專利名稱：用于緩解慢性阻塞性肺病癥狀的沙丁胺醇和異丙托銨吸入溶液、系統(tǒng)、試劑盒和方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及用于緩解與慢性阻塞性肺病相關(guān)的癥狀的支氣管擴張藥療法的組合。
背景技術(shù)：
慢性阻塞性肺病(COPD)是一種緩進型氣道疾病，可造成肺功能不完全可逆地下降。COPD中的氣道通氣受限與肺對有害粒子或氣體的異常炎性反應(yīng)有關(guān)。
在美國，據(jù)估計已有1600萬美國人被診斷出患有某些類型的COPD，并且還有另外1600萬人患有此病，但沒有被診斷出來。根據(jù)美國疾病控制和預(yù)防中心的報告，COPD是美國第四大死因(排在心臟病、癌癥和中風之后)，每年奪去112,000個美國人的生命。
從衛(wèi)生保健來看，美國醫(yī)生在1985-1995年間出診COPD的數(shù)量從930萬增加到1600萬。1995年因COPD而住院的數(shù)量估計為500,000。盡管COPD在男性中的發(fā)病率、住院治療率和死亡率均高于女性，但是近年來女性患者的死亡率也快速上升。在美國和世界其它國家中，COPD明顯是衛(wèi)生保健的主要和日益增長的威脅。
在現(xiàn)有技術(shù)中，用于治療COPD的吸入溶液中經(jīng)常含有抗微生物劑例如苯扎氯銨(BAC)。存在于這些溶液中的BAC，通常不影響短效(單劑量)支氣管擴張藥的效應(yīng)。然而，病例報告表明重復(fù)使用帶BAC的COPD治療可能導(dǎo)致反常支氣管收縮。當COPD受試者吸入BAC時，BAC可能還會導(dǎo)致劑量依賴性的支氣管收縮。盡管存在這些副作用，許多市售吸入溶液仍含有BAC。
同時，COPD治療通常采用多劑量單位形式，必須稀釋成適于治療患者的特定濃度。這產(chǎn)生了一些問題。例如，COPD治療需要從多劑量單位中分出單劑量單位進行施用，但是有時缺乏適當?shù)幕旌匣蛳♂屨f明，或用于配制和使用COPD治療的說明可能難以遵循或容易丟失。存在的更重要問題是隨便稀釋或混合COPD藥物可導(dǎo)致施用劑量錯誤。這對于那些對高劑量哮喘藥物耐受性低的患者而言特別不利。不正確的混合也可能導(dǎo)致治療失敗，這樣需要額外的醫(yī)護，因此增加了與治療相關(guān)的時間、費用和人員開支。
因此，需要提供用于緩解與COPD相關(guān)的癥狀的改良的吸入溶液、系統(tǒng)、試劑盒和方法。

發(fā)明內(nèi)容
本發(fā)明的一個目的是提供雙重(dual)支氣管擴張藥的吸入溶液以緩解COPD患者的支氣管痙攣。
本發(fā)明的另一個目的是提供預(yù)包裝的、預(yù)定量的沙丁胺醇和異丙托銨預(yù)混合無菌吸入溶液，以用于緩解COPD患者的支氣管痙攣。
本發(fā)明的另一目的是提供不含BAC的沙丁胺醇和異丙托銨吸入溶液，以用于治療與COPD相關(guān)的支氣管痙攣。
本發(fā)明的另一目的是提供沙丁胺醇和異丙托銨吸入制劑的施用方法，該吸入制劑用于緩解與COPD相關(guān)的支氣管痙攣。
本發(fā)明的另一目的是提供施用雙重支氣管擴張藥的試劑盒和/或系統(tǒng)，以用于緩解與COPD相關(guān)的支氣管痙攣。
本發(fā)明的另一目的是提供沙丁胺醇和異丙托銨吸入溶液的制備方法，該吸入溶液用于緩解與COPD相關(guān)的支氣管痙攣。
本發(fā)明的另一目的包括用于緩解COPD癥狀的裝置。
通過本發(fā)明的以下詳細說明和附圖，本領(lǐng)域普通技術(shù)人員將很容易理解本發(fā)明的其它目的、特點和優(yōu)點。


圖1～4描繪了以噴霧器施用本發(fā)明吸入溶液的非限定性示例。
圖5描繪了本發(fā)明的整體預(yù)包裝試劑盒或系統(tǒng)的非限定性示例。
圖6描繪了具有本發(fā)明吸入系統(tǒng)的一種或多種預(yù)裝填容器的非限定性示例。
圖7描繪了本發(fā)明所用標簽的非限定性示例。
具體實施例方式
沙丁胺醇本發(fā)明是基于沙丁胺醇的支氣管擴張作用來提供緩解與COPD相關(guān)的癥狀的效果。在此所用的術(shù)語“沙丁胺醇”(albuterol)包括但不限于能對患者產(chǎn)生理想的支氣管擴張作用的任何形式的沙丁胺醇，其中包括但不限于沙丁胺醇的所有互變異構(gòu)體、對映異構(gòu)體、立體異構(gòu)體、酸酐、酸加成鹽類、堿式鹽類、溶劑化物、類似物和衍生物。
在本發(fā)明中，可接受的沙丁胺醇鹽類包括但不限于鹽酸鹽、硫酸鹽、馬來酸鹽、酒石酸鹽、檸檬酸鹽等。這些鹽類描述于美國專利3,644,353，其公開內(nèi)容在此全部引入作為參考。
在本發(fā)明中，優(yōu)選的沙丁胺醇鹽是其硫酸鹽。在一個可供選擇的實施方案中，本發(fā)明吸入溶液包含外消旋沙丁胺醇的硫酸。硫酸沙丁胺醇是具有相對選擇性的β-2-腎上腺素能支氣管擴張藥，實驗式為C13H21NO3。硫酸沙丁胺醇的化學名稱為α1-[(叔丁氨基)甲基]-4-羥基-間二甲苯-α，α′-二醇硫酸鹽(2∶1)(鹽)，其化學結(jié)構(gòu)確定如下 異丙托銨同時，本發(fā)明是基于異丙托銨的支氣管擴張作用來提供緩解與COPD相關(guān)的癥狀的效果。異丙托銨是一種抗膽堿能支氣管擴張藥。在此所用的術(shù)語“異丙托銨”(Ipratropium)包括但不限于能對COPD患者產(chǎn)生理想的支氣管擴張作用的任何形式的異丙托銨，其中包括但不限于異丙托銨的所有互變異構(gòu)體、對映異構(gòu)體、立體異構(gòu)體、酸酐、酸加成鹽、堿式鹽類、溶劑化物、類似物和衍生物。
在本發(fā)明，異丙托銨的可接受鹽類包括但不限于鹵化物鹽類例如溴化物、氯化物和碘化物。這些及其他可接受鹽類已描述于美國專利第3,505,337號，其公開內(nèi)容在此全部引入作為參考。
在本發(fā)明的一個實施方案中，優(yōu)選異丙托銨的鹽是其溴化物，化學名為8-氮鎓二環(huán)[3.2.1]-辛烷，3-(3-羥基-1-氧代-2-苯基丙氧基)-8-甲基-8-(1-甲基乙基)-溴化物，一水合物，(內(nèi)，順式)-，(±)-。異丙托溴銨的分子量為430.4，實驗式為C20H30BrNO3·H2O。它易溶解于水和低級醇中，在親油溶劑例如醚、氯仿和碳氟化合物(flourocarbon)中不溶。已確定異丙托溴銨的化學結(jié)構(gòu)如下 在本發(fā)明中，沙丁胺醇和異丙托銨可負載于各種藥用載體中，所述載體包括但不限于水或含有可藥用量的滲透劑的其它水性溶液。
在一個可供選擇的實施方案中，本發(fā)明吸入溶液包含治療有效量的沙丁胺醇和異丙托銨。在此所用的措詞“治療有效量的沙丁胺醇和/或異丙托銨”是指根據(jù)工業(yè)和/或管理標準，安全和可耐受量的兩種化合物。這種用量足以有效地誘導(dǎo)COPD患者的支氣管擴張和/或緩解其支氣管痙攣。
在本發(fā)明吸入溶液中，治療有效量的沙丁胺醇包括約0.63mg～約4.2mg的沙丁胺醇。在此，沙丁胺醇的效力相當于約0.75mg～約5mg的硫酸沙丁胺醇。在一個可供選擇的實施方案中，治療有效量的沙丁胺醇可包括約2.5mg沙丁胺醇。
在本發(fā)明的另一可供選擇的實施方案中，治療有效量的沙丁胺醇可包括約0.60mg～約5.0mg沙丁胺醇，其中包括以下中間范圍的沙丁胺醇約0.60mg～約0.70mg；約0.71mg～約0.80mg；約0.81mg～約0.90mg；約0.91mg～約1.00mg；約1.01mg～約1.10mg；約1.11mg～約1.20mg；約1.21mg～約1.30mg；約1.31mg～約1.40mg；約1.41mg～約1.50mg；約1.51mg～約1.60mg；約1.61mg～約1.70mg；約1.71mg～約1.80mg；約1.81mg～約1.90mg；約1.91mg～約2.00mg；約2.01mg～約2.10mg；約2.11mg～約2.20mg；約2.21mg～約2.30mg；約2.31mg～約2.40mg；約2.41mg～約2.50mg；約2.51mg～約2.60mg；約2.61mg～約2.70mg；約2.71mg～約2.80mg；約2.81mg～約2.90mg；約2.91mg～約3.00；約3.01～約3.10；約3.11～約3.20；約3.21～約3.30mg；約3.31mg～約3.40mg；約3.41mg～約3.50mg；約3.51mg～約3.60mg；約3.61～約3.70mg；約3.71～約3.80mg；約3.81mg～約3.90mg；約3.91mg～約4.0mg；約4.01mg～約4.10mg；約4.11mg～約4.20mg；約4.21mg～約4.30mg；約4.31mg～約4.40mg；約4.41mg～約4.50mg；約4.51mg～約4.60mg；約4.61mg～約4.70mg；約4.71mg～約4.80mg；約4.81mg～約4.90mg；約4.91mg～約5.00mg。
在本發(fā)明的另一可供選擇的實施方案中，治療有效量的沙丁胺醇包括約0.75mg～約5.0mg的硫酸沙丁胺醇，其中包括以下中間量的硫酸沙丁胺醇約0.75mg～約0.80mg；約0.81～約0.90mg；約0.91mg～約1.00mg；約1.01mg～約1.10mg；約1.11mg～約1.20mg；約1.21mg～約1.30mg；約1.31mg～約1.40mg；約1.41mg～約1.50mg；約1.51mg～約1.60mg；約1.61mg～約1.70mg；約1.71mg～約1.80mg；約1.81mg～約1.90mg；約1.91mg～約2.00mg；約2.01mg～約2.10mg；約2.11mg～約2.20mg；約2.21mg～約2.30mg；約2.31mg～約2.40mg；約2.41mg～約2.50mg；約2.51mg～約2.60mg；約2.61mg～約2.70mg；約2.71mg～約2.80mg；約2.81mg～約2.90mg；約2.91mg～約3.00；約3.01～約3.10；約3.11～約3.20；約3.21～約3.30mg；約3.31mg～約3.40mg；約3.41mg～約3.50mg；約3.51mg～約3.60mg；約3.61～約3.70mg；約3.71～約3.80mg；約3.81mg～約3.90mg；約3.91mg～約4.0mg；約4.01mg～約4.10mg；約4.11mg～約4.20mg；約4.21mg～約4.30mg；約4.31mg～約4.40mg；約4.41mg～約4.50mg；約4.51mg～約4.60mg；約4.61mg～約4.70mg；約4.71mg～約4.80mg；約4.81mg～約4.90mg；約4.91mg～約5.00mg.
