專利名稱：5ht的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及藥物組合物，尤其涉及用于施用作為活性劑的5-HT4-受體部分激動(dòng)劑的組合物。更具體而言，本發(fā)明涉及用于施用替加色羅的藥物組合物，并涉及制備所述組合物的方法。
背景技術(shù)：
替加色羅(3-(5-甲氧基-1H-吲哚-3-基-亞甲基)-N-戊基聯(lián)氨羰亞胺酰胺(carbazimidamide))和其可藥用鹽可由EP 505322已知，商標(biāo)為ZELMAC和ZELNORM。公開的PCT申請(qǐng)WO 00/10526描述了替加色羅組合物、例如固體口服藥物組合物，以及其在肛門失禁中的用途。
盡管以上提及的組合物具有多種優(yōu)點(diǎn)，但仍需要可實(shí)際配制的更經(jīng)濟(jì)且更穩(wěn)定的組合物。
發(fā)明概述一方面，本發(fā)明提供了用于口服施用的固體藥物組合物，包含以重量計(jì)不超過10％的堿或鹽形式的5-HT4部分激動(dòng)劑，以重量計(jì)70至90％的稀釋劑，和以重量計(jì)小于15％的崩解劑，其中以重量計(jì)的各個(gè)量基于組合物的總重量。
術(shù)語“崩解劑”應(yīng)理解為意指這樣的物質(zhì)或物質(zhì)混合物，其可促進(jìn)組合物在施用后崩解以便使活性成分盡可能高效率地從組合物中釋放，從而使其迅速溶出(參見例如“Remington藥學(xué)科學(xué)”第18版(1990)、“工業(yè)藥學(xué)的理論和實(shí)踐”，Lachman等人，Lea & Febiger(1970))。
本發(fā)明組合物中所用的活性劑是作為5-HT4受體的部分激動(dòng)劑作用于胃腸系統(tǒng)的5-羥色胺能活性劑。其溶解度差且對(duì)酸敏感。該活性劑優(yōu)選為鹽的形式，例如馬來酸氫鹽或鹽酸鹽，或?yàn)橛坞x形式。
5-HT4受體部分激動(dòng)劑可用于預(yù)防和治療胃腸動(dòng)力障礙，例如腸易激惹綜合征(IBS)、胃食管反流病(GERD)、功能性消化不良(FD)、術(shù)后腸梗阻(POI)、糖尿病性胃輕癱和慢性便秘。
優(yōu)選的活性劑是下式的5-HT4部分激動(dòng)劑替加色羅， 或其可藥用鹽形式，例如馬來酸氫(下文中稱為“hml”)鹽。替加色羅在25℃下于水中的溶解度為約0.02％，且對(duì)酸敏感。我們已發(fā)現(xiàn)可以制備甚至在胃中也能提供良好溶出度的其組合物。
在一項(xiàng)實(shí)施方案中，本發(fā)明的組合物包含基于組合物的總重量以重量計(jì)低于15％、例如低于14％、優(yōu)選12％或更低、例如約10％或更低、例如5至10％的崩解劑。我們已觀察到采用所述的低崩解劑含量可改善溶出速度。
稀釋劑可包括乳糖、甘露糖醇、蔗糖、硫酸鈣、磷酸鈣或微晶纖維素(MCC USP(AvicelTM PH-102，F(xiàn)MC公司)。稀釋劑的含量可以為50至90％、優(yōu)選70至90％、更優(yōu)選75至85％。稀釋劑優(yōu)選為乳糖、更優(yōu)選為α-乳糖單水合物和/或無定形原料(噴霧干燥乳糖TM，F(xiàn)ormost公司)。
至于崩解劑，本發(fā)明的組合物可包含-交聯(lián)聚維酮(例如分子量＞106道爾頓的交聯(lián)聚維酮)，例如PolyplasdoneXL、Kollidon CL、Polyplasdone XL-10，-預(yù)膠化淀粉(例如分子量為30000-120000道爾頓的預(yù)膠化淀粉)，例如Starch 1500TM(卡樂康，英國)。
