專利名稱:涂布的外科補(bǔ)片的制作方法
發(fā)明
背景技術(shù):
領(lǐng)域本發(fā)明涉及外科補(bǔ)片,其用生物活性劑涂布以防止對(duì)補(bǔ)片的不利的組織反應(yīng)。
相關(guān)技術(shù)描述初級(jí)閉合(primary closure)和補(bǔ)片血管成形術(shù)是外科醫(yī)生在血管操作以后使用的兩種動(dòng)脈切開(kāi)術(shù)的閉合技術(shù)。在初級(jí)閉合中,將動(dòng)脈傷口的邊緣直接彼此縫合,而在補(bǔ)片血管成形術(shù)過(guò)程中在兩邊緣之間縫合另外一塊材料。在具有高比率的修復(fù)血管手術(shù)后收縮的操作后(例如小頸動(dòng)脈的動(dòng)脈內(nèi)膜切除術(shù))優(yōu)選補(bǔ)片血管成形術(shù)。加入的一片材料保持血管的原始直徑并誘導(dǎo)有利的局部血液動(dòng)力學(xué),否則可能導(dǎo)致復(fù)發(fā)的狹窄。
可以用自體組織(典型地患者的隱靜脈)或合成材料(膨脹的聚四氟乙烯或滌綸)進(jìn)行補(bǔ)片血管成形術(shù)。靜脈補(bǔ)片具有缺點(diǎn)如動(dòng)脈瘤退化和破裂。它們要求另外的切割以收獲與發(fā)病相關(guān)的靜脈?;颊叩撵o脈可能不適于補(bǔ)片。最重要地,如果患者要求在以后的時(shí)間動(dòng)脈重建,將不能獲得用于冠狀動(dòng)脈分流移植的補(bǔ)片。因?yàn)檫@些原因,合成的補(bǔ)片的使用已經(jīng)變得愈加流行。
然而,移植在血管系統(tǒng)中的合成材料誘導(dǎo)形成血栓的,炎性的和過(guò)度增殖性反應(yīng)。移植后緊接著,血小板結(jié)合到假體的腔表面,引發(fā)凝固級(jí)聯(lián)并誘導(dǎo)血栓形成。血栓可能生產(chǎn)足夠大而導(dǎo)致遠(yuǎn)端局部缺血(在頸動(dòng)脈補(bǔ)片的情形中的中風(fēng))。
在操作后的數(shù)日,炎性細(xì)胞如巨噬細(xì)胞,淋巴細(xì)胞和嗜中性白細(xì)胞粘著在假體腔上,并且還遷移到假體周圍空間中。這些細(xì)胞釋放細(xì)胞因子,其促進(jìn)平滑肌細(xì)胞從鄰近的血管遷移至補(bǔ)片的腔表面上。細(xì)胞進(jìn)一步在補(bǔ)片上增殖和分泌細(xì)胞外基質(zhì)。取決于補(bǔ)片材料的孔隙率,細(xì)胞還可能通過(guò)補(bǔ)片的孔從周圍組織遷移至腔內(nèi)。在兩種情形中,增生導(dǎo)致在幾周內(nèi)補(bǔ)片的腔表面和鄰近的血管上的斑塊形成。這減少了在處理的血管中的腔面積,因此阻礙血液流向遠(yuǎn)端組織。
因此,存在對(duì)防止在合成補(bǔ)片的腔表面上的炎性反應(yīng),血栓形成和內(nèi)膜增生的裝置和方法的需要。本發(fā)明滿足該需要,并進(jìn)一步提供其它相關(guān)優(yōu)勢(shì)。
發(fā)明概述簡(jiǎn)而言之,本發(fā)明包括制備和使用外科補(bǔ)片的方法,該外科補(bǔ)片釋放防止炎性反應(yīng),血栓形成和/或內(nèi)膜增生的藥劑。該藥劑的代表性實(shí)例包括細(xì)胞周期抑制劑如紫杉烷類,喜樹堿類,多柔比星,免疫抑制藥(雷帕霉素,環(huán)孢霉素),溴隱亭,殺結(jié)核菌素,β-拉伯酮,糖皮質(zhì)激素類,非甾類抗炎藥,細(xì)胞周期抑制劑,鈣通道阻斷藥,鈣螯合劑,基質(zhì)金屬蛋白酶抑制劑,氨甲蝶呤,血栓溶解劑,抗血小板劑和抗凝劑。這些藥劑單獨(dú)或組合出現(xiàn)在補(bǔ)片上將有效防止或抑制局部炎性反應(yīng),防止血栓物質(zhì)在補(bǔ)片上增長(zhǎng)和阻止細(xì)胞在補(bǔ)片上增殖。
因此,在本發(fā)明的一方面提供外科補(bǔ)片(例如血管補(bǔ)片),其釋放抗炎劑,抗血小板劑,抗凝劑,纖維蛋白溶解劑,細(xì)胞周期抑制劑,和/或抗增殖劑。在某些實(shí)施方案中,血管補(bǔ)片是合成補(bǔ)片(例如由滌綸制成)。在多個(gè)實(shí)施方案中,抗炎劑是阿司匹林,布洛芬,或糖皮質(zhì)激素藥物,抗凝劑是肝素或水蛭素,纖維蛋白溶解劑是組織纖溶酶原激活物,鏈激酶,或尿激酶。在其它實(shí)施方案中,細(xì)胞周期抑制劑是紫杉烷(例如紫杉醇或多西他賽),長(zhǎng)春花屬生物堿(例如長(zhǎng)春堿或長(zhǎng)春新堿),鬼臼毒素(例如依托泊苷),蒽環(huán)霉素(例如多柔比星或米托蒽醌),或鉑化合物(例如順鉑或卡鉑)。
還提供制備外科補(bǔ)片(例如血管補(bǔ)片)的方法,所述補(bǔ)片釋放抗炎劑,抗血小板劑,抗凝劑,抗纖維蛋白溶解劑,細(xì)胞周期抑制劑,和/或抗增殖劑,該方法包含用上述因子或藥劑中的一種涂布(例如通過(guò)噴霧或浸漬)補(bǔ)片的至少一部分(所有或一部分如末端,或一側(cè))的步驟。以下更詳細(xì)地描述產(chǎn)生補(bǔ)片的備選方法(例如用涂布的線編織補(bǔ)片,或?qū)⑺杷巹┪赵谘a(bǔ)片上)。在另外的實(shí)施方案中,可以將因子或藥劑與另外的化合物或載體(例如聚合的或非聚合的)混合或配制。在本發(fā)明的一個(gè)實(shí)施方案中,僅涂布補(bǔ)片的一側(cè),留下另一側(cè)和補(bǔ)片的大部分厚度未處理。在另一實(shí)施方案中,僅涂布補(bǔ)片的部分(例如邊緣)。
在本發(fā)明的其它方面,提供閉合生物組織(例如血管系統(tǒng))中開(kāi)口的方法,其包含如將本文所述外科補(bǔ)片的施用于開(kāi)口上。在某些實(shí)施方案中,化合物或組合物可以單獨(dú)或在載體中使用,所述載體可以是聚合的或非聚合的。在某些實(shí)施方案中,外科補(bǔ)片是血管補(bǔ)片,其在適當(dāng)?shù)奈恢每p合。
經(jīng)參考下列詳細(xì)的描述和附圖后,本發(fā)明的這些和其它方面將變得明顯。另外,本文列出各種參考文獻(xiàn),其更詳細(xì)地描述某些方法或組合物(例如化合物,蛋白質(zhì),載體,和它們產(chǎn)生等),因此全部引用作為參考。當(dāng)提及PCT時(shí)還應(yīng)當(dāng)理解對(duì)應(yīng)的或引用的美國(guó)申請(qǐng)或美國(guó)專利也在本文引用作為參考。
附圖簡(jiǎn)述
圖1是示意圖,其顯示在細(xì)胞周期抑制劑可以作用而抑制細(xì)胞周期的生物途徑中的作用位點(diǎn)。
發(fā)明詳述在闡明本發(fā)明之前,闡明某些下文將使用的術(shù)語(yǔ)的定義可能有助于理解本發(fā)明。
“細(xì)胞周期抑制劑”在本文中是指延遲或削弱分離細(xì)胞前進(jìn)通過(guò)細(xì)胞周期和復(fù)制的能力的任何蛋白質(zhì),肽,化學(xué)藥品或其它分子。細(xì)胞周期抑制劑,其延長(zhǎng)或阻止有絲分裂(M-期)或DNA合成(S-期),對(duì)于本發(fā)明的目的特別有效,因?yàn)樗鼈冊(cè)黾臃蛛x細(xì)胞對(duì)輻射作用的敏感性??梢允褂脧V泛多樣的方法來(lái)測(cè)定化合物抑制細(xì)胞周期的能力,包括細(xì)胞DNA含量的單變量分析和多參數(shù)分析(參見(jiàn)實(shí)施例)。
I.補(bǔ)片補(bǔ)片(patches)是用于修補(bǔ)裂縫或裂口以覆蓋孔或加強(qiáng)薄弱部位的小片材料。在醫(yī)學(xué)上,外科補(bǔ)片是合成材料或生物組織的碎片,其用于將在生物結(jié)構(gòu)(例如血管壁)中的切口或裂口邊緣之間的缺陷橋連在一起。補(bǔ)片還在肺外科后用于加強(qiáng)修復(fù)的肺。
合成的血管補(bǔ)片可以從醫(yī)療器械公司如例如IMPRA,WL Gore,SulzerVascutek,Shelhigh,Bio Nova International,Intervascular和Aesculap獲得?;诮M織的血管補(bǔ)片可以從Biovascular和St Jude Medical獲得。外科補(bǔ)片的代表性實(shí)例在美國(guó)專利5,100,422;5,104,400;5,437,900;5,456,711;5,641,566;5,645,915;6,296,657;和6,322,593中描述。
如本文所述血管補(bǔ)片可以連同其它應(yīng)用,在血管外科中修復(fù)血管。
II.藥劑抗炎劑當(dāng)相應(yīng)外源藥劑或抗原激活免疫系統(tǒng)細(xì)胞時(shí),炎癥發(fā)生。白細(xì)胞釋放溶酶體酶。合成花生四烯酸并釋放類二十烷酸,激肽,補(bǔ)體成分和組胺。細(xì)胞因子對(duì)嗜酸性粒細(xì)胞,嗜中性白細(xì)胞和巨噬細(xì)胞具有強(qiáng)有力的趨化效應(yīng)。它們還促進(jìn)局部充血和血管通透性。通過(guò)還原分子氧形成過(guò)氧化物陰離子,其刺激其它活性分子如過(guò)氧化氫和羥基自由基的生產(chǎn)。這些物質(zhì)與花生四烯酸相互作用導(dǎo)致產(chǎn)生更多的趨化物質(zhì),從而保持炎癥過(guò)程。抗炎藥抑制上述過(guò)程中的一個(gè)或數(shù)個(gè),從而干擾炎癥反應(yīng)。
抗炎藥的實(shí)例包括但不限于非甾類抗炎藥如阿司匹林,布洛芬,萘普生,非諾洛芬,吲哚美辛,舒林酸,甲氯芬那酸,甲芬那酸,托美丁,保泰松,吡羅昔康,雙氟尼酸阿扎丙宗卡洛芬,氟比洛芬,雙氯芬酸,酮洛芬;慢作用抗炎藥如氯喹,羥氯喹,金,青霉胺,左旋咪唑;糖皮質(zhì)激素藥物如氫化可的松,可的松,地塞米松,潑尼松,氟可龍,曲安西龍,氟氫可的松;statins如普伐他汀,氟伐他汀,辛伐他汀,洛伐他??;血栓烷抑制劑如三唑并嘧啶;免疫抑制劑如雷帕霉素,西羅莫司,他克莫司,依維莫司,環(huán)孢霉素A;抗炎細(xì)胞因子如白細(xì)胞介素-10。