在本發(fā)明的另一可供選擇的實施方案中，治療有效量的沙丁胺醇包括約0.020重量％～約0.14重量％的沙丁胺醇，其中包括以下中間范圍的沙丁胺醇約0.020重量％～約0.029重量％；約0.030重量％～約0.039重量％；約0.040重量％～約0.049重量％；約0.050重量％～約0.059重量％；約0.060重量％～約0.069重量％；約0.070重量％～約0.079重量％；約0.080重量％～約0.089重量％；約0.090重量％～約0.099重量％；約0.10重量％～約0.14重量％。
在本發(fā)明的另一可供選擇的實施方案中，治療有效量的沙丁胺醇包括約0.025重量％～約0.17重量％的硫酸沙丁胺醇，其中包括以下中間范圍的硫酸沙丁胺醇約0.025重量％～約0.029重量％；約0.030重量％～約0.039重量％；約0.040重量％～約0.049重量％；約0.050重量％～約0.059重量％；約0.060重量％～約0.069重量％；約0.070重量％～約0.079重量％；約0.080重量％～約0.089重量％；約0.090重量％～約0.099重量％；約0.10重量％～約0.17重量％。
在本發(fā)明另一可供選擇的實施方案中，治療有效量的異丙托溴銨包括約0.01mg～約1.0mg異丙托溴銨。該治療有效量可包括以下中間范圍的異丙托溴銨約0.01mg～約0.02mg；約0.02mg～約0.04mg；約0.05mg～約0.07mg；約0.08mg～約0.10mg；約0.11mg～約0.13mg；約0.14mg～約0.16mg；約0.17mg～約0.19mg；約0.20mg～約0.22mg；0.23mg～約0.25mg；0.26mg～約0.28mg；約0.29mg～約0.31mg；約0.32mg～約0.34mg；約0.35mg～約0.37mg；約0.36mg～約0.38mg；約0.39mg～約0.41mg；約0.42mg～約0.44mg；約0.45mg～約0.47mg；約0.48mg～約0.50mg；約0.51mg～約0.53mg；約0.54mg～約0.56mg；約0.57mg～約0.59mg；約0.60mg～約0.62mg；約0.63mg～約0.65mg；約0.66mg～約0.68mg；約0.69mg～約0.71mg；約0.72mg～約0.74mg；約0.75mg～約0.77mg；約0.79mg～約0.81mg；約0.82mg～約0.84mg；約0.85mg～約0.87mg；約0.88mg～約0.91mg；約0.92mg～約0.94mg；約0.95mg～約0.97mg；約0.98mg～約1.00mg。
在本發(fā)明另一可供選擇的實施方案中，包括約0.001重量％～約0.030重量％的異丙托溴銨，其中包括以下中間范圍的異丙托溴銨約0.001重量％～約0.005重量％；約0.006重量％～約0.010重量％；約0.011重量％～約0.015重量％；約0.016重量％～約0.020重量％；約0.021重量％～約0.025重量％；0.026重量％～約0.030重量％。
大多數(shù)藥用吸入溶液中包含抗微生物劑BAC。與這些溶液相關(guān)的問題是，短間隔內(nèi)重復(fù)施用這些溶液時，BAC可能引起反常性支氣管收縮。另一個問題是，當患者吸入BAC后，BAC可引起劑量依賴性的支氣管收縮。本發(fā)明吸入溶液可不含BAC，因此特別適合于緊急狀況，因為這種狀況下需短時間內(nèi)反復(fù)施用該吸入溶液。同時，給患者施用不含BAC的吸入溶液，降低了與BAC相關(guān)的不利作用伴隨發(fā)生的可能性。也降低了與BAC相關(guān)的毒性及其他副作用。
本發(fā)明吸入溶液也可為無菌的單位劑量制品，這樣就避免了在溶液中使用BAC。此外，如表1所示，本發(fā)明無菌形式制劑(其包含治療有效量的硫酸沙丁胺醇和異丙托溴銨)提供穩(wěn)定的吸入溶液，因此使得該制劑可貯藏(例如在貨架上)較長的一段時間。
表1穩(wěn)定性數(shù)據(jù)

*標簽值的百分數(shù)(0.083重量％硫酸沙丁胺醇和0.017重量％異丙托溴銨)。mOsm/kg毫滲/千克如上所述，在此提供的組合物是穩(wěn)定的。例如，在此提供的組合物可在約15～30℃貯藏，并在相對長的時間內(nèi)保持穩(wěn)定。在一個實施方案中，組合物于25℃貯藏。
在另一個實施方案中，一定溫度下長時間放置后，在此提供的組合物的穩(wěn)定性是，其中含有大于80％、85％、90％或95％初始量的活性成分例如沙丁胺醇和異丙托銨。例如，25℃下穩(wěn)定30天的組合物，于25℃貯藏30天后，該組合物中應(yīng)含有大于80％、85％、90％或95％初始量的活性成分。
在另一個實施方案中，所述組合物在長期貯藏期間是穩(wěn)定的，即組合物在25℃貯藏1、2或3年以上(即貯存期)后，仍適合施用于對此有需要的受試者。在其它實施方案中，例如，采用阿累尼烏斯(Arrhenius)動力學方程估算得出，經(jīng)歷這種貯藏后，仍剩余＞80％、＞85％、＞90％或＞95％的支氣管擴張劑。
本發(fā)明組合物的穩(wěn)定性的其它指標可為如下表2和3所示的隨時間出現(xiàn)的副產(chǎn)物或降解產(chǎn)物。
表2

ND＝未檢測到表3

ND＝未檢測到在一個實施方案中，以美國公共衛(wèi)生協(xié)會(APHA)規(guī)定的顯色法為基礎(chǔ)測定，所述組合物至少基本上是澄清的。在本發(fā)明另一個實施方案中，經(jīng)25℃放置長達24個月后，以APHA標準為基礎(chǔ)，組合物的APHA色度結(jié)果為0～5單位(大多數(shù)為0單位)。
在一個實施方案中，本發(fā)明方法提供含有約2.5mg/瓶～約2.75mg/瓶的沙丁胺醇含量的組合物。在另一可供選擇的實施方案中，本發(fā)明方法提供異丙托銨含量為約0.45mg/瓶～約0.55mg/瓶的組合物。在另一可供選擇的實施方案中，本發(fā)明方法提供平均裝量約2.84ml/瓶～約3.30ml/瓶。
在另一可供選擇的實施方案中，本發(fā)明組合物可包含最少量的雜質(zhì)，所述雜質(zhì)包括但不限于表4

(NMT不大于)
在另一可供選擇的實施方案中，本發(fā)明組合物可包含最少量的顆粒物質(zhì)，所述顆粒物質(zhì)包括但不限于NMT約1000～5000、優(yōu)選約為3800粒子/瓶＞2Φm；NMT約10～100、優(yōu)選約為80粒子/瓶＞10Φm；或NMT約1～5，優(yōu)選約為3粒子/瓶＞25Φm。
無菌吸入溶液的另一益處是降低了用藥時將雜質(zhì)導(dǎo)入患者的可能性，因此減低了患者機會性感染的幾率。
值得考慮的問題是不堅持COPD藥物療法和投藥誤差。給COPD患者提供預(yù)包裝的、預(yù)混合的、預(yù)定量的沙丁胺醇和異丙托銨，可顯著減少這些問題。用這種方式提供這些化合物，簡化了COPD療法，因為它提高了便利性并消除了配制適當劑量時的混亂。相對于通常采用多劑量單位進行治療并必須稀釋成適于患者治療的特殊濃度的情況(如前所述，這樣會產(chǎn)生一些問題)，本發(fā)明的這些優(yōu)點尤其明顯。
本發(fā)明通過提供預(yù)包裝的、預(yù)混合的、預(yù)定量和/或單位劑量形式的治療有效量的沙丁胺醇和異丙托銨，克服了前述問題。在一個實施方案，本發(fā)明包括一種或多個預(yù)裝填的容器。所述一個或多個容器各自裝有單劑量的水性溶液，該水性溶液含有用于治療COPD的治療有效量的沙了胺醇和異丙托銨。以這種方式提供吸入溶液，避免了稀釋或混合COPD藥物以得到適于治療的劑量的需要。同時，也不需要進行特殊的制藥配料，從而減低用藥差錯幾率。另外，也降低交叉污染的風險，并且采用預(yù)混合的即用形式的吸入溶液也降低了用藥中的浪費。
本發(fā)明的其它特點有，與常規(guī)的COPD治療相比，本發(fā)明改善了使用者的順從性和生活質(zhì)量。雖然任何COPD治療的順從性水平部分地取決于使用者的動力和個人調(diào)配藥物的技術(shù)，但是盡管如此，通過控制例如實施治療的容易性以及接受治療時的合意性等因素仍可提高順從性。
本發(fā)明為COPD提供便利、快速和可靠的治療，明確地表現(xiàn)為對于常規(guī)的COPD治療的改良。設(shè)計本發(fā)明是為了通過提供裝有預(yù)混合的、預(yù)定量的吸入溶液的一個或多個劑量給藥容器來促進使用者的順從性，其中吸入溶液包含單劑量的治療有效量的治療COPD用沙丁胺醇和異丙托銨。可在治療COPD的方法中使用所述容器，或?qū)⑺鋈萜鞑⑷胗糜谥委烠OPD的系統(tǒng)和/或試劑盒中。
在一個可供選擇的實施方案中，本發(fā)明是裝于單個容器中、無菌、預(yù)混合、預(yù)定量且不含BAC的吸入溶液，所述吸入溶液含有單劑量的治療有效量的沙丁胺醇和異丙托銨。每個單位劑量容器裝有在無菌水性溶液中的3.0mg/3ml的硫酸沙丁胺醇(相當于2.5mg沙丁胺醇)和0.5mg異丙托溴銨?？杉尤肼然c使該溶液等滲，還可加入鹽酸將溶液的pH調(diào)至約4.0。本發(fā)明吸入溶液可以含或不含有螯合劑例如EDTA。