優(yōu)選地，崩解劑優(yōu)選為水不溶性的交聯(lián)聚維酮。理想的崩解劑可迅速表現(xiàn)出高的毛細(xì)管作用或明顯的水合能力，且?guī)缀鯖]有形成凝膠的趨勢(shì)。
崩解劑的粒度可以為約1至約500微米。優(yōu)選的粒度分布為10至400、例如小于400微米，例如Polyplasdone XL；小于80微米、例如小于74微米，例如Polyplasdone XL-10；約大于50微米50％且最多為大于250微米1％，例如Kollidon CL。優(yōu)選的交聯(lián)聚維酮為例如密度為約0.213g/cm3(堆積)或0.273g/cm3(振實(shí))的Polyplasdone XL。
優(yōu)選的組合物的交聯(lián)聚維酮含量以重量計(jì)為約8％至約14％、最優(yōu)選約9％至約12％。
本發(fā)明的組合物還可包含助流劑，例如膠態(tài)二氧化硅(Aerosil，Degussa)?？墒褂靡灾亓坑?jì)約0.05％至約1％的助流劑，例如約0.1％的Aerosil或類似物。
組合物還可以包含例如含量以組合物重量計(jì)處于3至8％、例如5至7％范圍內(nèi)的一種或多種潤滑劑。
所述潤滑劑的例子包括-硬脂酸鎂(Faci)，-苯甲酸鈉，-甘油單脂肪酸酯，例如分子量為200至800道爾頓的甘油單脂肪酸酯，例如甘油單硬脂酸酯(例如Danisco，英國)，-甘油山崳酸酯(例如CompritolATO888TM，Gattefossé法國)，-甘油棕櫚酸硬脂酸酯(例如PrecirolTM，Gattefossé法國)，-聚乙二醇(PEG，BASF)，-氫化棉子油(Lubitrab，Edward Mendell有限公司)，-蓖麻子油(Cutina HR，Henkel)。
在一項(xiàng)優(yōu)選實(shí)施方案中，潤滑劑為甘油山崳酸酯。我們已經(jīng)觀察到使用甘油山崳酸酯可改善潤滑性能、避免片劑粘連并有助于穩(wěn)定組合物。另外，對(duì)組合物中替加色羅的體外溶出速度和片劑崩解度沒有影響或影響可以忽略不計(jì)。甘油山崳酸酯的用量優(yōu)選為以重量計(jì)約6％。
甘油山崳酸酯通常包含甘油山崳酸酯和甘油二山崳酸酯的混合物。對(duì)于本說明書的目的而言，術(shù)語“甘油山崳酸酯”用于表示甘油山崳酸酯和甘油二山崳酸酯的混合物，也用于表示單獨(dú)的各個(gè)成分，即甘油山崳酸酯或甘油二山崳酸酯；例如與USP24/NF19的分論中所用的命名法一致。
本發(fā)明的組合物可以包含例如含量以重量計(jì)約1至10％、例如2至8％、例如約5％的一種或多種粘合劑。具體地，可使用以下粘合劑-羥丙基甲基纖維素(HPMC2910、Pharmacoat603TM，Shin-Etsu化學(xué)有限公司)-交聯(lián)聚維酮(KollidonTM VA64，BASF)-馬鈴薯淀粉、小麥淀粉、玉米淀粉，例如分子量為30000至120000的上述淀粉，或其混合物。優(yōu)選使用以重量計(jì)約1％至約10％、例如約4％至約6％的羥丙基甲基纖維素作為粘合劑。根據(jù)本發(fā)明，我們已經(jīng)觀察到羥丙基甲基纖維素的存在甚至在少量崩解劑存在下也可改善替加色羅的溶出。
可任選存在于本發(fā)明組合物中的其它常規(guī)賦形劑包括防腐劑、穩(wěn)定劑、抗粘著劑或硅石流動(dòng)調(diào)節(jié)劑或助流劑，例如二氧化硅(例如Syloid、Aerosil)，以及FD&C著色劑如氧化鐵。
本發(fā)明的藥物組合物中也可使用文獻(xiàn)中公開的其它賦形劑，例如Fiedler“Lexicon der Hilfstoffe”，第4版，ECV Aulendorf 1996和“藥物賦形劑手冊(cè)”，Wade和Weller編輯(1994)，其內(nèi)容在此引入作為參考。
