戊基氧基-4-甲氧基苯基)-1-(N-(2-(2-甲基哌啶基)乙基)-氨基羰基甲基)-2-吡咯烷酮BB.4-(3-環(huán)戊基氧基-4-甲氧基苯基)-1-(N-(3，4-二甲氧基苯乙基)-氨基羰基甲基)-2-吡咯烷酮CC.4-(3-環(huán)戊基氧基-4-甲氧基苯基)-1-(N-(2-吡啶基)-氨基羰基甲基)-2-吡咯烷酮DD.4-(3-環(huán)戊基氧基-4-甲氧基苯基)-1-(N-(3-吡啶基)-氨基羰基甲基)-2-吡咯烷酮EE.4-(3-環(huán)戊基氧基-4-甲氧基苯基)-1-(N-(3-(2，4-二甲氧基吡啶基))-氨基羰基甲基)-2-吡咯烷酮FF.4-(3-環(huán)戊基氧基-4-甲氧基苯基)-1-(N-(3-(4-甲氧基吡啶基))-氨基羰基甲基)-2-吡咯烷酮GG.4-(3-環(huán)戊基氧基-4-甲氧基苯基)-1-(N-(4-叔丁基氧基羰基氨基苯基)-氨基羰基甲基)-2-吡咯烷酮通過使用旋光性起始物或者通過常規(guī)的拆分方法如手性HPLC，可由如上所列的外消旋混合物中得到分開的對映體。
實(shí)施例84-(3-環(huán)戊基氧基-4-甲氧基苯基)-1-(N-(4-苯胺基)-氨基羰基甲基)-2-吡咯烷酮4-(3-環(huán)戊基氧基-4-甲氧基苯基)-1-(N-(4-叔丁基氧基羰基氨基苯基)-氨基羰基甲基)-2-吡咯烷酮的混合物在TFA和二氯甲烷1∶2的混合物中于室溫下攪拌2小時(shí)。真空濃縮反應(yīng)物并在SiO2上通過柱色譜純制，得到純的苯胺。
實(shí)施例9體外測定4型磷酸二酯酶酶制備由表達(dá)重組酶并被桿狀病毒感染的Sf9細(xì)胞中得到人PDE4。將編碼hPDE-4D6的cDNA亞克隆在桿狀病毒載體中。用桿狀病毒感染昆蟲細(xì)胞(Sf9)，并將細(xì)胞培養(yǎng)至表達(dá)蛋白。使經(jīng)過桿狀病毒感染的細(xì)胞發(fā)生溶胞，并使用溶胞產(chǎn)物作為hPDE-4D6酶源。使用DEAE離子交換色譜對該酶進(jìn)行部分純制?？墒褂镁幋a其他PDE-4酶的cDNA重復(fù)該步驟。分析4型磷酸二酯酶將環(huán)腺苷單磷酸酯(cAMP)轉(zhuǎn)化為5′-腺苷單磷酸酯(5′-AMP)。核苷酸酶將5′-AMP轉(zhuǎn)化為腺苷。因此，PDE4及核苷酸酶的組合活性將cAMP轉(zhuǎn)化為腺苷。通過中性氧化鋁柱可以容易地由cAMP分離腺苷。在該實(shí)驗(yàn)中，磷酸二酯酶抑制劑阻斷cAMP向腺苷的轉(zhuǎn)化；因此，PDE4抑制劑導(dǎo)致腺苷降低。
表達(dá)hPDE-4D6的細(xì)胞溶胞產(chǎn)物(40μl)與50μl的分析混合物和10μl的抑制劑合并，然后在室溫下溫育12分鐘。分析組分的最終濃度是0.4μg的酶、10mM Tris-HCl(pH7.5)、10mM MgCl2、3μM cAMP、0.002 U 5′-核苷酸酶和3×104cpm的[3H]cAMP。添加100μl沸騰的5mNHCl，由此使反應(yīng)停止。將75μl等份的反應(yīng)混合物由每個(gè)孔中轉(zhuǎn)移至氧化鋁柱(Multiplate；Millipore)上。在2000rpm下旋轉(zhuǎn)2分鐘，由此將經(jīng)過標(biāo)記的腺苷洗脫入OptiPlate中；在OptiPlate中于每個(gè)孔內(nèi)添加150μl的閃爍液。密封該板，振搖約30分鐘，然后使用Packard Topcount 96計(jì)數(shù)器測量[3H]腺苷的cpm值。
將所有的測試化合物都溶解在100％的DMSO中，然后稀釋在實(shí)驗(yàn)物中，使得DMSO的最終濃度是0.1％。DMSO在該濃度下不影響酶活性。
實(shí)施例10大鼠中的被動(dòng)回避，學(xué)習(xí)和記憶的體內(nèi)測試如前所述進(jìn)行該測試(Zhang，H.-T.，Crissman，A.M.，Dorairaj，N.R.，Chandler，L.J.和O′Donnell，J.M.，Neuropsychopharmacology，2000，23，198-204)。裝置(E10-16SC型，Coulboum Instruments，Allentown，PA)由一個(gè)雙室盒組成，其中一個(gè)照明室與一個(gè)黑暗室通過一個(gè)guillotine門相通。所述黑暗室的地板由不銹鋼棒組成，從這些不銹鋼棒可以由一個(gè)恒定電流源傳送電子腳沖擊。所有的實(shí)驗(yàn)組首先在開始實(shí)驗(yàn)前的那一天適應(yīng)所述裝置。在訓(xùn)練期間，大鼠(雄性Spraque-Dawley(Harlan)大鼠，重量為250-350g)被放置在照明室，但在門升起之前背向關(guān)閉的guillotine門1分鐘。記錄走進(jìn)黑暗室中的潛伏期。在大鼠進(jìn)入黑暗室后，關(guān)閉所述門，并給以0.5mA的電沖擊共3秒。24小時(shí)后，在注射鹽水或測試化合物前30分鐘，向大鼠給藥0.1mg/kg的測試化合物或鹽水(劑量為0.1-2.5mg/kg，i.p.)，這是在開始保留測試前30分鐘。將大鼠重新放置在照明室中，此時(shí)guillotine門是開著的。記錄進(jìn)入黑暗室中的潛伏期最長為180秒，此時(shí)終止試驗(yàn)。
通過偏差分析(ANOVA)對所有數(shù)據(jù)進(jìn)行分析；使用Kewman-Keuls檢驗(yàn)進(jìn)行單獨(dú)對比。平均而言，無經(jīng)驗(yàn)的大鼠需要不到30秒從照明室進(jìn)入黑暗室中。
實(shí)施例11大鼠中的輻射臂狀迷宮任務(wù)，學(xué)習(xí)和記憶的體內(nèi)測試如前所述進(jìn)行該測試(Zhang，H.-T.，Crissman，A.M.，Dorairaj，N.R.，Chandler，L.J.和O′Donnell，J.M.，Neuropsychopharmacology，2000，23，198-204)。在首次入住后5天，將大鼠(雄性Spraque-Dawley(Harlan)，重量為250-350g)放置在8個(gè)臂的輻射狀迷宮(每個(gè)臂為60×10×12cm高；該迷宮被升高至地板以上70cm)中，使其適應(yīng)2天。然后將大鼠單獨(dú)放置在迷宮的中心5分鐘，其中食物球放置在靠近食物井的地方，在下一天中，放置在臂長終點(diǎn)處的井中；每天進(jìn)行2次。接下來，在四個(gè)隨機(jī)選擇的臂中分別放置1個(gè)食物球誘餌。將大鼠限制在中心平臺(直徑為26cm)上共15秒，然后允許在迷宮中自由移動(dòng)，直至其收集到所有的食物球或者10分鐘過去，無論哪個(gè)首先出現(xiàn)。記錄四個(gè)參數(shù)1)工作記憶錯(cuò)誤，即、在相同的實(shí)驗(yàn)中進(jìn)入早已光臨過的放有誘餌的臂中的次數(shù)；2)參比記憶錯(cuò)誤，即、進(jìn)入沒有誘餌的臂中的次數(shù)；3)所有臂的進(jìn)入次數(shù)；以及4)測試持續(xù)時(shí)間(秒)，即、收集迷宮中所有食物球所花費(fèi)的時(shí)間。如果在5個(gè)連續(xù)的實(shí)驗(yàn)中工作記憶錯(cuò)誤是零，而平均參比記憶錯(cuò)誤低于1次，則大鼠開始藥物測試。在載體或測試藥物之前注射測試化合物或鹽水，而前者是在測試前45分鐘給以。實(shí)驗(yàn)在有光照的房間中進(jìn)行，該房間內(nèi)包括數(shù)個(gè)迷宮外觀察提示。
通過偏差分析(ANOVA)對所有數(shù)據(jù)進(jìn)行分析；使用Kewman-Keuls檢驗(yàn)進(jìn)行單獨(dú)對比。
腺苷濃度的降低說明對PDE活性的抑制。該方法是用于篩選本發(fā)明化合物抑制PDE4的能力。pIC50值是如下測定的篩選范圍在0.1nM to10,000nM中的6-12個(gè)濃度的化合物，然后用藥物濃度對3H-腺苷濃度做圖。使用Prism估算pIC50值。
用本發(fā)明的普遍或具體描述的反應(yīng)物和/或操作條件替換上述實(shí)施例中使用的反應(yīng)物和/或操作條件，類似成功地重復(fù)這些實(shí)施例。
雖然已相對于制備和具體的化合物說明了本發(fā)明，但顯而易見的是，在不偏離本發(fā)明的精神或范圍的情況下還可對其進(jìn)行多種改變和改進(jìn)。
權(quán)利要求
1.式I的化合物 其中X是O；R1是具有1-8個(gè)碳原子的烷基，其中任選一個(gè)或者多個(gè)-CH2CH2-基團(tuán)被-CH＝CH-或-C≡C-基團(tuán)替換，具有1-8個(gè)碳原子的烷基，其被鹵素、氧代或者它們的組合一次或多次取代，而且其中任選一個(gè)或者多個(gè)-CH2CH2-基團(tuán)被-CH＝CH-或-C≡C-基團(tuán)替換，具有3-8個(gè)碳原子的環(huán)烷基，其是未取代的或者被鹵素、氧代基團(tuán)、具有1-4個(gè)碳原子的烷基或它們的組合一次或多次取代，雜環(huán)基，其是飽和的、部分飽和的或完全不飽和的，具有5-10個(gè)環(huán)原子，其中至少1個(gè)環(huán)原子是N、O或S原子，該雜環(huán)基是未取代的或者被鹵素、芳基、烷基、烷氧基、氰基、三氟甲基、硝基、氧代基團(tuán)、氨基、烷基氨基、二烷基氨基或它們的組合一次或多次取代，具有6-14個(gè)碳原子的芳基，其是未取代的或被鹵素、CF3、OCF3、烷基、羥基、烷氧基、硝基、亞甲二氧基、亞乙二氧基、氨基、烷基氨基、二烷基氨基、羥基烷基、羥基烷氧基、羧基、氰基、?；?、烷氧基羰基、烷硫基、烷基亞硫?；⑼榛酋；?、苯氧基、酰胺基和?；趸蛩鼈兊慕M合一次或多次取代，具有8-16個(gè)碳原子的芳基烷基，其是未取代的或者被鹵素、CF3、OCF3、烷基、羥基、烷氧基、硝基、亞甲二氧基、亞乙二氧基、氨基、烷基氨基、二烷基氨基、羥基烷基、羥基烷氧基、羧基、氰基、?；?、烷氧基羰基、烷硫基、烷基亞硫酰基、烷基磺?；?、苯氧基、酰胺基和?；趸蛩鼈兊慕M合一次或多次取代，具有5-14個(gè)碳原子的部分不飽和碳環(huán)基團(tuán)，其是未取代的或被鹵素、烷基、烷氧基、硝基、氰基、氧代基團(tuán)或它們的組合一次或多次取代，具有8-16個(gè)碳原子的芳基烯基，其中烯基部分具有最多5個(gè)碳原子，該基團(tuán)是未取代的或者被鹵素、烷基、羥基、烷氧基、硝基、亞甲二氧基、亞乙二氧基、氨基、烷基氨基、二烷基氨基、羥基烷基、羥基烷氧基、羧基、氰基、?；?、烷氧基羰基、烷硫基、烷基亞硫?；⑼榛酋；?、苯氧基、酰胺基和?；趸蛩鼈兊慕M一次或多次取代合；雜環(huán)基烷基，其是飽和的、部分飽和的或者完全不飽和的，具有5-10個(gè)環(huán)原子，其中至少1個(gè)環(huán)原子是N、O或S原子，該基團(tuán)是未取代的或者在雜芳基部分中被鹵素、芳基、烷基、烷氧基、氰基、三氟甲基、硝基、氧代基團(tuán)、氨基、烷基氨基、二烷基氨基、羧基或它們的組合一次或多次取代和/或在烷基部分中被鹵素、氧代基團(tuán)、氰基或它們的組合取代，或者具有4-16個(gè)碳原子的環(huán)烷基烷基，該基團(tuán)是未取代的或被鹵素、氧代基團(tuán)、烷基或它們的組合一次或多次取代，R2是具有1-4個(gè)碳原子的烷基，該烷基是未取代的或被鹵素一次或多次取代；R3是H，具有1-8個(gè)碳原子的烷基，其中任選一個(gè)或者多個(gè)-CH2CH2-基團(tuán)被-CH＝CH-或-C≡C-基團(tuán)替換，具有1-8個(gè)碳原子的烷基，其被鹵素、氧代基團(tuán)或者它們的組合一次或多次取代，而且其中任選一個(gè)或者多個(gè)-CH2CH2-基團(tuán)被-CH＝CH-或-C≡C-基團(tuán)替換，具有3-8個(gè)碳原子的環(huán)烷基，其是未取代的或被鹵素、氧代基團(tuán)、烷基或它們的組合一次或多次取代，具有7-16個(gè)碳原子的芳基烷基，其是未取代的或者被鹵素、烷基、羥基、烷氧基、硝基、亞甲二氧基、亞乙二氧基、氨基、烷基氨基、二烷基氨基、羥基烷基、羥基烷氧基、羧基、氰基、?；?、烷氧基羰基、烷硫基、烷基亞硫?；?、烷基磺酰基、苯氧基和酰基氧基或它們的組合一次或多次取代，雜環(huán)基烷基，其是飽和的、部分飽和的或者完全不飽和的，具有5-10個(gè)環(huán)原子，其中至少1個(gè)環(huán)原子是N、O或S原子，該基團(tuán)是未取代的或者在雜芳基部分中被鹵素、芳基、烷基、烷氧基、氰基、三氟甲基、硝基、氧代基團(tuán)、氨基、烷基氨基、二烷基氨基、羧基或它們的組合一次或多次取代和/或者在烷基部分中被鹵素、氧代基團(tuán)、氰基或它們的組合取代；具有3-8個(gè)碳原子的烷氧基烷基；-C(O)R4，或者-CH2CONHR5；R4是具有1-12個(gè)碳原子的烷基，其中任選一個(gè)或者多個(gè)-CH2CH2-基團(tuán)被-CH＝CH-或-C≡C-基團(tuán)替換，具有1-12個(gè)碳原子的烷基，其被鹵素、氧代基團(tuán)或者它們的組合一次或多次取代，而且其中任選一個(gè)或者多個(gè)-CH2CH2-基團(tuán)被-CH＝CH-或-C≡C-基團(tuán)替換，具有3-8個(gè)碳原子的環(huán)烷基，其是未取代的或被鹵素、氧代基團(tuán)、烷基或它們的組合一次或多次取代，具有4-16個(gè)碳原子的環(huán)烷基烷基，其是未取代的或被鹵素、氧代基團(tuán)、烷基或它們的組合一次或多次取代，有6-14個(gè)碳原子的芳基，其是未取代的或被鹵素、CF3、OCF3、烷基、羥基、烷氧基、硝基、亞甲二氧基、亞乙二氧基、氨基、烷基氨基、二烷基氨基、羥基烷基、羥基烷氧基、羧基、氰基、?；?、烷氧基羰基、烷硫基、烷基亞硫酰基、烷基磺?；?、苯氧基、酰胺基和?；趸蛩鼈兊慕M合一次或多次取代，具有8-16個(gè)碳原子的芳基烷基，其是未取代的或者被鹵素、CF3、OCF3、烷基、羥基、烷氧基、硝基、亞甲二氧基、亞乙二氧基、氨基、烷基氨基、二烷基氨基、羥基烷基、羥基烷氧基、羧基、氰基、?；?、烷氧基羰基、烷硫基、烷基亞硫?；⑼榛酋；?、苯氧基、酰胺基和酰基氧基或它們的組合一次或多次取代，雜環(huán)基，其是飽和的、部分飽和的或者完全不飽和的，具有5-10個(gè)環(huán)原子，其中至少1個(gè)環(huán)原子是N、O或S原子該基團(tuán)是未取代的或被鹵素、芳基、烷基、烷氧基、氰基、三氟甲基、硝基、氧代基團(tuán)、氨基、烷基氨基、二烷基氨基或它們的組合一次或多次取代，或者雜環(huán)基烷基，其是飽和的、部分飽和的或者完全不飽和的，具有5-10個(gè)環(huán)原子，其中至少1個(gè)環(huán)原子是N、O或S原子，該基團(tuán)是未取代的或者在雜芳基部分中被鹵素、芳基、烷基、烷氧基、氰基、三氟甲基、硝基、氧代基團(tuán)、氨基、烷基氨基、二烷基氨基、羧基或它們的組合一次或多次取代和/或在烷基部分中被鹵素、氧代基團(tuán)、氰基或它們的組合取代；以及R5是H，具有1-12個(gè)碳原子的烷基，其中任選一個(gè)或者多個(gè)-CH2CH2-基團(tuán)被-CH＝CH-或-C≡C-基團(tuán)替換，具有1-12個(gè)碳原子的烷基，其被鹵素、氧代基團(tuán)或者它們的組合一次或多次取代，而且其中任選一個(gè)或者多個(gè)-CH2CH2-基團(tuán)被-CH＝CH-或-C≡C-基團(tuán)替換，具有3-8個(gè)碳原子的環(huán)烷基，其是未取代的或被鹵素、氧代基團(tuán)、烷基或它們的組合一次或多次取代，具有4-16個(gè)碳原子的環(huán)烷基烷基，其是未取代的或被鹵素、氧代基團(tuán)、烷基或它們的組合一次或多次取代，有6-14個(gè)碳原子的芳基，其是未取代的或被鹵素、CF3、OCF3、烷基、羥基、烷氧基、硝基、亞甲二氧基、亞乙二氧基、氨基、烷基氨基、二烷基氨基、羥基烷基、羥基烷氧基、羧基、氰基、酰基、烷氧基羰基、烷硫基、烷基亞硫酰基、烷基磺酰基、苯氧基、酰胺基和酰基氧基或它們的組合一次或多次取代，具有8-16個(gè)碳原子的芳基烷基，其是未取代的或者被鹵素、CF3、OCF3、烷基、羥基、烷氧基、硝基、亞甲二氧基、亞乙二氧基、氨基、烷基氨基、二烷基氨基、羥基烷基、羥基烷氧基、羧基、氰基、?；⑼檠趸驶?、烷硫基、烷基亞硫?；?、烷基磺?；?、苯氧基、酰胺基和?；趸蛩鼈兊慕M合一次或多次取代，雜環(huán)基，其是飽和的、部分飽和的或者完全不飽和的，具有5-10個(gè)環(huán)原子，其中至少1個(gè)環(huán)原子是N、O或S原子，該基團(tuán)是未取代的或被鹵素、芳基、烷基、烷氧基、烷氧基羰基、氰基、三氟甲基、硝基、氧代基團(tuán)、氨基、烷基氨基、二烷基氨基或它們的組合一次或多次取代，或雜環(huán)基烷基，其是飽和的、部分飽和的或者完全不飽和的，具有5-10個(gè)環(huán)原子，其中至少1個(gè)環(huán)原子是N、O或S原子，該基團(tuán)是未取代的或在雜芳基部分中被鹵素、芳基、烷基、烷氧基、氰基、三氟甲基、硝基、氧代基團(tuán)、氨基、烷基氨基、二烷基氨基、羧基或它們的組合一次或多次取代和/或在烷基部分中被鹵素、氧代基團(tuán)、氰基或它們的組合取代；其條件是(a)當(dāng)X是O，R2是CH3而R3是H時(shí)，則R1不是甲基、乙基、n-丙基、異丙基、仲丁基、n-丁基、異丁基、新戊基、n-戊基、2-甲基丁基、異戊基、n-己基、苯基、環(huán)丁基、環(huán)戊基、環(huán)己基、環(huán)戊烯基、甲基環(huán)戊基、環(huán)丙基甲基、環(huán)戊基甲基、2-丙烯基、2-丙炔基、3-甲基-2-丁烯基、N-取代的2-哌嗪基乙基、降冰片基、3-四氫呋喃基、2-四氫呋喃基、3-四氫噻吩基、2-氧雜環(huán)丙基、2-氧雜環(huán)戊基、3-氧雜環(huán)戊基、2-氯乙基、2-溴乙基、2，2，2-三氟乙基、3-溴丙基、3-氯丙基或4-溴丁基；(b)當(dāng)X是O，R1是環(huán)戊基而R2是甲基時(shí)，則R3不是H、乙?；⑵S基、4-羥基芐基、4-乙酰氧基芐基、4-溴芐基、3，4-二甲氧基芐基、4-甲硫基芐基、4-氰基芐基、2-氨基芐基、3-氨基芐基、4-氨基芐基、4-二甲基氨基芐基、2，4-二氨基芐基、4-氨基-3，5-二甲氧基芐基、3-羧基芐基、3-甲氧基羰基芐基、4-甲氧基羰基芐基、4-甲基亞硫?；S基、4-甲基磺?；S基、2-硝基芐基、3-硝基芐基、4-硝基芐基、2，4-二硝基芐基、2-硝基-4-氨基芐基、2-氨基-4-硝基芐基、嗎啉基乙基、2-吡啶基甲基、3-吡啶基甲基、4-吡啶基甲基、4-(6-氟喹啉基)甲基、2-(7-氯喹啉基)甲基、2-咪唑基甲基或取代的咪唑基甲基；(c)當(dāng)X是O，R1是CH3而R3是H時(shí)，則R2不是甲基、乙基或丁基；(d)當(dāng)X是O而R3是H時(shí)，則R1和R2不都是乙基或異丁基；(e)當(dāng)X是O，而且R1和R2都是二氟甲基時(shí)，則R3不是4-氨基芐基或4-氨基-3，5-二甲氧基芐基。