在另一可供選擇的實施方案中，本發(fā)明吸入溶液為不含BAC的3ml無菌的噴霧器溶液，其中含有約0.20mg～約0.5mg的異丙托溴銨和約0.75mg/3ml～約3.0mg/3ml的硫酸沙丁胺醇。噴霧器溶液裝于低密度聚乙烯(LDPE)單位劑量容器中。每單位劑量容器可放置于箔制囊中，每個箔制囊可裝5個或多個單位劑量容器。裝有單位劑量容器的箔制囊可放置于貨架紙板箱中。
本發(fā)明提供用于治療不同階段COPD(包括但不限于0-III期)的沙丁胺醇和異丙托銨吸入溶液。不同階段COPD的相關(guān)特征如表2所示，該表中的信息僅供示例說明。其意圖不在于限制本發(fā)明的范圍。
表2

(FEV1第1秒鐘用力呼吸量；FVC用力肺活量)
在本發(fā)明中，施用治療有效量的沙丁胺醇和異丙托銨以誘導(dǎo)支氣管擴張和/或緩解與COPD相關(guān)的支氣管痙攣?？稍谥夤墀d攣發(fā)作后給患者施用所述量的沙丁胺醇和異丙托銨，以減輕COPD所引起的呼吸困難。在另一個實施方案中，可預(yù)防性地施用沙丁胺醇和異丙托銨，即防止COPD發(fā)展。
可根據(jù)個體情況確定沙丁胺醇和異丙托銨的施用量，至少應(yīng)部分地考慮到患者的身材大小、待治療癥狀的嚴重度和所要取得的療效。每天施用的實際劑量(每次施用沙丁胺醇和異丙托銨的量)和次數(shù)取決于給藥方式，例如經(jīng)吸入器、噴霧器或口服給藥。例如，每天經(jīng)噴霧施用約2.5mg的沙丁胺醇和約0.5mg的異丙托溴銨，如有需要每天允許額外再施用最多2次3ml的劑量，這個劑量足以對大多數(shù)的患者產(chǎn)生預(yù)期的支氣管擴張效果。
進一步地，本發(fā)明沙丁胺醇和異丙托銨吸入溶液可與一種或多種其它藥物聯(lián)用。例如，止喘藥例如茶堿或特布他林，或抗組胺劑或鎮(zhèn)痛藥例如阿司匹林、對乙酰氨基酚或布洛芬，可與治療有效量的沙丁胺醇聯(lián)用或在接近的時間內(nèi)施用?？赏ㄟ^一種制劑或兩個分開的實體來施用本發(fā)明藥物和上述一種或多種藥物。根據(jù)本發(fā)明，視乎減少COPD癥狀的需要，周期性地單獨將治療有效量的沙丁胺醇和異丙托銨施用于個體或與其它藥物聯(lián)合施用于個體。
在另一可供選擇的實施方案中，可采用噴霧器施用本發(fā)明吸入溶液，所述噴霧器包括但不限于噴射噴霧器、超聲波噴霧器和呼吸促動(breathactuated)噴霧器。優(yōu)選地，噴霧器是連接到氣流充足的空氣壓縮機上的噴射噴霧器。噴霧器配備有咬口(mouthpiece)或適宜的面罩。具體地說，可采用連接到PRONEBTM壓縮機上的Pari-LC-PlusTM噴霧器(配有面罩或咬口)，將本發(fā)明吸入溶液傳遞給患者。
在一個可供選擇的實施方案中，本發(fā)明系統(tǒng)和/或試劑盒裝有預(yù)包裝的、預(yù)定量的、預(yù)混合的和/或單個單位劑量形式的吸入溶液，其中所述吸入溶液含有用于治療COPD的治療有效量的沙丁胺醇和異丙托銨。吸入溶液可以是無菌的和/或不含BAC的。
在另一個實施方案中，本發(fā)明提供了用于組裝和貯藏一種或多種預(yù)裝填的劑量給藥容器的系統(tǒng)和/或試劑盒，每一容器裝有預(yù)混合的、預(yù)定量的吸入溶液。該吸入溶液包含單個單位劑量的治療有效量的沙丁胺醇和異丙托銨。這種系統(tǒng)和/或試劑盒可提供這種預(yù)包裝形式的容器。所述一種或多種容器可由塑料制成，該塑料包括但不限于半透性塑料，例如LDPE。所述容器也可具有Twist-FlexTM頂蓋(top)，這種頂蓋具有易于緊握的衣鉤狀(tab-like)手柄，這樣，例如用手把柄擰開即可打開容器。Twist-FlexTM頂蓋的有利之處在于它可以使溶液的施用更容易，防止流失，并且無需切去頂蓋即可打開容器等，從而減少了交叉污染。一種或多種這樣的半透性的單個單位劑量容器可預(yù)包裝于鋁箔囊中，這樣，鋁箔便能提供阻擋環(huán)境污染和光線的防護性屏障。這種屏障提高了吸入溶液的保存期和穩(wěn)定性。
在另一可供選擇的實施方案中，本發(fā)明包括COPD患者適用的預(yù)包裝的吸入系統(tǒng)和/或試劑盒。這種預(yù)包裝的系統(tǒng)和/或試劑盒包括(a)一個或多個單個單位劑量的治療有效量的沙丁胺醇和異丙托銨；(b)將所述單位劑量用于治療COPD的用法說明；和(c)預(yù)裝填有所述一個或多個單位劑量的沙丁胺醇和異丙托銨的劑量給藥容器。
在另一可供選擇的實施方案中，本發(fā)明預(yù)包裝的吸入系統(tǒng)和/或試劑盒提供了一個或多個預(yù)混合的、預(yù)定量的單個單位劑量藥瓶及其用法說明，該藥瓶中包含用于治療與COPD相關(guān)的支氣管痙攣的治療有效量的沙丁胺醇和異丙托銨。
在另一可供選擇的實施方案中，本發(fā)明涉及用于誘導(dǎo)慢性阻塞性肺病患者支氣管擴張和緩解支氣管痙攣的預(yù)包裝治療系統(tǒng)和/或藥盒，所述預(yù)包裝治療系統(tǒng)包括(a)一個或多個劑量給藥容器；所述一個或多個容器均預(yù)裝填了不含苯扎氯銨(BAC)的預(yù)混合的、預(yù)定量的約3ml無菌水性吸入溶液，所述溶液包含單位劑量的治療有效量的沙丁胺醇和異丙托溴銨；其中沙丁胺醇的量約為2.5mg，異丙托溴銨的量約為0.5mg；所述一個或多個容器中的所述吸入溶液適于噴霧器噴霧；所述一個或多個容器中的吸入溶液均具有較長的保存期；(b)其上具有標記的一個或多個標簽，所述標記包括與所述一個或多個容器中的各吸入溶液有關(guān)的功效、劑量、用法、禁忌癥和不良反應(yīng)信息；(c)其中所述禁忌癥信息包括表示對阿托品及其衍生物過敏的人忌用所述一個或多個容器中的吸入溶液的信息；和(e)其中所述不良反應(yīng)信息包括告知如下信息施用所述一個或多個容器中的吸入溶液后，可能會促進或加劇閉角性青光眼、急性眼痛、視力模糊、反常性支氣管痙攣、喘鳴、慢性阻塞性肺病癥狀的加重、困倦、疼痛、面紅、上呼吸道感染、心悸、味覺反常、心率加快、竇炎、背痛和咽喉痛。
所述劑量和用法信息可包括表示所述一個或多個容器中的吸入溶液的推薦劑量，該推薦劑量為，在3ml水性溶液中的約2.5mg沙丁胺醇和約0.5mg異丙托溴銨，該水性溶液每天經(jīng)噴霧給藥4次，如有需要，每天可再施用額外的最多2個推薦劑量。另外，所述不良反應(yīng)信息還可包括表示施用所述一個或多個容器中的吸入溶液后，可能會對所述吸入溶液發(fā)生速發(fā)型過敏反應(yīng)的信息，所述過敏反應(yīng)包括蕁麻疹(urticaris)、血管性水腫、疹、騷癢、口咽(oropharyngeal)、水腫、支氣管痙攣和過敏癥。該不良反應(yīng)信息還可包括表示施用所述一個或多個容器的吸入溶液后可能發(fā)生的變應(yīng)型反應(yīng)的信息，該變應(yīng)型反應(yīng)包括皮疹、瘙癢和蕁麻疹。該不良反應(yīng)信息還可進一步包括表示施用所述吸入溶液后可能發(fā)生的一種或多種不良事件的列表，所述不良事件包括胸痛、腹瀉、消化障礙、惡心、腿痛性痙攣、支氣管炎、肺疾病、咽炎、肺炎和尿路感染。
在另一可供選擇的實施方案中，本發(fā)明提供的用于治療慢性阻塞性肺病患者支氣管痙攣的預(yù)包裝的吸入系統(tǒng)和/或試劑盒可包括(a)一個或多個劑量給藥容器；所述一或多個容器均預(yù)裝有不含苯扎氯銨的預(yù)混合的、預(yù)定量的、穩(wěn)定的無菌水性吸入溶液，所述吸入溶液由以下物質(zhì)組成氯化鈉、水、依地酸二鈉、將該吸入溶液的pH調(diào)至約4的酸、單位劑量的治療有效量的沙丁胺醇和異丙托溴銨；其中沙丁胺醇的量約為2.50mg，異丙托溴銨的量約為0.5mg；所述一個或多個容器中的各吸入溶液均適用于噴霧器噴霧；所述吸入溶液具有較長的保存期；(b)具有標記的一個或多個標簽，所述標記包括與所述一個或多個容器中的各吸入溶液有關(guān)的功效、劑量、用法、禁忌癥和不良反應(yīng)信息；(c)其中所述劑量和用法信息包括表示所述一個或多個容器中的吸入溶液的推薦劑量，所述推薦劑量為，在3ml水性溶液中的約2.5mg沙丁胺醇和約0.5mg異丙托溴銨，該水性溶液每天經(jīng)噴霧給藥4次，如有需要，每天可再施用額外的最多2個推薦劑量；(d)其中所述禁忌癥信息包括表示對阿托品及其衍生物過敏的人忌用所述一個或多個容器中的吸入溶液的信息；(e)其中所述不良反應(yīng)信息包括告知如下信息施用所述一個或多個容器中的吸入溶液后，可能發(fā)生速發(fā)型過敏反應(yīng)，所述過敏反應(yīng)包括蕁麻疹、血管性水腫、疹、騷癢、口咽、水腫、支氣管痙攣和過敏癥。
(f)其中所述不良反應(yīng)信息包括施用所述一個或多個容器的吸入溶液后，可能發(fā)生變應(yīng)型反應(yīng)的信息；所述變應(yīng)型反應(yīng)包括皮疹、瘙癢和蕁麻疹。