如下可以評(píng)估藥劑的抗炎潛力通過(guò)用嗜中性白細(xì)胞活化測(cè)定(Jackson等,1997 Immunology 90502-510)和細(xì)胞因子基因表達(dá)測(cè)定(White等,1998 Cancer Immunol.Immunother.46104-112)研究它們抑制環(huán)加氧酶-1和環(huán)加氧酶-2(Everts等,2000.Clin.Rheumatol.19331-343),它們抑制磷脂酶活性和前列腺素釋放(Sampey等,Mediators Inflamm.9125-132,2000),它們抑制腫瘤壞死因子-α(TNF-α)合成和分泌(Joyce等,Inflamm Res.46447-451,1997),它們抑制微循環(huán)的血管舒張和通透性(Perratti和Ahluwalia,2000 Microcirculation 7147-161),它們抑制甲苯二異氰酸酯誘導(dǎo)的肥大細(xì)胞增殖和脫粒,抗-CD3-誘導(dǎo)的T-淋巴細(xì)胞增殖,TNF-α-誘導(dǎo)的細(xì)胞粘著分子表達(dá),水腫形成,白細(xì)胞介素-5(IL-5)誘導(dǎo)的血液嗜酸粒細(xì)胞減少,IL-5或血小板活化因子刺激的肺嗜酸粒細(xì)胞減少,(Johnson,1995 Allergy 5011-14)。
抗血小板劑止血是自發(fā)的停止從受損的血管的流血。正常的血管內(nèi)皮不形成血栓,循環(huán)的血小板和凝血因子不吸附到它之上。然而,對(duì)血管損傷數(shù)秒內(nèi),血小板吸附到損傷位點(diǎn)。當(dāng)血小板變得活化時(shí),它們分泌如ADP和前列腺素藥劑,其增強(qiáng)其它血小板的募集和吸附。產(chǎn)生的聚集血小板的增長(zhǎng)的血栓減少血流和引發(fā)血纖蛋白形成。血纖蛋白網(wǎng)絡(luò)加強(qiáng)最初的血小板塞,因此確保長(zhǎng)期止血。在稍后階段中,血小板釋放生長(zhǎng)因子如來(lái)源于血小板的生長(zhǎng)因子,其促進(jìn)損傷的血管愈合。
抗血小板劑是干擾血小板活化,附著或分泌的化合物,從而抑制血栓形成??寡“鍎┑膶?shí)例包括但不限于阿司匹林(Awtry,2000,Circulation,1011206-1218),ADP受體拮抗劑如氯吡格雷,噻氯匹定和它們的活性代謝物(Coukell和Markham,1997 Drugs 54745-750;Muller等,2000Circulation 101590-593;Bertrand等,2000 Circulation 102624-629;Quinn和Fitzgerald,1999 Circulation 1001667-1672),5-羥色胺受體拮抗劑(Herbert等,1993 Thromb.Haemostas.69262-2670),血小板糖蛋白受體拮抗劑如阿昔單抗,替羅非班,依替巴肽,拉米非班,奧波非班,羅昔非班,西拉非班,來(lái)地非班,珍米洛非班和它們的活性代謝物(Dobesh和Latham,1998 Pharmacotherapy 18663-685;Madan等,1998 Circulation 982629-2635),statins如普伐他汀,氟伐他汀,辛伐他汀,洛伐他汀(Igarashi等,1997 British Journal of Pharmacology 1201172-1178),cAMP磷酸二酯酶抑制劑如西洛他唑(Kimura等,1985 Drug Res.351144-1149);氧化氮供體如嗎西多明,林西多明,L-精氨酸,α-腎上腺素能拮抗劑如二氫化的ergopeptines,酚妥拉明,和育亨賓。
通過(guò)使用比濁法或放射性標(biāo)記的血小板監(jiān)視通過(guò)激動(dòng)劑活化以后體外血小板的聚集可以測(cè)定藥劑的抗血小板活性。在動(dòng)脈-靜脈分流,斯滕特模放置和移植物植入模型中可以用放射性標(biāo)記的血小板進(jìn)行血小板聚集的體內(nèi)定量。體內(nèi)抗血小板活性也可以通過(guò)監(jiān)視血栓形成遠(yuǎn)端的動(dòng)脈溫度和通過(guò)測(cè)定流血時(shí)間來(lái)評(píng)估(Hebert等,1998 Thromb.Haemost.80512-518;Hebert等,1993 Arteriosclerosis and Thrombosis 131171-1179;Harker等,1998 Circulation 982461-2469;Yao等,1993 Trans.Associa.AU Physicians106110-119)。
抗凝劑血液通過(guò)將可溶性血纖蛋白原轉(zhuǎn)化成不溶性血纖蛋白凝結(jié)。在級(jí)聯(lián)系列的蛋白水解反應(yīng)中多于十二個(gè)循環(huán)蛋白質(zhì)相互作用。在每一步,無(wú)活性的凝血因子經(jīng)受蛋白酶切割并變成活性蛋白酶。該蛋白酶活化下一個(gè)凝血因子。凝結(jié)級(jí)聯(lián)的終產(chǎn)物是形成固體血纖蛋白凝塊。
抗凝劑是干擾凝結(jié)級(jí)聯(lián)和抑制血纖蛋白形成的藥劑??鼓齽┑膶?shí)例包括但不限于華法林和香豆素抗凝劑,組織因子途徑抑制劑,活性位點(diǎn)失活的因子VIIa(DEGR-VIIa),壁虱抗凝肽,抗凝血酶藥劑如肝素,低分子量肝素,水蛭素,比伐盧定(Jang等,1995 Circulation 923041-3050),類維生素A如全反視黃酸。
通過(guò)測(cè)量活化的部分組織促凝血酶原激酶時(shí)間和凝血酶原時(shí)間可以檢測(cè)藥劑的抗凝作用活性(Freund等,1993 Thrombosis and Hemostasis 69515-521;Jang等,1995 Circulation 923041-3050)。
血纖蛋白水解藥劑血纖蛋白溶解是自然發(fā)生的過(guò)程,一旦已經(jīng)發(fā)生愈合其去除不需要的凝塊。在該系統(tǒng)中的關(guān)鍵步驟是將血纖蛋白溶酶原轉(zhuǎn)化成血纖蛋白溶酶,其是蛋白質(zhì)消化酶。血纖蛋白溶酶通過(guò)裂解血纖蛋白來(lái)溶解血栓。
血纖蛋白溶解藥物促進(jìn)血纖蛋白溶酶的形成。纖維蛋白溶解劑的實(shí)例包括但不限于組織纖溶酶原激活物,尿激酶,鏈激酶,葡萄球菌激酶,阿尼普酶,瑞替普酶,拉諾替普酶(Valji,2000 JVIR 11411-420),類維生素A如全反視黃酸。
通過(guò)監(jiān)視用放射活性的血纖蛋白標(biāo)記的血栓的溶解可以測(cè)定藥劑的血纖蛋白溶解活性(Herbert等,1993 Thrombosis and Haemostasis 69268-271)。
細(xì)胞周期抑制劑簡(jiǎn)短地,含有或不含載體(例如聚合物或軟膏或載體),可以使用廣泛多樣的細(xì)胞周期抑制劑,以便治療或預(yù)防過(guò)度增殖性疾病。該藥劑的代表性實(shí)例包括紫杉烷類(例如紫杉醇(在下面更詳細(xì)地討論)和多西他賽)(Schiff等,Nature 277665-667,1979;Long和Fairchild,Cancer Research544355-4361,1994;Ringel和Horwitz,J.Nat′l Cancer Inst.83(4)288-291,1991;Pazdur等,Cancer Treat.Rev.19(40)351-386,1993),依他硝唑,尼莫唑(B.A.Chabner和D.L.Longo.Cancer Chemotherapy andBiotherapy-Principles and Practice.Lippincott-Raven Publishers,New York,1996,554頁(yè)),含有高壓氧的全氟化合物,輸注,促紅細(xì)胞生成素,BW12C,煙酰胺,肼屈嗪,BSO,WR-2721,IudR,DUdR,依他硝唑,WR-2721,BSO,單取代的酮醛化合物(L.G.Egyud.Keto-aldehyde-amine addition productsand method of making same.美國(guó)專利No.4,066,650,1978年1月3日),硝咪唑(K.C.Agrawal和M.Sakaguchi.Nitroimidazole radiosensitizers forHypoxic tumor cells and compositions thereof.美國(guó)專利No.4,462,992,1984年7月31日),5-取代的-4-硝咪唑(Adams等,Int.J.Radiat.Biol.Relat.Stud.Phys,Chem.Med.40(2)153-61,1981),SR-2508(Brown等,Int.J.Radiat.Oncol,Biol.Phys.7(6)695-703,1981),2H-異吲哚二酮(J.A.Myers,2H-Isoindolediones,their synthesis and use as radiosensitizers.專利4,494,547,1985年1月22日),手性[[(2-溴代乙基)-氨基]甲基]-硝基-1H-咪唑-1-乙醇(V.G Beylin,等,Process for preparing chiral[[(2-bromoethyl)-amino]methyl]-nitro-1H-imidazole-1-ethanol and related compounds.美國(guó)專利No.5,543,527,1996年8月6日;美國(guó)專利No.4,797,397;1989年1月10日;美國(guó)專利No.5,342,959,1994年8月30日),硝基苯胺衍生物(W.A.Denny,等Nitroaniline derivatives and their use as anti-tumor agents.美國(guó)專利No.5,571,845,1996年11月5日),DNA-親和的低氧選擇性細(xì)胞毒素(M.V.Papadopoulou-Rosenzweig.DNA-affinic hypoxia selective cytotoxins.美國(guó)專利No.5,602,142,1997年2月11日),鹵化的DNA配體(R.F.Martin.Halogenated DNA ligand radiosensitizers for cancer therapy.美國(guó)專利No.5,641,764,1997年6月24日),1,2,4-苯并三嗪氧化物(W.W.Lee等1,2,4-benzotriazine oxides as radiosensitizers and selective cytotoxic agents.美國(guó)專利No.5,616,584,1997年4月1日;美國(guó)專利No.5,624,925,1997年4月29日;Process for Preparing 1,2,4 Benzotriazine oxides.美國(guó)專利No.5,175,287,1992年12月29日),氧化氮(J.B.Mitchell等,Use of Nitric oxidereleasing compounds as hypoxic cell radiation sensitizers.