2.式I的化合物 其中X是O；R1是具有1-8個(gè)碳原子的烷基，其中任選一個(gè)或者多個(gè)-CH2CH2-基團(tuán)被-CH＝CH-或-C≡C-基團(tuán)替換，具有1-8個(gè)碳原子的烷基，其被鹵素、氧代或者它們的組合一次或多次取代，而且其中任選一個(gè)或者多個(gè)-CH2CH2-基團(tuán)被-CH＝CH-或-C≡C-基團(tuán)替換，具有3-8個(gè)碳原子的環(huán)烷基，其是未取代的或者被鹵素、氧代基團(tuán)、具有1-4個(gè)碳原子的烷基或它們的組合一次或多次取代，雜環(huán)基，其是飽和的、部分飽和的或完全不飽和的，具有5-10個(gè)環(huán)原子，其中至少1個(gè)環(huán)原子是N、O或S原子，該雜環(huán)基是未取代的或者被鹵素、芳基、烷基、烷氧基、氰基、三氟甲基、硝基、氧代基團(tuán)、氨基、烷基氨基、二烷基氨基或它們的組合一次或多次取代，具有6-14個(gè)碳原子的芳基，其是未取代的或被鹵素、CF3、OCF3、烷基、羥基、烷氧基、硝基、亞甲二氧基、亞乙二氧基、氨基、烷基氨基、二烷基氨基、羥基烷基、羥基烷氧基、羧基、氰基、?；?、烷氧基羰基、烷硫基、烷基亞硫酰基、烷基磺?；?、苯氧基、酰胺基和?；趸蛩鼈兊慕M合一次或多次取代，具有8-16個(gè)碳原子的芳基烷基，其是未取代的或者被鹵素、CF3、OCF3、烷基、羥基、烷氧基、硝基、亞甲二氧基、亞乙二氧基、氨基、烷基氨基、二烷基氨基、羥基烷基、羥基烷氧基、羧基、氰基、?；⑼檠趸驶?、烷硫基、烷基亞硫酰基、烷基磺酰基、苯氧基、酰胺基和?；趸蛩鼈兊慕M合一次或多次取代，具有5-14個(gè)碳原子的部分不飽和碳環(huán)基團(tuán)，其是未取代的或被鹵素、烷基、烷氧基、硝基、氰基、氧代基團(tuán)或它們的組合一次或多次取代，具有8-16個(gè)碳原子的芳基烯基，其中烯基部分具有最多5個(gè)碳原子，該基團(tuán)是未取代的或者被鹵素、烷基、羥基、烷氧基、硝基、亞甲二氧基、亞乙二氧基、氨基、烷基氨基、二烷基氨基、羥基烷基、羥基烷氧基、羧基、氰基、?；⑼檠趸驶?、烷硫基、烷基亞硫?；⑼榛酋；?、苯氧基、酰胺基和?；趸蛩鼈兊慕M一次或多次取代合；雜環(huán)基烷基，其是飽和的、部分飽和的或者完全不飽和的，具有5-10個(gè)環(huán)原子，其中至少1個(gè)環(huán)原子是N、O或S原子，該基團(tuán)是未取代的或者在雜芳基部分中被鹵素、芳基、烷基、烷氧基、氰基、三氟甲基、硝基、氧代基團(tuán)、氨基、烷基氨基、二烷基氨基、羧基或它們的組合一次或多次取代和/或在烷基部分中被鹵素、氧代基團(tuán)、氰基或它們的組合取代，或者具有4-16個(gè)碳原子的環(huán)烷基烷基，該基團(tuán)是未取代的或被鹵素、氧代基團(tuán)、烷基或它們的組合一次或多次取代，R2是具有1-4個(gè)碳原子的烷基，該烷基是未取代的或被鹵素一次或多次取代；R3是具有7-16個(gè)碳原子的芳基烷基，其是未取代的或者被鹵素、烷基、羥基、烷氧基、硝基、亞甲二氧基、亞乙二氧基、氨基、烷基氨基、二烷基氨基、羥基烷基、羥基烷氧基、羧基、氰基、?；?、烷氧基羰基、烷硫基、烷基亞硫?；?、烷基磺酰基、苯氧基和酰基氧基或它們的組合一次或多次取代，雜環(huán)基烷基，其是飽和的、部分飽和的或者完全不飽和的，具有5-10個(gè)環(huán)原子，其中至少1個(gè)環(huán)原子是N、O或S原子，該基團(tuán)是未取代的或者在雜芳基部分中被鹵素、芳基、烷基、烷氧基、氰基、三氟甲基、硝基、氧代基團(tuán)、氨基、烷基氨基、二烷基氨基、羧基或它們的組合一次或多次取代和/或者在烷基部分中被鹵素、氧代基團(tuán)、氰基或它們的組合取代；具有3-8個(gè)碳原子的烷氧基烷基；-C(O)R4，或者-CH2CONHR5；R4是有6-14個(gè)碳原子的芳基，其是未取代的或被鹵素、CF3、OCF3、烷基、羥基、烷氧基、硝基、亞甲二氧基、亞乙二氧基、氨基、烷基氨基、二烷基氨基、羥基烷基、羥基烷氧基、羧基、氰基、?；?、烷氧基羰基、烷硫基、烷基亞硫酰基、烷基磺?；?、苯氧基、酰胺基和?；趸蛩鼈兊慕M合一次或多次取代，雜環(huán)基，其是飽和的、部分飽和的或者完全不飽和的，具有5-10個(gè)環(huán)原子，其中至少1個(gè)環(huán)原子是N、O或S原子，該基團(tuán)是未取代的或被鹵素、芳基、烷基、烷氧基、氰基、三氟甲基、硝基、氧代基團(tuán)、氨基、烷基氨基、二烷基氨基或它們的組合一次或多次取代，以及R5是有6-14個(gè)碳原子的芳基，其是未取代的或被鹵素、CF3、OCF3、烷基、羥基、烷氧基、硝基、亞甲二氧基、亞乙二氧基、氨基、烷基氨基、二烷基氨基、羥基烷基、羥基烷氧基、羧基、氰基、?；⑼檠趸驶?、烷硫基、烷基亞硫?；?、烷基磺?；⒈窖趸?、酰胺基和酰基氧基或它們的組合一次或多次取代，雜環(huán)基，其是飽和的、部分飽和的或者完全不飽和的，具有5-10個(gè)環(huán)原子，其中至少1個(gè)環(huán)原子是N、O或S原子，該基團(tuán)是未取代的或被鹵素、芳基、烷基、烷氧基、烷氧基羰基、氰基、三氟甲基、硝基、氧代基團(tuán)、氨基、烷基氨基、二烷基氨基或它們的組合一次或多次取代；其條件是(a)當(dāng)X是O，R1是環(huán)戊基而R2是甲基時(shí)，則R3不是芐基、4-羥基芐基、4-乙酰氧基芐基、4-溴芐基、3，4-二甲氧基芐基、4-甲硫基芐基、4-氰基芐基、2-氨基芐基、3-氨基芐基、4-氨基芐基、4-二甲基氨基芐基、2，4-二氨基芐基、4-氨基-3，5-二甲氧基芐基、3-羧基芐基、3-甲氧基羰基芐基、4-甲氧基羰基芐基、4-甲基亞硫?；S基、4-甲基磺酰基芐基、2-硝基芐基、3-硝基芐基、4-硝基芐基、2，4-二硝基芐基、2-硝基-4-氨基芐基、2-氨基-4-硝基芐基、嗎啉基乙基、2-吡啶基甲基、3-吡啶基甲基、4-吡啶基甲基、4-(6-氟喹啉基)甲基、2-(7-氯喹啉基)甲基、2-咪唑基甲基或取代的咪唑基甲基；以及(b)當(dāng)X是O，而且R1和R2都是二氟甲基時(shí)，則R3不是4-氨基芐基或4-氨基-3，5-二甲氧基芐基。
3.式I的化合物 其中X是O；R1是3(R)-四氫呋喃基；R2是未取代的或被鹵素一次或多次取代的具有1-4個(gè)碳原子的烷基；R3是H，具有7-16個(gè)碳原子的芳基烷基，其是未取代的或者被鹵素、烷基、羥基、烷氧基、硝基、亞甲二氧基、亞乙二氧基、氨基、烷基氨基、二烷基氨基、羥基烷基、羥基烷氧基、羧基、氰基、?；?、烷氧基羰基、烷硫基、烷基亞硫?；?、烷基磺?；⒈窖趸王；趸蛩鼈兊慕M合一次或多次取代，雜環(huán)基烷基，其是飽和的、部分飽和的或者完全不飽和的，具有5-10個(gè)環(huán)原子，其中至少1個(gè)環(huán)原子是N、O或S原子，該基團(tuán)是未取代的或者在雜芳基部分中被鹵素、芳基、烷基、烷氧基、氰基、三氟甲基、硝基、氧代基團(tuán)、氨基、烷基氨基、二烷基氨基、羧基或它們的組合一次或多次取代和/或者在烷基部分中被鹵素、氧代基團(tuán)、氰基或它們的組合取代；具有3-8個(gè)碳原子的烷氧基烷基；-C(O)R4，或者-CH2CONHR5；R4是有6-14個(gè)碳原子的芳基，其是未取代的或被鹵素、CF3、OCF3、烷基、羥基、烷氧基、硝基、亞甲二氧基、亞乙二氧基、氨基、烷基氨基、二烷基氨基、羥基烷基、羥基烷氧基、羧基、氰基、?；?、烷氧基羰基、烷硫基、烷基亞硫酰基、烷基磺酰基、苯氧基、酰胺基和?；趸蛩鼈兊慕M合一次或多次取代，或雜環(huán)基，其是飽和的、部分飽和的或者完全不飽和的，具有5-10個(gè)環(huán)原子，其中至少1個(gè)環(huán)原子是N、O或S原子，該基團(tuán)是未取代的或被鹵素、芳基、烷基、烷氧基、氰基、三氟甲基、硝基、氧代基團(tuán)、氨基、烷基氨基、二烷基氨基或它們的組合一次或多次取代，以及R5是有6-14個(gè)碳原子的芳基，其是未取代的或被鹵素、CF3、OCF3、烷基、羥基、烷氧基、硝基、亞甲二氧基、亞乙二氧基、氨基、烷基氨基、二烷基氨基、羥基烷基、羥基烷氧基、羧基、氰基、酰基、烷氧基羰基、烷硫基、烷基亞硫?；?、烷基磺?；?、苯氧基、酰胺基和?；趸蛩鼈兊慕M合一次或多次取代，或雜環(huán)基，其是飽和的、部分飽和的或者完全不飽和的，具有5-10個(gè)環(huán)原子，其中至少1個(gè)環(huán)原子是N、O或S原子，該基團(tuán)是未取代的或被鹵素、芳基、烷基、烷氧基、烷氧基羰基、氰基、三氟甲基、硝基、氧代基團(tuán)、氨基、烷基氨基、二烷基氨基或它們的組合一次或多次取代；其條件是(a)當(dāng)R2是CH3時(shí)，R3不是H。
4.式I的化合物 其中X是O；R1是具有1-8個(gè)碳原子的烷基，其中任選一個(gè)或者多個(gè)-CH2CH2-基團(tuán)被-CH＝CH-或-C≡C-基團(tuán)替換，具有1-8個(gè)碳原子的烷基，其被鹵素、氧代或者它們的組合一次或多次取代，而且其中任選一個(gè)或者多個(gè)-CH2CH2-基團(tuán)被-CH＝CH-或-C≡C-基團(tuán)替換，具有3-8個(gè)碳原子的環(huán)烷基，其是未取代的或者被鹵素、氧代基團(tuán)、具有1-4個(gè)碳原子的烷基或它們的組合一次或多次取代，雜環(huán)基，其是飽和的、部分飽和的或完全不飽和的，具有5-10個(gè)環(huán)原子，其中至少1個(gè)環(huán)原子是N、O或S原子，該雜環(huán)基是未取代的或者被鹵素、芳基、烷基、烷氧基、氰基、三氟甲基、硝基、氧代基團(tuán)、氨基、烷基氨基、二烷基氨基或它們的組合一次或多次取代，具有6-14個(gè)碳原子的芳基，其是未取代的或被鹵素、CF3、OCF3、烷基、羥基、烷氧基、硝基、亞甲二氧基、亞乙二氧基、氨基、烷基氨基、二烷基氨基、羥基烷基、羥基烷氧基、羧基、氰基、酰基、烷氧基羰基、烷硫基、烷基亞硫酰基、烷基磺酰基、苯氧基、酰胺基和?；趸蛩鼈兊慕M合一次或多次取代，具有8-16個(gè)碳原子的芳基烷基，其是未取代的或者被鹵素、CF3、OCF3、烷基、羥基、烷氧基、硝基、亞甲二氧基、亞乙二氧基、氨基、烷基氨基、二烷基氨基、羥基烷基、羥基烷氧基、羧基、氰基、?；?、烷氧基羰基、烷硫基、烷基亞硫?；?、烷基磺?；⒈窖趸?、酰胺基和?；趸蛩鼈兊慕M合一次或多次取代，具有5-14個(gè)碳原子的部分不飽和碳環(huán)基團(tuán)(如環(huán)己烯基、環(huán)己二烯基、茚滿基和四氫萘基)，其是未取代的或被鹵素、烷基、烷氧基、硝基、氰基、氧代基團(tuán)或它們的組合一次或多次取代，具有8-16個(gè)碳原子的芳基烯基，其中烯基部分具有最多5個(gè)碳原子，該基團(tuán)是未取代的或者被鹵素、烷基、羥基、烷氧基、硝基、亞甲二氧基、亞乙二氧基、氨基、烷基氨基、二烷基氨基、羥基烷基、羥基烷氧基、羧基、氰基、?；⑼檠趸驶?、烷硫基、烷基亞硫?；?、烷基磺?；⒈窖趸?、酰胺基和酰基氧基或它們的組一次或多次取代合；雜環(huán)基烷基，其是飽和的、部分飽和的或者完全不飽和的，具有5-10個(gè)環(huán)原子，其中至少1個(gè)環(huán)原子是N、O或S原子，該基團(tuán)是未取代的或者在雜芳基部分中被鹵素、芳基、烷基、烷氧基、氰基、三氟甲基、硝基、氧代基團(tuán)、氨基、烷基氨基、二烷基氨基、羧基或它們的組合一次或多次取代和/或在烷基部分中被鹵素、氧代基團(tuán)、氰基或它們的組合取代，或者具有4-16個(gè)碳原子的環(huán)烷基烷基，該基團(tuán)是未取代的或被鹵素、氧代基團(tuán)、烷基或它們的組合一次或多次取代，R2是具有1-4個(gè)碳原子的烷基，該烷基是未取代的或被鹵素一次或多次取代；R3是-CH2CONHR5；以及R5是有6-14個(gè)碳原子的芳基，其是未取代的或被鹵素、CF3、OCF3、烷基、羥基、烷氧基、硝基、亞甲二氧基、亞乙二氧基、氨基、烷基氨基、二烷基氨基、羥基烷基、羥基烷氧基、羧基、氰基、?；⑼檠趸驶?、烷硫基、烷基亞硫?；?、烷基磺?；?、苯氧基、酰胺基和酰基氧基或它們的組合一次或多次取代，雜環(huán)基，其是飽和的、部分飽和的或者完全不飽和的，具有5-10個(gè)環(huán)原子，其中至少1個(gè)環(huán)原子是N、O或S原子，該基團(tuán)是未取代的或被鹵素、芳基、烷基、烷氧基、烷氧基羰基、氰基、三氟甲基、硝基、氧代基團(tuán)、氨基、烷基氨基、二烷基氨基或它們的組合一次或多次取代。
5.式I的化合物 其中X是O；R1是具有1-8個(gè)碳原子的烷基，其中任選一個(gè)或者多個(gè)-CH2CH2-基團(tuán)被-CH＝CH-或-C≡C-基團(tuán)替換，具有1-8個(gè)碳原子的烷基，其被鹵素、氧代或者它們的組合一次或多次取代，而且其中任選一個(gè)或者多個(gè)-CH2CH2-基團(tuán)被-CH＝CH-或-C≡C-基團(tuán)替換，具有3-8個(gè)碳原子的環(huán)烷基，其是未取代的或者被鹵素、氧代基團(tuán)、具有1-4個(gè)碳原子的烷基或它們的組合一次或多次取代，雜環(huán)基，其是飽和的、部分飽和的或完全不飽和的，具有5-10個(gè)環(huán)原子，其中至少1個(gè)環(huán)原子是N、O或S原子，該雜環(huán)基是未取代的或者被鹵素、芳基、烷基、烷氧基、氰基、三氟甲基、硝基、氧代基團(tuán)、氨基、烷基氨基、二烷基氨基或它們的組合一次或多次取代，具有6-14個(gè)碳原子的芳基，其是未取代的或被鹵素、CF3、OCF3、烷基、羥基、烷氧基、硝基、亞甲二氧基、亞乙二氧基、氨基、烷基氨基、二烷基氨基、羥基烷基、羥基烷氧基、羧基、氰基、?；⑼檠趸驶?、烷硫基、烷基亞硫?；?、烷基磺酰基、苯氧基、酰胺基和?；趸蛩鼈兊慕M合一次或多次取代，具有8-16個(gè)碳原子的芳基烷基，其是未取代的或者被鹵素、CF3、OCF3、烷基、羥基、烷氧基、硝基、亞甲二氧基、亞乙二氧基、氨基、烷基氨基、二烷基氨基、羥基烷基、羥基烷氧基、羧基、氰基、?；?、烷氧基羰基、烷硫基、烷基亞硫?；⑼榛酋；?、苯氧基、酰胺基和?；趸蛩鼈兊慕M合一次或多次取代，具有5-14個(gè)碳原子的部分不飽和碳環(huán)基團(tuán)(如環(huán)己烯基、環(huán)己二烯基、茚滿基和四氫萘基)，其是未取代的或被鹵素、烷基、烷氧基、硝基、氰基、氧代基團(tuán)或它們的組合一次或多次取代，具有8-16個(gè)碳原子的芳基烯基，其中烯基部分具有最多5個(gè)碳原子，該基團(tuán)是未取代的或者被鹵素、烷基、羥基、烷氧基、硝基、亞甲二氧基、亞乙二氧基、氨基、烷基氨基、二烷基氨基、羥基烷基、羥基烷氧基、羧基、氰基、?；?、烷氧基羰基、烷硫基、烷基亞硫?；?、烷基磺?；?、苯氧基、酰胺基和?；趸蛩鼈兊慕M一次或多次取代合；雜環(huán)基烷基，其是飽和的、部分飽和的或者完全不飽和的，具有5-10個(gè)環(huán)原子，其中至少1個(gè)環(huán)原子是N、O或S原子，該基團(tuán)是未取代的或者在雜芳基部分中被鹵素、芳基、烷基、烷氧基、氰基、三氟甲基、硝基、氧代基團(tuán)、氨基、烷基氨基、二烷基氨基、羧基或它們的組合一次或多次取代和/或在烷基部分中被鹵素、氧代基團(tuán)、氰基或它們的組合取代，或者具有4-16個(gè)碳原子的環(huán)烷基烷基，該基團(tuán)是未取代的或被鹵素、氧代基團(tuán)、烷基或它們的組合一次或多次取代，R2是CHF2；R3是H，具有7-16個(gè)碳原子的芳基烷基，其是未取代的或者被鹵素、烷基、羥基、烷氧基、硝基、亞甲二氧基、亞乙二氧基、氨基、烷基氨基、二烷基氨基、羥基烷基、羥基烷氧基、羧基、氰基、酰基、烷氧基羰基、烷硫基、烷基亞硫?；?、烷基磺酰基、苯氧基和酰基氧基或它們的組合一次或多次取代，雜環(huán)基烷基，其是飽和的、部分飽和的或者完全不飽和的，具有5-10個(gè)環(huán)原子，其中至少1個(gè)環(huán)原子是N、O或S原子，該基團(tuán)是未取代的或者在雜芳基部分中被鹵素、芳基、烷基、烷氧基、氰基、三氟甲基、硝基、氧代基團(tuán)、氨基、烷基氨基、二烷基氨基、羧基或它們的組合一次或多次取代和/或者在烷基部分中被鹵素、氧代基團(tuán)、氰基或它們的組合取代；具有3-8個(gè)碳原子的烷氧基烷基；-C(O)R4，或者-CH2CONHR5；R4是有6-14個(gè)碳原子的芳基，其是未取代的或被鹵素、CF3、OCF3、烷基、羥基、烷氧基、硝基、亞甲二氧基、亞乙二氧基、氨基、烷基氨基、二烷基氨基、羥基烷基、羥基烷氧基、羧基、氰基、?；?、烷氧基羰基、烷硫基、烷基亞硫?；?、烷基磺?；?、苯氧基、酰胺基和酰基氧基或它們的組合一次或多次取代，雜環(huán)基，其是飽和的、部分飽和的或者完全不飽和的，具有5-10個(gè)環(huán)原子，其中至少1個(gè)環(huán)原子是N、O或S原子，該基團(tuán)是未取代的或被鹵素、芳基、烷基、烷氧基、氰基、三氟甲基、硝基、氧代基團(tuán)、氨基、烷基氨基、二烷基氨基或它們的組合一次或多次取代，以及R5是有6-14個(gè)碳原子的芳基，其是未取代的或被鹵素、CF3、OCF3、烷基、羥基、烷氧基、硝基、亞甲二氧基、亞乙二氧基、氨基、烷基氨基、二烷基氨基、羥基烷基、羥基烷氧基、羧基、氰基、?；?、烷氧基羰基、烷硫基、烷基亞硫?；⑼榛酋；⒈窖趸?、酰胺基和?；趸蛩鼈兊慕M合一次或多次取代，或雜環(huán)基，其是飽和的、部分飽和的或者完全不飽和的，具有5-10個(gè)環(huán)原子，其中至少1個(gè)環(huán)原子是N、O或S原子，該基團(tuán)是未取代的或被鹵素、芳基、烷基、烷氧基、烷氧基羰基、氰基、三氟甲基、硝基、氧代基團(tuán)、氨基、烷基氨基、二烷基氨基或它們的組合一次或多次取代，其條件是(a)當(dāng)X是O，而且R1和R2都是二氟甲基時(shí)，則R3不是4-氨基芐基，或4-氨基-3，5-二甲氧基芐基。