(g)其中所述不良反應(yīng)信息包括告知如下信息施用所述一個或多個容器中的吸入溶液后，可能促進或加劇閉角性青光眼、急性眼痛、視力模糊、反常性支氣管痙攣、喘鳴、慢性阻塞性肺病癥狀的加重、困倦、疼痛、面紅、上呼吸道感染、心悸、味覺反常、心率加快、竇炎、背痛和咽喉痛；和(h)其中所述不良反應(yīng)信息包括施用所述一個或多個容器中的吸入溶液后可能發(fā)生的一種或多種不良事件的列表；所述不良事件包括胸痛、腹瀉、消化障礙、惡心、腿痛性痙攣、支氣管炎、肺疾病、咽炎、肺炎和尿路感染。
所述預(yù)包裝的吸入系統(tǒng)和/或試劑盒可以是多種形式中的一種，其包括但不限于裝有一個或多個預(yù)包裝的單位劑量藥瓶的盒，或者裝有含一個或多個單位劑量藥瓶的獨立包裝或囊的盒。例如，用于治療COPD患者的統(tǒng)一標準的預(yù)包裝系統(tǒng)和/或試劑盒如圖5所示。具體的說，圖5描述了支撐性包裝10。所述支撐性包裝10可包括但不限于盒、紙板箱或其它任意包封容器。所述支撐性包裝中裝有一個或多個預(yù)包裝的、預(yù)裝填的劑量給藥容器21～25。每一容器裝有預(yù)混合的、預(yù)定量的吸入溶液。所述吸入溶液含有單位劑量的用于治療COPD的治療有效量的沙丁胺醇和異丙托溴銨。所述吸入溶液可以是無菌和/或不含BAC的形式。
載體包裝10中還可附有一個或多個標簽13。所述一個或多個標簽可具有表示該溶液用于緩解與COPD相關(guān)的癥狀(例如支氣管痙攣)的標記14。所述標簽還可具有提供使用該吸入溶液緩解上述癥狀的用法說明的標記15。在此所用的“標記”包括但不限于文字、照片、圖、符號和/或式樣?？沙霈F(xiàn)在一個或多個標簽13上的所述標記的非限定性示例如圖7中所示。所述一個或多個標簽可附于支撐性包裝10的一個或多個表面，或者是單張紙形式，或者是其任意組合形式。支撐性包裝10還可包括用于將包裝材料包封在內(nèi)的蓋16。
本發(fā)明系統(tǒng)和/或試劑盒還可包括設(shè)計用于促進使用者順從性的標簽和/或用法說明。例如，在一個實施方案中，本發(fā)明系統(tǒng)和/或試劑盒包括裝有一個或多種預(yù)裝填藥瓶的包裝材料，所述藥瓶包含預(yù)混合的、預(yù)定量的單位劑量無菌水性吸入溶液，所述溶液包含治療有效量的沙丁胺醇和異丙托溴銨。該包裝材料可進一步具有標簽，該標簽用來說明各藥瓶可與噴霧器一起使用，以用于緩解與COPD相關(guān)的癥狀，例如支氣管痙攣。該用法說明還可包括每次噴霧治療的劑量說明以及用法，例如采用噴霧器進行施用的說明。所述用法說明可附于該包裝材料的一個或多個表面，或者所述說明也可以是單張紙或者是其任意組合形式。
本發(fā)明也涉及治療與COPD相關(guān)的癥狀(包括支氣管痙攣)的方法，其中可以以單位劑量施用治療有效量的沙丁胺醇和異丙托溴銨。所述單位劑量可以為噴霧器溶液形式。
在另一實施方案中，本發(fā)明涉及誘導(dǎo)慢性阻塞性肺病患者支氣管擴張或緩解支氣管痙攣的方法，所述方法包括以下步驟(a)向患者提供預(yù)包裝治療系統(tǒng)，所述系統(tǒng)包括一個或多個劑量給藥容器；所述一個或多個容器均預(yù)裝填約3ml預(yù)混合的、預(yù)定量且不含苯扎氯銨的水性吸入溶液，所述吸入溶液含有單位劑量的治療有效量的沙丁胺醇和異丙托溴銨；其中沙丁胺醇的含量約為2.5mg，異丙托溴銨的含量約為0.5mg；所述一個或多個容器中的吸入溶液均適用于以噴霧器進行噴霧；所述一個或多個容器中的吸入溶液具有較長的保存期；(b)向患者或處方醫(yī)生提供與所述一個或多個容器中的吸入溶液有關(guān)的如下信息，即預(yù)包裝治療系統(tǒng)的劑量、用法、禁忌癥和不良反應(yīng)信息；(c)其中所述禁忌癥信息包括表示對阿托品及其衍生物過敏的人忌用所述一個或多個容器中的吸入溶液的信息；和(d)其中所述不良反應(yīng)信息包括告知如下信息施用所述一個或多個容器中的吸入溶液后，可能會促進或加劇閉角性青光眼、急性眼痛、視力模糊、反常性支氣管痙攣、喘鳴、慢性阻塞性肺病癥狀的加重、困倦、疼痛、面紅、上呼吸道感染、心悸、味覺反常、心率加快、竇炎、背痛和咽喉痛。
在該方法中，所述劑量和施用信息可向患者或處方醫(yī)生表示所述一個或多個容器中的各吸入溶液的推薦劑量，該推薦劑量為，在3ml水性溶液中的約2.5mg沙丁胺醇和約0.5mg異丙托溴銨，該水性溶液經(jīng)噴霧每天給藥4次，如有需要，每天可再施用額外的最多2個推薦劑量。所述不良反應(yīng)信息還可告知患者或處方醫(yī)生，施用所述一個或多個容器中的吸入溶液后，可能發(fā)生的速發(fā)型過敏反應(yīng)，所述過敏反應(yīng)包括蕁麻疹、血管性水腫、疹、騷癢、口咽、水腫、支氣管痙攣和過敏癥。所述不良反應(yīng)信息還可進一步告知患者或處方醫(yī)生，施用所述一個或多個容器中的吸入溶液后，可能發(fā)生的變應(yīng)型反應(yīng)，其中包括皮疹、瘙癢和蕁麻疹。另外，該不良反應(yīng)信息還包括施用所述吸入溶液后可能發(fā)生的一種或多種不良事件的預(yù)制列表，所述不良事件包括胸痛、腹瀉、消化障礙、惡心、腿痛性痙攣、支氣管炎、肺疾病、咽炎、肺炎和尿路感染。
在另一可供選擇的實施方案中，本發(fā)明涉及誘導(dǎo)慢性阻塞性肺病患者的支氣管擴張或緩解其支氣管痙攣的方法，所述方法包括如下步驟(a)向患者提供預(yù)包裝治療系統(tǒng)，所述系統(tǒng)包括一個或多個劑量給藥容器；所述容器均預(yù)裝填約3ml的預(yù)混合的、預(yù)定量的、穩(wěn)定的無菌水性吸入溶液，所述溶液不含苯扎氯銨；所述吸入溶液由水、依地酸二鈉、氯化鈉、將吸入溶液pH值調(diào)至約4的酸、單位劑量的治療有效量的沙丁胺醇和異丙托溴銨，其中沙丁胺醇的量約為2.50mg/3ml，異丙托溴銨的量約為0.5mg/3ml；所述一個或多個容器中的吸入溶液均適用于噴霧器噴霧；(b)向患者或處方醫(yī)生提供與所述一個或多個容器中的吸入溶液有關(guān)的如下信息，即預(yù)包裝治療系統(tǒng)的功效、劑量、用法、禁忌癥和不良反應(yīng)信息；(c)其中，所述劑量和施用信息向患者或處方醫(yī)生告知所述一個或多個容器中的吸入溶液的推薦劑量，該推薦劑量為，在3ml水性溶液中的約2.5mg沙丁胺醇和約0.5mg異丙托溴銨，該水性溶液每天經(jīng)噴霧給藥4次，如有需要，每天可再施用額外的最多2個推薦劑量；(d)其中所述禁忌癥信息包括表示對阿托品及其衍生物過敏的人忌用所述一個或多個容器中的吸入溶液的信息；(e)其中所述不良反應(yīng)信息包括告知患者或處方醫(yī)生如下信息施用所述一個或多個容器中的吸入溶液后，可能發(fā)生速發(fā)型過敏反應(yīng)，所述過敏反應(yīng)包括蕁麻疹、血管性水腫、疹、騷癢、口咽、水腫、支氣管痙攣和過敏癥；(f)其中所述不良反應(yīng)信息告知患者或處方醫(yī)生，施用所述一個或多個容器的吸入溶液后可能發(fā)生變應(yīng)型反應(yīng)；所述變應(yīng)型反應(yīng)包括皮疹、瘙癢和蕁麻疹；(g)其中所述不良反應(yīng)信息告知患者或處方醫(yī)生如下信息施用所述一個或多個容器中的吸入溶液后，可能會促進或加劇閉角性青光眼、急性眼痛、視力模糊、反常性支氣管痙攣、喘鳴、慢性阻塞性肺病癥狀的加重、困倦、疼痛、面紅、上呼吸道感染、心悸、味覺反常、心率加快、竇炎、背痛和咽喉痛；和(h)所述不良反應(yīng)信息包括施用所述吸入溶液后可能發(fā)生的一種或多種不良事件的預(yù)制列表，所述不良事件包括胸痛、腹瀉、消化障礙、惡心、腿痛性痙攣、支氣管炎、肺疾病、咽炎、肺炎和尿路感染。
在一個可供選擇的實施方案中，本發(fā)明方法包括將治療有效量的沙丁胺醇和異丙托銨施用于患者的步驟。這種溶液也可是預(yù)包裝的、預(yù)混合的、預(yù)定量的、不含BAC和/或無菌的。這種溶液也可裝于單個單位劑量藥瓶中。
在另一個可供選擇的實施方案中，本發(fā)明方法包括將含有治療有效量的沙丁胺醇和異丙托銨的吸入溶液施用于對此有需要的患者的步驟?？刹捎脟婌F器來施用所述吸入溶液，更優(yōu)選采用連接到氣流充足的空氣壓縮機的噴射噴霧器來施用所述吸入溶液。
在另一可供選擇的實施方案中，參見圖1～4，本發(fā)明方法包括如下步驟(i)將含有治療有效量的沙丁胺醇和異丙托銨1的吸入溶液裝入噴霧器杯2中，可通過與壓縮氣筒或電動的壓縮機相連，為該噴霧器傳送動力；(ii)采用“T”形接頭3將噴霧器杯蓋4裝配在咬口5或面罩6上；(iii)通過氣體噴射的速度吸出吸入溶液1，并使其碎化成氣霧劑；(iv)使該氣霧劑經(jīng)咬口5或面罩6進入支氣管痙攣患者7內(nèi)；和(v)該患者繼續(xù)呼吸，直到噴霧室8內(nèi)不再形成細霧為止。該操作可在約5～15分鐘內(nèi)完成。
在一個可供選擇的實施方案中，給予患者的普通初始劑量約為2.50mg沙丁胺醇和0.5mg異丙托銨，經(jīng)噴霧按照需要每日施用3或4次。為了施用上述量的沙丁胺醇和異丙托銨，可使用一個單位劑量藥瓶(例如約3.0mg/3ml硫酸沙丁胺醇和0.5mg/3ml異丙托溴銨)的全部內(nèi)含物。優(yōu)選地，調(diào)節(jié)噴霧器流速使之以5～15分鐘施用所述沙丁胺醇和異丙托銨。