美國(guó)專利No.5,650,442,1997年7月22日),2-硝咪唑衍生物(M.J.Suto等2-Nitroimidazole derivatives useful as radiosensitizers for hypoxic tumor cells.美國(guó)專利No.4,797,397,1989年1月10日;T.Suzuki.2-Nitroimidazolederivative,production thereof,and radiosensitizer containing the same asactive ingredient.美國(guó)專利No.5,270,330,1993年12月14日;T.Suzuki等2-Nitroimidazole derivative,production thereof,and radiosensitizer containingthe same as active ingredient.美國(guó)專利No.5,270,330,1993年12月14日;T.Suzuki.2-Nitroimidazole derivative,production thereof and radiosensitizercontaining the same as active ingredient;專利EP 0 513 351 B1,1991年1月24日),含氟硝基吡咯衍生物(T.Kagiya.Fluorine-containing nitroazolederivatives and radiosensitizer comprising the same.美國(guó)專利No.4,927,941,1990年5月22日),銅(M.J.Abrams.Copper Radiosensitizers.美國(guó)專利No.5,100,885,1992年5月31日),聯(lián)合方式的癌癥治療(D.H.Picker等Combination modality cancer therapy.美國(guó)專利No.4,681,091,1987年7月21日)。5-CldC或(d)H4U或5-鹵代-2′-鹵代-2′-脫氧-胞苷或-尿苷衍生物(S.B.Greer.Method and Materials for sensitizing neoplastic tissue to radiation.美國(guó)專利No.4,894,364 19902年1月16日),鉑絡(luò)合物(K.A.Skov.PlatinumComplexes with one radiosensitizing ligand.美國(guó)專利No.4,921,963.1990年5月1日;K.A.Skov.Platinum Complexes with one radiosensitizing ligand.專利EP 0 287 317 A3),含氟硝基吡咯(T.Kagiya,等Fluorine-containingnitroazole derivatives and radiosensitizer comprising the same.美國(guó)專利No.4,927,941.1990年5月22日),苯甲酰胺(W.W.Lee.Substituted BenzamideRadiosensitizers.美國(guó)專利No.5,032,617,1991年7月16日),自生質(zhì)(autobiotics)(L.G.Egyud.Autobiotics and their use in eliminating nonselfcells in vivo.美國(guó)專利No.5,147,652.1992年9月15日),苯甲酰胺和煙酰胺(W.W.Lee等B enzamide and Nictoinamide Radiosensitizers.美國(guó)專利No.5,215,738,1993年6月1日),吖啶-嵌入劑(M.Papadopoulou-Rosenzweig.Acridine Intercalator based hypoxia selectivecytotoxins.美國(guó)專利No.5,294,715,1994年3月15日),含氟硝咪唑(T.Kagiya等.Fluorine containing nitroimidazole compounds.美國(guó)專利No.5,304,654,1994年4月19日),羥基化的texaphyrins(J.L.Sessler等Hydroxylated texaphrins.美國(guó)專利No.5,457,183,1995年10月10日),羥基化合物衍生物(T.Suzuki等Heterocyclic compound derivative,productionthereof and radiosensitizer and antiviral agent containing said derivative asactive ingredient.公開(kāi)號(hào)011106775 A(日本),1987年10月22日;T. 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許多上述細(xì)胞周期抑制劑還有廣泛多種類似物和衍生物,其包括但不限于順鉑,環(huán)磷酰胺,米索硝唑,替拉扎明,亞硝基脲,巰嘌呤,氨甲蝶呤,氟尿嘧啶,表柔比星,多柔比星,長(zhǎng)春地辛和依托泊苷。類似物和衍生物包括(CPA)2Pt[DOLYM]和(DACH)Pt[DOLYM]順鉑(Choi等,Arch.Pharmacal Res.22(2)151-156,1999),順式-[PtCl2(4,7-H-5-甲基-7-氧代)1,2,4[三唑并[1,5-a]嘧啶]2](Navarro等,J. 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在本發(fā)明的一個(gè)優(yōu)選實(shí)施方案中,細(xì)胞周期抑制劑是紫杉烷如紫杉醇。簡(jiǎn)短地,紫杉烷類是通過(guò)與微管蛋白結(jié)合形成異常的有絲分裂紡錘體來(lái)破壞有絲分裂(M-期)的化合物或其類似物或衍生物。紫杉醇,紫杉烷家族最知名的成員,是一種高度衍生化的雙萜(Wani等,J.Am.Chem.Soc.932325,1971),其已經(jīng)從Taxus brevifolia(短葉紫杉)的收獲和干燥的樹皮和短葉紫杉的Taxomyces Andreanae和植物內(nèi)真菌獲得(Stierle等,Science60214-216,1993)?!白仙即肌?其在此應(yīng)當(dāng)被理解為包括制劑,前藥,類似物和衍生物如例如,TAXOL,TAXOTERE,多西他賽,紫杉醇的10-去乙酰類似物和紫杉醇的3’N-脫苯甲?;?3’N-叔丁氧基羰基類似物)可以使用本領(lǐng)域技術(shù)人員已知的技術(shù)容易地制備(參見(jiàn)例如Schiff等,Nature277665-667,1979;Long and Fairchild,Cancer Research 544355-4361,1994;Ringel和Horwitz,J.Nat’l Cancer Inst.83(4)288-291,1991;Pazdur等,Cancer Theat. Rev.19(4)351-386,1993;WO 94/07882;WO 94/07881;WO94/07880;WO 94/07876;WO 93/23555;WO 93/10076;W094/00156;WO93/24476;EP 590267;WO 94/20089;美國(guó)專利Nos.5,294,637;5,283,253;5,279,949;5,274,137;5,202,448;5,200,534;5,229,529;5,254,580;5,412,092;5,395,850;5,380,751;5,350,866;4,857,653;5,272,171;5,411,984;5,248,796;5,248,796;5,422,364;5,300,638;5,294,637;5,362,831;5,440,056;4,814,470;5,278,324;5,352,805;5,411,984;5,059,699;4,942,184;Tetrahedron Letters35(52)9709-9712 1994;J.Med.Chem.354230-4237,1992;J.Med.Chem.34992-998,1991;J.Natural Prod.57(10)1404-1410,1994;J.NaturalProd.57(11)1580-1583,1994;J.Am.Chem.Soc.1106558-6560,1988),或從多種商業(yè)來(lái)源獲得,所述商業(yè)來(lái)源包括例如Sigma Chemical Co.,St.Louis,Missouri(T7402-來(lái)自短葉紫杉)。
紫杉醇的衍生物或類似物的代表性實(shí)例包括7-脫氧-多西他賽,7,8-cyclopropataxanes,N-取代的2-azetidone,6,7-環(huán)氧紫杉醇,6,7-修飾的紫杉醇,10-去乙酰氧基紫杉醇,10-去乙酰紫杉醇(來(lái)自10-去乙酰漿果赤霉素III),紫杉醇的膦酰氧基和碳酸酯衍生物,紫杉醇2’,7-二(1,2-苯二羧酸鈉,10-去乙酰氧基-11,12-二氫紫杉醇-10,12(18)-二烯衍生物,10-去乙酰氧基紫杉醇,Protaxol(2’-和/或7-O-酯衍生物),(2’-和/或7-O-碳酸酯衍生物),紫杉醇側(cè)鏈的不對(duì)稱合成,氟紫杉醇,9-脫氧紫杉烷,(13-乙?;?9-脫氧漿果赤霉素III,9-脫氧紫杉醇,7-脫氧-9-脫氧紫杉醇,10-去乙酰氧基-7-脫氧-9-脫氧紫杉醇,含有氫或乙酰基和羥基以及叔丁氧羰基氨基的衍生物,2’-丙烯酰基紫杉醇磺酸酯和2’-O-酰基酸紫杉醇磺酸酯衍生物,琥珀酰紫杉醇,2’-γ-氨基丁?;仙即技姿狨?,2’-乙酰基紫杉醇,7-乙?;仙即?,7-甘氨酸紫杉醇氨基甲酸酯,2’-OH-7-PEG(5000)紫杉醇氨基甲酸酯,2′-苯甲?;?’,7-二苯甲?;仙即佳苌铮渌八?2’-乙?;仙即?;2’,7-二乙酰基紫杉醇;2’琥珀酰紫杉醇;2’-(β-丙氨?;?-紫杉醇);2’γ-氨基丁酰基紫杉醇甲酸酯;2’-琥珀酰紫杉醇的乙二醇衍生物;2’-戊二酰紫杉醇;2’-(N,N-二甲基甘氨酰)紫杉醇;2’-(2-(N,N-二甲基氨基)丙?;?紫杉醇;2’鄰羧基苯甲?;仙即?;紫杉醇的2’脂族羧酸衍生物,前藥{2’(N,N-二乙基氨基丙?;?