6.如權(quán)利要求1所述的化合物，其中R1是任選取代的環(huán)烷基、環(huán)烷基烷基、芳基、雜環(huán)基、芳基烷基、部分不飽和的碳環(huán)基，或者是CHF2。
7.如權(quán)利要求6所述的化合物，其中R1是環(huán)丙基，環(huán)丁基，環(huán)戊基，環(huán)己基，環(huán)戊基乙基，環(huán)丙基甲基，苯基，萘基，苯乙基，苯丙基，呋喃基，吡嗪基，嘧啶基，吡啶基，喹啉基，異喹啉基，噻吩基，茚滿基，四氫呋喃基，苯基丙烯基，被選自于以下組中的1個(gè)或者多個(gè)取代基取代的苯基氧代基團(tuán)、F、Cl、CF3、烷基、烷氧基、CN、乙烯基、亞甲二氧基、COOH以及它們的組合，或者是被選自于以下組中的1個(gè)或者多個(gè)取代基取代的苯乙基氧代基團(tuán)、F、Cl、CF3、烷基、烷氧基、CN、乙烯基、亞甲二氧基、COOH以及它們的組合。
8.如權(quán)利要求1所述的化合物，其中當(dāng)R3不是H時(shí)，R1是CHF2、環(huán)烷基、環(huán)烷基烷基、芳基、芳基烷基或雜環(huán)基。
9.如權(quán)利要求1所述的化合物，其中R3不是H時(shí)，R1是CHF2或者是任選取代的環(huán)戊基、苯乙基、3-四氫呋喃基或環(huán)丙基甲基。
10.如權(quán)利要求1所述的化合物，其中R2是取代的或未取代的具有1-4個(gè)碳原子的烷基。
11.如權(quán)利要求10所述的化合物，其中R2是CHF2或CH3。
12.如權(quán)利要求1所述的化合物，其中R3是H、取代的或未取代的烷基、取代的或未取代的芳基烷基、CH2CONHR5或COR4。
13.如權(quán)利要求12所述的化合物，其中R3是H、取代的芐基或CH2CONHR5。
14.如權(quán)利要求12所述的化合物，其中R3是甲基、乙基、丙基、n-丁基、甲基芐基、氟芐基、二氟芐基、氯芐基、甲氧基、芐基、氰基芐基、二氯芐基、氯氟芐基、三氟甲基芐基或(CF3)2芐基。
15.如權(quán)利要求1所述的化合物，其中R3是COR4，而R4是任選取代的芳基或雜環(huán)基。
16.如權(quán)利要求15所述的化合物，其中R4是苯基或被以下1個(gè)或多個(gè)基團(tuán)取代的苯基F、Cl、CH3、C2H5、OCH3、COOH、CN和它們的組合。
17.如權(quán)利要求1所述的化合物，其中R3是-CH2CONHR5，而R5是任選取代的芳基或雜芳基。
18.如權(quán)利要求1所述的化合物，其中R3是-CH2CONHR5，而R5是2-甲基苯基、2，6-二甲基苯基、2，3-二氟苯基、2-甲基苯基、4-氟苯基、4-吡啶基、2-吡啶基、6-甲基-2-吡啶基、6-氨基-2-吡啶基、6-乙基-2-吡啶基、4，6-二甲基-2-吡啶基、6-溴-2-吡啶基、6-甲基-5-溴-2-吡啶基、2-甲氧基-3-吡啶基、4-CH3COO-3-吡啶基或2-氰基-3-吡啶基。
19.如權(quán)利要求1所述的化合物，其中R2是CH3或CHF2。
20.如權(quán)利要求1所述的化合物，其中R2是CH3或CHF2，R1是CHF2環(huán)戊基、四氫呋喃、苯乙基或環(huán)丙基甲基，而R3不是H。
21.如權(quán)利要求1所述的化合物，其中R2是CH3或CHF2，R3是H，而R1是未取代的或者苯基部分被F、Cl、Br、I、CN、C1-4烷基和/或C1-4烷氧基取代的苯乙基，未取代的或者苯基部分被F、Cl、Br、I、CN、C1-4烷基和/或C1-4烷氧基取代的苯丙基，未取代的或者苯基部分被F、Cl、Br、I、CN、C1-4烷基和/或C1-4烷氧基取代的苯基丁基，或者3-苯基-2-丙烯基。
22.如權(quán)利要求1所述的化合物，其中R1是3(R)-四氫呋喃基，R2是CH3或CHF2，而R3是其中芳基被F、Br、Cl、I、烷基或烷氧基取代的芳基烷基。
23.如權(quán)利要求1所述的化合物，其中R1是CHF2、環(huán)戊基、四氫呋喃、苯乙基或環(huán)丙基甲基，R2是CH3或CHF2，而R3是其中芳基被F、Br、Cl、I、烷基或烷氧基取代的芳基烷基。
24.如權(quán)利要求1所述的化合物，其中R1是環(huán)戊基、四氫呋喃、環(huán)丙基甲基或CHF2，R2是CH3或CHF2，而R3是甲基芐基、甲氧基芐基、氯芐基、氟芐基、三氟芐基、二氟芐基、二氯芐基、氟氯芐基或二(三氟甲基)芐基。
25.如權(quán)利要求1所述的化合物，其中R1是CHF2、環(huán)烷基、環(huán)烷基烷基、芳基烷基、雜環(huán)基或雜環(huán)基烷基，R2是CH3或CHF2，而R3是CH2CONHR5。
26.如權(quán)利要求1所述的化合物，其中R1是CHF2、環(huán)戊基、四氫呋喃、苯乙基或環(huán)丙基甲基，R2是CH3或CHF2，而R3是CH2CONHR5。
27.如權(quán)利要求1所述的化合物，其中R1是CHF2、環(huán)烷基、環(huán)烷基烷基、芳基烷基、雜環(huán)基或雜環(huán)基烷基，R2是CH3或CHF2，R3是CH2CONHR5，而R5是取代的或未取代的苯基、2-吡啶基、3-吡啶基或4-吡啶基。
28.如權(quán)利要求1所述的化合物，其中R1是環(huán)烷基、雜環(huán)基或雜環(huán)基烷基，R2是CH3或CHF2，R3是CH2CONHR5，而R5是2-甲基苯基、2，6-二甲基苯基、2，3-二氟苯基、4-氟苯基、4-吡啶基、2-吡啶基、6-甲基-2-吡啶基、6-氨基-2-吡啶基、6-乙基-2-吡啶基、4，6-二甲基-2-吡啶基、6-溴-2-吡啶基、6-甲基-5-溴-2-吡啶基、2-甲氧基-3-吡啶基、4-CH3O-CO-3-吡啶基、或2-氰基-3-吡啶基。
29.如權(quán)利要求1所述的化合物，其中R1是CHF2、環(huán)戊基、四氫呋喃或環(huán)丙基甲基，R2是CH3或CHF2，R3是CH2CONHR5，而R5是取代的或未取代的苯基、2-吡啶基、3-吡啶基或4-吡啶基。
30.如權(quán)利要求1所述的化合物，其中R1是CHF2、環(huán)戊基、四氫呋喃或環(huán)丙基甲基，R2是CH3或CHF2，R3是CH2CONHR5，而R5是2-甲基苯基、2，6-二甲基苯基、2，3-二氟苯基、4-氟苯基、4-吡啶基、2-吡啶基、6-甲基-2-吡啶基、6-氨基-2-吡啶基、6-乙基-2-吡啶基、4，6-二甲基-2-吡啶基、6-溴-2-吡啶基、6-甲基-5-溴-2-吡啶基、2-甲氧基-3-吡啶基、4-CH3O-CO-3-吡啶基、或2-氰基-3-吡啶基。
31.如權(quán)利要求1所述的化合物，其中式I的化合物選自于4-[4-甲氧基-3-(4-甲氧基苯氧基)苯基]-2-吡咯烷酮，4-[4-甲氧基-3-(3-噻吩基氧基)苯基]-2-吡咯烷酮，4-[3-(4-氟苯氧基)-4-甲氧基苯基]-2-吡咯烷酮，4-(3-(3-環(huán)己基-1-丙基氧基)-4-甲氧基苯基)-2-吡咯烷酮，4-(4-甲氧基-3-(2-苯基乙氧基)苯基)-2-吡咯烷酮，4-(4-甲氧基-3-(3-苯基-1-丙氧基)苯基)-2-吡咯烷酮，4-(3-環(huán)戊基氧基-4-甲氧基苯基)-1-(2-氯-4-氟芐基)-2-吡咯烷酮，4-(3-環(huán)戊基氧基-4-甲氧基苯基)-2-吡咯烷酮-1-乙酸甲酯，4-(3-環(huán)戊基氧基-4-甲氧基苯基)-1-氰基甲基-2-吡咯烷酮，4-(3-環(huán)戊基氧基-4-甲氧基苯基)-1-環(huán)戊基-2-吡咯烷酮，4-(3-環(huán)戊基氧基-4-甲氧基苯基)-1-(4-甲氧基苯甲酰基)-2-吡咯烷酮，4(S)-(3-環(huán)戊基氧基-4-二氟甲氧基苯基)-1-(N-(2-(6-甲基吡啶基))-氨基羰基甲基)-2-吡咯烷酮，1-(N-(2，3-二氟苯基)-氨基羰基甲基)-4(S)-(4-甲氧基-3-(3(R)-四氫呋喃基氧基)苯基)-2-吡咯烷酮，4(S)-(4-甲氧基-3-(3(R)-四氫呋喃基氧基)苯基)-1-(N-(2-甲基苯基)-氨基羰基甲基)-2-吡咯烷酮，4(S)-(4-甲氧基-3-(3(R)-四氫呋喃基氧基)苯基)-1-(N-(2-(6-甲基吡啶基))-氨基羰基甲基)-2-吡咯烷酮，或者其生理上可接受的鹽，其中每種情況下化合物都可以是對映體混合物如外消旋體的形式，或者是非對映異構(gòu)體混合物，或者可以是單個(gè)對映體或單個(gè)非對映異構(gòu)體的形式。
32.如權(quán)利要求1所述的化合物，其中式I的化合物選自于(4S)-4-(3-環(huán)戊基氧基-4-甲氧基苯基)-1-(2-甲基芐基)-2-吡咯烷酮，(4S)-1-(2-氯芐基)-4-(3-環(huán)戊基氧基-4-甲氧基苯基)-2-吡咯烷酮，(4S)-1-(4-氯芐基)-4-(3-環(huán)戊基氧基-4-甲氧基苯基)-2-吡咯烷酮，(4S)-1-(3-氯芐基)-4-(3-環(huán)戊基氧基-4-甲氧基苯基)-2-吡咯烷酮，(4S)-4-(3-環(huán)戊基氧基-4-甲氧基苯基)-1-(3-甲氧基芐基)-2-吡咯烷酮，(4S)-4-(3-環(huán)戊基氧基-4-甲氧基苯基)-1-(2-氟芐基)-2-吡咯烷酮，(4S)-4-(3-環(huán)戊基氧基-4-甲氧基苯基)-1-(3-氟芐基)-2-吡咯烷酮，(4S)-4-(3-環(huán)戊基氧基-4-甲氧基苯基)-1-(4-氟芐基)-2-吡咯烷酮，(4S)-1-(4-氰基芐基)-4-(3-環(huán)戊基氧基-4-甲氧基苯基)-2-吡咯烷酮，(4S)-4-(3-環(huán)戊基氧基-4-甲氧基苯基)-1-(2-三氟甲基芐基)-2-吡咯烷酮，(4S)-4-(3-環(huán)戊基氧基-4-甲氧基苯基)-1-(3-三氟甲基芐基)-2-吡咯烷酮，(4S)-4-(3-環(huán)戊基氧基-4-甲氧基苯基)-1-(4-三氟甲基芐基)-2-吡咯烷酮，(4S)-1-(3，5-雙三氟甲基芐基)-4-(3-環(huán)戊基氧基-4-甲氧基苯基)-2-吡咯烷酮，(4S)-4-(3-環(huán)戊基氧基-4-甲氧基苯基)-1-(3，4-二氟芐基)-2-吡咯烷酮，(4S)-4-(3-環(huán)戊基氧基-4-甲氧基苯基)-1-(3，5-二氟芐基)-2-吡咯烷酮，(4S)-4-(3-環(huán)戊基氧基-4-甲氧基苯基)-1-(2，4-二氟芐基)-2-吡咯烷酮，(4S)-4-(3-環(huán)戊基氧基-4-甲氧基苯基)-1-(2，6-二氟芐基)-2-吡咯烷酮，(4S)-4-(3-環(huán)戊基氧基-4-甲氧基苯基)-1-(2，3-二氟芐基)-2-吡咯烷酮，(4S)-1-(2-氯-4-氟芐基)-4-(3-環(huán)戊基氧基-4-甲氧基苯基)-2-吡咯烷酮，(4S)-4-(3-環(huán)戊基氧基-4-甲氧基苯基)-1-(3，4-二氯芐基)-2-吡咯烷酮，(4S)-1-(4-叔丁基芐基)-4-(3-環(huán)戊基氧基-4-甲氧基苯基)-2-吡咯烷酮，(4S)-4-(3-環(huán)戊基氧基-4-甲氧基苯基)-1-乙基-2-吡咯烷酮，(4S)-4-(3-環(huán)戊基氧基-4-甲氧基苯基)-1-丙基-2-吡咯烷酮，(4S)-4-(3-環(huán)戊基氧基-4-甲氧基苯基)-1-丁基-2-吡咯烷酮，(4S)-4-(3-環(huán)戊基氧基-4-甲氧基苯基)-1-(2-甲氧基乙基)-2-吡咯烷酮，(4S)-4-(3-環(huán)戊基氧基-4-甲氧基苯基)-1-(2-苯基芐基)-2-吡咯烷酮，(4R)-4-(3-環(huán)戊基氧基-4-甲氧基苯基)-1-(2-甲基芐基)-2-吡咯烷酮，(4R)-1-(2-氯芐基)-4-(3-環(huán)戊基氧基-4-甲氧基苯基)-2-吡咯烷酮，(4R)-1-(4-氯芐基)-4-(3-環(huán)戊基氧基-4-甲氧基苯基)-2-吡咯烷酮，(4R)-1-(3-氯芐基)-4-(3-環(huán)戊基氧基-4-甲氧基苯基)-2-吡咯烷酮，(4R)-4-(3-環(huán)戊基氧基-4-甲氧基苯基)-1-(3-甲氧基芐基)-2-吡咯烷酮，(4R)-4-(3-環(huán)戊基氧基-4-甲氧基苯基)-1-(2-氟芐基)-2-吡咯烷酮，(4R)-4-(3-環(huán)戊基氧基-4-甲氧基苯基)-1-(3-氟芐基)-2-吡咯烷酮，(4R)-4-(3-環(huán)戊基氧基-4-甲氧基苯基)-1-(4-氟芐基)-2-吡咯烷酮，(4R)-4-(3-環(huán)戊基氧基-4-甲氧基苯基)-1-(2-三氟甲基芐基)-2-吡咯烷酮，(4R)-4-(3-環(huán)戊基氧基-4-甲氧基苯基)-1-(3-三氟甲基芐基)-2-吡咯烷酮，(4R)-4-(3-環(huán)戊基氧基-4-甲氧基苯基)-1-(4-三氟甲基芐基)-2-吡咯烷酮，(4R)-1-(3，5-雙三氟甲基芐基)-4-(3-環(huán)戊基氧基-4-甲氧基苯基)-2-吡咯烷酮，(4R)-4-(3-環(huán)戊基氧基-4-甲氧基苯基)-1-(3，4-二氟芐基)-2-吡咯烷酮，(4R)-4-(3-環(huán)戊基氧基-4-甲氧基苯基)-1-(3，5-二氟芐基)-2-吡咯烷酮，(4R)-4-(3-環(huán)戊基氧基-4-甲氧基苯基)-1-(2，4-二氟芐基)-2-吡咯烷酮，(4R)-4-(3-環(huán)戊基氧基-4-甲氧基苯基)-1-(2，6-二氟芐基)-2-吡咯烷酮，(4R)-4-(3-環(huán)戊基氧基-4-甲氧基苯基)-1-(2，3-二氟芐基)-2-吡咯烷酮，(4R)-1-(2-氯-4-氟芐基)-4-(3-環(huán)戊基氧基-4-甲氧基苯基)-2-吡咯烷酮，(4R)-4-(3-環(huán)戊基氧基-4-甲氧基苯基)-1-(3，4-二氯芐基)-2-吡咯烷酮，(4R)-1-(4-叔丁基芐基)-4-(3-環(huán)戊基氧基-4-甲氧基苯基)-2-吡咯烷酮，(4R)-4-(3-環(huán)戊基氧基-4-甲氧基苯基)-1-乙基-2-吡咯烷酮，(4R)-4-(3-環(huán)戊基氧基-4-甲氧基苯基)-1-丙基-2-吡咯烷酮，(4R)-4-(3-環(huán)戊基氧基-4-甲氧基苯基)-1-丁基-2-吡咯烷酮，(4R)-4-(3-環(huán)戊基氧基-4-甲氧基苯基)-1-(2-甲氧基乙基)-2-吡咯烷酮，(4R)-4-(3-環(huán)戊基氧基-4-甲氧基苯基)-1-(2-苯基芐基)-2-吡咯烷酮，(4S)-4-(3-環(huán)戊基氧基-4-甲氧基苯基)-1-(N-(2，6-二甲基苯基)-氨基羰基甲基)-2-吡咯烷酮，(4R)-4-(3-環(huán)戊基氧基-4-甲氧基苯基)-1-(N-(2，6-二甲基苯基)-氨基羰基甲基)-2-吡咯烷酮，4-(3-環(huán)戊基氧基-4-甲氧基苯基)-1-(N-(2-甲基苯基)-氨基羰基甲基)-2-吡咯烷酮，(4R)-4-(3-環(huán)戊基氧基-4-甲氧基苯基)-1-(N-(2-甲基苯基)-氨基羰基甲基)-2-吡咯烷酮，(4S)-4-(3-環(huán)戊基氧基-4-甲氧基苯基)-1-(N-(2-甲基苯基)-氨基羰基甲基)-2-吡咯烷酮，4-(3-環(huán)戊基氧基-4-甲氧基苯基)-1-(N-(2，3-二氟苯基)-氨基羰基甲基)-2-吡咯烷酮，4-(3-環(huán)戊基氧基-4-甲氧基苯基)-1-(N-(3-氯苯基)-氨基羰基甲基)-2-吡咯烷酮，4-(3-環(huán)戊基氧基-4-甲氧基苯基)-1-(N-(4-吡啶基)-氨基羰基甲基)-2-吡咯