本發(fā)明優(yōu)選的組合物可以包含以重量計(jì)約0.5至15％的替加色羅；以重量計(jì)低于15％的崩解劑例如交聯(lián)聚維酮；以重量計(jì)3至7％的潤滑劑例如甘油山崳酸酯；以重量計(jì)50至90％的稀釋劑例如乳糖；以重量計(jì)0.1至1％的助流劑；以及任選地1至10％的粘合劑例如羥丙基甲基纖維素(HPMC)。
本發(fā)明的組合物可以不含或基本不含表面活性劑。
另一方面，本發(fā)明提供了包含活性劑替加色羅的口服、例如片劑組合物。
實(shí)施本發(fā)明的方法所需要的日劑量可因例如施用方式和待治療病癥的嚴(yán)重性而異。對(duì)于口服應(yīng)用，適用的日劑量為約1至約30mg、例如2至24mg的活性劑，可以單次或以分劑量方便地施用。
在一項(xiàng)實(shí)施方案中，本發(fā)明提供了直徑為6至10mm、優(yōu)選7mm的圓形片劑。
又一方面，本發(fā)明提供了制備本發(fā)明組合物的方法。本發(fā)明的組合物可通過對(duì)活性劑和賦形劑進(jìn)行處理而制備。本發(fā)明的組合物可以通過包括制粒、特別是在干燥條件下制粒的方法形成片劑。優(yōu)選地，本發(fā)明的組合物可通過直接壓制形成片劑。考察了以下方法A、B和C方法A本發(fā)明的組合物可如下獲得(i)制備替加色羅、稀釋劑和潤滑劑的混合物，(ii)將混合物過篩，(iii)加入崩解劑、助流劑、潤滑劑并任選加入粘合劑，并與步驟(ii)中過篩的混合物混合，和(iv)通過直接壓制形成片劑。
可以將部分潤滑劑加入步驟(i)的混合物中，剩余部分加入步驟(iii)的終混物中，或者也可以將全部量的潤滑劑加入步驟(iii)的終混物中。
在單沖壓片機(jī)(Korsh EKO)、6沖旋轉(zhuǎn)壓片機(jī)(Korsh PH 106)、17沖旋轉(zhuǎn)壓片機(jī)(Korsh PH 230)或43沖旋轉(zhuǎn)壓片機(jī)(Fette PT 2090)上壓制步驟(iii)得到的粉末混合物。
可以將所有組分一起混合、過篩并再次混合。然后經(jīng)直接壓制形成片劑。
方法B本發(fā)明的組合物可如下獲得(i)制備替加色羅和稀釋劑的混合物，(ii)將混合物過篩，
(iii)加入崩解劑、助流劑并任選加入粘合劑，并與步驟(ii)中過篩的混合物混合，和(iv)經(jīng)噴淋潤滑加入潤滑劑的同時(shí)通過直接壓制形成片劑。
可以方便地使用具有硬脂酸鎂噴淋系統(tǒng)的43沖旋轉(zhuǎn)壓片機(jī)(Fette PT2090)進(jìn)行步驟(iv)。
可以將各組分一起混合、過篩并再次混合。經(jīng)噴淋潤滑加入潤滑劑的同時(shí)通過直接壓制形成片劑。
方法C在另一項(xiàng)實(shí)施方案中，本發(fā)明的組合物可如下獲得(i)制備替加色羅、稀釋劑、崩解劑、助流劑和任選地粘合劑的混合物，(ii)通過滾壓法將步驟(i)的混合物壓實(shí)，(iii)研磨步驟(ii)的混合物，和(iv)通過壓制形成片劑，或經(jīng)噴淋潤滑加入潤滑劑的同時(shí)通過壓制形成片劑。
通過在單沖壓片機(jī)(Korsh EKO)、6沖旋轉(zhuǎn)壓片機(jī)(Korsh PH 106)、17沖旋轉(zhuǎn)壓片機(jī)(Korsh PH 230)、43沖旋轉(zhuǎn)壓片機(jī)(Fette PT 2090)或具有硬脂酸鎂噴淋系統(tǒng)的43沖旋轉(zhuǎn)壓片機(jī)(Fette PT 2090)上壓制得到的粉末可形成片劑。
以下通過實(shí)施例描述了本發(fā)明的組合物和方法。
實(shí)施例1采用直接壓片法制備6mg片劑。