紫杉醇,2’(N,N-二甲基甘氨酰)紫杉醇,7(N,N-二甲基甘氨酰)紫杉醇,2’,7-二-(N,N-二甲基甘氨酰)紫杉醇,7(N,N-二乙基氨基丙?;?紫杉醇,2’,7-二(N,N-二乙氨基丙?;?紫杉醇,2’-(L-甘氨酰)紫杉醇,7-(L-甘氨酰)紫杉醇,2’,7-二(L-甘氨酰)紫杉醇,2’-(L-丙氨酰)紫杉醇,7-(L-丙氨酰)紫杉醇,2’,7-二(L-丙氨酰)紫杉醇,2’-(L-亮氨酰)紫杉醇,7-(L-亮氨酰)紫杉醇,2’,7-二(L-亮氨酰)紫杉醇,2’-(L-異亮氨酰)紫杉醇,7-(L-異亮氨酰)紫杉醇,2’,7-二(L-異亮氨酰)紫杉醇,2’-(L-纈氨酰)紫杉醇,7-(L-纈氨酰)紫杉醇,2’7-二(L-纈氨酰)紫杉醇,2’-(L-苯丙氨酰)紫杉醇,7-(L-苯丙氨酰)紫杉醇,2’,7-二(L-苯丙氨酰)紫杉醇,2’-(L-脯氨酰)紫杉醇,7-(L-脯氨酰)紫杉醇,2’,7-二(L-脯氨酰)紫杉醇,2’-(L-賴氨酰)紫杉醇,7-(L-賴氨酰)紫杉醇,2’,7-二(L-賴氨酰)紫杉醇,2’-(L-谷氨酰)紫杉醇,7-(L-谷氨酰)紫杉醇,2’,7-二(L-谷氨酰)紫杉醇,2’-(L-精氨酰)紫杉醇,7-(L-精氨酰)紫杉醇,2’,7-二(L-精氨酰)紫杉醇},具有修飾的苯基異絲氨酸側(cè)鏈的紫杉醇類似物,泰索帝,(N-脫苯甲酰基-N-叔(丁氧羰基)-10-去乙酰紫杉醇,和紫杉烷類(例如漿果赤霉素,三尖杉寧堿(cephalomannine),10-去乙?;鶟{果赤霉素,短葉蘇木醇(brevifoliol),yunantaxusin和紫杉素);和其它紫杉烷類似物和衍生物,包括14-β-羥基-10去乙酰漿果赤霉素III,脫苯甲?;?2-?;仙即佳苌?,苯甲酸紫杉醇衍生物,膦酰氧基和碳酸紫杉醇衍生物,2’-丙烯?;仙即蓟撬狨?;2’-O-?;嶙仙即蓟撬狨パ苌铮?8-位點(diǎn)-取代的紫杉醇衍生物,氯化的紫杉醇類似物,C4甲氧基醚紫杉醇衍生物,亞磺酰胺紫杉烷衍生物,溴化的紫杉醇類似物,Girard紫杉烷衍生物,硝基苯基紫杉醇,10-去乙?;娜〈淖仙即佳苌铮?4-β-羥基-10去乙酰漿果赤霉素紫杉烷衍生物,C7紫杉烷衍生物,C10紫杉烷衍生物,2-脫苯甲?;?2-?;仙纪檠苌?,2-脫苯甲?;?2-?;仙即佳苌铮瑪y帶新的C2和C4官能團(tuán)的紫杉烷和漿果赤霉素類似物,10-脫乙?;鶟{果赤霉素和來(lái)自10-去乙酰紫杉醇A的7-保護(hù)的-10-脫乙酰基漿果赤霉素III衍生物,10-去乙酰紫杉醇B,和10-去乙酰紫杉醇,紫杉醇的苯甲酸酯衍生物,2-芳?;?4-酰基紫杉醇類似物,原酸酯紫杉醇類似物,2-芳?;?4-?;仙即碱愃莆锖?-脫氧紫杉醇和1-脫氧紫杉醇類似物。
在一方面,細(xì)胞周期抑制劑是具有式(C1)的紫杉烷
其中灰色突出的部分可以被取代,未突出的部分是紫杉烷核。希望存在側(cè)鏈(在圖中標(biāo)記“A”)以使化合物具有好的細(xì)胞周期抑制劑活性。具有該結(jié)構(gòu)的化合物的實(shí)例包括紫杉醇(Merck索引項(xiàng)7117),多西他賽(泰索帝,Merck索引項(xiàng)3458),和3’-脫苯基-3’-(4-硝基苯基)-N-脫苯甲?;?N-(叔丁氧羰基)-10-去乙酰紫杉醇。
在一方面,適當(dāng)?shù)淖仙纪轭惾缱仙即技捌漕愃莆锖搜苌镌趯@?,440,056中公開(kāi),其具有結(jié)構(gòu)(C2) 其中X可以是氧(紫杉醇),氫(9-脫氧衍生物),硫代?;?,或二羥基前體;R選自紫杉醇或泰索帝側(cè)鏈或式(C3)的烷?;?其中R7選自氫,烷基,苯基,烷氧基,氨基,苯氧基(取代或未取代);R8選自氫,烷基,羥烷基,烷氧基烷基,氨烷基,苯基(取代或未取代),α或β-萘基;R9選自氫,烷?;?,取代的烷?;?,和氨基烷酰基;其中取代基是指羥基,巰基,allalkoxyl,羧基,鹵素,硫代烷氧基,N,N-二甲氨基,烷基氨基,二烷基氨基,硝基,和-OSO3H,和/或可以是指含有這些取代基的基團(tuán);R2選自氫或含氧基團(tuán),如氫,羥基,alkoyl,烷酰基氧基,氨基烷酰基氧基,和肽基烷?;趸?,R3選自氫或含氧基團(tuán),如氫,羥基,alkoyl,烷?;趸?,氨基烷酰基氧基,和肽基烷?;趸?,可以另外是含甲硅烷基基團(tuán)或含硫基團(tuán);R4選自?;?,烷基,烷?;被轷;幕轷;头减;籖5選自?;榛?,烷?;被轷;?,肽基烷?;头减;?;R6選自氫或含氧基團(tuán),如氫,羥基alkoyl,烷酰基氧基,氨基烷酰基氧基,和肽基烷酰基氧基。
在一方面,在本發(fā)明中作為細(xì)胞周期抑制劑有效的紫杉醇類似物和衍生物在PCT國(guó)際專利申請(qǐng)WO 93/10076中公開(kāi)。如該出版物中公開(kāi),類似物或衍生物應(yīng)當(dāng)具有在C13處與紫杉烷核連接的側(cè)鏈,如以下結(jié)構(gòu)所示(式C4),以便對(duì)紫杉烷賦予抗腫瘤活性。
WO 93/10076公開(kāi)除了存在的甲基以外紫杉烷可以在任何位置取代。取代基可以包括例如氫,烷酰基氧基,鏈烯?;趸减;趸A硗?,橋氧基可以與標(biāo)記2,4,9,10的碳連接。同樣,氧雜環(huán)丁烷環(huán)可以連接到碳原子4和5。另外,環(huán)氧乙烷可以連接到標(biāo)記4的碳。
在一方面,在本發(fā)明中有效的基于紫杉烷的細(xì)胞周期抑制劑在美國(guó)專利5,440,056中公開(kāi),其公開(kāi)9-脫氧紫杉烷類。這些是在以上所示的紫杉烷結(jié)構(gòu)(式C4)中標(biāo)記9的碳處缺少氧基的化合物。紫杉烷環(huán)可以在標(biāo)記1,7和10的碳處(獨(dú)立地)被H,OH,O-R,或O-CO-R取代,其中R是烷基或氨烷基。另外,它可以在標(biāo)記2和4的碳處(獨(dú)立地)被aryol,烷酰基,氨基烷?;蛲榛〈?。式(C3)的側(cè)鏈可以在R7和R8處(獨(dú)立地)被苯環(huán),取代的苯環(huán),直鏈烷烴/烯烴,和含油H,O或N的基團(tuán)取代。R9可以用H或取代的或未取代的烷?;〈?br>
通常紫杉烷類,特別是紫杉醇,被認(rèn)為通過(guò)作為抗微管劑和更具體地作為穩(wěn)定劑起細(xì)胞周期抑制劑的作用。
在另一方面,細(xì)胞周期抑制劑是長(zhǎng)春花屬生物堿。長(zhǎng)春花屬生物堿具有下列通用結(jié)構(gòu)。它們是吲哚-二氫吲哚二聚體。
如美國(guó)專利4,841,045和5,030,620所公開(kāi),R1可以是甲?;蚣谆騻溥x地H。R1還可以是烷基或醛取代的烷基(例如CH2CHO)。R2典型地是CH3或NH2基團(tuán)。然而它可以備選地被低級(jí)烷基酯取代或與二氫吲哚核連接的酯可以被其中R是NH2的C(O)-R,氨基酸酯或肽酯取代。R3典型地是C(O)CH3,CH3或H。備選地,通過(guò)雙官能基團(tuán)如順丁烯二酰氨基酸可以連接蛋白質(zhì)片段。R3還可以被取代形成可以被進(jìn)一步取代的烷基酯。R4可以是-CH2-或單鍵。R5和R6可以是H,OH或低級(jí)烷基,典型地-CH2CH3。備選地R6和R7可以一起形成氧雜環(huán)丁烷環(huán)。R7備選地可以是H。另外的取代基包括其中甲基被其它烷基取代和由此不飽和環(huán)可以通過(guò)加入側(cè)基如烷基,烯基,炔基,鹵素,酯基,酰胺基或氨基被衍生化的分子。
典型的長(zhǎng)春花屬生物堿是長(zhǎng)春堿,長(zhǎng)春新堿,長(zhǎng)春新堿硫酸鹽,長(zhǎng)春地辛和長(zhǎng)春瑞濱,其具有下列結(jié)構(gòu) R1R2R3R4R5長(zhǎng)春堿CH3CH3C(O)CH3OHCH2長(zhǎng)春新堿 CH2O CH3C(O)CH3OHCH2長(zhǎng)春地辛 CH3NH2HOHCH2長(zhǎng)春瑞濱 CH3CH3CH3H單鍵類似物典型地要求側(cè)基(陰影區(qū)域)以便具有活性。這些化合物被認(rèn)為通過(guò)起抗微管劑,更具體地抑制聚合作用而作為細(xì)胞周期抑制劑。
在另一方面,細(xì)胞周期抑制劑是喜樹堿,或其類似物或衍生物。喜樹堿類具有下列通式結(jié)構(gòu)。
在該結(jié)構(gòu)中,X典型地為O,但可以是其它基團(tuán),例如在21-內(nèi)酰胺衍生物的情形中為NH。R1典型地為H或OH,但可以是其它基團(tuán),例如末端羥基化的C1-3烷烴。R2典型地是H或含氨基的基團(tuán)如(CH3)2NHCH2,但可以是其它基團(tuán),例如NO2,NH2,鹵素(如在例如美國(guó)專利5,552,156中公開(kāi))或含有這些基團(tuán)的短鏈烷烴。R3典型地是H或短鏈烷基如C2H5。R4典型地為H但可以是其它基團(tuán),例如與R1的亞甲二氧基。
典型的喜樹堿化合物包括托泊替康,依立替康(CPT-11),9-氨基喜樹堿,21-內(nèi)酰胺-20(S)-喜樹堿,10,11-亞甲二氧基喜樹堿,SN-38,9-硝基喜樹堿,10-羥基喜樹堿。
R1R2R3喜樹堿 H H H托泊替康 OH(CH3)2NHCH2HSN-38OHH C2H5X對(duì)于大多數(shù)類似物為O,對(duì)于21-內(nèi)酰胺為NH喜樹堿具有此處顯示的五個(gè)環(huán)。為了最大活性和最小毒性標(biāo)記E的環(huán)必須是完整的(內(nèi)酯而不是羧酸酯形式)。這些化合物有效作為細(xì)胞周期抑制劑,其中它們起拓?fù)洚悩?gòu)酶I抑制劑和/或DNA裂解劑的作用。
在另一方面,細(xì)胞周期抑制劑是鬼臼毒素,或其衍生物或類似物。典型的該類型的化合物是依托泊苷或替尼泊苷,其具有下列結(jié)構(gòu)
這些化合物被認(rèn)為通過(guò)作為拓?fù)洚悩?gòu)酶II抑制劑和/或通過(guò)DNA裂解劑起細(xì)胞周期抑制劑的作用。
在另一方面,細(xì)胞周期抑制劑是蒽環(huán)霉素。蒽環(huán)霉素具有下列通用結(jié)構(gòu),其中R基團(tuán)可以是多種有機(jī)基團(tuán) 按照美國(guó)專利5,594,158,適當(dāng)?shù)腞基團(tuán)是R1是CH3或CH2OH;R2是daunosamine或H;R3和R4獨(dú)立地是OH,NO2,NH2,F(xiàn),Cl,Br,I,CN,H或衍生于這些的基團(tuán)之一;R5-7都是H或R5和R6是H并且R7和R8是烷基或鹵素,或相反R7和R8是H并且R5和R6是烷基或鹵素。