烷酮，4-(3-環(huán)戊基氧基-4-甲氧基苯基)-1-(N-(4-甲氧基苯基)-氨基羰基甲基)-2-吡咯烷酮，4-(3-環(huán)戊基氧基-4-甲氧基苯基)-1-(N-(4-氯-2-氟苯基)-氨基羰基甲基)-2-吡咯烷酮，4-(3-環(huán)戊基氧基-4-甲氧基苯基)-1-(N-(3-甲基苯基)-氨基羰基甲基)-2-吡咯烷酮，4-(3-環(huán)戊基氧基-4-甲氧基苯基)-1-(N-(4-甲基苯基)-氨基羰基甲基)-2-吡咯烷酮，4-(3-環(huán)戊基氧基-4-甲氧基苯基)-1-(N-(4-硝基苯基)-氨基羰基甲基)-2-吡咯烷酮，4-(3-環(huán)戊基氧基-4-二氟甲氧基苯基)-1-(N-(2，3-二氟苯基)-氨基羰基甲基)-2-吡咯烷酮，4(S)-(3-環(huán)戊基氧基-4-二氟甲氧基苯基)-1-(N-(2-(6-甲基吡啶基))-氨基羰基甲基)-2-吡咯烷酮，4(S)-(4-甲氧基-3-(3(R)-四氫呋喃基氧基)苯基)-1-(N-(2-(6-甲基吡啶基))-氨基羰基甲基)-2-吡咯烷酮，1-(N-(2，3-二氟苯基)-氨基羰基甲基)-4(S)-(4-甲氧基-3-(3(R)-四氫呋喃基氧基)苯基)-2-吡咯烷酮，1-(N-(2-(6-氨基吡啶基))-氨基羰基甲基)-4(S)-(3-環(huán)戊基氧基-4-甲氧基苯基)-2-吡咯烷酮，4(S)-(3-環(huán)戊基氧基-4-甲氧基苯基)-1-(N-(2-(6-乙基吡啶基))-氨基羰基甲基)-2-吡咯烷酮，4(S)-(3-環(huán)戊基氧基-4-甲氧基苯基)-1-(N-(2-(4，6-二甲基吡啶基))-氨基羰基甲基)-2-吡咯烷酮，1-(N-(2-(6-溴吡啶基))-氨基羰基甲基)-4(S)-(3-環(huán)戊基氧基-4-甲氧基苯基)-2-吡咯烷酮，1-(N-(2-(6-溴吡啶基)-氨基羰基甲基)-4(S)-(4-甲氧基-3-(3(R)-四氫呋喃基氧基)苯基)-2-吡咯烷酮，4(S)-(4-甲氧基-3-(3(R)-四氫呋喃基氧基)苯基)-1-(N-(2-甲基苯基)-氨基羰基甲基)-2-吡咯烷酮，4(S)-(3-環(huán)戊基氧基-4-甲氧基苯基)-1-(N-(3-(2-甲氧基吡啶基))-氨基羰基甲基)-2-吡咯烷酮，1-(N-(6-(3-溴-2-甲基吡啶基))-氨基羰基甲基)-4(S)-(3-環(huán)戊基氧基-4-甲氧基苯基)-2-吡咯烷酮，4(S)-(3-環(huán)戊基氧基-4-甲氧基苯基)-1-(N-(3-(4-甲氧基羰基)-吡啶基)-氨基羰基甲基)-2-吡咯烷酮，4(S)-(3-環(huán)戊基氧基-4-甲氧基苯基)-1-(N-(2-(6-甲基吡啶基))-氨基羰基甲基)-2-吡咯烷酮，1-(N-(3-(2-氰基吡啶基))-氨基羰基甲基)-4(S)-(3-環(huán)戊基氧基-4-甲氧基苯基)-2-吡咯烷酮，或者4(S)-(4-甲氧基-3-(3(R)-四氫呋喃基氧基)苯基)-1-(N-(2-(6-甲基吡啶基))-氨基羰基甲基)-2-吡咯烷酮，或者其生理上可接受的鹽，其中每種情況下化合物都可以是對映體混合物如外消旋體的形式，或者是非對映異構(gòu)體混合物，或者可以是單個(gè)對映體或單個(gè)非對映異構(gòu)體的形式。
33.一種用于在需要增強(qiáng)認(rèn)知力的患者中增強(qiáng)認(rèn)知力的方法，其包括向所述患者給藥有效量的式I′化合物 其中X是O；R1是具有1-8個(gè)碳原子的烷基，其中任選一個(gè)或者多個(gè)-CH2CH2-基團(tuán)被-CH＝CH-或-C≡C-基團(tuán)替換，具有1-8個(gè)碳原子的烷基，其被鹵素、氧代或者它們的組合一次或多次取代，而且其中任選一個(gè)或者多個(gè)-CH2CH2-基團(tuán)被-CH＝CH-或-C≡C-基團(tuán)替換，具有3-8個(gè)碳原子的環(huán)烷基，其是未取代的或者被鹵素、氧代基團(tuán)、具有1-4個(gè)碳原子的烷基或它們的組合一次或多次取代，雜環(huán)基，其是飽和的、部分飽和的或完全不飽和的，具有5-10個(gè)環(huán)原子，其中至少1個(gè)環(huán)原子是N、O或S原子，該雜環(huán)基是未取代的或者被鹵素、芳基、烷基、烷氧基、氰基、三氟甲基、硝基、氧代基團(tuán)、氨基、烷基氨基、二烷基氨基或它們的組合一次或多次取代，具有6-14個(gè)碳原子的芳基，其是未取代的或被鹵素、CF3、OCF3、烷基、羥基、烷氧基、硝基、亞甲二氧基、亞乙二氧基、氨基、烷基氨基、二烷基氨基、羥基烷基、羥基烷氧基、羧基、氰基、?；?、烷氧基羰基、烷硫基、烷基亞硫酰基、烷基磺?；?、苯氧基、酰胺基和?；趸蛩鼈兊慕M合一次或多次取代，具有8-16個(gè)碳原子的芳基烷基，其是未取代的或者被鹵素、CF3、OCF3、烷基、羥基、烷氧基、硝基、亞甲二氧基、亞乙二氧基、氨基、烷基氨基、二烷基氨基、羥基烷基、羥基烷氧基、羧基、氰基、?；⑼檠趸驶?、烷硫基、烷基亞硫?；?、烷基磺?；?、苯氧基、酰胺基和?；趸蛩鼈兊慕M合一次或多次取代，具有5-14個(gè)碳原子的部分不飽和碳環(huán)基團(tuán)，其是未取代的或被鹵素、烷基、烷氧基、硝基、氰基、氧代基團(tuán)或它們的組合一次或多次取代，具有8-16個(gè)碳原子的芳基烯基，其中烯基部分具有最多5個(gè)碳原子，該基團(tuán)是未取代的或者被鹵素、烷基、羥基、烷氧基、硝基、亞甲二氧基、亞乙二氧基、氨基、烷基氨基、二烷基氨基、羥基烷基、羥基烷氧基、羧基、氰基、?；?、烷氧基羰基、烷硫基、烷基亞硫?；⑼榛酋；?、苯氧基、酰胺基和酰基氧基或它們的組一次或多次取代合；雜環(huán)基烷基，其是飽和的、部分飽和的或者完全不飽和的，具有5-10個(gè)環(huán)原子，其中至少1個(gè)環(huán)原子是N、O或S原子，該基團(tuán)是未取代的或者在雜芳基部分中被鹵素、芳基、烷基、烷氧基、氰基、三氟甲基、硝基、氧代基團(tuán)、氨基、烷基氨基、二烷基氨基、羧基或它們的組合一次或多次取代和/或在烷基部分中被鹵素、氧代基團(tuán)、氰基或它們的組合取代，或者具有4-16個(gè)碳原子的環(huán)烷基烷基，該基團(tuán)是未取代的或被鹵素、氧代基團(tuán)、烷基或它們的組合一次或多次取代，R2是具有1-4個(gè)碳原子的烷基，該烷基是未取代的或被鹵素一次或多次取代；R3是H，具有1-8個(gè)碳原子的烷基，其中任選一個(gè)或者多個(gè)-CH2CH2-基團(tuán)被-CH＝CH-或-C≡C-基團(tuán)替換，具有1-8個(gè)碳原子的烷基，其被鹵素、氧代基團(tuán)或者它們的組合一次或多次取代，而且其中任選一個(gè)或者多個(gè)-CH2CH2-基團(tuán)被-CH＝CH-或-C≡C-基團(tuán)替換，具有3-8個(gè)碳原子的環(huán)烷基，其是未取代的或被鹵素、氧代基團(tuán)、烷基或它們的組合一次或多次取代，具有7-16個(gè)碳原子的芳基烷基，其是未取代的或者被鹵素、烷基、羥基、烷氧基、硝基、亞甲二氧基、亞乙二氧基、氨基、烷基氨基、二烷基氨基、羥基烷基、羥基烷氧基、羧基、氰基、?；?、烷氧基羰基、烷硫基、烷基亞硫?；?、烷基磺?；⒈窖趸王；趸蛩鼈兊慕M合一次或多次取代，雜環(huán)基烷基，其是飽和的、部分飽和的或者完全不飽和的，具有5-10個(gè)環(huán)原子，其中至少1個(gè)環(huán)原子是N、O或S原子，該基團(tuán)是未取代的或者在雜芳基部分中被鹵素、芳基、烷基、烷氧基、氰基、三氟甲基、硝基、氧代基團(tuán)、氨基、烷基氨基、二烷基氨基、羧基或它們的組合一次或多次取代和/或者在烷基部分中被鹵素、氧代基團(tuán)、氰基或它們的組合取代；具有3-8個(gè)碳原子的烷氧基烷基；-C(O)R4，或者-CH2CONHR5；R4是具有1-12個(gè)碳原子的烷基，其中任選一個(gè)或者多個(gè)-CH2CH2-基團(tuán)被-CH＝CH-或-C≡C-基團(tuán)替換，具有1-12個(gè)碳原子的烷基，其被鹵素、氧代基團(tuán)或者它們的組合一次或多次取代，而且其中任選一個(gè)或者多個(gè)-CH2CH2-基團(tuán)被-CH＝CH-或-C≡C-基團(tuán)替換，具有3-8個(gè)碳原子的環(huán)烷基，其是未取代的或被鹵素、氧代基團(tuán)、烷基或它們的組合一次或多次取代，具有4-16個(gè)碳原子的環(huán)烷基烷基，其是未取代的或被鹵素、氧代基團(tuán)、烷基或它們的組合一次或多次取代，有6-14個(gè)碳原子的芳基，其是未取代的或被鹵素、CF3、OCF3、烷基、羥基、烷氧基、硝基、亞甲二氧基、亞乙二氧基、氨基、烷基氨基、二烷基氨基、羥基烷基、羥基烷氧基、羧基、氰基、?；⑼檠趸驶?、烷硫基、烷基亞硫酰基、烷基磺?；?、苯氧基、酰胺基和?；趸蛩鼈兊慕M合一次或多次取代，具有8-16個(gè)碳原子的芳基烷基，其是未取代的或者被鹵素、CF3、OCF3、烷基、羥基、烷氧基、硝基、亞甲二氧基、亞乙二氧基、氨基、烷基氨基、二烷基氨基、羥基烷基、羥基烷氧基、羧基、氰基、酰基、烷氧基羰基、烷硫基、烷基亞硫?；⑼榛酋；⒈窖趸?、酰胺基和酰基氧基或它們的組合一次或多次取代，雜環(huán)基，其是飽和的、部分飽和的或者完全不飽和的，具有5-10個(gè)環(huán)原子，其中至少1個(gè)環(huán)原子是N、O或S原子，該基團(tuán)是未取代的或被鹵素、芳基、烷基、烷氧基、氰基、三氟甲基、硝基、氧代基團(tuán)、氨基、烷基氨基、二烷基氨基或它們的組合一次或多次取代，或者雜環(huán)基烷基，其是飽和的、部分飽和的或者完全不飽和的，具有5-10個(gè)環(huán)原子，其中至少1個(gè)環(huán)原子是N、O或S原子，該基團(tuán)是未取代的或者在雜芳基部分中被鹵素、芳基、烷基、烷氧基、氰基、三氟甲基、硝基、氧代基團(tuán)、氨基、烷基氨基、二烷基氨基、羧基或它們的組合一次或多次取代和/或在烷基部分中被鹵素、氧代基團(tuán)、氰基或它們的組合取代；以及R5是H，具有1-12個(gè)碳原子的烷基，其中任選一個(gè)或者多個(gè)-CH2CH2-基團(tuán)被-CH＝CH-或-C≡C-基團(tuán)替換，具有1-12個(gè)碳原子的烷基，其被鹵素、氧代基團(tuán)或者它們的組合一次或多次取代，而且其中任選一個(gè)或者多個(gè)-CH2CH2-基團(tuán)被-CH＝CH-或-C≡C-基團(tuán)替換，具有3-8個(gè)碳原子的環(huán)烷基，其是未取代的或被鹵素、氧代基團(tuán)、烷基或它們的組合一次或多次取代，具有4-16個(gè)碳原子的環(huán)烷基烷基，其是未取代的或被鹵素、氧代基團(tuán)、烷基或它們的組合一次或多次取代，有6-14個(gè)碳原子的芳基，其是未取代的或被鹵素、CF3、OCF3、烷基、羥基、烷氧基、硝基、亞甲二氧基、亞乙二氧基、氨基、烷基氨基、二烷基氨基、羥基烷基、羥基烷氧基、羧基、氰基、?；?、烷氧基羰基、烷硫基、烷基亞硫?；⑼榛酋；⒈窖趸?、酰胺基和酰基氧基或它們的組合一次或多次取代，具有8-16個(gè)碳原子的芳基烷基，其是未取代的或者被鹵素、CF3、OCF3、烷基、羥基、烷氧基、硝基、亞甲二氧基、亞乙二氧基、氨基、烷基氨基、二烷基氨基、羥基烷基、羥基烷氧基、羧基、氰基、?；⑼檠趸驶?、烷硫基、烷基亞硫?；⑼榛酋；⒈窖趸?、酰胺基和酰基氧基或它們的組合一次或多次取代，雜環(huán)基，其是飽和的、部分飽和的或者完全不飽和的，具有5-10個(gè)環(huán)原子，其中至少1個(gè)環(huán)原子是N、O或S原子，該基團(tuán)是未取代的或被鹵素、芳基、烷基、烷氧基、烷氧基羰基、氰基、三氟甲基、硝基、氧代基團(tuán)、氨基、烷基氨基、二烷基氨基或它們的組合一次或多次取代，或雜環(huán)基烷基，其是飽和的、部分飽和的或者完全不飽和的，具有5-10個(gè)環(huán)原子，其中至少1個(gè)環(huán)原子是N、O或S原子，該基團(tuán)是未取代的或在雜芳基部分中被鹵素、芳基、烷基、烷氧基、氰基、三氟甲基、硝基、氧代基團(tuán)、氨基、烷基氨基、二烷基氨基、羧基或它們的組合一次或多次取代和/或在烷基部分中被鹵素、氧代基團(tuán)、氰基或它們的組合取代。
34.如權(quán)利要求33所述的方法，其中所述患者是人。
35.如權(quán)利要求34所述的方法，其中所述化合物的給藥量為0.0001-100mg/kg體重/天。
36.如權(quán)利要求33所述的方法，其中R2是CH3或CHF2。
37.如權(quán)利要求33所述的方法，其中R2是CH3或CHF2，R1是CHF2、環(huán)戊基、四氫呋喃、苯乙基或環(huán)丙基甲基，而R3不是H。
38.如權(quán)利要求33所述的方法，其中R2是CH3或CHF2，R3是H，而R1是未取代的或者苯基部分被F、Cl、Br、I、CN、C1-4烷基和/或C1-4烷氧基取代的苯乙基，未取代的或者苯基部分被F、Cl、Br、I、CN、C1-4烷基和/或C1-4烷氧基取代的苯丙基，未取代的或者苯基部分被F、Cl、Br、I、CN、C1-4烷基和/或C1-4烷氧基取代的苯基丁基，或者3-苯基-2-丙烯基。
39.如權(quán)利要求33所述的方法，其中R1是3(R)-四氫呋喃基，R2是CH3或CHF2，而R3是其中芳基被F、Br、Cl、I、烷基或烷氧基取代的芳基烷基。
40.如權(quán)利要求所述的方法33，其中R1是CHF2、環(huán)戊基、四氫呋喃、苯乙基或環(huán)丙基甲基，R2是CH3或CHF2，而R3是其中芳基被F、Br、Cl、I、烷基或烷氧基取代的芳基烷基。
41.如權(quán)利要求33所述的方法，其中R1是環(huán)戊基、四氫呋喃、環(huán)丙基甲基或CHF2，R2是CH3或CHF2，而R3是甲基芐基、甲氧基芐基、氯芐基、氟芐基、三氟芐基、二氟芐基、二氯芐基、氟氯芐基或二(三氟甲基)芐基。
42.如權(quán)利要求33所述的方法，其中R1是CHF2、環(huán)烷基、環(huán)烷基烷基、芳基烷基、雜環(huán)基或雜環(huán)基烷基，R2是CH3或CHF2，而R3是CH2CONHR5。
43.如權(quán)利要求33所述的方法，其中R1是環(huán)戊基、CHF2、四氫呋喃、苯乙基或環(huán)丙基甲基，R2是CH3或CHF2，而R3是CH2CONHR5。
44.如權(quán)利要求33所述的方法，其中R1是CHF2、環(huán)烷基、環(huán)烷基烷基、雜環(huán)基或雜環(huán)基烷基，R2是CH3或CHF2，R3是CH2CONHR5，而R5是取代的或未取代的苯基、2-吡啶基、3-吡啶基或4-吡啶基。
45.如權(quán)利要求33所述的方法，其中R1是CHF2、環(huán)烷基、環(huán)烷基烷基、雜環(huán)基或雜環(huán)基烷基，R2是CH3或CHF2，R3是CH2CONHR5，而R5是2-甲基苯基、2，6-二甲基苯基、2，3-二氟苯基、4-氟苯基、4-吡啶基、2-吡啶基、6-甲基-2-吡啶基、6-氨基-2-吡啶基、6-乙基-2-吡啶基、4，6-二甲基-2-吡啶基、6-溴-2-吡啶基、6-甲基-5-溴-2-吡啶基、2-甲氧基-3-吡啶基、4-CH3O-CO-3-吡啶基或2-氰基-3-吡啶基。
46.如權(quán)利要求33所述的方法，其中R1是CHF2、環(huán)戊基、四氫呋喃或環(huán)丙基甲基，R2是CH3或CHF2，R3是CH2CONHR5，而R5是取代的或未取代的苯基、2-吡啶基、3-吡啶基或4-吡啶基。
47.如權(quán)利要求33所述的方法，其中R1是CHF2、環(huán)戊基、四氫呋喃或環(huán)丙基甲基，R2是CH3或CHF2，R3是CH2CONHR5，而R5是2-甲基苯基、2，6-二甲基苯基、2，3-二氟苯基、4-氟苯基、4-吡啶基、2-吡啶基、6-甲基-2-吡啶基、6-氨基-2-吡啶基、6-乙基-2-吡啶基、4，6-二甲基-2-吡啶基、6-溴-2-吡啶基、6-甲基-5-溴-2-吡啶基、2-甲氧基-3-吡啶基、4-CH3O-CO-3-吡啶基或2-氰基-3-吡啶基。
48.如權(quán)利要求33所述的方法，其中所述式I的化合物選自于4-[4-甲氧基-3-(4-甲氧基苯氧基)苯基]-2-吡咯烷酮，4-[4-甲氧基-3-(3-噻吩基氧基)苯基]-2-吡咯烷酮，4-[3-(4-氟苯氧基)-4-甲氧基苯基]-2-吡咯烷酮，4-(3-(3-環(huán)己基-1-丙基氧基)-4-甲氧基苯基)-2-吡咯烷酮，4-(4-甲氧基-3-(2-苯基乙氧基)苯基)-2-吡咯烷酮，4-(4-甲氧基-3-(3-苯基-1-丙氧基)苯基)-2-吡咯烷酮，4-(3-環(huán)戊基氧基-4-甲氧基苯基)-1-(2-氯-4-氟芐基)-2-吡咯烷酮，4-(3-環(huán)戊基氧基-4-甲氧基苯基)-2-吡咯烷酮-1-乙酸甲酯，4-(3-環(huán)戊基氧基-4-甲氧基苯基)-1-氰基甲基-2-吡咯烷酮，4-(3-環(huán)戊基氧基-4-甲氧基苯基)-1-環(huán)戊基-2-吡咯烷酮，4-(3-環(huán)戊基氧基-4-甲氧基苯基)-1-(4-甲氧基苯甲酰基)-2-吡咯烷酮，4(S)-(3-環(huán)戊基氧基-4-二氟甲氧基苯基)-1-(N-(2-(6-甲基吡啶基))-氨基羰基甲基)-2-吡咯烷酮，1-(N-(2，3-二氟苯基)-氨基羰基甲基)-4(S)-(4-甲氧基-3-(3(R)-四氫呋喃基氧基)苯基)-2-吡咯烷酮，4(S)-(4-甲氧基-3-(3(R)-四氫呋喃基氧基)苯基)-1-(N-(2-甲基苯基)-氨基羰基甲基)-2-吡咯烷酮，4(S)-(4-甲氧基-3-(3(R)-四氫呋喃基氧基)苯基)-1-(N-(2-(6-甲基吡啶基))-氨基羰基甲基)-2-吡咯烷酮，或者其生理上可接受的鹽，其中每種情況下化合物都可以是對映體混合物如外消旋體的形式，或者是非對映異構(gòu)體混合物，或者可以是單個(gè)對映體或單個(gè)非對映異構(gòu)體的形式。