在一個可供選擇的實施方案中，本發(fā)明方法還包括如下步驟(i)通過稀釋含有異丙托銨或沙丁胺醇的一種或多種溶液，配制含有治療有效量的沙丁胺醇和異丙托銨的吸入溶液；和(ii)將所述吸入溶液施用于對此有需要的患者。
本發(fā)明還提供預(yù)包裝的、無菌的、預(yù)定量的、預(yù)混合的和/或不含BAC的吸入溶液的制備方法，所述吸入溶液包含單個單位劑量的治療有效量的沙丁胺和異丙托銨。在該實施方案中，本發(fā)明方法包括一個或多個以下步驟(i)向載體例如水中加入至少治療有效量的沙丁胺醇和異丙托銨；(ii)將溶液滅菌并密封容器。可加入滲透壓調(diào)節(jié)劑來調(diào)節(jié)溶液的等滲性。優(yōu)選地，本發(fā)明溶液是等滲的，并且可加入滲透壓調(diào)節(jié)劑將溶液的等滲性調(diào)至約280～320mOsm/kg。另外，可加入酸(例如鹽酸化物)將溶液的pH值調(diào)至約3.0～約5.0、優(yōu)選約為4.0的水平。
在另一個實施方案中，本發(fā)明吸入溶液的制備方法包括一個或多個以下步驟(i)向載體例如水中加入至少治療有效量的沙丁胺醇和異丙托銨；(ii)將所得混合物裝入容器中，并經(jīng)蒸汽滅菌法或本領(lǐng)域已知的任何其它滅菌方法對混合物滅菌。將每一沙丁胺醇和異丙托銨混合物裝入藥瓶中，然后包裝、貯藏和/或直接使用。在此所得的混合物是穩(wěn)定的，并且如有必要它可在滅菌后分成多份混合物，每一混合物均包含單位劑量的治療有效量的沙丁胺醇和異丙托銨。
可使用的滲透壓調(diào)節(jié)劑包括但不限于氯化鈉、氯化鉀、氯化鋅、氯化鈣及其混合物。也可采用其它滲透壓調(diào)節(jié)劑，包括但不限于甘露糖醇、甘油、葡萄糖及其混合物。在一個可供選擇的實施方案中，本發(fā)明可包含約0.4重量％～約1.0重量％的離子鹽。優(yōu)選地，本發(fā)明包含0.9重量％的滲透壓調(diào)節(jié)劑。
在一個可供選擇的實施方案中，可按以下步驟制備本發(fā)明吸入溶液(i)在不銹鋼制劑罐上安裝底部排口和用于攪拌的三葉攪拌器(tri-blender)；(ii)攪拌下，向該罐中投入約95％所需量的18℃～25℃的凈化水USP(美國藥典級)；(iii)向該罐中加入EDTA USP、鹽酸和至少治療有效量的硫酸沙丁胺醇USP和異丙托溴銨；(iv)繼續(xù)攪拌至所有化學組分溶解；(v)如有必要，加入凈化水USP調(diào)節(jié)最終體積，從而制得沙丁胺醇和異丙托溴銨的混合物。
從制劑罐中，將沙丁胺醇和異丙托銨混合物泵送通過潔凈的輸送管線直接注入成型裝填密封(FFS)機中。使沙丁胺醇和異丙托銨混合物通過0.2微米的滅菌筒式濾器，然后進入貯存罐中，再通過第二個0.2微米的滅菌筒式濾器進入無菌空氣淋浴間的灌注管嘴，隨后進入由低密度聚乙烯(LDPE)成型的藥瓶中。將已滅菌的沙丁胺醇和異丙托銨混合物裝入藥瓶中，使每一藥瓶包含單個單位劑量的治療有效量的沙丁胺醇。然后將填充后的藥瓶密封。在無菌條件下，采用FFS機以連續(xù)的操作成型、裝填和密封藥瓶，從而生產(chǎn)出無菌產(chǎn)品。例如，可采用自動包裝機，將一排五只已裝填的藥瓶(圖6)包裝于保護性層壓箔制囊中。將6～12個這種囊包裝于貨架紙板箱中，形成了用于治療COPD患者的預(yù)包裝治療系統(tǒng)。可將適當?shù)臉撕灪陀梅ㄕf明加到貨架紙板箱中。
本發(fā)明還涉及形成單位劑量噴霧器溶液的方法，包括如下步驟(i)配制在可藥用載體中的含有治療有效量的沙丁胺醇和異丙托溴銨的混合物。所述混合物適于噴霧器噴霧。
在一個可供選擇的實施方案中，本發(fā)明還包括用于緩解與COPD相關(guān)的癥狀(包括支氣管痙攣)的裝置。這種裝置采取標簽、書面說明或其上附有標記的任何其它形式。該裝置可具有標記，所述標記用于說明具有與COPD相關(guān)的癥狀的患者可采用至少一種預(yù)包裝的、無菌的、預(yù)混合的、預(yù)定量的和/或不含BAC的吸入溶液進行治療，所述吸入溶液包含在單個藥瓶中的單位劑量的治療有效量的沙丁胺醇和異丙托銨。所述吸入溶液適于噴霧器噴霧。該裝置也可具有指導(dǎo)使用所述吸入溶液以治療具有所述癥狀的患者的標記。
實施例為了評價本發(fā)明吸入溶液的效力和安全性，進行了雙盲、隨機、陽性對照試驗。有關(guān)該研究的設(shè)計、結(jié)果和結(jié)論，見下面詳述。
患者最初總共有863位患者隨機登記進入該試驗。符合表3標準的患者才有資格加入。
表3.入選/排除標準

治療各獨立藥物以及異丙托銨和沙丁胺醇的組合劑量如下表4所示。采用Pari LC PlusTM噴霧器和Pari PronebTM壓縮機，吸入施用所有待試藥物，每天4次(理想地每6小時1次)。試驗期間應(yīng)限制同時使用支氣管擴張藥。試驗過程中，允許口服和吸入施用類固醇，條件是劑量保持恒定。
表4

效力結(jié)果在隨機分配并開始治療的863位患者中，289位提前從試驗退出，這包括不符合入選/排除標準和不應(yīng)當加入的28位患者?？偣?63位患者接受本發(fā)明吸入溶液和至少一種其他待試藥物，并在給藥后測定至少1次FEV1。由于大多數(shù)患者完成了所有3種待試藥物的治療，所以在初步分析的各部分這些受試者貢獻了647項可供評價的比較數(shù)據(jù)。
在交叉試驗期間，主要的效力變量是從劑量給藥前到劑量給藥后3小時內(nèi)測得的峰FEV1的變化。如表5所示，沙丁胺醇和異丙托銨聯(lián)用時的FEV1平均增加顯著高于單獨使用任一種藥物時的數(shù)值。其中聯(lián)用組比單用沙丁胺醇高23.6％，比單用異丙托銨高37.2％。FEV1響應(yīng)隨時間進程的變化見表6。
表5.交叉期的效力結(jié)果

表6.14天時測得的FEV1變化

在平行試驗期間，在試驗的最后6周，獨立的患者組自行施用3種待試藥物中的僅1種藥物。平行期的結(jié)果基本上與交叉期相同。與交叉期觀察到的峰值FEV1響應(yīng)相同，沙丁胺醇和異丙托銨的組合同樣保持了高于單獨施用任一藥物組分的數(shù)值。
安全性/耐受性根據(jù)上述臨床試驗，評價了沙丁胺醇和異丙托銨組合相關(guān)的不良反應(yīng)。據(jù)報告1％或更多的患者在治療中出現(xiàn)了不良事件，按不同藥物統(tǒng)計的結(jié)果見表6。從表中可以看出，就整體身體系統(tǒng)出現(xiàn)不良事件的患者的發(fā)生率而言，沙丁胺醇和異丙托銨組合與單獨施用藥物之間沒有差異。
表6.不良事件報告(不良事件發(fā)生率≥治療組的1％，其中組合療法呈現(xiàn)出最高百分率)

經(jīng)沙丁胺醇和異丙托銨組合治療后，還有超過1％的患者報告出現(xiàn)不良反應(yīng)，包括便秘和聲音變化。
在此的附圖僅供示例說明。它們對本發(fā)明范圍沒有限制作用。其次應(yīng)當理解，對本領(lǐng)域技術(shù)人員顯而易見的是，可針對在此描述的本發(fā)明最優(yōu)方案進行變化和改進。可以在不偏離本發(fā)明范圍和要旨且不減少所伴隨的優(yōu)點的前提下對本發(fā)明進行這種變化和改進。因此所附權(quán)利要求包括這些變化和改進。
同時，本發(fā)明還可適當?shù)匕ㄔ诖诉M一步描述的要素，或者本發(fā)明由這些要素組成或基本上由這些要素組成，并且可在不含有不在此特定公開的任何要素的情況下適合地實施在此描述的本發(fā)明。
權(quán)利要求
1.吸入溶液，其包含預(yù)混合的、預(yù)定量的水性制劑，該制劑中含有單個單位劑量的治療有效量的用于誘導(dǎo)慢性阻塞性肺病患者支氣管擴張或緩解其支氣管痙攣的沙丁胺醇和異丙托溴銨，其中所述吸入溶液中沙丁胺醇的量為約0.60mg～約5.0mg，異丙托溴銨的量為約0.01mg～約1.0mg；所述溶液裝于單個容器中。
2.根據(jù)權(quán)利要求1所述的吸入溶液，其中，所述吸入溶液是無菌的。
3.根據(jù)權(quán)利要求1所述的吸入溶液，其中，所述吸入溶液不含苯扎氯銨。
4.根據(jù)權(quán)利要求1所述的吸入溶液，其中，所述吸入溶液的pH值為約3.0～約4.0。
5.根據(jù)權(quán)利要求1所述的吸入溶液，其中，所述吸入溶液的pH約為4.0。
6.根據(jù)權(quán)利要求1所述的吸入溶液，其中，所述沙丁胺醇以其酸加成鹽的形式存在。
7.根據(jù)權(quán)利要求6所述的吸入溶液，其中，所述沙丁胺醇的酸加成鹽是硫酸沙丁胺醇。
8.根據(jù)權(quán)利要求1所述的吸入溶液，其中，所述沙丁胺醇以外消旋混合物的形式存在。
9.根據(jù)權(quán)利要求1所述的吸入溶液，其中，所述吸入溶液中沙丁胺醇的量為約2.00mg～約3.00mg。
10.根據(jù)權(quán)利要求1所述的吸入溶液，其中，所述溶液中沙丁胺醇的量約為2.5mg。
11.根據(jù)權(quán)利要求1所述的吸入溶液，其中，所述吸入溶液適用于以噴霧器進行噴霧。