通過將馬來酸替加色羅、乳糖、交聯(lián)聚維酮、Aerosil和甘油山崳酸酯混合形成混合物。將該混合物過篩，并將混合物再次混合。用裝配有7mm圓形上沖的17沖旋轉(zhuǎn)壓片機(jī)(Korsh PH 230)壓制得到的粉末混合物。
實(shí)施例2采用直接壓片法制備6mg片劑。
通過將馬來酸替加色羅、羥丙基甲基纖維素、部分甘油山崳酸酯和部分乳糖混合形成預(yù)混物。將該預(yù)混物與除甘油山崳酸酯以外的其余賦形劑混合。用剩余部分的甘油山崳酸酯潤滑該混合物。
用裝配有7mm圓形上沖的旋轉(zhuǎn)壓片機(jī)(Korsh PH 343或Fette PT 2090)壓制終混物。
實(shí)施例3采用原位噴淋潤滑、直接壓片法制備6mg片劑。
通過將馬來酸替加色羅、乳糖、交聯(lián)聚維酮、Aerosil和Compritol混合形成混合物。將該混合物過篩，并將混合物再次混合。通過噴淋潤滑加入潤滑劑硬脂酸鎂。使用裝配有7mm圓形上沖的43沖旋轉(zhuǎn)壓片機(jī)(FettePT 2090)壓制得到的粉末混合物。
實(shí)施例4采用滾壓法制備6mg片劑。
通過將馬來酸替加色羅、乳糖、交聯(lián)聚維酮、Aerosil和甘油山崳酸酯混合制備組合物。將該混合物用滾壓法壓實(shí)并粉碎。經(jīng)壓制形成片劑。
由此，本發(fā)明提供了固體口服藥物組合物，包含5-HT4-受體部分激動(dòng)劑以及用量較現(xiàn)有技術(shù)更低的崩解劑。
對(duì)比實(shí)施例與WO 00/10526中所述的組合物相比，本發(fā)明的組合物典型地具有以下優(yōu)勢(shì)A-根據(jù)本發(fā)明制備的片劑較根據(jù)WO 00/10526(濕法制粒方法)制備的片劑的吸濕性低如以上實(shí)施例2以及WO 00/10526實(shí)施例3所述制備片劑(6mg替加色羅)。將兩批片劑均暴露于25℃、60％相對(duì)濕度氣氛下72小時(shí)。測量片劑增重并計(jì)算由于吸收水蒸汽造成的增重百分比。獲得的結(jié)果如下所示。
B-根據(jù)本發(fā)明(例如實(shí)施例2直接壓片)制備的片劑與根據(jù)WO00/10526(濕法制粒方法)制備的片劑具有相似的替加色羅溶出性質(zhì)。
將根據(jù)本發(fā)明實(shí)施例2和根據(jù)WO 00/10526實(shí)施例3制備的片劑(6mg替加色羅)懸浮于各種pH的水性緩沖液的900ml等分試樣以及自來水中，用旋轉(zhuǎn)漿攪動(dòng)(50rpm)。對(duì)于每種處理方式，計(jì)算懸浮處理30分鐘后每種片劑的替加色羅溶出度百分比。獲得的結(jié)果如下所示。
6mg片劑；30分鐘(旋轉(zhuǎn)漿，50rpm)后溶出替加色羅的百分比
C-本發(fā)明所述的制備方法較WO 00/10526中所述的方法(濕法制粒)更簡單、更迅速且更低廉。
本發(fā)明提供了成分較目前已知技術(shù)更少的替加色羅組合物以及無需制粒的簡單的干法制備法。本發(fā)明的制劑吸濕性更低，克服了粘連問題并提供了30分鐘內(nèi)完全或基本完全的溶出。
權(quán)利要求
1.用于口服施用的固體藥物組合物，包含以重量計(jì)不超過10％的堿或鹽形式的5-HT4部分激動(dòng)劑，以重量計(jì)70至90％的稀釋劑，以重量計(jì)低于15％的崩解劑，且其中以重量計(jì)的各個(gè)量基于組合物的總重量。
2.權(quán)利藥物1所述的組合物，其中的5-HT4部分激動(dòng)劑是替加色羅。
3.權(quán)利要求1或2所述的組合物，其還包含助流劑。
4.前述任何一項(xiàng)權(quán)利要求所述的組合物，其還包含潤滑劑。
5.前述任何一項(xiàng)權(quán)利要求所述的組合物，其還包含粘合劑。