按照美國(guó)專利5,843,903,R2可以是偶聯(lián)肽。按照美國(guó)專利4,215,062和4,296,105,R5可以是OH或醚連接的烷基。R1還可以通過(guò)除了C(O)的基團(tuán)如在它末端具有C(O)連接部分的烷基或支鏈烷基,如-CH2CH(CH2-X)C(O)-R1與蒽環(huán)霉素環(huán)連接,其中X是H或烷基(參見(jiàn)例如美國(guó)專利4,215,062)。R2可以備選地是通過(guò)官能團(tuán)=N-NHC(O)-Y連接的基團(tuán),其中Y是諸如苯基或取代的苯環(huán)的基團(tuán)。備選地R3可以具有下列結(jié)構(gòu) 其中R9是環(huán)平面內(nèi)或外的OH,或是第二糖部分如R3。R10可以是H或與基團(tuán)如芳基,含有至少一個(gè)環(huán)中的氮的飽和或部分飽和5或6元雜環(huán)形成仲胺(參見(jiàn)美國(guó)專利5,843,903)。備選地,R10可以衍生于氨基酸,其具有結(jié)構(gòu)-C(O)CH(NHR11)(R12),其中R11是H,或與R12形成C3-4構(gòu)成的亞烷基。R12可以是H,烷基,氨烷基,氨基,羥基,巰基,苯基,芐基或甲硫基(參見(jiàn)美國(guó)專利4,296,105)。
典型的蒽環(huán)霉素是多柔比星,柔紅霉素,依達(dá)比星,表柔比星,吡柔比星,佐柔比星,和卡柔比星。適當(dāng)?shù)幕衔锞哂邢铝薪Y(jié)構(gòu) R1R2R3多柔比星OCH3CH2OHOH在環(huán)平面外表柔比星OCH3CH2OHOH在環(huán)平面內(nèi)(多柔比星的4’差向異構(gòu)體)柔紅霉素 OCH3CH3OH在環(huán)平面外依達(dá)比星 H CH3OH在環(huán)平面外吡柔比星 OCH3OHA佐柔比星 OCH3=N-NHC(O)C6H5B卡柔比星 OHCH3B 其它適當(dāng)?shù)妮飙h(huán)霉素類是蒽環(huán)霉素,米托蒽醌,美諾立爾,諾加霉素,阿克拉霉素A,橄欖霉素A,色霉素A3,和普卡霉素,其具有下列結(jié)構(gòu)
認(rèn)為這些化合物通過(guò)作為拓?fù)洚悩?gòu)酶抑制劑和/或通過(guò)DNA裂解劑起細(xì)胞周期抑制劑的作用。
在另一方面,細(xì)胞周期抑制劑是鉑化合物。通常,鉑絡(luò)合物可以是Pt(II)或(IV),并具有這種基本結(jié)構(gòu)
其中X和Y是陰離子離去基團(tuán),如硫酸根,磷酸根,羧酸根,和鹵素;R1和R2是烷基,胺,氨烷基,并且可以被進(jìn)一步取代,是基本上惰性或橋連基。對(duì)于Pt(II)絡(luò)合物Z1和Z2不存在。對(duì)于Pt(IV)Z1和Z2可以是陰離子基團(tuán)如鹵素,羥基,羧酸根,酯,硫酸根或磷酸根。參見(jiàn)例如美國(guó)專利4,588,831和4,250,189。
適當(dāng)?shù)你K絡(luò)合物可以包含多個(gè)Pt原子。參見(jiàn)例如美國(guó)專利5,409,915和5,380,897。例如該類型的二鉑和三鉑 典型的鉑化合物是順鉑,卡鉑,奧沙利鉑,和米鉑,其具有下列結(jié)構(gòu) 順鉑卡鉑
奧沙利鉑 米鉑這些化合物被認(rèn)為通過(guò)與DNA結(jié)合,例如作為DNA的烷化劑,起細(xì)胞周期抑制劑的作用。
在另一方面,細(xì)胞周期抑制劑是亞硝基脲。
亞硝基脲具有下列通用結(jié)構(gòu)(C5),其中典型的R基團(tuán)在下面顯示。
R基團(tuán) 卡莫司汀雷莫司汀 洛莫司汀 福莫司汀 尼莫司汀 氯脲菌素 鏈佐星其它適當(dāng)?shù)腞基團(tuán)包括環(huán)烷烴,烷烴,鹵素取代的基團(tuán),糖,芳基和雜芳基,膦?;突酋;?。
如美國(guó)專利4,367,239所公開(kāi),R可以適當(dāng)?shù)厥荂H2-C(X)(Y)(Z),其中X和Y可以是相同或不同的下列基團(tuán)成員苯基,環(huán)己基,或被鹵素,低級(jí)烷基(C1-4),三氟甲基,氰基,苯基,環(huán)己基,低級(jí)烷氧基(C1-4)取代的苯基或環(huán)己基。Z具有下列結(jié)構(gòu)-亞烷基-N-R1R2,其中R1和R2可以是相同或不同的下列基團(tuán)成員低級(jí)烷基(C1-4)和芐基,或者R1和R2可以一起形成飽和的5或6元雜環(huán)如吡咯烷,哌啶,嗎啉,硫代嗎啉,N-低級(jí)烷基哌嗪,其中雜環(huán)可以任選地用低級(jí)烷基取代。
如美國(guó)專利6,096,923所公開(kāi),式(C5)的R和R’可以相同或不同,其中各自可以是含有1-10個(gè)碳原子的取代或未取代的烴。取代基可以包括烴基,鹵素,酯,酰胺,羧酸,醚,硫醚和醇基團(tuán)。如美國(guó)專利4,472,379所公開(kāi),式(C5)的R可以是酰胺鍵和吡喃糖結(jié)構(gòu)(例如甲基2’-[N-[N-(2-氯乙基)-N-亞硝基-氨基甲?;鵠-甘氨酰基]氨基-2’-脫氧-α-D-吡喃葡糖苷)。如美國(guó)專利4,150,146所述,式(C5)的R可以是2-6個(gè)碳原子的烷基并且可以用酯,磺?;?,或羥基取代。它還可以用羧酸或CONH2基團(tuán)取代。
典型的亞硝基脲是BCNU(卡莫司汀),甲基-CCNU(司莫司汀),CCNU(洛莫司汀),雷莫司汀,尼莫司汀,氯脲菌素,福莫司汀,鏈佐星,和鏈佐星,其具有下列結(jié)構(gòu)
這些亞硝基脲化合物被認(rèn)為通過(guò)與DNA結(jié)合,即通過(guò)用作DNA烷化劑起細(xì)胞周期抑制劑的作用。
在另一方面,細(xì)胞周期抑制劑是硝咪唑,其中典型的硝咪唑是甲硝唑,芐硝唑,依他硝唑,和米索硝唑,其具有下列結(jié)構(gòu) R1R2R3甲硝唑OH CH3NO2芐硝唑C(O)NHCH2-芐基 NO2H依他硝唑 CONHCH2CH2OH NO2H適當(dāng)?shù)南踹溥蚧衔镌诶缑绹?guó)專利4,371,540和4,462,992中公開(kāi)。
在另一方面,細(xì)胞周期抑制劑是葉酸拮抗劑,如氨甲蝶呤或其衍生物或類似物,包括依達(dá)曲沙,三甲曲沙,雷替曲塞,吡曲克辛,二甲葉酸,拓優(yōu)得,和蝶羅呤。氨甲蝶呤類似物具有下列通用結(jié)構(gòu) R基團(tuán)的身份可以選自有機(jī)基團(tuán),特別是在美國(guó)專利5,166,149和5,382,582中闡明的那些基團(tuán)。例如,R1可以是N,R2可以是N或C(CH3),R3和R3’可以是H或烷基,例如CH3,R4可以是單鍵或NR,其中R是H或烷基。R5,6,8可以是H,OCH3,或備選地它們可以是鹵素或羥基。R7是下列通用結(jié)構(gòu)的側(cè)鏈
其中對(duì)于氨甲蝶呤n=1,對(duì)于蝶羅呤n=3??梢詫?cè)鏈中的羧基酯化或成鹽如Zn2+鹽。R9和R10可以是NH2或可以是烷基取代的。
典型的葉酸拮抗劑化合物具有下列結(jié)構(gòu) R0R1R2R3R4R5R6R7R8氨甲蝶呤 HH2NN H N(CH2) H HA(n=1)H依達(dá)曲沙 NH2NN H N(CH2CH3) H HA(n=1)H三甲曲沙 NH2Nc(CH3)H NH H OCH2OCH3OCH3蝶羅呤 NH2NN H N(CH3) H HA(n=3)H二甲葉酸 OH NN CH3N(CH3) H HA(n=1)H吡曲克辛 NH2NC(CH3)H single OCH3H HOCH2Hbond 拓優(yōu)得這些化合物被認(rèn)為通過(guò)用作葉酸的抗代謝物起細(xì)胞周期抑制劑的作用。
在另一方面,細(xì)胞周期抑制劑是胞苷類似物,如阿糖胞苷或其衍生物或類似物,其包括依諾他濱,F(xiàn)MdC((E(2’-脫氧-2’-(氟亞甲基)胞苷),吉西他濱,5-阿扎胞苷,安西他濱,和6-氮尿苷。典型的化合物具有下列結(jié)構(gòu)
阿糖胞苷R1R2R3R4依諾他濱H OH H CHC(O)(CH2)20CH3OH H CH吉西他濱H F F CH阿扎胞苷H H OHNFMdCH CH2F H CH認(rèn)為這些化合物作為嘧啶的抗代謝物起細(xì)胞周期抑制劑的作用。
在另一方面,細(xì)胞周期抑制劑是嘧啶類似物。在一方面,嘧啶類似物具有下列通用結(jié)構(gòu) 其中糖環(huán)的2’,3’和5’位(分別R2,R3和R4)可以是H,羥基,磷酰基(參見(jiàn)例如美國(guó)專利4,086,417)或酯(參見(jiàn)例如美國(guó)專利3,894,000)。酯可以是烷基,環(huán)烷基,芳基或雜環(huán)基/芳基類型。2’碳可以在R2或R2’處被羥基化,另一個(gè)基團(tuán)是H。備選地,2’碳可以用鹵素如氟或二氟胞苷如吉西他濱取代。備選地,糖可以為另一雜環(huán)基團(tuán)如呋喃基或烷烴,烷基醚或連接烷烴如C(O)NH(CH2)5CH3的酰胺取代。2°胺可以用與酰胺連接的脂族?;?R1)(參見(jiàn)例如美國(guó)專利3,991,045)或尿烷(參見(jiàn)例如美國(guó)專利3,894,000)鍵取代。它還可以進(jìn)一步被取代形成季銨鹽。嘧啶環(huán)中的R5可以是N或CR,其中R是H,含鹵素基團(tuán),或烷基(參見(jiàn)例如美國(guó)專利4,086,417)。R6和R7可以一起形成橋氧基或R6=-NH-R1且R7=H。R8是H或R7和R8一起可以形成雙鍵或R8可以是X,其中X是 具體的嘧啶類似物在美國(guó)專利3,894,000中公開(kāi)(參見(jiàn)例如2’-O-棕櫚?;?ara-胞苷,3’-O-苯甲酰基-ara-胞苷,和多于10個(gè)的其它實(shí)例);美國(guó)專利3,991,045(參見(jiàn)例如N4-?;?1-β-D-阿糖呋喃胞嘧啶,和其中列出的多種?;苌?,如棕櫚?;苌?。
在另一方面,細(xì)胞周期抑制劑是氟-嘧啶類似物。如5-氟尿嘧啶,或其類似物或衍生物,其包括卡莫氟,去氧氟尿苷,乙嘧替氟,替加氟,和氟尿苷。典型的化合物具有下列結(jié)構(gòu) R1R25-氟尿嘧啶 H H卡莫氟 C(O)NH(CH2)5CH3H去氧氟尿苷 A1H氟尿苷 A2H乙嘧替氟 CH2OCH2CH3H替加氟 C H
其它適當(dāng)?shù)姆奏ゎ愃莆锇?-FudR(5-氟-脫氧尿苷),或其類似物或衍生物,其包括5-碘脫氧尿苷(5-IudR),5-溴脫氧尿苷(5-BudR),三磷酸氟尿苷(5-FUTP),和一磷酸氟脫氧尿苷(5-dFUMP)。典型的化合物具有下列結(jié)構(gòu) 5-氟-2’-脫氧尿苷R=F5-溴-2’-脫氧尿苷R=Br5-碘-2’-脫氧尿苷R=I這些化合物被認(rèn)為通過(guò)作為嘧啶的抗代謝物起細(xì)胞周期抑制劑的作用。