49.如權(quán)利要求33所述的方法，其中所述式I的化合物選自于(4S)-4-(3-環(huán)戊基氧基-4-甲氧基苯基)-1-(2-甲基芐基)-2-吡咯烷酮，(4S)-1-(2-氯芐基)-4-(3-環(huán)戊基氧基-4-甲氧基苯基)-2-吡咯烷酮，(4S)-1-(4-氯芐基)-4-(3-環(huán)戊基氧基-4-甲氧基苯基)-2-吡咯烷酮，(4S)-1-(3-氯芐基)-4-(3-環(huán)戊基氧基-4-甲氧基苯基)-2-吡咯烷酮，(4S)-4-(3-環(huán)戊基氧基-4-甲氧基苯基)-1-(3-甲氧基芐基)-2-吡咯烷酮，(4S)-4-(3-環(huán)戊基氧基-4-甲氧基苯基)-1-(2-氟芐基)-2-吡咯烷酮，(4S)-4-(3-環(huán)戊基氧基-4-甲氧基苯基)-1-(3-氟芐基)-2-吡咯烷酮，(4S)-4-(3-環(huán)戊基氧基-4-甲氧基苯基)-1-(4-氟芐基)-2-吡咯烷酮，(4S)-1-(4-氰基芐基)-4-(3-環(huán)戊基氧基-4-甲氧基苯基)-2-吡咯烷酮，(4S)-4-(3-環(huán)戊基氧基-4-甲氧基苯基)-1-(2-三氟甲基芐基)-2-吡咯烷酮，(4S)-4-(3-環(huán)戊基氧基-4-甲氧基苯基)-1-(3-三氟甲基芐基)-2-吡咯烷酮，(4S)-4-(3-環(huán)戊基氧基-4-甲氧基苯基)-1-(4-三氟甲基芐基)-2-吡咯烷酮，(4S)-1-(3，5-雙三氟甲基芐基)-4-(3-環(huán)戊基氧基-4-甲氧基苯基)-2-吡咯烷酮，(4S)-4-(3-環(huán)戊基氧基-4-甲氧基苯基)-1-(3，4-二氟芐基)-2-吡咯烷酮，(4S)-4-(3-環(huán)戊基氧基-4-甲氧基苯基)-1-(3，5-二氟芐基)-2-吡咯烷酮，(4S)-4-(3-環(huán)戊基氧基-4-甲氧基苯基)-1-(2，4-二氟芐基)-2-吡咯烷酮，(4S)-4-(3-環(huán)戊基氧基-4-甲氧基苯基)-1-(2，6-二氟芐基)-2-吡咯烷酮，(4S)-4-(3-環(huán)戊基氧基-4-甲氧基苯基)-1-(2，3-二氟芐基)-2-吡咯烷酮，(4S)-1-(2-氯-4-氟芐基)-4-(3-環(huán)戊基氧基-4-甲氧基苯基)-2-吡咯烷酮，(4S)-4-(3-環(huán)戊基氧基-4-甲氧基苯基)-1-(3，4-二氯芐基)-2-吡咯烷酮，(4S)-1-(4-叔丁基芐基)-4-(3-環(huán)戊基氧基-4-甲氧基苯基)-2-吡咯烷酮，(4S)-4-(3-環(huán)戊基氧基-4-甲氧基苯基)-1-乙基-2-吡咯烷酮，(4S)-4-(3-環(huán)戊基氧基-4-甲氧基苯基)-1-丙基-2-吡咯烷酮，(4S)-4-(3-環(huán)戊基氧基-4-甲氧基苯基)-1-丁基-2-吡咯烷酮，(4S)-4-(3-環(huán)戊基氧基-4-甲氧基苯基)-1-(2-甲氧基乙基)-2-吡咯烷酮，(4S)-4-(3-環(huán)戊基氧基-4-甲氧基苯基)-1-(2-苯基芐基)-2-吡咯烷酮，(4R)-4-(3-環(huán)戊基氧基-4-甲氧基苯基)-1-(2-甲基芐基)-2-吡咯烷酮，(4R)-1-(2-氯芐基)-4-(3-環(huán)戊基氧基-4-甲氧基苯基)-2-吡咯烷酮，(4R)-1-(4-氯芐基)-4-(3-環(huán)戊基氧基-4-甲氧基苯基)-2-吡咯烷酮，(4R)-1-(3-氯芐基)-4-(3-環(huán)戊基氧基-4-甲氧基苯基)-2-吡咯烷酮，(4R)-4-(3-環(huán)戊基氧基-4-甲氧基苯基)-1-(3-甲氧基芐基)-2-吡咯烷酮，(4R)-4-(3-環(huán)戊基氧基-4-甲氧基苯基)-1-(2-氟芐基)-2-吡咯烷酮，(4R)-4-(3-環(huán)戊基氧基-4-甲氧基苯基)-1-(3-氟芐基)-2-吡咯烷酮，(4R)-4-(3-環(huán)戊基氧基-4-甲氧基苯基)-1-(4-氟芐基)-2-吡咯烷酮，(4R)-4-(3-環(huán)戊基氧基-4-甲氧基苯基)-1-(2-三氟甲基芐基)-2-吡咯烷酮，(4R)-4-(3-環(huán)戊基氧基-4-甲氧基苯基)-1-(3-三氟甲基芐基)-2-吡咯烷酮，(4R)-4-(3-環(huán)戊基氧基-4-甲氧基苯基)-1-(4-三氟甲基芐基)-2-吡咯烷酮，(4R)-1-(3，5-雙三氟甲基芐基)-4-(3-環(huán)戊基氧基-4-甲氧基苯基)-2-吡咯烷酮，(4R)-4-(3-環(huán)戊基氧基-4-甲氧基苯基)-1-(3，4-二氟芐基)-2-吡咯烷酮，(4R)-4-(3-環(huán)戊基氧基-4-甲氧基苯基)-1-(3，5-二氟芐基)-2-吡咯烷酮，(4R)-4-(3-環(huán)戊基氧基-4-甲氧基苯基)-1-(2，4-二氟芐基)-2-吡咯烷酮，(4R)-4-(3-環(huán)戊基氧基-4-甲氧基苯基)-1-(2，6-二氟芐基)-2-吡咯烷酮，(4R)-4-(3-環(huán)戊基氧基-4-甲氧基苯基)-1-(2，3-二氟芐基)-2-吡咯烷酮，(4R)-1-(2-氯-4-氟芐基)-4-(3-環(huán)戊基氧基-4-甲氧基苯基)-2-吡咯烷酮，(4R)-4-(3-環(huán)戊基氧基-4-甲氧基苯基)-1-(3，4-二氯芐基)-2-吡咯烷酮，(4R)-1-(4-叔丁基芐基)-4-(3-環(huán)戊基氧基-4-甲氧基苯基)-2-吡咯烷酮，(4R)-4-(3-環(huán)戊基氧基-4-甲氧基苯基)-1-乙基-2-吡咯烷酮，(4R)-4-(3-環(huán)戊基氧基-4-甲氧基苯基)-1-丙基-2-吡咯烷酮，(4R)-4-(3-環(huán)戊基氧基-4-甲氧基苯基)-1-丁基-2-吡咯烷酮，(4R)-4-(3-環(huán)戊基氧基-4-甲氧基苯基)-1-(2-甲氧基乙基)-2-吡咯烷酮，(4R)-4-(3-環(huán)戊基氧基-4-甲氧基苯基)-1-(2-苯基芐基)-2-吡咯烷酮，(4S)-4-(3-環(huán)戊基氧基-4-甲氧基苯基)-1-(N-(2，6-二甲基苯基)-氨基羰基甲基)-2-吡咯烷酮，(4R)-4-(3-環(huán)戊基氧基-4-甲氧基苯基)-1-(N-(2，6-二甲基苯基)-氨基羰基甲基)-2-吡咯烷酮，4-(3-環(huán)戊基氧基-4-甲氧基苯基)-1-(N-(2-甲基苯基)-氨基羰基甲基)-2-吡咯烷酮，(4R)-4-(3-環(huán)戊基氧基-4-甲氧基苯基)-1-(N-(2-甲基苯基)-氨基羰基甲基)-2-吡咯烷酮，(4S)-4-(3-環(huán)戊基氧基-4-甲氧基苯基)-1-(N-(2-甲基苯基)-氨基羰基甲基)-2-吡咯烷酮，4-(3-環(huán)戊基氧基-4-甲氧基苯基)-1-(N-(2，3-二氟苯基)-氨基羰基甲基)-2-吡咯烷酮，4-(3-環(huán)戊基氧基-4-甲氧基苯基)-1-(N-(3-氯苯基)-氨基羰基甲基)-2-吡咯烷酮，4-(3-環(huán)戊基氧基-4-甲氧基苯基)-1-(N-(4-吡啶基)-氨基羰基甲基)-2-吡咯烷酮，4-(3-環(huán)戊基氧基-4-甲氧基苯基)-1-(N-(4-甲氧基苯基)-氨基羰基甲基)-2-吡咯烷酮，4-(3-環(huán)戊基氧基-4-甲氧基苯基)-1-(N-(4-氯-2-氟苯基)-氨基羰基甲基)-2-吡咯烷酮，4-(3-環(huán)戊基氧基-4-甲氧基苯基)-1-(N-(3-甲基苯基)-氨基羰基甲基)-2-吡咯烷酮，4-(3-環(huán)戊基氧基-4-甲氧基苯基)-1-(N-(4-甲基苯基)-氨基羰基甲基)-2-吡咯烷酮，4-(3-環(huán)戊基氧基-4-甲氧基苯基)-1-(N-(4-硝基苯基)-氨基羰基甲基)-2-吡咯烷酮，4-(3-環(huán)戊基氧基-4-二氟甲氧基苯基)-1-(N-(2，3-二氟苯基)-氨基羰基甲基)-2-吡咯烷酮，4(S)-(3-環(huán)戊基氧基-4-二氟甲氧基苯基)-1-(N-(2-(6-甲基吡啶基))-氨基羰基甲基)-2-吡咯烷酮，4(S)-(4-甲氧基-3-(3(R)-四氫呋喃基氧基)苯基)-1-(N-(2-(6-甲基吡啶基))-氨基羰基甲基)-2-吡咯烷酮，1-(N-(2，3-二氟苯基)-氨基羰基甲基)-4(S)-(4-甲氧基-3-(3(R)-四氫呋喃基氧基)苯基)-2-吡咯烷酮，1-(N-(2-(6-氨基吡啶基))-氨基羰基甲基)-4(S)-(3-環(huán)戊基氧基-4-甲氧基苯基)-2-吡咯烷酮，4(S)-(3-環(huán)戊基氧基-4-甲氧基苯基)-1-(N-(2-(6-乙基吡啶基))-氨基羰基甲基)-2-吡咯烷酮，4(S)-(3-環(huán)戊基氧基-4-甲氧基苯基)-1-(N-(2-(4，6-二甲基吡啶基))-氨基羰基甲基)-2-吡咯烷酮，1-(N-(2-(6-溴吡啶基))-氨基羰基甲基)-4(S)-(3-環(huán)戊基氧基-4-甲氧基苯基)-2-吡咯烷酮，1-(N-(2-(6-溴吡啶基)-氨基羰基甲基)-4(S)-(4-甲氧基-3-(3(R)-四氫呋喃基氧基)苯基)-2-吡咯烷酮，4(S)-(4-甲氧基-3-(3(R)-四氫呋喃基氧基)苯基)-1-(N-(2-甲基苯基)-氨基羰基甲基)-2-吡咯烷酮，4(S)-(3-環(huán)戊基氧基-4-甲氧基苯基)-1-(N-(3-(2-甲氧基吡啶基))-氨基羰基甲基)-2-吡咯烷酮，1-(N-(6-(3-溴-2-甲基吡啶基))-氨基羰基甲基)-4(S)-(3-環(huán)戊基氧基-4-甲氧基苯基)-2-吡咯烷酮，4(S)-(3-環(huán)戊基氧基-4-甲氧基苯基)-1-(N-(3-(4-甲氧基羰基)-吡啶基)-氨基羰基甲基)-2-吡咯烷酮，4(S)-(3-環(huán)戊基氧基-4-甲氧基苯基)-1-(N-(2-(6-甲基吡啶基))-氨基羰基甲基)-2-吡咯烷酮，1-(N-(3-(2-氰基吡啶基))-氨基羰基甲基)-4(S)-(3-環(huán)戊基氧基-4-甲氧基苯基)-2-吡咯烷酮，或者4(S)-(4-甲氧基-3-(3(R)-四氫呋喃基氧基)苯基)-1-(N-(2-(6-甲基吡啶基))-氨基羰基甲基)-2-吡咯烷酮，或者其生理上可接受的鹽，其中每種情況下化合物都可以是對映體混合物如外消旋體的形式，或者是非對映異構(gòu)體混合物，或者可以是單個(gè)對映體或單個(gè)非對映異構(gòu)體的形式。
50.一種用于治療罹患認(rèn)知力損傷或下降的患者的方法，其包括向所述患者給藥有效量的式I′化合物 其中X是O；R1是具有1-8個(gè)碳原子的烷基，其中任選一個(gè)或者多個(gè)-CH2CH2-基團(tuán)被-CH＝CH-或-C≡C-基團(tuán)替換，具有1-8個(gè)碳原子的烷基，其被鹵素、氧代或者它們的組合一次或多次取代，而且其中任選一個(gè)或者多個(gè)-CH2CH2-基團(tuán)被-CH＝CH-或-C≡C-基團(tuán)替換，具有3-8個(gè)碳原子的環(huán)烷基，其是未取代的或者被鹵素、氧代基團(tuán)、具有1-4個(gè)碳原子的烷基或它們的組合一次或多次取代，雜環(huán)基，其是飽和的、部分飽和的或完全不飽和的，具有5-10個(gè)環(huán)原子，其中至少1個(gè)環(huán)原子是N、O或S原子，該雜環(huán)基是未取代的或者被鹵素、芳基、烷基、烷氧基、氰基、三氟甲基、硝基、氧代基團(tuán)、氨基、烷基氨基、二烷基氨基或它們的組合一次或多次取代，具有6-14個(gè)碳原子的芳基，其是未取代的或被鹵素、CF3、OCF3、烷基、羥基、烷氧基、硝基、亞甲二氧基、亞乙二氧基、氨基、烷基氨基、二烷基氨基、羥基烷基、羥基烷氧基、羧基、氰基、?；?、烷氧基羰基、烷硫基、烷基亞硫?；?、烷基磺?；?、苯氧基、酰胺基和酰基氧基或它們的組合一次或多次取代，具有8-16個(gè)碳原子的芳基烷基，其是未取代的或者被鹵素、CF3、OCF3、烷基、羥基、烷氧基、硝基、亞甲二氧基、亞乙二氧基、氨基、烷基氨基、二烷基氨基、羥基烷基、羥基烷氧基、羧基、氰基、?；⑼檠趸驶?、烷硫基、烷基亞硫?；⑼榛酋；?、苯氧基、酰胺基和?；趸蛩鼈兊慕M合一次或多次取代，具有5-14個(gè)碳原子的部分不飽和碳環(huán)基團(tuán)，其是未取代的或被鹵素、烷基、烷氧基、硝基、氰基、氧代基團(tuán)或它們的組合一次或多次取代，具有8-16個(gè)碳原子的芳基烯基，其中烯基部分具有最多5個(gè)碳原子，該基團(tuán)是未取代的或者被鹵素、烷基、羥基、烷氧基、硝基、亞甲二氧基、亞乙二氧基、氨基、烷基氨基、二烷基氨基、羥基烷基、羥基烷氧基、羧基、氰基、?；?、烷氧基羰基、烷硫基、烷基亞硫酰基、烷基磺?；?、苯氧基、酰胺基和?；趸蛩鼈兊慕M一次或多次取代合；雜環(huán)基烷基，其是飽和的、部分飽和的或者完全不飽和的，具有5-10個(gè)環(huán)原子，其中至少1個(gè)環(huán)原子是N、O或S原子，該基團(tuán)是未取代的或者在雜芳基部分中被鹵素、芳基、烷基、烷氧基、氰基、三氟甲基、硝基、氧代基團(tuán)、氨基、烷基氨基、二烷基氨基、羧基或它們的組合一次或多次取代和/或在烷基部分中被鹵素、氧代基團(tuán)、氰基或它們的組合取代，或者具有4-16個(gè)碳原子的環(huán)烷基烷基，該基團(tuán)是未取代的或被鹵素、氧代基團(tuán)、烷基或它們的組合一次或多次取代，R2是具有1-4個(gè)碳原子的烷基，該烷基是未取代的或被鹵素一次或多次取代；R3是H，具有1-8個(gè)碳原子的烷基，其中任選一個(gè)或者多個(gè)-CH2CH2-基團(tuán)被-CH＝CH-或-C≡C-基團(tuán)替換，具有1-8個(gè)碳原子的烷基，其被鹵素、氧代基團(tuán)或者它們的組合一次或多次取代，而且其中任選一個(gè)或者多個(gè)-CH2CH2-基團(tuán)被-CH＝CH-或-C≡C-基團(tuán)替換，具有3-8個(gè)碳原子的環(huán)烷基，其是未取代的或被鹵素、氧代基團(tuán)、烷基或它們的組合一次或多次取代，具有7-16個(gè)碳原子的芳基烷基，其是未取代的或者被鹵素、烷基、羥基、烷氧基、硝基、亞甲二氧基、亞乙二氧基、氨基、烷基氨基、二烷基氨基、羥基烷基、羥基烷氧基、羧基、氰基、?；?、烷氧基羰基、烷硫基、烷基亞硫?；?、烷基磺酰基、苯氧基和酰基氧基或它們的組合一次或多次取代，雜環(huán)基烷基，其是飽和的、部分飽和的或者完全不飽和的，具有5-10個(gè)環(huán)原子，其中至少1個(gè)環(huán)原子是N、O或S原子，該基團(tuán)是未取代的或者在雜芳基部分中被鹵素、芳基、烷基、烷氧基、氰基、三氟甲基、硝基、氧代基團(tuán)、氨基、烷基氨基、二烷基氨基、羧基或它們的組合一次或多次取代和/或者在烷基部分中被鹵素、氧代基團(tuán)、氰基或它們的組合取代；具有3-8個(gè)碳原子的烷氧基烷基；-C(O)R4，或者-CH2CONHR5；R4是具有1-12個(gè)碳原子的烷基，其中任選一個(gè)或者多個(gè)-CH2CH2-基團(tuán)被-CH＝CH-或-C≡C-基團(tuán)替換，具有1-12個(gè)碳原子的烷基，其被鹵素、氧代基團(tuán)或者它們的組合一次或多次取代，而且其中任選一個(gè)或者多個(gè)-CH2CH2-基團(tuán)被-CH＝CH-或-C≡C-基團(tuán)替換，具有3-8個(gè)碳原子的環(huán)烷基，其是未取代的或被鹵素、氧代基團(tuán)、烷基或它們的組合一次或多次取代，具有4-16個(gè)碳原子的環(huán)烷基烷基，其是未取代的或被鹵素、氧代基團(tuán)、烷基或它們的組合一次或多次取代，有6-14個(gè)碳原子的芳基，其是未取代的或被鹵素、CF3、OCF3、烷基、羥基、烷氧基、硝基、亞甲二氧基、亞乙二氧基、氨基、烷基氨基、二烷基氨基、羥基烷基、羥基烷氧基、羧基、氰基、?；?、烷氧基羰基、烷硫基、烷基亞硫?；?、烷基磺?；?、苯氧基、酰胺基和?；趸蛩鼈兊慕M合一次或多次取代，具有8-16個(gè)碳原子的芳基烷基，其是未取代的或者被鹵素、CF3、OCF3、烷基、羥基、烷氧基、硝基、亞甲二氧基、亞乙二氧基、氨基、烷基氨基、二烷基氨基、羥基烷基、羥基烷氧基、羧基、氰基、?；?、烷氧基羰基、烷硫基、烷基亞硫酰基、烷基磺酰基、苯氧基、酰胺基和?；趸蛩鼈兊慕M合一次或多次取代，雜環(huán)基，其是飽和的、部分飽和的或者完全不飽和的，具有5-10個(gè)環(huán)原子，其中至少1個(gè)環(huán)原子是N、O或S原子，該基團(tuán)是未取代的或被鹵素、芳基、烷基、烷氧基、氰基、三氟甲基、硝基、氧代基團(tuán)、氨基、烷基氨基、二烷基氨基或它們的組合一次或多次取代，或者雜環(huán)基烷基，其是飽和的、部分飽和的或者完全不飽和的，具有5-10個(gè)環(huán)原子，其中至少1個(gè)環(huán)原子是N、O或S原子，該基團(tuán)是未取代的或者在雜芳基部分中被鹵素、芳基、烷基、烷氧基、氰基、三氟甲基、硝基、氧代基團(tuán)、氨基、烷基氨基、二烷基氨基、羧基或它們的組合一次或多次取代和/或在烷基部分中被鹵素、氧代基團(tuán)、氰基或它們的組合取代；以及R5是H，具有1-12個(gè)碳原子的烷基，其中任選一個(gè)或者多個(gè)-CH2CH2-基團(tuán)被-CH＝CH-或-C≡C-基團(tuán)替換，具有1-12個(gè)碳原子的烷基，其被鹵素、氧代基團(tuán)或者它們的組合一次或多次取代，而且其中任選一個(gè)或者多個(gè)-CH2CH2-基團(tuán)被-CH＝CH-或-C≡C-基團(tuán)替換，具有3-8個(gè)碳原子的環(huán)烷基，其是未取代的或被鹵素、氧代基團(tuán)、烷基或它們的組合一次或多次取代，具有4-16個(gè)碳原子的環(huán)烷基烷基，其是未取代的或被鹵素、氧代基團(tuán)、烷基或它們的組合一次或多次取代，有6-14個(gè)碳原子的芳基，其是未取代的或被鹵素、CF3、OCF3、烷基、羥基、烷氧基、硝基、亞甲二氧基、亞乙二氧基、氨基、烷基氨基、二烷基氨基、羥基烷基、羥基烷氧基、羧基、氰基、?；?、烷氧基羰基、烷硫基、烷基亞硫?；⑼榛酋；?、苯氧基、酰胺基和酰基氧基或它們的組合一次或多次取代，具有8-16個(gè)碳原子的芳基烷基，其是未取代的或者被鹵素、CF3、OCF3、烷基、羥基、烷氧基、硝基、亞甲二氧基、亞乙二氧基、氨基、烷基氨基、二烷基氨基、羥基烷基、羥基烷氧基、羧基、氰基、酰基、烷氧基羰基、烷硫基、烷基亞硫?；?、烷基磺?；?、苯氧基、酰胺基和酰基氧基或它們的組合一次或多次取代，雜環(huán)基，其是飽和的、部分飽和的或者完全不飽和的，具有5-10個(gè)環(huán)原子，其中至少1個(gè)環(huán)原子是N、O或S原子，該基團(tuán)是未取代的或被鹵素、芳基、烷基、烷氧基、烷氧基羰基、氰基、三氟甲基、硝基、氧代基團(tuán)、氨基、烷基氨基、二烷基氨基或它們的組合一次或多次取代，或雜環(huán)基烷基，其是飽和的、部分飽和的或者完全不飽和的，具有5-10個(gè)環(huán)原子，其中至少1個(gè)環(huán)原子是N、O或S原子，該基團(tuán)是未取代的或在雜芳基部分中被鹵素、芳基、烷基、烷氧基、氰基、三氟甲基、硝基、氧代基團(tuán)、氨基、烷基氨基、二烷基氨基、羧基或它們的組合一次或多次取代和/或在烷基部分中被鹵素、氧代基團(tuán)、氰基或它們的組合取代。