6.權(quán)利要求2至5中任何一項(xiàng)所述的組合物，其中的替加色羅是馬來酸鹽的形式。
7.前述任何一項(xiàng)權(quán)利要求所述的組合物，其中的稀釋劑選自乳糖、甘露糖醇、蔗糖、磷酸鈣或微晶纖維素。
8.前述任何一項(xiàng)權(quán)利要求所述的組合物，其中的稀釋劑是乳糖。
9.前述任何一項(xiàng)權(quán)利要求所述的組合物，其中崩解劑的含量基于組合物總重為以重量計(jì)12％或更低。
10.前述任何一項(xiàng)權(quán)利要求所述的組合物，其中的崩解劑是交聯(lián)聚維酮。
11.權(quán)利要求4至10中任何一項(xiàng)所述的藥物組合物，其中潤滑劑的含量基于組合物總重為3至7％。
12.權(quán)利要求4至11中任何一項(xiàng)所述的藥物組合物，其中的潤滑劑是甘油單硬脂酸酯或甘油山萮酸酯。
13.權(quán)利要求3至12中任何一項(xiàng)所述的藥物組合物，其中的助流劑是膠態(tài)二氧化硅。
14.權(quán)利要求3至13中任何一項(xiàng)所述的藥物組合物，其中的粘合劑是羥丙基甲基纖維素。
15.制備前述任何一項(xiàng)權(quán)利要求所述的組合物的方法，該方法在基本干燥的條件下采用制粒法進(jìn)行。
16.制備前述任何一項(xiàng)權(quán)利要求所述的組合物的方法，該方法包括(i)制備5-HT4-部分激動(dòng)劑例如替加色羅，稀釋劑和潤滑劑的混合物，(ii)將混合物過篩，(iii)加入崩解劑、助流劑并任選加入粘合劑，并與步驟(ii)中過篩的混合物混合，和(v)通過直接壓制形成片劑。
17.權(quán)利要求16所述的制備組合物的方法，其中將各組分與替加色羅混合、過篩并于壓片前再次混合。
18.制備權(quán)利要求1至14中任何一項(xiàng)所述的組合物的方法，該方法包括(i)制備5-HT4部分激動(dòng)劑例如替加色羅和稀釋劑的混合物，(ii)將混合物過篩，(iii)加入崩解劑、助流劑并任選加入粘合劑，并與步驟(ii)中過篩的混合物混合，(iv)經(jīng)噴淋潤滑加入潤滑劑的同時(shí)通過直接壓制形成片劑。
19.權(quán)利要求18所述的制備組合物的方法，其中將所有組分與替加色羅混合、過篩并于壓片前再次混合。
20.制備權(quán)利要求1至14中任何一項(xiàng)所述的組合物的方法，該方法包括(i)制備5-HT4部分激動(dòng)劑例如替加色羅、稀釋劑、崩解劑、助流劑和任選地粘合劑的混合物，(ii)通過滾壓法將步驟(i)的預(yù)混物壓實(shí)，(iii)研磨步驟(ii)的混合物，和(iv)通過壓制形成片劑。
21.用于口服施用的固體藥物組合物，包含或基本包含以重量計(jì)不超過10％的堿或鹽形式的替加色羅，以重量計(jì)70至90％的稀釋劑，以重量計(jì)低于15％的崩解劑，助流劑和潤滑劑，其中以重量計(jì)的各個(gè)量基于組合物的總重量。
22.用于口服施用的固體藥物組合物，包含或基本包含以重量計(jì)不超過10％的堿或鹽形式的替加色羅，以重量計(jì)70至90％的稀釋劑，以重量計(jì)小于15％的崩解劑，粘合劑、助流劑和潤滑劑，其中以重量計(jì)的各個(gè)量基于組合物的總重量。
全文摘要
本發(fā)明涉及用于口服施用的固體藥物組合物，包含以重量計(jì)不超過10％的堿或鹽形式的替加色羅、以重量計(jì)70至90％的填充劑、以重量計(jì)小于15％的崩解劑，助流劑和潤滑劑。
文檔編號(hào)A61K47/26GK1606438SQ02825532
公開日2005年4月13日 申請(qǐng)日期2002年12月20日 優(yōu)先權(quán)日2001年12月21日
發(fā)明者J·奧貝特, C·維茨林 申請(qǐng)人:諾瓦提斯公司