12.根據(jù)權(quán)利要求11所述的吸入溶液，其中，所述噴霧器選自噴射噴霧器、超聲波噴霧器或呼吸促動噴霧器。
13.吸入溶液，其包含不含苯扎氯銨的、預(yù)混合的、預(yù)定量的無菌水性制劑，該制劑含有單個單位劑量的治療有效量的用于誘導(dǎo)慢性阻塞性肺病患者支氣管擴張或緩解其支氣管痙攣的沙丁胺醇和異丙托溴銨，其中，所述吸入溶液中沙丁胺醇的量約為2.50mg，異丙托溴銨的量約為0.5mg；所述溶液裝于單個容器中，并且其中所述的吸入溶液適用于以噴霧器進行噴霧。
14.誘導(dǎo)慢性阻塞性肺病患者支氣管擴張或緩解其支氣管痙攣的方法，所述方法包括如下步驟(a)將權(quán)利要求1所述的吸入溶液施用于所述患者。
15.根據(jù)權(quán)利要求14所述的方法，其中，所述吸入溶液在施用于所述患者時是無菌的。
16.根據(jù)權(quán)利要求14所述的方法，其中，所述吸入溶液不含苯扎氯銨。
17.根據(jù)權(quán)利要求14所述的吸入溶液，其中，所述沙丁胺醇以其酸加成鹽的形式存在。
18.根據(jù)權(quán)利要求17所述的溶液，其中，所述沙丁胺醇的酸加成鹽是硫酸沙丁胺醇。
19.根據(jù)權(quán)利要求14所述的吸入溶液，其中，所述沙丁胺醇以外消旋混合物的形式存在。
20.根據(jù)權(quán)利要求14所述的吸入溶液，其中，所述吸入溶液中沙丁胺醇的量為約2.0mg～約3.0mg。
21.根據(jù)權(quán)利要求14所述的吸入溶液，其中，所述吸入溶液中沙丁胺醇的量約為2.5mg。
22.根據(jù)權(quán)利要求14所述的方法，其中，所述吸入溶液經(jīng)噴霧施用于所述患者。
23.誘導(dǎo)慢性阻塞性肺病患者支氣管擴張或緩解其支氣管痙攣的方法，所述方法包括如下步驟(a)經(jīng)噴霧將權(quán)利要求13所述的吸入溶液施用于所述患者。
24.誘導(dǎo)慢性阻塞性肺病患者支氣管擴張或緩解其支氣管痙攣的方法，所述方法包括如下步驟(a)將吸入溶液置于噴霧器的室中，所述噴霧器具有與該噴霧器的室相連的咬口或面罩；(b)將所述咬口或面罩緊貼所述患者的嘴或面部；(c)當所述患者透過咬口或面罩呼吸時，將細霧形式的所述吸入溶液經(jīng)所述咬口或面罩從所述噴霧器室傳遞給患者；和(d)所述患者透過所述咬口或面罩呼吸，直到至少基本上從所述噴霧器室中除去所有細霧。
25.誘導(dǎo)慢性阻塞性肺病患者支氣管擴張或緩解其支氣管痙攣的方法，所述方法包括以下步驟(a)提供將權(quán)利要求1所述的吸入溶液施用于所述患者的用法說明。
26.用于治療慢性阻塞性肺病患者的支氣管痙攣的試劑盒，所述試劑盒具有(a)一個或多個容器；所述一個或多個容器均包含預(yù)混合的、預(yù)定量的水性吸入溶液，所述吸入溶液含有單個單位劑量的治療有效量的沙丁胺醇和異丙托溴銨；其中，所述溶液中沙丁胺醇的量為約0.60mg～約5.00mg，異丙托溴銨的量為約0.01mg～約1.00mg；而且所述溶液適用于以噴霧器進行噴霧。
27.根據(jù)權(quán)利要求26所述的試劑盒，其中，所述吸入溶液是無菌的。
28.根據(jù)權(quán)利要求26所述的試劑盒，其中，所述吸入溶液不含苯孔氯銨。
29.根據(jù)權(quán)利要求26所述的試劑盒，其中，所述吸入溶液中沙丁胺醇的量為約2.0mg～3.0mg。
30.根據(jù)權(quán)利要求26所述的試劑盒，其中，所述的吸入溶液中沙丁胺醇的量約為2.50mg。
31.根據(jù)權(quán)利要求26所述的試劑盒，其還具有用于表示所述吸入溶液能緩解慢性阻塞性肺病患者的支氣管痙攣的標簽。
32.根據(jù)權(quán)利要求26所述的試劑盒，其還具有使用所述吸入溶液來緩解與慢性阻塞性肺病相關(guān)的支氣管痙攣的用法說明。
33.根據(jù)權(quán)利要求26所述的試劑盒，其中，所述的一個或多個容器包裝于同一個囊或盒中。
34.根據(jù)權(quán)利要求33所述的試劑盒，其中，所述的一個或多個容器包括半透性塑料，并包裝于鋁箔囊中。
35.試劑盒，其用于治療慢性阻塞性肺病患者的支氣管痙攣的，所述試劑盒具有(a)一個或多個容器；所述一個或多個容器均包括可在噴霧器中使用的不含苯扎氯銨的預(yù)混合的、預(yù)定量的無菌水性吸入溶液；所述吸入溶液包含單個單位劑量的治療有效量的沙丁胺醇和異丙托溴銨，其中，所述沙丁胺醇的量約為2.50mg，所述異丙托溴銨的量約為0.5mg；(b)標簽，其用于表示所述吸入溶液能用于緩解慢性阻塞性肺病患者的支氣管痙攣；和(c)用法說明，即，使用所述溶液來緩解所述支氣管痙攣的用法說明。
36.預(yù)包裝治療系統(tǒng)，其用于治療慢性阻塞性肺病患者的支氣管痙攣，所述預(yù)包裝治療系統(tǒng)具有包裝材料，其中，所述包裝材料包含(e)一個或多個容器；所述一個或多個容器均含有預(yù)混合的、預(yù)定量的水性吸入溶液，所述吸入溶液包含單個單位劑量的治療有效量的沙丁胺醇和異丙托溴銨；所述沙丁胺醇的量為約0.60mg～約5.0mg，所述異丙托溴銨的劑量為約0.01mg～約1.0mg；而且所述溶液適用于以噴霧器進行噴霧。
37.根據(jù)權(quán)利要求36所述的預(yù)包裝治療系統(tǒng)，其中，所述沙丁胺醇的量為約2.00mg～約3.00mg。
38.根據(jù)權(quán)利要求36所述的預(yù)包裝治療系統(tǒng)，其中，所述沙丁胺醇的量約為2.5mg。
39.根據(jù)權(quán)利要求36所述的預(yù)包裝治療系統(tǒng)，其中，所述一個或多個容器中的各吸入溶液都是無菌的。
40.根據(jù)權(quán)利要求36所述的預(yù)包裝治療系統(tǒng)，其中，所述一個或多個容器中的各吸入溶液均不含苯扎氯銨。
41.根據(jù)權(quán)利要求36所述的預(yù)包裝治療系統(tǒng)，其中，所述包裝材料還包含用于表示所述吸入溶液能用于緩解慢性阻塞性肺病患者的支氣管痙攣的標簽。
42.根據(jù)權(quán)利要求36所述的預(yù)包裝治療系統(tǒng)，其中，所述包裝材料包含使用所述溶液來緩解所述支氣管痙攣的用法說明。
43.預(yù)包裝治療系統(tǒng)，其用于治療慢性阻塞性肺病患者的支氣管痙攣，所述預(yù)包裝治療系統(tǒng)具有包裝材料，其中，所述包裝材料包含(b)一個或多個容器；所述一個或多個容器均包含可在噴霧器中使用的、不含苯扎氯銨的、預(yù)混合的、預(yù)定量的無菌水性吸入溶液；所述吸入溶液包含單個單位劑量的治療有效量的沙丁胺醇和異丙托溴銨，其中，所述沙丁胺醇的量約為2.50mg，所述異丙托溴銨的量約為0.5mg；(c)標簽，其用于表示所述吸入溶液能用來緩解所述支氣管痙攣；和(d)用法說明，即，使用所述吸入溶液來緩解所述支氣管痙攣的用法說明。
44.預(yù)混合的、預(yù)定量的吸入溶液的制備方法，該吸入溶液用于治療慢性阻塞性肺病患者的支氣管痙攣，所述方法包括如下步驟(a)將單位劑量的治療有效量的沙丁胺醇和異丙托溴銨放入載體，其中，所述載體中的沙丁胺醇的濃度為約0.60mg～約5.0mg，而且所述載體中的異丙托溴銨的濃度為0.01mg～1.00mg；和(b)提供裝在單個容器中的所述吸入溶液。
45.根據(jù)權(quán)利要求44所述的方法，其還包括加入鹽酸以將所述吸入溶液的pH值調(diào)至約3.0～約4.0的步驟。
46.根據(jù)權(quán)利要求44所述的方法，其還包括加入滲透壓調(diào)節(jié)劑以調(diào)節(jié)所述吸入溶液的等滲性的步驟；其中，所述滲透壓調(diào)節(jié)劑選自由氯化鈉、氯化鉀、氯化鋅、氯化鈣及它們的混合物組成的組。
47.根據(jù)權(quán)利要求44的所述方法，其還包括以下步驟(a)使所述吸入溶液通過過濾器或采用蒸汽滅菌法來對其進行滅菌。
48.根據(jù)權(quán)利要求44所述的方法，其還包括加入鹽酸以將所述吸入溶液的pH值調(diào)至約3.5的步驟。
49.用于緩解慢性阻塞性肺病患者的支氣管痙攣的裝置，所述裝置具有標記；該標記提供使用預(yù)混合的、預(yù)定量的吸入溶液以治療所述支氣管痙攣的用法說明，所述溶液含有單個單位劑量的治療有效量的沙丁胺醇和異丙托溴銨；其中所述沙丁胺醇的量為約2.00mg～約3.00mg，所述異丙托溴銨的量為約0.20mg～約0.60mg；所述溶液適用于以噴霧器進行噴霧。