51.如權(quán)利要求50所述的方法，其中所述患者是人。
52.如權(quán)利要求51所述的方法，其中所述患者罹患記憶力損壞。
53.如權(quán)利要求50所述的方法，其中所述化合物的給藥量為0.0001-100mg/kg體重/天。
54.如權(quán)利要求50所述的方法，其中所述患者罹患的記憶力損壞是由于以下原因?qū)е碌陌柎暮Ｄ喜?、精神分裂癥、帕金森氏病、亨廷頓氏病、皮克氏病、科-雅二氏病、抑郁、衰老、頭部創(chuàng)傷、中風(fēng)、CNS缺氧、腦衰老、多梗塞性癡呆、HIV或心血管病。
55.一種用于治療罹患涉及cAMP濃度降低的疾病的患者的方法，其包括向所述患者給藥有效量的式I′化合物 其中X是O；R1是具有1-8個(gè)碳原子的烷基，其中任選一個(gè)或者多個(gè)-CH2CH2-基團(tuán)被-CH＝CH-或-C≡C-基團(tuán)替換，具有1-8個(gè)碳原子的烷基，其被鹵素、氧代或者它們的組合一次或多次取代，而且其中任選一個(gè)或者多個(gè)-CH2CH2-基團(tuán)被-CH＝CH-或-C≡C-基團(tuán)替換，具有3-8個(gè)碳原子的環(huán)烷基，其是未取代的或者被鹵素、氧代基團(tuán)、具有1-4個(gè)碳原子的烷基或它們的組合一次或多次取代，雜環(huán)基，其是飽和的、部分飽和的或完全不飽和的，具有5-10個(gè)環(huán)原子，其中至少1個(gè)環(huán)原子是N、O或S原子，該雜環(huán)基是未取代的或者被鹵素、芳基、烷基、烷氧基、氰基、三氟甲基、硝基、氧代基團(tuán)、氨基、烷基氨基、二烷基氨基或它們的組合一次或多次取代，具有6-14個(gè)碳原子的芳基，其是未取代的或被鹵素、CF3、OCF3、烷基、羥基、烷氧基、硝基、亞甲二氧基、亞乙二氧基、氨基、烷基氨基、二烷基氨基、羥基烷基、羥基烷氧基、羧基、氰基、?；?、烷氧基羰基、烷硫基、烷基亞硫?；⑼榛酋；?、苯氧基、酰胺基和?；趸蛩鼈兊慕M合一次或多次取代，具有8-16個(gè)碳原子的芳基烷基，其是未取代的或者被鹵素、CF3、OCF3、烷基、羥基、烷氧基、硝基、亞甲二氧基、亞乙二氧基、氨基、烷基氨基、二烷基氨基、羥基烷基、羥基烷氧基、羧基、氰基、?；⑼檠趸驶?、烷硫基、烷基亞硫?；?、烷基磺?；?、苯氧基、酰胺基和酰基氧基或它們的組合一次或多次取代，具有5-14個(gè)碳原子的部分不飽和碳環(huán)基團(tuán)，其是未取代的或被鹵素、烷基、烷氧基、硝基、氰基、氧代基團(tuán)或它們的組合一次或多次取代，具有8-16個(gè)碳原子的芳基烯基，其中烯基部分具有最多5個(gè)碳原子，該基團(tuán)是未取代的或者被鹵素、烷基、羥基、烷氧基、硝基、亞甲二氧基、亞乙二氧基、氨基、烷基氨基、二烷基氨基、羥基烷基、羥基烷氧基、羧基、氰基、酰基、烷氧基羰基、烷硫基、烷基亞硫?；?、烷基磺酰基、苯氧基、酰胺基和?；趸蛩鼈兊慕M一次或多次取代合；雜環(huán)基烷基，其是飽和的、部分飽和的或者完全不飽和的，具有5-10個(gè)環(huán)原子，其中至少1個(gè)環(huán)原子是N、O或S原子，該基團(tuán)是未取代的或者在雜芳基部分中被鹵素、芳基、烷基、烷氧基、氰基、三氟甲基、硝基、氧代基團(tuán)、氨基、烷基氨基、二烷基氨基、羧基或它們的組合一次或多次取代和/或在烷基部分中被鹵素、氧代基團(tuán)、氰基或它們的組合取代，或者具有4-16個(gè)碳原子的環(huán)烷基烷基(如環(huán)戊基乙基和環(huán)丙基甲基)，該基團(tuán)是未取代的或被鹵素、氧代基團(tuán)、烷基或它們的組合一次或多次取代，R2是具有1-4個(gè)碳原子的烷基，該烷基是未取代的或被鹵素一次或多次取代；R3是H，具有1-8個(gè)碳原子的烷基，其中任選一個(gè)或者多個(gè)-CH2CH2-基團(tuán)被-CH＝CH-或-C≡C-基團(tuán)替換，具有1-8個(gè)碳原子的烷基，其被鹵素、氧代基團(tuán)或者它們的組合一次或多次取代，而且其中任選一個(gè)或者多個(gè)-CH2CH2-基團(tuán)被-CH＝CH-或-C≡C-基團(tuán)替換，具有3-8個(gè)碳原子的環(huán)烷基，其是未取代的或被鹵素、氧代基團(tuán)、烷基或它們的組合一次或多次取代，具有7-16個(gè)碳原子的芳基烷基，其是未取代的或者被鹵素、烷基、羥基、烷氧基、硝基、亞甲二氧基、亞乙二氧基、氨基、烷基氨基、二烷基氨基、羥基烷基、羥基烷氧基、羧基、氰基、?；?、烷氧基羰基、烷硫基、烷基亞硫酰基、烷基磺酰基、苯氧基和酰基氧基或它們的組合一次或多次取代，雜環(huán)基烷基，其是飽和的、部分飽和的或者完全不飽和的，具有5-10個(gè)環(huán)原子，其中至少1個(gè)環(huán)原子是N、O或S原子，該基團(tuán)是未取代的或者在雜芳基部分中被鹵素、芳基、烷基、烷氧基、氰基、三氟甲基、硝基、氧代基團(tuán)、氨基、烷基氨基、二烷基氨基、羧基或它們的組合一次或多次取代和/或者在烷基部分中被鹵素、氧代基團(tuán)、氰基或它們的組合取代；具有3-8個(gè)碳原子的烷氧基烷基；-C(O)R4，或者-CH2CONHR5；R4是具有1-12個(gè)碳原子的烷基，其中任選一個(gè)或者多個(gè)-CH2CH2-基團(tuán)被-CH＝CH-或-C≡C-基團(tuán)替換，具有1-12個(gè)碳原子的烷基，其被鹵素、氧代基團(tuán)或者它們的組合一次或多次取代，而且其中任選一個(gè)或者多個(gè)-CH2CH2-基團(tuán)被-CH＝CH-或-C≡C-基團(tuán)替換，具有3-8個(gè)碳原子的環(huán)烷基，其是未取代的或被鹵素、氧代基團(tuán)、烷基或它們的組合一次或多次取代，具有4-16個(gè)碳原子的環(huán)烷基烷基，其是未取代的或被鹵素、氧代基團(tuán)、烷基或它們的組合一次或多次取代，有6-14個(gè)碳原子的芳基，其是未取代的或被鹵素、CF3、OCF3、烷基、羥基、烷氧基、硝基、亞甲二氧基、亞乙二氧基、氨基、烷基氨基、二烷基氨基、羥基烷基、羥基烷氧基、羧基、氰基、?；⑼檠趸驶?、烷硫基、烷基亞硫?；⑼榛酋；?、苯氧基、酰胺基和?；趸蛩鼈兊慕M合一次或多次取代，具有8-16個(gè)碳原子的芳基烷基，其是未取代的或者被鹵素、CF3、OCF3、烷基、羥基、烷氧基、硝基、亞甲二氧基、亞乙二氧基、氨基、烷基氨基、二烷基氨基、羥基烷基、羥基烷氧基、羧基、氰基、?；⑼檠趸驶?、烷硫基、烷基亞硫?；?、烷基磺?；⒈窖趸?、酰胺基和?；趸蛩鼈兊慕M合一次或多次取代，雜環(huán)基，其是飽和的、部分飽和的或者完全不飽和的，具有5-10個(gè)環(huán)原子，其中至少1個(gè)環(huán)原子是N、O或S原子，該基團(tuán)是未取代的或被鹵素、芳基、烷基、烷氧基、氰基、三氟甲基、硝基、氧代基團(tuán)、氨基、烷基氨基、二烷基氨基或它們的組合一次或多次取代，或者雜環(huán)基烷基，其是飽和的、部分飽和的或者完全不飽和的，具有5-10個(gè)環(huán)原子，其中至少1個(gè)環(huán)原子是N、O或S原子，該基團(tuán)是未取代的或者在雜芳基部分中被鹵素、芳基、烷基、烷氧基、氰基、三氟甲基、硝基、氧代基團(tuán)、氨基、烷基氨基、二烷基氨基、羧基或它們的組合一次或多次取代和/或在烷基部分中被鹵素、氧代基團(tuán)、氰基或它們的組合取代；以及R5是H，具有1-12個(gè)碳原子的烷基，其中任選一個(gè)或者多個(gè)-CH2CH2-基團(tuán)被-CH＝CH-或-C≡C-基團(tuán)替換，具有1-12個(gè)碳原子的烷基，其被鹵素、氧代基團(tuán)或者它們的組合一次或多次取代，而且其中任選一個(gè)或者多個(gè)-CH2CH2-基團(tuán)被-CH＝CH-或-C≡C-基團(tuán)替換，具有3-8個(gè)碳原子的環(huán)烷基，其是未取代的或被鹵素、氧代基團(tuán)、烷基或它們的組合一次或多次取代，具有4-16個(gè)碳原子的環(huán)烷基烷基，其是未取代的或被鹵素、氧代基團(tuán)、烷基或它們的組合一次或多次取代，有6-14個(gè)碳原子的芳基，其是未取代的或被鹵素、CF3、OCF3、烷基、羥基、烷氧基、硝基、亞甲二氧基、亞乙二氧基、氨基、烷基氨基、二烷基氨基、羥基烷基、羥基烷氧基、羧基、氰基、酰基、烷氧基羰基、烷硫基、烷基亞硫?；?、烷基磺?；⒈窖趸?、酰胺基和酰基氧基或它們的組合一次或多次取代，具有8-16個(gè)碳原子的芳基烷基，其是未取代的或者被鹵素、CF3、OCF3、烷基、羥基、烷氧基、硝基、亞甲二氧基、亞乙二氧基、氨基、烷基氨基、二烷基氨基、羥基烷基、羥基烷氧基、羧基、氰基、?；?、烷氧基羰基、烷硫基、烷基亞硫?；?、烷基磺?；⒈窖趸?、酰胺基和?；趸蛩鼈兊慕M合一次或多次取代，雜環(huán)基，其是飽和的、部分飽和的或者完全不飽和的，具有5-10個(gè)環(huán)原子，其中至少1個(gè)環(huán)原子是N、O或S原子，該基團(tuán)是未取代的或被鹵素、芳基、烷基、烷氧基、烷氧基羰基、氰基、三氟甲基、硝基、氧代基團(tuán)、氨基、烷基氨基、二烷基氨基或它們的組合一次或多次取代，或雜環(huán)基烷基，其是飽和的、部分飽和的或者完全不飽和的，具有5-10個(gè)環(huán)原子，其中至少1個(gè)環(huán)原子是N、O或S原子，該基團(tuán)是未取代的或在雜芳基部分中被鹵素、芳基、烷基、烷氧基、氰基、三氟甲基、硝基、氧代基團(tuán)、氨基、烷基氨基、二烷基氨基、羧基或它們的組合一次或多次取代和/或在烷基部分中被鹵素、氧代基團(tuán)、氰基或它們的組合取代。
56.一種用于抑制患者中PDE4酶活性的方法，其包括向所述患者給藥有效量的式I′化合物 其中X是O；R1是具有1-8個(gè)碳原子的烷基，其中任選一個(gè)或者多個(gè)-CH2CH2-基團(tuán)被-CH＝CH-或-C≡C-基團(tuán)替換，具有1-8個(gè)碳原子的烷基，其被鹵素、氧代或者它們的組合一次或多次取代，而且其中任選一個(gè)或者多個(gè)-CH2CH2-基團(tuán)被-CH＝CH-或-C≡C-基團(tuán)替換，具有3-8個(gè)碳原子的環(huán)烷基，其是未取代的或者被鹵素、氧代基團(tuán)、具有1-4個(gè)碳原子的烷基或它們的組合一次或多次取代，雜環(huán)基，其是飽和的、部分飽和的或完全不飽和的，具有5-10個(gè)環(huán)原子，其中至少1個(gè)環(huán)原子是N、O或S原子，該雜環(huán)基是未取代的或者被鹵素、芳基、烷基、烷氧基、氰基、三氟甲基、硝基、氧代基團(tuán)、氨基、烷基氨基、二烷基氨基或它們的組合一次或多次取代，具有6-14個(gè)碳原子的芳基，其是未取代的或被鹵素、CF3、OCF3、烷基、羥基、烷氧基、硝基、亞甲二氧基、亞乙二氧基、氨基、烷基氨基、二烷基氨基、羥基烷基、羥基烷氧基、羧基、氰基、?；?、烷氧基羰基、烷硫基、烷基亞硫?；?、烷基磺?；⒈窖趸?、酰胺基和?；趸蛩鼈兊慕M合一次或多次取代，具有8-16個(gè)碳原子的芳基烷基，其是未取代的或者被鹵素、CF3、OCF3、烷基、羥基、烷氧基、硝基、亞甲二氧基、亞乙二氧基、氨基、烷基氨基、二烷基氨基、羥基烷基、羥基烷氧基、羧基、氰基、?；⑼檠趸驶?、烷硫基、烷基亞硫?；⑼榛酋；?、苯氧基、酰胺基和?；趸蛩鼈兊慕M合一次或多次取代，具有5-14個(gè)碳原子的部分不飽和碳環(huán)基團(tuán)，其是未取代的或被鹵素、烷基、烷氧基、硝基、氰基、氧代基團(tuán)或它們的組合一次或多次取代，具有8-16個(gè)碳原子的芳基烯基，其中烯基部分具有最多5個(gè)碳原子，該基團(tuán)是未取代的或者被鹵素、烷基、羥基、烷氧基、硝基、亞甲二氧基、亞乙二氧基、氨基、烷基氨基、二烷基氨基、羥基烷基、羥基烷氧基、羧基、氰基、?；⑼檠趸驶?、烷硫基、烷基亞硫?；?、烷基磺?；?、苯氧基、酰胺基和酰基氧基或它們的組一次或多次取代合；雜環(huán)基烷基，其是飽和的、部分飽和的或者完全不飽和的，具有5-10個(gè)環(huán)原子，其中至少1個(gè)環(huán)原子是N、O或S原子，該基團(tuán)是未取代的或者在雜芳基部分中被鹵素、芳基、烷基、烷氧基、氰基、三氟甲基、硝基、氧代基團(tuán)、氨基、烷基氨基、二烷基氨基、羧基或它們的組合一次或多次取代和/或在烷基部分中被鹵素、氧代基團(tuán)、氰基或它們的組合取代，或者具有4-16個(gè)碳原子的環(huán)烷基烷基，該基團(tuán)是未取代的或被鹵素、氧代基團(tuán)、烷基或它們的組合一次或多次取代，R2是具有1-4個(gè)碳原子的烷基，該烷基是未取代的或被鹵素一次或多次取代；R3是H，具有1-8個(gè)碳原子的烷基，其中任選一個(gè)或者多個(gè)-CH2CH2-基團(tuán)被-CH＝CH-或-C≡C-基團(tuán)替換，具有1-8個(gè)碳原子的烷基，其被鹵素、氧代基團(tuán)或者它們的組合一次或多次取代，而且其中任選一個(gè)或者多個(gè)-CH2CH2-基團(tuán)被-CH＝CH-或-C≡C-基團(tuán)替換，具有3-8個(gè)碳原子的環(huán)烷基，其是未取代的或被鹵素、氧代基團(tuán)、烷基或它們的組合一次或多次取代，具有7-16個(gè)碳原子的芳基烷基，其是未取代的或者被鹵素、烷基、羥基、烷氧基、硝基、亞甲二氧基、亞乙二氧基、氨基、烷基氨基、二烷基氨基、羥基烷基、羥基烷氧基、羧基、氰基、酰基、烷氧基羰基、烷硫基、烷基亞硫?；?、烷基磺酰基、苯氧基和酰基氧基或它們的組合一次或多次取代，雜環(huán)基烷基，其是飽和的、部分飽和的或者完全不飽和的，具有5-10個(gè)環(huán)原子，其中至少1個(gè)環(huán)原子是N、O或S原子，該基團(tuán)是未取代的或者在雜芳基部分中被鹵素、芳基、烷基、烷氧基、氰基、三氟甲基、硝基、氧代基團(tuán)、氨基、烷基氨基、二烷基氨基、羧基或它們的組合一次或多次取代和/或者在烷基部分中被鹵素、氧代基團(tuán)、氰基或它們的組合取代；具有3-8個(gè)碳原子的烷氧基烷基；-C(O)R4，或者-CH2CONHR5；R4是具有1-12個(gè)碳原子的烷基，其中任選一個(gè)或者多個(gè)-CH2CH2-基團(tuán)被-CH＝CH-或-C≡C-基團(tuán)替換，具有1-12個(gè)碳原子的烷基，其被鹵素、氧代基團(tuán)或者它們的組合一次或多次取代，而且其中任選一個(gè)或者多個(gè)-CH2CH2-基團(tuán)被-CH＝CH-或-C≡C-基團(tuán)替換，具有3-8個(gè)碳原子的環(huán)烷基，其是未取代的或被鹵素、氧代基團(tuán)、烷基或它們的組合一次或多次取代，具有4-16個(gè)碳原子的環(huán)烷基烷基，其是未取代的或被鹵素、氧代基團(tuán)、烷基或它們的組合一次或多次取代，有6-14個(gè)碳原子的芳基，其是未取代的或被鹵素、CF3、OCF3、烷基、羥基、烷氧基、硝基、亞甲二氧基、亞乙二氧基、氨基、烷基氨基、二烷基氨基、羥基烷基、羥基烷氧基、羧基、氰基、?；?、烷氧基羰基、烷硫基、烷基亞硫?；?、烷基磺?；?、苯氧基、酰胺基和?；趸蛩鼈兊慕M合一次或多次取代，具有8-16個(gè)碳原子的芳基烷基，其是未取代的或者被鹵素、CF3、OCF3、烷基、羥基、烷氧基、硝基、亞甲二氧基、亞乙二氧基、氨基、烷基氨基、二烷基氨基、羥基烷基、羥基烷氧基、羧基、氰基、?