在另一方面,細(xì)胞周期抑制劑是嘌呤類似物。嘌呤類似物具有下列通用結(jié)構(gòu) 其中X典型地是碳;R1是H,鹵素,胺或取代的苯基;R2是H,伯,仲或叔胺,含硫基團(tuán),典型地-SH,烷烴,或環(huán)烷烴,雜環(huán)或糖;R3是H,糖(典型地呋喃糖或吡喃糖結(jié)構(gòu)),取代的糖或環(huán)狀或雜環(huán)烷烴或芳基。對(duì)于該類型的化合物參見(jiàn)例如美國(guó)專利5,602,140。
在噴司他丁的情形中,X-R2是-CH2CH(OH)-。在該情形中第二個(gè)碳原子被插入環(huán)中的X和相鄰氮原子之間。X-N雙鍵變成單鍵。
美國(guó)專利5,446,139描述該類型適當(dāng)?shù)泥堰暑愃莆铮湓谙铝惺阶又酗@示 其中在下列條件下N表示氮并且V,W,X,Z可以是碳或氮。環(huán)A在它的結(jié)構(gòu)中可以含有0-3個(gè)氮原子。如果在環(huán)A中存在兩個(gè)氮,一個(gè)必須在W位。如果僅存在一個(gè),它必須不在Q位。V和Q不可同時(shí)為氮。Z和Q不可同時(shí)為氮。如果Z是氮,R3不存在。另外,R1-3獨(dú)立地為H,鹵素,C1-7烷基,C1-7鏈烯基,羥基,巰基,C1-7烷硫基,C1-7烷氧基,C2-7鏈烯基氧基,芳基氧基,硝基,含有伯、仲或叔胺的基團(tuán)之一。R5-8是H或多達(dá)兩個(gè)位置可以獨(dú)立地包含OH,鹵素,氰基,疊氮基,取代的氨基之一,R5和R7可以一起形成雙鍵。Y是H,C1-7烷基羰基,或一,二或三磷酸酯。
典型的適當(dāng)?shù)泥堰暑愃莆锇?-巰嘌呤,Thiguanosine,硫咪嘌呤,克拉屈濱,氟達(dá)拉濱,殺結(jié)核菌素,嘌羅霉素,己酮可可堿;其中這些化合物可以任選地被磷酸化。典型的化合物具有以下結(jié)構(gòu)
R1R2R36-巰嘌呤 H SH HThiguanosine NH2SH B硫咪嘌呤 NH2AH克拉屈濱 Cl NH2B2氟達(dá)拉濱 F NH2B3嘌羅霉素 H N(CH3)2B4殺結(jié)核菌素 H NH2B1 己酮可可堿這些化合物認(rèn)為通過(guò)作為嘌呤的抗代謝物起細(xì)胞周期抑制劑的作用。
在另一方面,細(xì)胞周期抑制劑是氮芥。許多適當(dāng)?shù)牡媸且阎牟⒃诒景l(fā)明中適當(dāng)?shù)乇挥米骷?xì)胞周期抑制劑。適當(dāng)?shù)牡嬉卜Q為環(huán)磷酰胺。
優(yōu)選的氮芥具有以下通用結(jié)構(gòu) 其中A是 或-CH3或其它烷烴,或氯化的烷烴,典型地CH2CH(CH3)Cl,或多環(huán)基團(tuán)如B,或取代的苯基如C或雜環(huán)基如D。
適當(dāng)?shù)牡嬖诿绹?guó)專利3,808,297中公開(kāi),其中A是 R1-2是H或CH2CH2Cl;R3是H或含氧基團(tuán)如氫過(guò)氧基;R4可以是烷基,芳基,雜環(huán)基。
環(huán)部分無(wú)需完整。參見(jiàn)例如美國(guó)專利5,472,956,4,908,356,4,841,085,其描述下列類型的結(jié)構(gòu) 其中R1是H或CH2CH2Cl,R2-6是各種取代基。
典型的氮芥包括甲基氯乙胺,及其類似物或衍生物,包括甲基氯乙胺氧化物鹽酸鹽,新氮芥,和甘露莫司汀(鹵化糖)。典型的化合物具有下列結(jié)構(gòu) 甲基氯乙胺 CH3甲基氯乙胺氧化物CH2CH(CH3)Cl新氮芥氮芥可以是環(huán)磷酰胺,異環(huán)磷酰胺,培磷酰胺,或Torofosfamide,其中這些化合物具有下列結(jié)構(gòu) 環(huán)磷酰胺 R1R2R3H CH2CH2ClH異環(huán)磷酰胺CH2CH2Cl H H培磷酰胺 CH2CH2Cl H OOHTorofosfamide CH2CH2Cl CH2CH2ClH氮芥可以是雌莫司汀,或其類似物或衍生物,包括苯芥膽甾醇,潑尼莫司汀,和雌莫司汀PO4。因此,本發(fā)明適當(dāng)?shù)牡骖愋偷募?xì)胞周期抑制劑具有以下結(jié)構(gòu) R雌莫司汀OHC(CH3)(CH2)3CH(CH3)2苯芥膽甾醇
氮芥可以是苯丁酸氮芥,或其類似物或衍生物,包括美法侖和Chlormaphazine。因此本發(fā)明適當(dāng)?shù)牡骖愋偷募?xì)胞周期抑制劑具有以下結(jié)構(gòu) 苯丁酸氮芥 R1R2R3美法侖 CH2COOH H HCOOH NH2HChlormaphazine H 一起形成苯環(huán)氮芥可以是尿嘧啶氮芥,其具有下列結(jié)構(gòu) 氮芥被認(rèn)為通過(guò)作為DNA的烷化劑起細(xì)胞周期抑制劑的作用。氮芥已經(jīng)在細(xì)胞增殖性疾病的治療中顯示有效,所述細(xì)胞增殖性疾病包括例如小細(xì)胞肺癌,乳腺癌,子宮頸癌,頭頸癌,前列腺癌,成視網(wǎng)膜細(xì)胞瘤,和軟組織肉瘤。
本發(fā)明的細(xì)胞周期抑制劑可以是羥基脲。羥基脲具有下列通用結(jié)構(gòu)
適當(dāng)?shù)牧u脲在例如美國(guó)專利6,080,874中公開(kāi),其中R1是 并且R2是含有1-4個(gè)碳原子的烷基,R3是H,?;谆?,乙基及其混合物之一,如甲基醚。
其它適當(dāng)?shù)牧u脲在例如美國(guó)專利5,665,768中公開(kāi),其中R1是環(huán)烯基,例如N-[3-[5-(4-氟苯硫基)-呋喃基]-2-環(huán)戊-1-基]N-羥脲;R2是H或含有1-4個(gè)碳的烷基且R3是H;X是H或陽(yáng)離子。
其它適當(dāng)?shù)牧u脲在例如美國(guó)專利4,299,778中公開(kāi),其中R1是用一個(gè)或多個(gè)氟原子取代的苯基;R2是環(huán)丙基;R3和X是H。
其它適當(dāng)?shù)牧u脲在例如美國(guó)專利5,066,658中公開(kāi),其中R2和R3和相鄰的氮形成 其中m為1或2,n是0-2且Y是烷基。
在一方面,羥脲具有下列結(jié)構(gòu) 羥脲羥脲被認(rèn)為通過(guò)用來(lái)抑制DNA合成起細(xì)胞周期抑制劑的作用。
在另一方面,細(xì)胞周期抑制劑是Belomycin,如Belomycin A2,其具有下列結(jié)構(gòu) R=末端胺Belomycin A2R=(CH3)2S+(CH2)3NH-Belomycin被認(rèn)為通過(guò)裂解DNA起細(xì)胞周期抑制劑的作用。
在另一方面,細(xì)胞周期抑制劑是絲裂霉素,如絲裂霉素C,或其類似物或衍生物,如甲基絲裂霉素。適當(dāng)?shù)幕衔锞哂邢铝薪Y(jié)構(gòu) 絲裂霉素C RH甲基絲裂霉素CH3(N-甲基絲裂霉素C)這些化合物被認(rèn)為通過(guò)用作DNA烷化劑起細(xì)胞周期抑制劑的作用。
在另一方面,細(xì)胞周期抑制劑是烷基磺酸鹽,如白消安,或其類似物或衍生物,如曲奧舒凡,英普咪定,哌泊舒凡,和哌泊溴烷。典型的化合物具有下列結(jié)構(gòu)
白消安 單鍵英普咪定 -CH2-NH-CH2-哌泊舒凡 哌泊溴烷這些化合物被認(rèn)為通過(guò)用作DNA烷化劑起細(xì)胞周期抑制劑的作用。
在另一方面,細(xì)胞周期抑制劑是苯甲酰胺。在還有另一方面,細(xì)胞周期抑制劑是煙酰胺。這些化合物具有下列基本結(jié)構(gòu) 其中X是O或S;A通常是NH2或者它可以是OH或烷氧基;B是N或C-R4,其中R4是H或醚連接的羥基化的烷烴如OCH2CH2OH,烷烴可以是直鏈或支鏈的并且可以含有一個(gè)或多個(gè)羥基。備選地,B可以是N-R5,在該情形中涉及B的環(huán)中雙鍵是單鍵。R5可以是H,和烷基或芳基(參見(jiàn)例如美國(guó)專利4,258,052);R2是H,OR6,SR6或NHR6,其中R6是烷基;R3是H,低級(jí)烷基,醚連接的低級(jí)烷基如-O-Me或-O-乙基(參見(jiàn)例如美國(guó)專利5,215,738)。
適當(dāng)?shù)谋郊柞0坊衔锞哂幸韵陆Y(jié)構(gòu)
苯甲酰胺X=O或SY=H,OR,CH3,乙酰氧基Z=H,OR,SR,NHRR=烷基其中另外的化合物在美國(guó)專利5,215,738中公開(kāi)(列舉約32種化合物)。適當(dāng)?shù)臒燉0坊衔锞哂邢铝薪Y(jié)構(gòu) 煙酰胺X=O或SZ=H,OR,SR,NHRR=烷基其中另外的化合物在美國(guó)專利5,215,738(列舉約58種化合物,例如5-OH煙酰胺,5-氨基煙酰胺,5-(2,3-二羥基丙氧基)煙酰胺),和具有下列結(jié)構(gòu)的化合物 煙酰胺X=O或S(僅描述O)A=OH,NH2,烷氧基B=OR=烷基或芳基和美國(guó)專利4,258,052(列舉約46種化合物,例如1-甲基-6-酮-1,6-二氫煙酸)中公開(kāi)。
在一方面,細(xì)胞周期抑制劑是四嗪化合物,如替莫唑胺,或其類似物或衍生物,包括達(dá)卡巴嗪。適當(dāng)?shù)幕衔锞哂邢铝薪Y(jié)構(gòu) 替莫唑胺 達(dá)卡巴嗪另一種適當(dāng)?shù)乃泥夯衔锸潜ò碗?,包括HCl和HBr鹽,其具有下列結(jié)構(gòu) 丙卡巴肼在另一方面,細(xì)胞周期抑制劑是放線菌素D,或該家族的其它成員,包括放線菌素D,放線菌素C1,放線菌素C2,放線菌素C3,和放線菌素F1。適當(dāng)?shù)幕衔锞哂邢铝薪Y(jié)構(gòu) R1R2R3放線菌素D(C1) D-Val D-Val 單鍵放線菌素C2D-Val D-別異亮氨酸 O放線菌素C3D-別異亮氨酸 D-別異亮氨酸 O
在另一方面,細(xì)胞周期抑制劑是吖丙啶化合物,如苯佐替派,或其類似物或衍生物,包括美妥替哌,烏瑞替派,和卡波醌。適當(dāng)?shù)幕衔锞哂邢铝薪Y(jié)構(gòu) R1R2苯佐替派 苯基 H美妥替哌 CH3CH3卡波醌烏瑞替派 CH3H在另一方面,細(xì)胞周期抑制劑是鹵代的糖,如二溴衛(wèi)矛醇,或其類似物或衍生物,包括二溴甘露醇和甘露莫司汀。適當(dāng)?shù)幕衔锞哂邢铝薪Y(jié)構(gòu) 二溴衛(wèi)矛醇 二溴甘露醇 甘露莫司汀在另一方面,細(xì)胞周期抑制劑是重氮化合物,如偶氮絲氨酸,或其類似物或衍生物,包括6-重氮-5-氧代-L-正亮氨酸和5-重氮尿嘧啶(也是嘧啶類似物)。適當(dāng)?shù)幕衔锞哂邢铝薪Y(jié)構(gòu) R1R2