50.制備穩(wěn)定的、預(yù)定量的、預(yù)混合的、預(yù)包裝的水性噴霧器溶液的方法，所述溶液用于誘導(dǎo)慢性阻塞性肺病患者的支氣管擴張或緩解其支氣管痙攣；所述方法包括以下步驟a)在18℃～25℃，在不銹鋼儲罐中混合水、EDTA、鹽酸、滲透壓調(diào)節(jié)劑、硫酸沙丁胺醇和異丙托溴銨，以形成噴霧器溶液；i)所述噴霧器溶液中所述沙丁胺醇和異丙托溴銨的最終濃度分別為約0.06重量％～約0.1重量％沙丁胺醇和約0.03重量％～約0.1重量％異丙托銨；ii)將足夠的鹽酸加至所述噴霧器溶液中，使所述溶液的pH值為約3.0～約4.0；iii)將足夠的滲透壓調(diào)節(jié)劑加至所述噴霧器溶液中，使所述溶液的等滲性為約280mOsm/kg～約320mOsm/kg；和b)使所述噴霧器溶液通過至少一個滅菌濾器；c)將所述噴霧器溶液無菌裝填到所述一個或多個低密度聚乙烯制的劑量給藥容器中，每一容器均裝有預(yù)混合的、預(yù)定量的約3ml無菌水性噴霧器溶液，該溶液包含單位劑量的治療有效量的沙丁胺醇和異丙托溴銨，其中沙丁胺醇的劑量為約2.00mg～約3.00mg，異丙托溴銨的劑量為約0.1mg～約1.0mg；d)無菌密封所述的一個或多個裝有該噴霧器溶液的劑量給藥容器；而且，其中所述的一個或多個劑量給藥容器中的噴霧器溶液的穩(wěn)定性為，所述溶液的保存期為大于12個月；其中，所述噴霧器溶液不含苯扎氯銨。
51.根據(jù)權(quán)利要求50所述的方法，其中，所述沙丁胺醇以其酸加成鹽的形式存在。
52.根據(jù)權(quán)利要求50所述的方法，其中，所述沙丁胺醇的酸加成鹽是硫酸沙丁胺醇。
53.根據(jù)權(quán)利要求50所述的方法，其中，所述沙丁胺醇以外消旋混合物的形式存在。
54.根據(jù)權(quán)利要求50所述的方法，其中，所述噴霧器溶液適用于以噴射噴霧器、超聲波噴霧器和呼吸促動噴霧器進行噴霧。
55.根據(jù)權(quán)利要求50所述的方法，其中，所述滲透壓調(diào)節(jié)劑選自由氯化鈉、氯化鉀、氯化鋅、氯化鈣及它們的混合物組成的組。
56.根據(jù)權(quán)利要求50所述的方法，其中，所述滲透壓調(diào)節(jié)劑是氯化鈉。
57.根據(jù)權(quán)利要求1所述的方法，其中，所述滲透壓調(diào)節(jié)劑選自甘露醇、甘油、葡萄糖及其混合物。
58.根據(jù)權(quán)利要求50所述的方法，其中，所述一個或多個劑量給藥容器中的噴霧器溶液包含約0.4重量％～約1.0重量％的離子鹽。
59.根據(jù)權(quán)利要求50所述的方法，其中，所述一個或多個劑量給藥容器中的噴霧器溶液包含約0.9％的滲透壓調(diào)節(jié)劑。
60.根據(jù)權(quán)利要求50所述的方法，其還包括以下步驟(a)將所述的一個或多個劑量給藥容器包裝在鋁箔囊中。
61.根據(jù)權(quán)利要求50所述的方法，其中，所述的滅菌濾器是0.2微米的滅菌筒式濾器。
62.根據(jù)權(quán)利要求50所述的方法，其還包括使所述噴霧器溶液通過第二個滅菌濾器的步驟。
63.根據(jù)權(quán)利要求62所述的方法，其中，所述第二個滅菌濾器是0.2微米的滅菌筒。
64.根據(jù)權(quán)利要求50所述的方法，其中，所述沙丁胺醇的濃度約為0.083重量％，所述異丙托溴銨的濃度約為0.017重量％。
65.根據(jù)權(quán)利要求50所述的方法，其中，所述噴霧器溶液的同滲質(zhì)量摩爾濃度為約282mOsm/kg～約285mOsm/kg；
66.制造穩(wěn)定的、預(yù)定量的、預(yù)混合的、預(yù)包裝水性噴霧器溶液的方法，所述溶液用于誘導(dǎo)慢性阻塞性肺病患者的支氣管擴張或緩解其支氣管痙攣；所述方法包括以下步驟a)在18℃～25℃，向不銹鋼的儲罐中加入凈化水；所述儲罐配有底部排口和攪拌用的三葉攪拌器；b)在攪拌條件下，向該儲罐中加入EDTA、鹽酸和至少治療有效量的硫酸沙丁胺醇和異丙托溴銨直至溶解；c)加入凈化水調(diào)節(jié)最終體積至所需量，從而形成所述噴霧器溶液；i)所述噴霧器溶液中的沙丁胺醇和異丙托溴銨的最終濃度分別為約0.06重量％～約0.1重量％沙丁胺醇和約0.03重量％～約0.1重量％異丙托銨；ii)向所述噴霧器溶液中加入足量的鹽酸，使所述溶液的pH值為約3.0～約4.0；iii)向所述噴霧器溶液中加入足量的滲透壓調(diào)節(jié)劑，使所述溶液的等滲性為約280mOsm/kg～約320mOsm/kg；b)將所述噴霧器溶液通過清潔的輸送管線直接進入成型裝填密封機即FFS機；c)將所述噴霧器溶液通過第一個0.2微米的滅菌筒式濾器，然后使該噴霧器溶液流入貯存器中；再使該噴霧器溶液通過第二個0.2微米的滅菌筒式濾器；d)將所述第二筒式濾器與位于無菌空氣淋浴室中的至少一個裝填管嘴連接；使所述噴霧器溶液通過該裝填管嘴進入一個或多個預(yù)先形成的低密度聚乙烯的劑量給藥容器中；e)在所述一個或多個劑量給藥容器中分別裝入約3ml的噴霧器溶液，以使每一容器中包含無菌的單位劑量的沙丁胺醇和異丙托溴銨，其劑量分別為約2.00mg～約3.00mg沙丁胺醇和0.1mg～1.0mg異丙托銨；f)無菌密封包含噴霧器溶液的所述一個或多個劑量給藥容器；和g)其中，所述噴霧器溶液的穩(wěn)定性是，一個或多個劑量給藥容器中的所述溶液的保存期大于12個月；其中，所述噴霧器溶液不含苯扎氯銨。
67.根據(jù)權(quán)利要求66所述的方法，其中，所述沙丁胺醇以其酸加成鹽的形式存在。
68.根據(jù)權(quán)利要求66所述的方法，其中，所述沙丁胺醇的酸加成鹽是硫酸沙丁胺醇。
69.根據(jù)權(quán)利要求66所述的方法，其中，所述沙丁胺醇以外消旋混合物的形式存在。
70.根據(jù)權(quán)利要求66所述的方法，其中，所述噴霧器溶液適用于以噴射噴霧器、超聲波噴霧器和呼吸促動噴霧器進行噴霧。
71.根據(jù)權(quán)利要求66所述的方法，其中，所述滲透壓調(diào)節(jié)劑選自由氯化鈉、氯化鉀、氯化鋅、氯化鈣及它們的混合物組成的組。
72.根據(jù)權(quán)利要求66所述的方法，其中，所述滲透壓調(diào)節(jié)劑是氯化鈉。
73.根據(jù)權(quán)利要求66所述的方法，其中，所述滲透壓調(diào)節(jié)劑選自由甘露醇、甘油、葡萄糖及它們的混合物組成的組。
74.根據(jù)權(quán)利要求66所述的方法，其中，所述一個或多個劑量給藥容器中的噴霧器溶液包含約0.4重量％～約1.0重量％的離子鹽。
75.根據(jù)權(quán)利要求66所述的方法，其中，所述一個或多個劑量給藥容器中的噴霧器溶液包含約0.9重量％的滲透壓調(diào)節(jié)劑。
76.根據(jù)權(quán)利要求66所述的方法，其中，所述一個或多個劑量給藥容器在一個連續(xù)操作中成型、裝填和密封。
77.根據(jù)權(quán)利要求66所述的方法，其還包括以下步驟(a)將所述一個或多個劑量給藥容器包裝在鋁箔囊內(nèi)。
78.根據(jù)權(quán)利要求66所述的方法，其中沙丁胺醇的濃度約為0.083重量％和異丙托溴銨的濃度約為0.017重量％。
79.根據(jù)權(quán)利要求66所述的方法，其中所述噴霧器溶液的同滲質(zhì)量摩爾濃度為約282mOsm/kg～約285mOsm/kg。
80.預(yù)包裝治療系統(tǒng)，其用于誘導(dǎo)慢性阻塞性肺病患者的支氣管擴張或緩解其支氣管痙攣，該預(yù)包裝治療系統(tǒng)具有(f)一個或多個劑量給藥容器；所述一個或多個容器均預(yù)裝有不含苯扎氯銨的、預(yù)混合的、預(yù)定量的約3ml無菌水性吸入溶液，所述溶液包括單位劑量的治療有效量的沙丁胺醇和異丙托溴銨；其中沙丁胺醇的劑量約為2.5mg和異丙托溴銨的劑量約為0.5mg；所述一個或多個容器中的各吸入溶液均適用于以噴霧器進行噴霧；在所述一個或多個容器中的吸入溶液具有較長的保存期(g)其上具有標記的一個或多個標簽，所述標記包括與所述一個或多個容器中的各吸入溶液有關(guān)的功效、劑量、用法、禁忌癥和不良反應(yīng)信息；(h)其中，所述禁忌癥信息包括表示對阿托品及其衍生物過敏的人忌用所述一個或多個容器中的吸入溶液的信息；和(i)其中，所述不良反應(yīng)信息包括告知如下信息施用所述一個或多個容器中的吸入溶液后，可能會促進或加劇閉角性青光眼、急性眼痛、視力模糊、反常性支氣管痙攣、喘鳴、慢性阻塞性肺病癥狀的加重、困倦、疼痛、面紅、上呼吸道感染、心悸、味覺反常、心率加快、竇炎、背痛和咽喉痛。
81.根據(jù)權(quán)利要求50所述的預(yù)包裝治療系統(tǒng)，其中，所述沙丁胺醇以其酸加成鹽的形式存在。
82.根據(jù)權(quán)利要求書5 1所述的預(yù)包裝治療系統(tǒng)，其中，所述沙丁胺醇的酸加成鹽是硫酸沙丁胺醇。
83.根據(jù)權(quán)利要求50所述的預(yù)包裝治療系統(tǒng)，其中，所述劑量和用法信息包括表示所述一個或多個容器中的吸入溶液的推薦劑量的信息，所述推薦劑量為，3ml水性溶液中的約2.5mg沙丁胺醇和約0.5mg異丙托溴銨，該水性溶液經(jīng)噴霧每天施用4次，如有需要，每天允許再施用額外的最多2個推薦劑量。
84.根據(jù)權(quán)利要求50所述的預(yù)包裝治療系統(tǒng)，其中，所述不良反應(yīng)信息包括表示施用一個或多個容器中的吸入溶液后可能發(fā)生的速發(fā)型過敏反應(yīng)，所述過敏反應(yīng)包括蕁麻疹、血管性水腫、疹、騷癢、口咽、水腫、支氣管痙攣和過敏癥。