；?、烷氧基羰基、烷硫基、烷基亞硫?；?、烷基磺酰基、苯氧基、酰胺基和酰基氧基或它們的組合一次或多次取代，雜環(huán)基，其是飽和的、部分飽和的或者完全不飽和的，具有5-10個(gè)環(huán)原子，其中至少1個(gè)環(huán)原子是N、O或S原子該基團(tuán)是未取代的或被鹵素、芳基、烷基、烷氧基、氰基、三氟甲基、硝基、氧代基團(tuán)、氨基、烷基氨基、二烷基氨基或它們的組合一次或多次取代，或者雜環(huán)基烷基，其是飽和的、部分飽和的或者完全不飽和的，具有5-10個(gè)環(huán)原子，其中至少1個(gè)環(huán)原子是N、O或S原子，該基團(tuán)是未取代的或者在雜芳基部分中被鹵素、芳基、烷基、烷氧基、氰基、三氟甲基、硝基、氧代基團(tuán)、氨基、烷基氨基、二烷基氨基、羧基或它們的組合一次或多次取代和/或在烷基部分中被鹵素、氧代基團(tuán)、氰基或它們的組合取代；以及R5是H，具有1-12個(gè)碳原子的烷基，其中任選一個(gè)或者多個(gè)-CH2CH2-基團(tuán)被-CH＝CH-或-C≡C-基團(tuán)替換，具有1-12個(gè)碳原子的烷基，其被鹵素、氧代基團(tuán)或者它們的組合一次或多次取代，而且其中任選一個(gè)或者多個(gè)-CH2CH2-基團(tuán)被-CH＝CH-或-C≡C-基團(tuán)替換，具有3-8個(gè)碳原子的環(huán)烷基，其是未取代的或被鹵素、氧代基團(tuán)、烷基或它們的組合一次或多次取代，具有4-16個(gè)碳原子的環(huán)烷基烷基，其是未取代的或被鹵素、氧代基團(tuán)、烷基或它們的組合一次或多次取代，有6-14個(gè)碳原子的芳基，其是未取代的或被鹵素、CF3、OCF3、烷基、羥基、烷氧基、硝基、亞甲二氧基、亞乙二氧基、氨基、烷基氨基、二烷基氨基、羥基烷基、羥基烷氧基、羧基、氰基、?；?、烷氧基羰基、烷硫基、烷基亞硫酰基、烷基磺?；?、苯氧基、酰胺基和?；趸蛩鼈兊慕M合一次或多次取代，具有8-16個(gè)碳原子的芳基烷基，其是未取代的或者被鹵素、CF3、OCF3、烷基、羥基、烷氧基、硝基、亞甲二氧基、亞乙二氧基、氨基、烷基氨基、二烷基氨基、羥基烷基、羥基烷氧基、羧基、氰基、?；?、烷氧基羰基、烷硫基、烷基亞硫?；?、烷基磺?；?、苯氧基、酰胺基和?；趸蛩鼈兊慕M合一次或多次取代，雜環(huán)基，其是飽和的、部分飽和的或者完全不飽和的，具有5-10個(gè)環(huán)原子，其中至少1個(gè)環(huán)原子是N、O或S原子，該基團(tuán)是未取代的或被鹵素、芳基、烷基、烷氧基、烷氧基羰基、氰基、三氟甲基、硝基、氧代基團(tuán)、氨基、烷基氨基、二烷基氨基或它們的組合一次或多次取代，或雜環(huán)基烷基，其是飽和的、部分飽和的或者完全不飽和的，具有5-10個(gè)環(huán)原子，其中至少1個(gè)環(huán)原子是N、O或S原子，該基團(tuán)是未取代的或在雜芳基部分中被鹵素、芳基、烷基、烷氧基、氰基、三氟甲基、硝基、氧代基團(tuán)、氨基、烷基氨基、二烷基氨基、羧基或它們的組合一次或多次取代和/或在烷基部分中被鹵素、氧代基團(tuán)、氰基或它們的組合取代；其條件是(a)當(dāng)X是O，R2是CH3而R3是H時(shí)，則R1不是甲基、乙基、n-丙基、異丙基、仲丁基、n-丁基、異丁基、新戊基、n-戊基、2-甲基丁基、異戊基、n-己基、苯基、環(huán)丁基、環(huán)戊基、環(huán)己基、環(huán)戊烯基、甲基環(huán)戊基、環(huán)丙基甲基、環(huán)戊基甲基、2-丙烯基、2-丙炔基、3-甲基-2-丁烯基、N-取代的2-哌嗪基乙基、降冰片基、3-四氫呋喃基、2-四氫呋喃基、3-四氫噻吩基、2-氧雜環(huán)丙基、2-氧雜環(huán)戊基、3-氧雜環(huán)戊基、2-氯乙基、2-溴乙基、2，2，2-三氟乙基、3-溴丙基、3-氯丙基或4-溴丁基；(b)當(dāng)X是O，R1是環(huán)戊基而R2是甲基時(shí)，則R3不是H、乙酰基、芐基、4-羥基芐基、4-乙酰氧基芐基、4-溴芐基、3，4-二甲氧基芐基、4-甲硫基芐基、4-氰基芐基、2-氨基芐基、3-氨基芐基、4-氨基芐基、4-二甲基氨基芐基、2，4-二氨基芐基、4-氨基-3，5-二甲氧基芐基、3-羧基芐基、3-甲氧基羰基芐基、4-甲氧基羰基芐基、4-甲基亞硫酰基芐基、4-甲基磺?；S基、2-硝基芐基、3-硝基芐基、4-硝基芐基、2，4-二硝基芐基、2-硝基-4-氨基芐基、2-氨基-4-硝基芐基、嗎啉基乙基、2-吡啶基甲基、3-吡啶基甲基、4-吡啶基甲基、4-(6-氟喹啉基)甲基、2-(7-氯喹啉基)甲基、2-咪唑基甲基或取代的咪唑基甲基；(c)當(dāng)X是O，R5是CH3而R3是H時(shí)，則R2不是甲基、乙基或丁基；(d)當(dāng)X是O而R3是H時(shí)，則R1和R2不都是乙基或異丁基；(e)當(dāng)X是O，而且R1和R2都是二氟甲基時(shí)，則R3不是4-氨基芐基或4-氨基-3，5-二甲氧基芐基。
57.一種用于治療罹患由于神經(jīng)變性疾病而導(dǎo)致的記憶力損傷的患者的方法，其包括向所述患者給藥有效量的式I′化合物 其中X是O；R1是具有1-8個(gè)碳原子的烷基，其中任選一個(gè)或者多個(gè)-CH2CH2-基團(tuán)被-CH＝CH-或-C≡C-基團(tuán)替換，具有1-8個(gè)碳原子的烷基，其被鹵素、氧代或者它們的組合一次或多次取代，而且其中任選一個(gè)或者多個(gè)-CH2CH2-基團(tuán)被-CH＝CH-或-C≡C-基團(tuán)替換，具有3-8個(gè)碳原子的環(huán)烷基，其是未取代的或者被鹵素、氧代基團(tuán)、具有1-4個(gè)碳原子的烷基或它們的組合一次或多次取代，雜環(huán)基，其是飽和的、部分飽和的或完全不飽和的，具有5-10個(gè)環(huán)原子，其中至少1個(gè)環(huán)原子是N、O或S原子，該雜環(huán)基是未取代的或者被鹵素、芳基、烷基、烷氧基、氰基、三氟甲基、硝基、氧代基團(tuán)、氨基、烷基氨基、二烷基氨基或它們的組合一次或多次取代，具有6-14個(gè)碳原子的芳基，其是未取代的或被鹵素、CF3、OCF3、烷基、羥基、烷氧基、硝基、亞甲二氧基、亞乙二氧基、氨基、烷基氨基、二烷基氨基、羥基烷基、羥基烷氧基、羧基、氰基、?；⑼檠趸驶?、烷硫基、烷基亞硫酰基、烷基磺酰基、苯氧基、酰胺基和?；趸蛩鼈兊慕M合一次或多次取代，具有8-16個(gè)碳原子的芳基烷基，其是未取代的或者被鹵素、CF3、OCF3、烷基、羥基、烷氧基、硝基、亞甲二氧基、亞乙二氧基、氨基、烷基氨基、二烷基氨基、羥基烷基、羥基烷氧基、羧基、氰基、酰基、烷氧基羰基、烷硫基、烷基亞硫?；?、烷基磺?；⒈窖趸?、酰胺基和?；趸蛩鼈兊慕M合一次或多次取代，具有5-14個(gè)碳原子的部分不飽和碳環(huán)基團(tuán)，其是未取代的或被鹵素、烷基、烷氧基、硝基、氰基、氧代基團(tuán)或它們的組合一次或多次取代，具有8-16個(gè)碳原子的芳基烯基，其中烯基部分具有最多5個(gè)碳原子，該基團(tuán)是未取代的或者被鹵素、烷基、羥基、烷氧基、硝基、亞甲二氧基、亞乙二氧基、氨基、烷基氨基、二烷基氨基、羥基烷基、羥基烷氧基、羧基、氰基、?；?、烷氧基羰基、烷硫基、烷基亞硫?；?、烷基磺?；⒈窖趸?、酰胺基和酰基氧基或它們的組一次或多次取代合；雜環(huán)基烷基，其是飽和的、部分飽和的或者完全不飽和的，具有5-10個(gè)環(huán)原子，其中至少1個(gè)環(huán)原子是N、O或S原子，該基團(tuán)是未取代的或者在雜芳基部分中被鹵素、芳基、烷基、烷氧基、氰基、三氟甲基、硝基、氧代基團(tuán)、氨基、烷基氨基、二烷基氨基、羧基或它們的組合一次或多次取代和/或在烷基部分中被鹵素、氧代基團(tuán)、氰基或它們的組合取代，或者具有4-16個(gè)碳原子的環(huán)烷基烷基(如環(huán)戊基乙基和環(huán)丙基甲基)，該基團(tuán)是未取代的或被鹵素、氧代基團(tuán)、烷基或它們的組合一次或多次取代，R2是具有1-4個(gè)碳原子的烷基，該烷基是未取代的或被鹵素一次或多次取代；R3是H，具有1-8個(gè)碳原子的烷基，其中任選一個(gè)或者多個(gè)-CH2CH2-基團(tuán)被-CH＝CH-或-C≡C-基團(tuán)替換，具有1-8個(gè)碳原子的烷基，其被鹵素、氧代基團(tuán)或者它們的組合一次或多次取代，而且其中任選一個(gè)或者多個(gè)-CH2CH2-基團(tuán)被-CH＝CH-或-C ≡C-基團(tuán)替換，具有3-8個(gè)碳原子的環(huán)烷基，其是未取代的或被鹵素、氧代基團(tuán)、烷基或它們的組合一次或多次取代，具有7-16個(gè)碳原子的芳基烷基，其是未取代的或者被鹵素、烷基、羥基、烷氧基、硝基、亞甲二氧基、亞乙二氧基、氨基、烷基氨基、二烷基氨基、羥基烷基、羥基烷氧基、羧基、氰基、?；?、烷氧基羰基、烷硫基、烷基亞硫?；?、烷基磺?；⒈窖趸王；趸蛩鼈兊慕M合一次或多次取代，雜環(huán)基烷基，其是飽和的、部分飽和的或者完全不飽和的，具有5-10個(gè)環(huán)原子，其中至少1個(gè)環(huán)原子是N、O或S原子，該基團(tuán)是未取代的或者在雜芳基部分中被鹵素、芳基、烷基、烷氧基、氰基、三氟甲基、硝基、氧代基團(tuán)、氨基、烷基氨基、二烷基氨基、羧基或它們的組合一次或多次取代和/或者在烷基部分中被鹵素、氧代基團(tuán)、氰基或它們的組合取代；具有3-8個(gè)碳原子的烷氧基烷基；-C(O)R4，或者-CH2CONHR5；R4是具有1-12個(gè)碳原子的烷基，其中任選一個(gè)或者多個(gè)-CH2CH2-基團(tuán)被-CH＝CH-或-C≡C-基團(tuán)替換，具有1-12個(gè)碳原子的烷基，其被鹵素、氧代基團(tuán)或者它們的組合一次或多次取代，而且其中任選一個(gè)或者多個(gè)-CH2CH2-基團(tuán)被-CH＝CH-或-C≡C-基團(tuán)替換，具有3-8個(gè)碳原子的環(huán)烷基，其是未取代的或被鹵素、氧代基團(tuán)、烷基或它們的組合一次或多次取代，具有4-16個(gè)碳原子的環(huán)烷基烷基，其是未取代的或被鹵素、氧代基團(tuán)、烷基或它們的組合一次或多次取代，有6-14個(gè)碳原子的芳基，其是未取代的或被鹵素、CF3、OCF3、烷基、羥基、烷氧基、硝基、亞甲二氧基、亞乙二氧基、氨基、烷基氨基、二烷基氨基、羥基烷基、羥基烷氧基、羧基、氰基、?；?、烷氧基羰基、烷硫基、烷基亞硫酰基、烷基磺酰基、苯氧基、酰胺基和?；趸蛩鼈兊慕M合一次或多次取代，具有8-16個(gè)碳原子的芳基烷基，其是未取代的或者被鹵素、CF3、OCF3、烷基、羥基、烷氧基、硝基、亞甲二氧基、亞乙二氧基、氨基、烷基氨基、二烷基氨基、羥基烷基、羥基烷氧基、羧基、氰基、?；?、烷氧基羰基、烷硫基、烷基亞硫酰基、烷基磺?；?、苯氧基、酰胺基和?；趸蛩鼈兊慕M合一次或多次取代，雜環(huán)基，其是飽和的、部分飽和的或者完全不飽和的，具有5-10個(gè)環(huán)原子，其中至少1個(gè)環(huán)原子是N、O或S原子，該基團(tuán)是未取代的或被鹵素、芳基、烷基、烷氧基、氰基、三氟甲基、硝基、氧代基團(tuán)、氨基、烷基氨基、二烷基氨基或它們的組合一次或多次取代，或者雜環(huán)基烷基，其是飽和的、部分飽和的或者完全不飽和的，具有5-10個(gè)環(huán)原子，其中至少1個(gè)環(huán)原子是N、O或S原子，該基團(tuán)是未取代的或者在雜芳基部分中被鹵素、芳基、烷基、烷氧基、氰基、三氟甲基、硝基、氧代基團(tuán)、氨基、烷基氨基、二烷基氨基、羧基或它們的組合一次或多次取代和/或在烷基部分中被鹵素、氧代基團(tuán)、氰基或它們的組合取代；以及R5是H，具有1-12個(gè)碳原子的烷基，其中任選一個(gè)或者多個(gè)-CH2CH2-基團(tuán)被-CH＝CH-或-C≡C-基團(tuán)替換，具有1-12個(gè)碳原子的烷基，其被鹵素、氧代基團(tuán)或者它們的組合一次或多次取代，而且其中任選一個(gè)或者多個(gè)-CH2CH2-基團(tuán)被-CH＝CH-或-C≡C-基團(tuán)替換，具有3-8個(gè)碳原子的環(huán)烷基，其是未取代的或被鹵素、氧代基團(tuán)、烷基或它們的組合一次或多次取代，具有4-16個(gè)碳原子的環(huán)烷基烷基，其是未取代的或被鹵素、氧代基團(tuán)、烷基或它們的組合一次或多次取代，有6-14個(gè)碳原子的芳基，其是未取代的或被鹵素、CF3、OCF3、烷基、羥基、烷氧基、硝基、亞甲二氧基、亞乙二氧基、氨基、烷基氨基、二烷基氨基、羥基烷基、羥基烷氧基、羧基、氰基、?；?、烷氧基羰基、烷硫基、烷基亞硫酰基、烷基磺?；⒈窖趸?、酰胺基和?；趸蛩鼈兊慕M合一次或多次取代，具有8-16個(gè)碳原子的芳基烷基，其是未取代的或者被鹵素、CF3、OCF3、烷基、羥基、烷氧基、硝基、亞甲二氧基、亞乙二氧基、氨基、烷基氨基、二烷基氨基、羥基烷基、羥基烷氧基、羧基、氰基、酰基、烷氧基羰基、烷硫基、烷基亞硫?；?、烷基磺酰基、苯氧基、酰胺基和?；趸蛩鼈兊慕M合一次或多次取代，雜環(huán)基，其是飽和的、部分飽和的或者完全不飽和的，具有5-10個(gè)環(huán)原子，其中至少1個(gè)環(huán)原子是N、O或S原子，該基團(tuán)是未取代的或被鹵素、芳基、烷基、烷氧基、烷氧基羰基、氰基、三氟甲基、硝基、氧代基團(tuán)、氨基、烷基氨基、二烷基氨基或它們的組合一次或多次取代，或雜環(huán)基烷基，其是飽和的、部分飽和的或者完全不飽和的，具有5-10個(gè)環(huán)原子，其中至少1個(gè)環(huán)原子是N、O或S原子，該基團(tuán)是未取代的或在雜芳基部分中被鹵素、芳基、烷基、烷氧基、氰基、三氟甲基、硝基、氧代基團(tuán)、氨基、烷基氨基、二烷基氨基、羧基或它們的組合一次或多次取代和/或在烷基部分中被鹵素、氧代基團(tuán)、氰基或它們的組合取代。
58.一種用于治療罹患由于急性神經(jīng)變性疾病而導(dǎo)致的記憶力損傷的患者的方法，其包括向所述患者給藥有效量的式I′化合物 其中X是O；R1是具有1-8個(gè)碳原子的烷基，其中任選一個(gè)或者多個(gè)-CH2CH2-基團(tuán)被-CH＝CH-或-C≡C-基團(tuán)替換，具有1-8個(gè)碳原子的烷基，其被鹵素、氧代或者它們的組合一次或多次取代，而且其中任選一個(gè)或者多個(gè)-CH2CH2-基團(tuán)被-CH＝CH-或-C≡C-基團(tuán)替換，具有3-8個(gè)碳原子的環(huán)烷基，其是未取代的或者被鹵素、氧代基團(tuán)、具有1-4個(gè)碳原子的烷基或它們的組合一次或多次取代，雜環(huán)基，其是飽和的、部分飽和的或完全不飽和的，具有5-10個(gè)環(huán)原子，其中至少1個(gè)環(huán)原子是N、O或S原子，該雜環(huán)基是未取代的或者被鹵素、芳基、烷基、烷氧基、氰基、三氟甲基、硝基、氧代基團(tuán)、氨基、烷基氨基、二烷基氨基或它們的組合一次或多次取代，具有6-14個(gè)碳原子的芳基，其是未取代的或被鹵素、CF3、OCF3、烷基、羥基、烷氧基、硝基、亞甲二氧基、亞乙二氧基、氨基、烷基氨基、二烷基氨基、羥基烷基、羥基烷氧基、羧基、氰基、酰基、烷氧基羰基、烷硫基、烷基亞硫?；?、烷基磺?；?、苯氧基、酰胺基和?；趸蛩鼈兊慕M合一次或多次取代，具有8-16個(gè)碳原子的芳基烷基，其是未取代的或者被鹵素、CF3、OCF3、烷基、羥基、烷氧基、硝基、亞甲二氧基、亞乙二氧基、氨基、烷基氨基、二烷基氨基、羥基烷基、羥基烷氧基、羧基、氰基、?；⑼檠趸驶?、烷硫基、烷基亞硫?；?、烷基磺?；⒈窖趸?、酰胺基和?；趸蛩鼈兊慕M合一次或多次取代，具有5-14個(gè)碳原子的部分不飽和碳環(huán)基團(tuán)，其是未取代的或被鹵素、烷基、烷氧基、硝基、氰基、氧代基團(tuán)或它們的組合一次或多次取代，具有8-16個(gè)碳原子的芳基烯基，其中烯基部分具有最多5個(gè)碳原子，該基團(tuán)是未取代的或者被鹵素、烷基、羥基、烷氧基、硝基、亞甲二氧基、亞乙二氧基、氨基、烷基氨基、二烷基氨基、羥基烷基、羥基烷氧基、羧基、氰基、酰基、烷氧基羰基、烷硫基、烷基亞硫?；⑼榛酋；⒈窖趸?、酰胺基和酰基氧基或它們的組一次或多次取代合；雜環(huán)基烷基，其是飽和的、部分飽和的或者完全不飽和的，具有5-10個(gè)環(huán)原子，其中至少1個(gè)環(huán)原子是N、O或S原子，該基團(tuán)是未取代的或者在雜芳基部分中被鹵素、芳基、烷基、烷氧基、氰基、三氟甲基、硝基、氧代基團(tuán)、氨基、烷基氨基、二烷基氨基、羧基或它們的組合一次或多次取代和/或在烷基部分中被鹵素、氧代基團(tuán)、氰基或它們的組合取代，或者具有4-16個(gè)碳原子的環(huán)烷基烷基，該基團(tuán)是未取代的或被鹵素、氧代基團(tuán)、烷基或它們的組合一次或多次取代，R2是具有1-4個(gè)碳原子的烷基，該烷基是未取代的或被鹵素一次或多次取代；R3是H，具有1-8個(gè)碳原子的烷基，其中任選一個(gè)或者多個(gè)-CH2CH2-基團(tuán)被-CH＝CH-或-C≡C-基團(tuán)替換，具有1-8個(gè)碳原子的烷基，其被鹵素、氧代基團(tuán)或者它們的組合一次或多次取代，而且其中任選一個(gè)或者多個(gè)-CH2CH2-基團(tuán)被-CH＝CH-或-C≡C-基團(tuán)替換，具有3-8個(gè)碳原子的環(huán)烷基，其是未取代的或被鹵素、氧代基團(tuán)、烷基或它們的組合一次或多次取代，具有7-16個(gè)碳原子的芳基烷基，其是未取代的或者被鹵素、烷基、羥基、烷氧基、硝基、亞甲二氧基、亞乙二氧基、氨基、烷基氨基、二烷基氨基、羥基烷基、羥基烷氧基、羧基、氰基、?