偶氮絲氨酸 O單鍵6-重氮-5-氧代-L-正亮氨酸 單鍵 CH2按照本發(fā)明可以用作細(xì)胞周期抑制劑的其它化合物是帕折普??;渥曼青霉素;甲氧氯普胺;RSU;Buthionine sulfoxime;Tumeric;姜黃色素;AG337,一種胸苷酸合成酶抑制劑;左旋咪唑;香菇多糖,一種多糖;雷佐生,一種EDTA類似物;吲哚美辛;氯丙嗪;α和β干擾素;MnBOPP;釓替沙林;4-氨基-1,8-萘酰亞胺;CGP的星孢素衍生物;和SR-2508。
因此在一方面,細(xì)胞周期抑制劑是DNA烷化劑。在另一方面,細(xì)胞周期抑制劑是抗微管劑。在另一方面,細(xì)胞周期抑制劑是拓?fù)洚悩?gòu)酶抑制劑。在另一方面,細(xì)胞周期抑制劑是DNA裂解劑。在另一方面,細(xì)胞周期抑制劑是抗代謝物。在另一方面,細(xì)胞周期抑制劑通過(guò)抑制腺苷脫氨酶起作用(例如作為嘌呤類似物)。在另一方面,細(xì)胞周期抑制劑通過(guò)抑制嘌呤環(huán)合成和/或作為核苷酸互變抑制劑起作用(例如作為嘌呤類似物如巰嘌呤)。在另一方面,細(xì)胞周期抑制劑通過(guò)抑制二氫葉酸還原和/或作為一磷酸胸苷阻斷物(block)起作用(例如氨甲蝶呤)。在另一方面,細(xì)胞周期抑制劑通過(guò)導(dǎo)致DNA損傷起作用(例如博來(lái)霉素)。在另一方面,細(xì)胞周期抑制劑通過(guò)作為DNA嵌入劑和/或RNA合成抑制起作用(例如多柔比星)。在另一方面,細(xì)胞周期抑制劑通過(guò)抑制嘧啶合成起作用(例如,N-膦?;阴;?L-天冬氨酸酯)。在另一方面,細(xì)胞周期抑制劑通過(guò)抑制核糖核苷酸起作用(例如羥基脲)。在另一方面,細(xì)胞周期抑制劑通過(guò)抑制一磷酸胸苷起作用(例如5-氟尿嘧啶)。在另一方面,細(xì)胞周期抑制劑通過(guò)抑制DNA合成起作用(例如阿糖胞苷)。在另一方面,細(xì)胞周期抑制劑通過(guò)導(dǎo)致DNA加合物形成起作用(例如鉑化合物)。在另一方面,細(xì)胞周期抑制劑通過(guò)抑制蛋白質(zhì)合成起作用(例如L-天冬酰胺酶)。在另一方面,細(xì)胞周期抑制劑通過(guò)抑制微管功能起作用(例如紫杉烷類)。在另一方面,細(xì)胞周期抑制劑作用在圖1所示生物途徑中的一個(gè)多個(gè)步驟。
在本發(fā)明中有效的另外的細(xì)胞周期抑制劑,以及它們作用機(jī)制的討論,可以在Hardman J.G,Limbird L. E.Molinoff R.B.,Ruddon R W.,Gilman A.G.編輯,Chemotherapy of Neoplastic Diseases in Goodman and Gilman′s ThePharmacological Basis of Therapeutics Ninth Edition,McGraw-Hill HealthProfessions Division,NewYork,1996,第1225-1287頁(yè)中發(fā)現(xiàn)。還參見(jiàn)美國(guó)專利Nos.3,387,001;3,808,297;3,894,000;3,991,045;4,012,390;4,057,548;4,086,417;4,144,237;4,150,146;4,210,584;4,215,062;4,250,189;4,258,052;4,259,242;4,296,105;4,299,778;4,367,239;4,374,414;4,375,432;4,472,379;4,588,831;4,639,456;4,767,855;4,828,831;4,841,045;4,841,085;4,908,356;4,923,876;5,030,620;5,034,320;5,047,528;5,066,658;5,166,149;5,190,929;5,215,738;5,292,731;5,380,897;5,382,582;5,409,915;5,440,056;5,446,139;5,472,956;5,527,905;5,552,156;5,594,158;5,602,140;5,665,768;5,843,903;6,080,874;6,096,923;和RE030561(如上所述的所有這些全部在本發(fā)明中引用作為參考)。
許多多肽,蛋白質(zhì)和肽,以及編碼這些蛋白質(zhì)的核酸也可以在治療上用作細(xì)胞周期抑制劑。這通過(guò)用編碼細(xì)胞周期抑制劑的適當(dāng)載體或基因傳遞載體傳遞來(lái)完成(Walther&Stein,Drugs 60(2)249-71,2000年8月;Kim等,Archives of Pharmacal Res.24(1)1-15,2001年2月;和Anwer等,Critical Reviews in Therapeutic Drug Carrier Systems 17(4)377-424,2000。編碼調(diào)節(jié)細(xì)胞周期的蛋白質(zhì)的基因包括INK4家族的基因(US 5,889,169;US 6,033,847),ARF-p19(US 5,723,313),p21WAF1/CIP1和p27KIP1(WO 9513375;WO 9835022),p27KIP1(WO 9738091),p57KIP2(US 6,025,480),ATM/ATR(WO 99/04266),Gadd 45(US 5,858,679),Mytl(US 5,744,349),Weel(WO9949061)smad 3和smad 4(US 6,100,032),14-3-3σ(WO 9931240),GSK3β(Stambolic,V.和Woodgett,J.R.,Biochem Journal 303701-704,1994),HDAC-1(Furukawa,Y.等,Cytogenet.Cell Genet.73130-133,1996;Taunton,J.等,Science 272408-411,1996),PTEN(WO 9902704),p53(U.S.5,532,220),p33ING1(US 5.986.078),成視網(wǎng)膜細(xì)胞瘤(EPO 390530),和NF-1(WO 9200387)。
可以使用廣泛多樣的基因傳遞載體來(lái)傳遞和表達(dá)在此描述的蛋白質(zhì),包括例如病毒載體如逆轉(zhuǎn)錄病毒載體(例如美國(guó)專利5,591,624,5,716,832,5,817,491,5,856,185,5,888,502,6,013,517,和6,133,029;以及逆轉(zhuǎn)錄病毒載體的亞類如慢病毒屬載體(例如PCT公開(kāi)號(hào)WO 00/66759,WO 00/00600,WO 99/24465,WO 98/51810,WO 99/51754,WO 99/31251,WO 99/30742,和WO 99/15641)),基于甲病毒屬的載體系統(tǒng)(例如美國(guó)專利5,789,245,5,814,482,5,843,723,和6,015,686),基于腺伴隨病毒的系統(tǒng)(例如美國(guó)專利6,221,646,6,180,613,6,165,781,6,156,303,6,153,436,6,093,570,6,040,183,5,989,540,5,856,152,和5,587,308)和基于腺病毒的系統(tǒng)(例如美國(guó)專利Nos.6,210,939,6,210,922,6,203,975,6,194,191,6,140,087,6,113,913,6,080,569,6,063,622,6,040,174,6,033,908,6,033,885,6,020,191,6,020,172,5,994,128,和5,994,106),基于皰疹病毒或‘?dāng)U增子’系統(tǒng)(例如美國(guó)專利No.5,928,913,5,501,979,5,830,727,5,661,033,4,996,152和5,965,441)和基于“裸DNA”的系統(tǒng)(例如美國(guó)專利Nos.5,580,859和5,910,488)(如上所述的所有這些全部在本發(fā)明中引用作為參考)。
在本發(fā)明的一個(gè)方面,可以將核酶或反義序列(以及可以傳遞該序列的基因治療載體)用作細(xì)胞周期抑制劑。這些抑制劑的一個(gè)代表性實(shí)例在PCT公開(kāi)號(hào)WO 00/32765中公開(kāi)(如上所述的所有這些全部在本發(fā)明中引用作為參考)。
抗增殖劑內(nèi)膜增生是由于細(xì)胞遷移至內(nèi)膜內(nèi)和增殖,接著胞外基質(zhì)分泌而導(dǎo)致。在內(nèi)膜中負(fù)責(zé)增生性反應(yīng)的主要細(xì)胞類型是平滑肌細(xì)胞和成纖維細(xì)胞。小動(dòng)脈和毛細(xì)管擴(kuò)散到內(nèi)膜斑塊以提供營(yíng)養(yǎng)和氧氣,從而允許斑塊生長(zhǎng)。內(nèi)膜斑塊的生長(zhǎng)最終導(dǎo)致疾病血管內(nèi)腔阻塞,伴隨遠(yuǎn)端組織的局部缺血。因此,在本發(fā)明的一方面,可以將抗增殖劑涂布在或另外從補(bǔ)片釋放。
藥劑的抗增殖活性可以通過(guò)體外定量細(xì)胞遷移和增殖來(lái)測(cè)定??乖鲋郴钚赃€可以在各種動(dòng)物模型中在血管損傷后通過(guò)形態(tài)度量分析體內(nèi)測(cè)定(Signore等,2001 J.Vasc.Interv.Radiol.1279-88;Axel等,1997Circulation 96636-645;Gregory等,1993 Transplantation 1409-1418;Burke等,1999 J.Cardiovasc.Pharm 33829-835;Poon等,1996 J.Clin.Invest.2277-2283;Jones等,2001,J.Immunol.Methods,25485-98;Gildea等,2000Biotechniques 2981-86)。