85.根據(jù)權(quán)利要求50所述的預(yù)包裝治療系統(tǒng)，其中，所述不良反應(yīng)信息包括表示施用一個或多個容器的吸入溶液中后可能發(fā)生的變應(yīng)型反應(yīng)，該變應(yīng)型反應(yīng)包括皮疹、瘙癢和蕁麻疹。
86.根據(jù)權(quán)利要求50所述的預(yù)包裝治療系統(tǒng)，其中，所述不良反應(yīng)信息包括表示施用所述吸入溶液后可能發(fā)生的一個或多個不良事件的列表，所述不良事件包括胸痛、腹瀉、消化障礙、惡心、腿痛性痙攣、支氣管炎、肺疾病、咽炎、肺炎和尿路感染。
87.預(yù)包裝治療系統(tǒng)，其用于治療慢性阻塞性肺病支氣管痙攣，所述預(yù)包裝治療系統(tǒng)包括(e)一個或多個劑量給藥容器；所述容器均預(yù)裝填有不含苯扎氯銨的、穩(wěn)定的、預(yù)混合的、預(yù)定量的3ml無菌水性吸入溶液；所述吸入溶液由氯化鈉、水、依地酸二鈉、將吸入溶液的pH調(diào)至約4的酸和單位劑量的治療有效量的沙丁胺醇和異丙托溴銨組成，其中，所述沙丁胺醇的量約為2.50mg，所述異丙托溴銨的量約為0.5mg；所述一個或多個容器中的吸入溶液適于以噴霧器進行噴霧；所述吸入溶液具有較長的保存期；(b)其上具有標記的一個或多個標簽，所述標記包括與所述一個或多個容器中的各吸入溶液有關(guān)的功效、劑量、用法、禁忌癥和不良反應(yīng)信息；(c)其中，所述劑量和用法信息包括表示所述一個或多個容器中的吸入溶液的推薦劑量的信息，所述推薦劑量為，在3ml水性溶液中的約2.5mg沙丁胺醇和約0.5mg異丙托溴銨，該水性溶液每天經(jīng)噴霧施用4次，如有需要，每天允許再施用額外的最多2個推薦劑量；(d)其中，所述禁忌癥信息包括表示對阿托品及其衍生物過敏的人忌用所述一個或多個容器中的吸入溶液的信息；(e)其中，所述不良反應(yīng)信息包括告知如下信息施用所述一個或多個容器中的吸入溶液后，可能發(fā)生速發(fā)型過敏反應(yīng)，所述過敏反應(yīng)包括蕁麻疹、血管性水腫、疹、騷癢、口咽、水腫、支氣管痙攣和過敏癥；(f)其中，所述不良反應(yīng)信息包括告知如下信息施用所述一個或多個容器中的吸入溶液后，可能發(fā)生變應(yīng)型反應(yīng)；所述變應(yīng)型反應(yīng)包括皮疹、瘙癢和蕁麻疹；(g)其中，所述不良反應(yīng)信息包含告知如下信息施用所述一個或多個容器中的吸入溶液后，可能會促進或加劇閉角性青光眼、急性眼痛、視力模糊、反常性支氣管痙攣、喘鳴、慢性阻塞性肺病癥狀的加重、困倦、疼痛、面紅、上呼吸道感染、心悸、味覺反常、心率加快、竇炎、背痛和咽喉痛；和(h)所述不良反應(yīng)信息包括施用所述一個或多個容器中的吸入溶液后可能發(fā)生的一個或多個不良事件的列表；所述不良事件包括胸痛、腹瀉、消化障礙、惡心、腿痛性痙攣、支氣管炎、肺疾病、咽炎、肺炎和尿路感染。
88.用于誘導(dǎo)慢性阻塞性肺病患者的支氣管擴張或緩解其支氣管痙攣的方法，所述方法包括以下步驟(a)向患者提供預(yù)包裝治療系統(tǒng)，所述系統(tǒng)包括一個或多個劑量給藥容器；該一個或多個容器均預(yù)裝填有不含苯扎氯銨的、預(yù)混合的、預(yù)定量的、約3ml的無菌水性吸入溶液，所述溶液包括單位劑量的治療有效量的沙丁胺醇和異丙托溴銨；其中，所述沙丁胺醇的量約為2.5mg，所述異丙托溴銨的量約為0.5mg；所述一個或多個容器中的吸入溶液適于以噴霧器進行噴霧；所述一個或多個容器中的吸入溶液具有較長的保存期；(b)向患者或處方醫(yī)生提供與所述一個或多個容器中的吸入溶液有關(guān)的預(yù)包裝治療系統(tǒng)的劑量、用法、禁忌癥和不良反應(yīng)信息；(c)其中，所述禁忌癥信息包括表示對阿托品及其衍生物過敏的人忌用所述一個或多個容器中的吸入溶液的信息；和(d)其中，所述不良反應(yīng)信息包括告知如下信息施用所述一個或多個容器中的吸入溶液后，可能會促進或加劇閉角性青光眼、急性眼痛、視力模糊、反常性支氣管痙攣、喘鳴、慢性阻塞性肺病癥狀的加重、困倦、疼痛、面紅、上呼吸道感染、心悸、味覺反常、心率加快、竇炎、背痛和咽喉痛。
89.根據(jù)權(quán)利要求58所述的方法，其中，所述沙丁胺醇以其酸加成鹽的形式存在。
90.根據(jù)權(quán)利要求59所述的方法，其中，所述沙丁胺醇的酸加成鹽是硫酸沙丁胺醇。
91.根據(jù)權(quán)利要求58所述的方法，其中，所述劑量和用法信息告知患者或處方醫(yī)生所述一個或多個容器中的吸入溶液的推薦劑量，所述推薦劑量為，在3ml水性溶液中的約2.5mg沙丁胺醇和約0.5mg異丙托溴銨，該水性溶液每天經(jīng)噴霧施用4次，如有需要，每天允許再施用額外的最多2個推薦劑量。
92.根據(jù)權(quán)利要求58所述的方法，其中，所述不良反應(yīng)信息告知患者或處方醫(yī)生，施用所述一個或多個容器中的吸入溶液后，可能發(fā)生速發(fā)型過敏反應(yīng)，所述過敏反應(yīng)包括蕁麻疹、血管性水腫、疹、騷癢、口咽、水腫、支氣管痙攣和過敏癥。
93.根據(jù)權(quán)利要求58所述的方法，其中，所述不良反應(yīng)信息告知患者或處方醫(yī)生，施用所述一個或多個容器的吸入溶液中后，可能發(fā)生變應(yīng)型反應(yīng)，所述變應(yīng)性反應(yīng)包括皮疹、瘙癢和蕁麻疹。
94.根據(jù)權(quán)利要求58所述的方法，其中，所述不良反應(yīng)信息包括施用吸入溶液后可能發(fā)生的一個或多個不良事件的預(yù)制列表，所述不良事件包括胸痛、腹瀉、消化障礙、惡心、腿痛性痙攣、支氣管炎、肺疾病、咽炎、肺炎和尿路感染。
95.用于誘導(dǎo)慢性阻塞性肺病患者的支氣管擴張或緩解其支氣管痙攣的方法，所述方法包括以下步驟(a)向患者提供預(yù)包裝治療系統(tǒng)，所述系統(tǒng)包括一個或多個劑量給藥容器；該一個或多個容器均預(yù)裝填了預(yù)混合的、預(yù)定量的約3ml無菌穩(wěn)定水性吸入溶液，所述溶液不含苯扎氯銨；所述吸入溶液由水、依地酸二鈉、氯化鈉、將吸入溶液的pH調(diào)至約4的酸和單位劑量的治療有效量的沙丁胺醇和異丙托溴銨組成，其中，所述沙丁胺醇的量約為2.50mg/3ml，所述異丙托溴銨的量約為0.5mg/3ml；所述一個或多個容器中的吸入溶液均適于以噴霧器進行噴霧；(b)向患者或處方醫(yī)生提供與所述一個或多個容器中的吸入溶液有關(guān)的預(yù)包裝治療系統(tǒng)的劑量、用法、禁忌癥和不良反應(yīng)信息；(c)其中，所述劑量和用法信息包括告知患者或處方醫(yī)生所述一個或多個容器中的吸入溶液的推薦劑量，所述推薦劑量為，在3ml水性溶液中的約2.5mg沙丁胺醇和約0.5mg異丙托溴銨，該水性溶液每天經(jīng)噴霧施用4次，如有需要，每天允許再施用額外的最多2個推薦劑量；(d)其中，所述禁忌癥信息包括表示對阿托品及其衍生物過敏的人忌用所述一個或多個容器中的吸入溶液的信息；(e)其中，所述不良反應(yīng)信息告知患者或處方醫(yī)生如下信息施用一個或多個容器中的吸入溶液后，可能發(fā)生速發(fā)型過敏反應(yīng)，所述過敏反應(yīng)包括蕁麻疹、血管性水腫、疹、騷癢、口咽、水腫、支氣管痙攣和過敏癥；(f)其中，所述不良反應(yīng)信息告知患者或處方醫(yī)生如下信息施用所述一個或多個容器中的吸入溶液后，可能會發(fā)生變應(yīng)型反應(yīng)，包括皮疹、瘙癢和蕁麻疹；(g)其中，所述不良反應(yīng)信息告知患者或處方醫(yī)生如下信息施用所述一個或多個容器中的吸入溶液后，可能會促進或加劇閉角性青光眼、急性眼痛、視力模糊、反常性支氣管痙攣、喘鳴、慢性阻塞性肺病癥狀的加重、困倦、疼痛、面紅、上呼吸道感染、心悸、味覺反常、心率加快、竇炎、背痛和咽喉痛；和(h)所述不良反應(yīng)信息包括有關(guān)施用一個或多個容器中的吸入溶液后可能發(fā)生的不良事件的預(yù)制列表；所述不良事件包括胸痛、腹瀉、消化障礙、惡心、腿痛性痙攣、支氣管炎、肺疾病、咽炎、肺炎和尿路感染。
全文摘要
本發(fā)明涉及雙重支氣管擴張藥吸入溶液、系統(tǒng)、試劑盒和緩解慢性阻塞性肺病(COPD)患者支氣管痙攣的方法。在一個可供選擇的實施方案中，本發(fā)明溶液是預(yù)混合的、預(yù)定量的預(yù)包裝無菌溶液，其中包含COPD患者所用的單位劑量的沙丁胺醇和異丙托溴銨。本發(fā)明溶液不含抗微生物性防腐劑例如苯扎氯銨。在另一可供選擇的實施方案中，本發(fā)明溶液包含約2.50mg沙丁胺醇和約0.50mg異丙托溴銨。
文檔編號A61K31/135GK1607940SQ02826226
公開日2005年4月20日 申請日期2002年10月18日 優(yōu)先權(quán)日2001年10月26日
發(fā)明者伊姆蒂亞茲·肖迪, 帕索·班納吉 申請人:德艾公司