；?、烷氧基羰基、烷硫基、烷基亞硫酰基、烷基磺?；?、苯氧基和?；趸蛩鼈兊慕M合一次或多次取代，雜環(huán)基烷基，其是飽和的、部分飽和的或者完全不飽和的，具有5-10個(gè)環(huán)原子，其中至少1個(gè)環(huán)原子是N、O或S原子，該基團(tuán)是未取代的或者在雜芳基部分中被鹵素、芳基、烷基、烷氧基、氰基、三氟甲基、硝基、氧代基團(tuán)、氨基、烷基氨基、二烷基氨基、羧基或它們的組合一次或多次取代和/或者在烷基部分中被鹵素、氧代基團(tuán)、氰基或它們的組合取代；具有3-8個(gè)碳原子的烷氧基烷基；-C(O)R4，或者-CH2CONHR5；R4是具有1-12個(gè)碳原子的烷基，其中任選一個(gè)或者多個(gè)-CH2CH2-基團(tuán)被-CH＝CH-或-C≡C-基團(tuán)替換，具有1-12個(gè)碳原子的烷基，其被鹵素、氧代基團(tuán)或者它們的組合一次或多次取代，而且其中任選一個(gè)或者多個(gè)-CH2CH2-基團(tuán)被-CH＝CH-或-C≡C-基團(tuán)替換，具有3-8個(gè)碳原子的環(huán)烷基，其是未取代的或被鹵素、氧代基團(tuán)、烷基或它們的組合一次或多次取代，具有4-16個(gè)碳原子的環(huán)烷基烷基，其是未取代的或被鹵素、氧代基團(tuán)、烷基或它們的組合一次或多次取代，有6-14個(gè)碳原子的芳基，其是未取代的或被鹵素、CF3、OCF3、烷基、羥基、烷氧基、硝基、亞甲二氧基、亞乙二氧基、氨基、烷基氨基、二烷基氨基、羥基烷基、羥基烷氧基、羧基、氰基、?；?、烷氧基羰基、烷硫基、烷基亞硫?；?、烷基磺酰基、苯氧基、酰胺基和?；趸蛩鼈兊慕M合一次或多次取代，具有8-16個(gè)碳原子的芳基烷基，其是未取代的或者被鹵素、CF3、OCF3、烷基、羥基、烷氧基、硝基、亞甲二氧基、亞乙二氧基、氨基、烷基氨基、二烷基氨基、羥基烷基、羥基烷氧基、羧基、氰基、酰基、烷氧基羰基、烷硫基、烷基亞硫?；⑼榛酋；?、苯氧基、酰胺基和?；趸蛩鼈兊慕M合一次或多次取代，雜環(huán)基，其是飽和的、部分飽和的或者完全不飽和的，具有5-10個(gè)環(huán)原子，其中至少1個(gè)環(huán)原子是N、O或S原子，該基團(tuán)是未取代的或被鹵素、芳基、烷基、烷氧基、氰基、三氟甲基、硝基、氧代基團(tuán)、氨基、烷基氨基、二烷基氨基或它們的組合一次或多次取代，或者雜環(huán)基烷基，其是飽和的、部分飽和的或者完全不飽和的，具有5-10個(gè)環(huán)原子，其中至少1個(gè)環(huán)原子是N、O或S原子，該基團(tuán)是未取代的或者在雜芳基部分中被鹵素、芳基、烷基、烷氧基、氰基、三氟甲基、硝基、氧代基團(tuán)、氨基、烷基氨基、二烷基氨基、羧基或它們的組合一次或多次取代和/或在烷基部分中被鹵素、氧代基團(tuán)、氰基或它們的組合取代；以及R5是H，具有1-12個(gè)碳原子的烷基，其中任選一個(gè)或者多個(gè)-CH2CH2-基團(tuán)被-CH＝CH-或-C≡C-基團(tuán)替換，具有1-12個(gè)碳原子的烷基，其被鹵素、氧代基團(tuán)或者它們的組合一次或多次取代，而且其中任選一個(gè)或者多個(gè)-CH2CH2-基團(tuán)被-CH＝CH-或-C≡C-基團(tuán)替換，具有3-8個(gè)碳原子的環(huán)烷基，其是未取代的或被鹵素、氧代基團(tuán)、烷基或它們的組合一次或多次取代，具有4-16個(gè)碳原子的環(huán)烷基烷基，其是未取代的或被鹵素、氧代基團(tuán)、烷基或它們的組合一次或多次取代，有6-14個(gè)碳原子的芳基，其是未取代的或被鹵素、CF3、OCF3、烷基、羥基、烷氧基、硝基、亞甲二氧基、亞乙二氧基、氨基、烷基氨基、二烷基氨基、羥基烷基、羥基烷氧基、羧基、氰基、?；⑼檠趸驶⑼榱蚧?、烷基亞硫酰基、烷基磺?；?、苯氧基、酰胺基和?；趸蛩鼈兊慕M合一次或多次取代，具有8-16個(gè)碳原子的芳基烷基，其是未取代的或者被鹵素、CF3、OCF3、烷基、羥基、烷氧基、硝基、亞甲二氧基、亞乙二氧基、氨基、烷基氨基、二烷基氨基、羥基烷基、羥基烷氧基、羧基、氰基、?；⑼檠趸驶?、烷硫基、烷基亞硫?；?、烷基磺?；⒈窖趸?、酰胺基和酰基氧基或它們的組合一次或多次取代，雜環(huán)基，其是飽和的、部分飽和的或者完全不飽和的，具有5-10個(gè)環(huán)原子，其中至少1個(gè)環(huán)原子是N、O或S原子，該基團(tuán)是未取代的或被鹵素、芳基、烷基、烷氧基、烷氧基羰基、氰基、三氟甲基、硝基、氧代基團(tuán)、氨基、烷基氨基、二烷基氨基或它們的組合一次或多次取代，或雜環(huán)基烷基，其是飽和的、部分飽和的或者完全不飽和的，具有5-10個(gè)環(huán)原子，其中至少1個(gè)環(huán)原子是N、O或S原子，該基團(tuán)是未取代的或在雜芳基部分中被鹵素、芳基、烷基、烷氧基、氰基、三氟甲基、硝基、氧代基團(tuán)、氨基、烷基氨基、二烷基氨基、羧基或它們的組合一次或多次取代和/或在烷基部分中被鹵素、氧代基團(tuán)、氰基或它們的組合取代。
59.一種用于治療罹患過敏性疾病或炎性疾病的患者的方法，其包括向所述患者給藥有效量的式I′化合物 其中X是O；R1是具有1-8個(gè)碳原子的烷基，其中任選一個(gè)或者多個(gè)-CH2CH2-基團(tuán)被-CH＝CH-或-C≡C-基團(tuán)替換，具有1-8個(gè)碳原子的烷基，其被鹵素、氧代或者它們的組合一次或多次取代，而且其中任選一個(gè)或者多個(gè)-CH2CH2-基團(tuán)被-CH＝CH-或-C≡C-基團(tuán)替換，具有3-8個(gè)碳原子的環(huán)烷基，其是未取代的或者被鹵素、氧代基團(tuán)、具有1-4個(gè)碳原子的烷基或它們的組合一次或多次取代，雜環(huán)基，其是飽和的、部分飽和的或完全不飽和的，具有5-10個(gè)環(huán)原子，其中至少1個(gè)環(huán)原子是N、O或S原子，該雜環(huán)基是未取代的或者被鹵素、芳基、烷基、烷氧基、氰基、三氟甲基、硝基、氧代基團(tuán)、氨基、烷基氨基、二烷基氨基或它們的組合一次或多次取代，具有6-14個(gè)碳原子的芳基，其是未取代的或被鹵素、CF3、OCF3、烷基、羥基、烷氧基、硝基、亞甲二氧基、亞乙二氧基、氨基、烷基氨基、二烷基氨基、羥基烷基、羥基烷氧基、羧基、氰基、?；?、烷氧基羰基、烷硫基、烷基亞硫?；⑼榛酋；⒈窖趸?、酰胺基和?；趸蛩鼈兊慕M合一次或多次取代，具有8-16個(gè)碳原子的芳基烷基，其是未取代的或者被鹵素、CF3、OCF3、烷基、羥基、烷氧基、硝基、亞甲二氧基、亞乙二氧基、氨基、烷基氨基、二烷基氨基、羥基烷基、羥基烷氧基、羧基、氰基、?；?、烷氧基羰基、烷硫基、烷基亞硫?；?、烷基磺?；?、苯氧基、酰胺基和?；趸蛩鼈兊慕M合一次或多次取代，具有5-14個(gè)碳原子的部分不飽和碳環(huán)基團(tuán)，其是未取代的或被鹵素、烷基、烷氧基、硝基、氰基、氧代基團(tuán)或它們的組合一次或多次取代，具有8-16個(gè)碳原子的芳基烯基，其中烯基部分具有最多5個(gè)碳原子，該基團(tuán)是未取代的或者被鹵素、烷基、羥基、烷氧基、硝基、亞甲二氧基、亞乙二氧基、氨基、烷基氨基、二烷基氨基、羥基烷基、羥基烷氧基、羧基、氰基、?；?、烷氧基羰基、烷硫基、烷基亞硫?；?、烷基磺?；⒈窖趸?、酰胺基和酰基氧基或它們的組一次或多次取代合；雜環(huán)基烷基，其是飽和的、部分飽和的或者完全不飽和的，具有5-10個(gè)環(huán)原子，其中至少1個(gè)環(huán)原子是N、O或S原子，該基團(tuán)是未取代的或者在雜芳基部分中被鹵素、芳基、烷基、烷氧基、氰基、三氟甲基、硝基、氧代基團(tuán)、氨基、烷基氨基、二烷基氨基、羧基或它們的組合一次或多次取代和/或在烷基部分中被鹵素、氧代基團(tuán)、氰基或它們的組合取代，或者具有4-16個(gè)碳原子的環(huán)烷基烷基，該基團(tuán)是未取代的或被鹵素、氧代基團(tuán)、烷基或它們的組合一次或多次取代，R2是具有1-4個(gè)碳原子的烷基，該烷基是未取代的或被鹵素一次或多次取代；R3是H，具有1-8個(gè)碳原子的烷基，其中任選一個(gè)或者多個(gè)-CH2CH2-基團(tuán)被-CH＝CH-或-C≡C-基團(tuán)替換，具有1-8個(gè)碳原子的烷基，其被鹵素、氧代基團(tuán)或者它們的組合一次或多次取代，而且其中任選一個(gè)或者多個(gè)-CH2CH2-基團(tuán)被-CH＝CH-或-C≡C-基團(tuán)替換，具有3-8個(gè)碳原子的環(huán)烷基，其是未取代的或被鹵素、氧代基團(tuán)、烷基或它們的組合一次或多次取代，具有7-16個(gè)碳原子的芳基烷基，其是未取代的或者被鹵素、烷基、羥基、烷氧基、硝基、亞甲二氧基、亞乙二氧基、氨基、烷基氨基、二烷基氨基、羥基烷基、羥基烷氧基、羧基、氰基、酰基、烷氧基羰基、烷硫基、烷基亞硫?；?、烷基磺?；⒈窖趸王；趸蛩鼈兊慕M合一次或多次取代，雜環(huán)基烷基，其是飽和的、部分飽和的或者完全不飽和的，具有5-10個(gè)環(huán)原子，其中至少1個(gè)環(huán)原子是N、O或S原子，該基團(tuán)是未取代的或者在雜芳基部分中被鹵素、芳基、烷基、烷氧基、氰基、三氟甲基、硝基、氧代基團(tuán)、氨基、烷基氨基、二烷基氨基、羧基或它們的組合一次或多次取代和/或者在烷基部分中被鹵素、氧代基團(tuán)、氰基或它們的組合取代；具有3-8個(gè)碳原子的烷氧基烷基；-C(O)R4，或者-CH2CONHR5；R4是具有1-12個(gè)碳原子的烷基，其中任選一個(gè)或者多個(gè)-CH2CH2-基團(tuán)被-CH＝CH-或-C≡C-基團(tuán)替換，具有1-12個(gè)碳原子的烷基，其被鹵素、氧代基團(tuán)或者它們的組合一次或多次取代，而且其中任選一個(gè)或者多個(gè)-CH2CH2-基團(tuán)被-CH＝CH-或-C≡C-基團(tuán)替換，具有3-8個(gè)碳原子的環(huán)烷基，其是未取代的或被鹵素、氧代基團(tuán)、烷基或它們的組合一次或多次取代，具有4-16個(gè)碳原子的環(huán)烷基烷基，其是未取代的或被鹵素、氧代基團(tuán)、烷基或它們的組合一次或多次取代，有6-14個(gè)碳原子的芳基，其是未取代的或被鹵素、CF3、OCF3、烷基、羥基、烷氧基、硝基、亞甲二氧基、亞乙二氧基、氨基、烷基氨基、二烷基氨基、羥基烷基、羥基烷氧基、羧基、氰基、?；?、烷氧基羰基、烷硫基、烷基亞硫酰基、烷基磺?；?、苯氧基、酰胺基和?；趸蛩鼈兊慕M合一次或多次取代，具有8-16個(gè)碳原子的芳基烷基，其是未取代的或者被鹵素、CF3、OCF3、烷基、羥基、烷氧基、硝基、亞甲二氧基、亞乙二氧基、氨基、烷基氨基、二烷基氨基、羥基烷基、羥基烷氧基、羧基、氰基、酰基、烷氧基羰基、烷硫基、烷基亞硫?；?、烷基磺酰基、苯氧基、酰胺基和酰基氧基或它們的組合一次或多次取代，雜環(huán)基，其是飽和的、部分飽和的或者完全不飽和的，具有5-10個(gè)環(huán)原子，其中至少1個(gè)環(huán)原子是N、O或S原子該基團(tuán)是未取代的或被鹵素、芳基、烷基、烷氧基、氰基、三氟甲基、硝基、氧代基團(tuán)、氨基、烷基氨基、二烷基氨基或它們的組合一次或多次取代，或者雜環(huán)基烷基，其是飽和的、部分飽和的或者完全不飽和的，具有5-10個(gè)環(huán)原子，其中至少1個(gè)環(huán)原子是N、O或S原子，該基團(tuán)是未取代的或者在雜芳基部分中被鹵素、芳基、烷基、烷氧基、氰基、三氟甲基、硝基、氧代基團(tuán)、氨基、烷基氨基、二烷基氨基、羧基或它們的組合一次或多次取代和/或在烷基部分中被鹵素、氧代基團(tuán)、氰基或它們的組合取代；以及R5是H，具有1-12個(gè)碳原子的烷基，其中任選一個(gè)或者多個(gè)-CH2CH2-基團(tuán)被-CH＝CH-或-C≡C-基團(tuán)替換，具有1-12個(gè)碳原子的烷基，其被鹵素、氧代基團(tuán)或者它們的組合一次或多次取代，而且其中任選一個(gè)或者多個(gè)-CH2CH2-基團(tuán)被-CH＝CH-或-C≡C-基團(tuán)替換，具有3-8個(gè)碳原子的環(huán)烷基，其是未取代的或被鹵素、氧代基團(tuán)、烷基或它們的組合一次或多次取代，具有4-16個(gè)碳原子的環(huán)烷基烷基，其是未取代的或被鹵素、氧代基團(tuán)、烷基或它們的組合一次或多次取代，有6-14個(gè)碳原子的芳基，其是未取代的或被鹵素、CF3、OCF3、烷基、羥基、烷氧基、硝基、亞甲二氧基、亞乙二氧基、氨基、烷基氨基、二烷基氨基、羥基烷基、羥基烷氧基、羧基、氰基、酰基、烷氧基羰基、烷硫基、烷基亞硫?；⑼榛酋；⒈窖趸?、酰胺基和?；趸蛩鼈兊慕M合一次或多次取代，具有8-16個(gè)碳原子的芳基烷基，其是未取代的或者被鹵素、CF3、OCF3、烷基、羥基、烷氧基、硝基、亞甲二氧基、亞乙二氧基、氨基、烷基氨基、二烷基氨基、羥基烷基、羥基烷氧基、羧基、氰基、?；⑼檠趸驶?、烷硫基、烷基亞硫酰基、烷基磺?；?、苯氧基、酰胺基和?；趸蛩鼈兊慕M合一次或多次取代，雜環(huán)基，其是飽和的、部分飽和的或者完全不飽和的，具有5-10個(gè)環(huán)原子，其中至少1個(gè)環(huán)原子是N、O或S原子，該基團(tuán)是未取代的或被鹵素、芳基、烷基、烷氧基、烷氧基羰基、氰基、三氟甲基、硝基、氧代基團(tuán)、氨基、烷基氨基、二烷基氨基或它們的組合一次或多次取代，或雜環(huán)基烷基，其是飽和的、部分飽和的或者完全不飽和的，具有5-10個(gè)環(huán)原子，其中至少1個(gè)環(huán)原子是N、O或S原子，該基團(tuán)是未取代的或在雜芳基部分中被鹵素、芳基、烷基、烷氧基、氰基、三氟甲基、硝基、氧代基團(tuán)、氨基、烷基氨基、二烷基氨基、羧基或它們的組合一次或多次取代和/或在烷基部分中被鹵素、氧代基團(tuán)、氰基或它們的組合取代；其條件是(a)當(dāng)X是O，R2是CH3而R3是H時(shí)，則R1不是甲基、乙基、n-丙基、異丙基、仲丁基、n-丁基、異丁基、新戊基、n-戊基、2-甲基丁基、異戊基、n-己基、苯基、環(huán)丁基、環(huán)戊基、環(huán)己基、環(huán)戊烯基、甲基環(huán)戊基、環(huán)丙基甲基、環(huán)戊基甲基、2-丙烯基、2-丙炔基、3-甲基-2-丁烯基、N-取代的2-哌嗪基乙基、降冰片基、3-四氫呋喃基、2-四氫呋喃基、3-四氫噻吩基、2-氧雜環(huán)丙基、2-氧雜環(huán)戊基、3-氧雜環(huán)戊基、2-氯乙基、2-溴乙基、2，2，2-三氟乙基、3-溴丙基、3-氯丙基或4-溴丁基；(b)當(dāng)X是O，R1是環(huán)戊基而R2是甲基時(shí)，則R3不是H、乙?；?、芐基、4-羥基芐基、4-乙酰氧基芐基、4-溴芐基、3，4-二甲氧基芐基、4-甲硫基芐基、4-氰基芐基、2-氨基芐基、3-氨基芐基、4-氨基芐基、4-二甲基氨基芐基、2，4-二氨基芐基、4-氨基-3，5-二甲氧基芐基、3-羧基芐基、3-甲氧基羰基芐基、4-甲氧基羰基芐基、4-甲基亞硫酰基芐基、4-甲基磺?；S基、2-硝基芐基、3-硝基芐基、4-硝基芐基、2，4-二硝基芐基、2-硝基-4-氨基芐基、2-氨基-4-硝基芐基、嗎啉基乙基、2-吡啶基甲基、3-吡啶基甲基、4-吡啶基甲基、4-(6-氟喹啉基)甲基、2-(7-氯喹啉基)甲基、2-咪唑基甲基或取代的咪唑基甲基；(c)當(dāng)X是O，R1是CH3而R3是H時(shí)，則R2不是甲基、乙基或丁基；(d)當(dāng)X是O而R3是H時(shí)，則R1和R2不都是乙基或異丁基；(e)當(dāng)X是O，而且R1和R2都是二氟甲基時(shí)，則R3不是4-氨基芐基或4-氨基-3，5-二甲氧基芐基。
60.一種藥物組合物，其包含如權(quán)利要求1所述的化合物以及藥物學(xué)上可接受的載體。
61.如權(quán)利要求60所述的組合物，其中該組合物包含0.01-1000mg的化合物。
全文摘要
用4－(取代苯基)－2－吡咯烷酮化合物可實(shí)現(xiàn)選擇性的PDE4抑制作用。這些化合物與諸如咯利普蘭的化合物相比具有更高的PDE4抑制作用，而且相對于其他PDE而言表現(xiàn)出選擇性。本發(fā)明的化合物具有式(I)所示的結(jié)構(gòu)，其中R
文檔編號A61P9/10GK1604776SQ02825102
公開日2005年4月6日 申請日期2002年10月16日 優(yōu)先權(quán)日2001年10月16日
發(fā)明者劉瑞平, 邁克爾·德維沃, 漢斯-于爾根·厄恩斯特·埃斯, 艾倫·霍珀, 埃里克·屈斯特, 阿肖克·泰姆 申請人:記憶藥物公司