III.制備在某些實(shí)施方案中,可以將化合物或組合物本身或在載體中涂布在補(bǔ)片上,所述載體可以是聚合的或非聚合的。聚合載體的代表性實(shí)例包括聚(乙烯-乙酸乙烯酯),乳酸和乙醇酸的共聚物,聚(己內(nèi)酯),聚(乳酸),聚(乳酸)和聚(己內(nèi)酯)的共聚物,明膠,透明質(zhì)酸,膠原基質(zhì),纖維素和白蛋白。其它適當(dāng)載體的代表性實(shí)例包括但不限于乙醇;乙醇和二元醇(例如乙二醇或丙二醇)的混合物;乙醇和肉豆蔻酸異丙酯,或乙醇,肉豆蔻酸異丙酯和水(例如55∶5∶40)的混合物;乙醇和eineol或D-1,8-萜二烯的混合物(含或不含水);二元醇(例如乙二醇或丙二醇)和二元醇如丙二醇和水,磷脂酰甘油,二油?;字8视?,Transcutol,或萜品油烯的混合物;肉豆蔻酸異丙酯和1-己基-2-吡咯烷酮,N-十二烷基-2-哌啶酮(piperidinone)或1-己基-2-吡咯烷酮的混合物。其它代表性的聚合物制劑實(shí)例在美國(guó)專利5,716,981和PCT專利申請(qǐng)?zhí)朠CT/CA00/01333中描述,兩者全部在本發(fā)明中引用作為參考。
與聚合物和它們的制備有關(guān)的專利的另外實(shí)例包括PCT公開(kāi)號(hào)98/12243,98/19713,98/41154,99/07417,00/33764,00/21842,00/09190,00/09088,00/09087,2001/17575和2001/15526(以及它們對(duì)應(yīng)的美國(guó)申請(qǐng)),和美國(guó)專利4,500,676,4,582,865,4,629,623,4,636,524,4,713,448,4,795,741,4,913,743,5,069,899,5,099,013,5,128,326,5,143,724,5,153,174,5,246,698,5,266,563,5,399,351,5,525,348,5,800,412,5,837,226,5,942,555,5,997,517,6,007,833,6,071,447,6,090,995,6,106,473,6,110,483,6,121,027,6,156,345,和6,214,901,其如上所述它們?nèi)吭诒景l(fā)明中引用作為參考。
可以以多種方法用本發(fā)明的組合物涂布補(bǔ)片,所述方法包括例如(a)通過(guò)直接添加制劑于補(bǔ)片(例如通過(guò)用聚合物/藥物膜噴霧斯滕特模,或通過(guò)將斯滕特模浸漬在聚合物/藥物溶液),(b)通過(guò)用物質(zhì)如水凝膠涂布補(bǔ)片,水凝膠再吸收組合物,(c)通過(guò)編織涂布的線(或聚合物本身形成線)成補(bǔ)片結(jié)構(gòu),(d)通過(guò)將補(bǔ)片插入由制劑組成或涂布制劑的套管或篩目,或(e)用組合物構(gòu)建補(bǔ)片本身。
在本發(fā)明優(yōu)選實(shí)施方案中,組合物在貯藏期間和移植時(shí)應(yīng)當(dāng)堅(jiān)固地附著于補(bǔ)片上,并且當(dāng)將它縫合到血管時(shí)不應(yīng)從補(bǔ)片移去。組合物還優(yōu)選在貯藏期間,移植前,或當(dāng)在移植在體內(nèi)后升溫至體溫時(shí)不應(yīng)降解。另外,優(yōu)選它光滑地和均勻地涂布補(bǔ)片,藥劑分布均勻同時(shí)不改變補(bǔ)片的形狀。在本發(fā)明某些優(yōu)選實(shí)施方案中,制劑應(yīng)當(dāng)僅涂布在補(bǔ)片的部分上,留下補(bǔ)片剩余部分不涂布,例如(a)僅涂布補(bǔ)片的內(nèi)腔側(cè),(b)僅涂布補(bǔ)片的邊緣,(c)僅涂布補(bǔ)片的一端,(d)在補(bǔ)片周圍留下一條帶不涂布,(e)用一種藥劑涂布補(bǔ)片一部分,補(bǔ)片剩余部分用另一種藥劑涂布。
在本發(fā)明一個(gè)優(yōu)選實(shí)施方案中,組合物應(yīng)當(dāng)提供在移植后因子可預(yù)測(cè)的,長(zhǎng)期釋放到周圍組織中達(dá)1-12個(gè)月。在本發(fā)明的另一個(gè)實(shí)施方案中,組合物應(yīng)當(dāng)提供在移植后因子可預(yù)測(cè)的,緩慢釋放至周圍組織中達(dá)1-10年。在本發(fā)明的另一個(gè)實(shí)施方案中,組合物應(yīng)當(dāng)提供在移植后因子可預(yù)測(cè)的,長(zhǎng)期釋放到周圍組織中達(dá)1-4周。在本發(fā)明的另一個(gè)實(shí)施方案中,組合物應(yīng)當(dāng)提供在移植后因子可預(yù)測(cè)的,快速釋放到周圍組織中達(dá)1-7天。在本發(fā)明的另一個(gè)實(shí)施方案中,組合物應(yīng)當(dāng)提供在移植后因子可預(yù)測(cè)的,快速釋放到周圍組織中達(dá)1-24小時(shí)。在本發(fā)明的另一個(gè)實(shí)施方案中,組合物不釋放到周圍組織中。它存在補(bǔ)片上形成化學(xué)屏障,防止細(xì)胞附著在補(bǔ)片上,細(xì)胞遷移到補(bǔ)片上或細(xì)胞在補(bǔ)片上增殖。在本發(fā)明的某些實(shí)施方案中,可以結(jié)合組合物以便取得理想效果(例如可以結(jié)合幾種制劑以便實(shí)現(xiàn)給定因子的快速和緩慢或長(zhǎng)期釋放)。
可以配制本發(fā)明的組合物以包含多于一種藥劑,包含多種另外的化合物以具有某些物理性質(zhì)(例如彈性,特定的熔點(diǎn),或特定的釋放速率)。
除了上述性質(zhì),組合物應(yīng)當(dāng)不導(dǎo)致血流的顯著湍流(不多于如果它未被涂布補(bǔ)片本身所期望導(dǎo)致的)。
可以將這里提供的組合物和藥物組合物和包裝材料一起放置在容器中,所述包裝材料提供關(guān)于該物質(zhì)使用的使用說(shuō)明。通常,該使用說(shuō)明將包括明確的表達(dá),描述試劑濃度以及在某些實(shí)施方案中,賦形劑成分的相對(duì)量。
IV應(yīng)用初級(jí)閉合和補(bǔ)片血管成形術(shù)是外科醫(yī)生在血管操作以后使用的兩種動(dòng)脈切開(kāi)術(shù)的閉合技術(shù)。在初級(jí)閉合中,將動(dòng)脈傷口的邊緣直接彼此縫合,而在補(bǔ)片血管成形術(shù)過(guò)程中在兩邊緣之間縫合另外一塊材料。在具有高比率的修復(fù)血管手術(shù)后收縮的操作后(例如小頸動(dòng)脈的動(dòng)脈內(nèi)膜切除術(shù))優(yōu)選補(bǔ)片血管成形術(shù)。加入的一片材料保持血管的原始直徑并誘導(dǎo)有利的局部血液動(dòng)力學(xué),否則可能導(dǎo)致復(fù)發(fā)的狹窄。(Clagett等,1986 J Vasc Surg.310-23;Deriu等,1984 Stroke,15972-979;Archie 2001 J Vasc Surg.33495-503;Ouriel 1987 J Vasc Surg.5702-706;AbuRahma等,1998 J VascSurg 27222-234;Riles等,1990 Surgery 10710-12;)。
補(bǔ)片血管成形術(shù)目前主要在兩種血管操作中進(jìn)行,頸動(dòng)脈內(nèi)膜切除術(shù)和股深動(dòng)脈成形術(shù)。然而,血管補(bǔ)片還用于其它血管操作,例如修復(fù)醫(yī)原性的或外傷性的動(dòng)脈損傷或修復(fù)囊狀動(dòng)脈瘤切除后的動(dòng)脈壁。本發(fā)明可以應(yīng)用于任何血管補(bǔ)片操作。
可以用自體組織(典型地患者的隱靜脈)或合成材料(膨脹的聚四氟乙烯或滌綸)進(jìn)行補(bǔ)片血管成形術(shù)。靜脈補(bǔ)片具有缺點(diǎn)如動(dòng)脈瘤退化和破裂(Archie等,Surgery 1990,107389-396)。它們要求另外的切割以收獲與發(fā)病相關(guān)的靜脈。靜脈收獲還增加手術(shù)時(shí)間?;颊叩撵o脈可能不適于補(bǔ)片。最重要地,如果患者要求在以后的時(shí)間動(dòng)脈重建,將不能獲得用于冠狀動(dòng)脈分流移植的補(bǔ)片。因?yàn)檫@些原因,合成的補(bǔ)片的使用已經(jīng)變得愈加流行。
補(bǔ)片血管成形術(shù)在許多情形下改善臨床結(jié)果,但它不提供針對(duì)復(fù)發(fā)性頸動(dòng)脈狹窄的絕對(duì)保護(hù)(Awad等,1989 Stroke 20417-422;Eikelboom等,1988 J Vasc Surg 7240-247;AbuRahma等,1998 J Vasc Surg 27222-234;AbuRahma等,1998 J Vasc Surg 27222-234;Clagett等,1986 J Vasc Surg 310-23)。移植在血管系統(tǒng)中的合成材料誘導(dǎo)形成血栓的,炎性的和過(guò)度增殖性反應(yīng)。移植后緊接著,血小板結(jié)合到假體的腔表面,引發(fā)凝固級(jí)聯(lián)并誘導(dǎo)血栓形成。血栓可能生產(chǎn)足夠大而導(dǎo)致遠(yuǎn)端局部缺血。部分血栓還可能變得移動(dòng)并導(dǎo)致遠(yuǎn)端小動(dòng)脈和毛細(xì)管的栓塞。在頸動(dòng)脈補(bǔ)片的情形中,血栓閉塞導(dǎo)致中風(fēng)。
在操作后的數(shù)日,炎性細(xì)胞如巨噬細(xì)胞,淋巴細(xì)胞和嗜中性白細(xì)胞粘著在假體腔上,并且還遷移到假體周圍空間中。這些細(xì)胞釋放細(xì)胞因子,其促進(jìn)平滑肌細(xì)胞從鄰近的血管遷移至補(bǔ)片的腔表面上。細(xì)胞進(jìn)一步在補(bǔ)片上增殖和分泌細(xì)胞外基質(zhì)。取決于補(bǔ)片材料的孔隙率,細(xì)胞還可能通過(guò)補(bǔ)片的孔從周圍組織遷移至腔內(nèi)。在兩種情形中,增生導(dǎo)致在幾周內(nèi)補(bǔ)片的腔表面和鄰近的血管上的斑塊形成。這減少了在處理的血管中的腔面積,因此阻礙血液流向遠(yuǎn)端組織。本發(fā)明涉及用防止炎癥反應(yīng),血栓形成和內(nèi)膜增生的藥劑涂布合成補(bǔ)片,以便抑制處理的血管的再狹窄。
A.頸動(dòng)脈內(nèi)膜切除術(shù)沿著胸鎖乳突肌的前緣切10-cm長(zhǎng)的皮膚切口。在肌肉收縮后,解剖遠(yuǎn)端頸總動(dòng)脈,頸動(dòng)脈杈,和頸內(nèi)動(dòng)脈和頸外動(dòng)脈的近端部分。將三個(gè)血管夾緊。在頸總動(dòng)脈中進(jìn)行動(dòng)脈切開(kāi)術(shù),側(cè)面向前延伸通過(guò)斑塊進(jìn)入頸內(nèi)動(dòng)脈超過(guò)斑塊的遠(yuǎn)端延伸。在總動(dòng)脈中橫切斑塊的內(nèi)膜中間層并將斑塊切離外膜。修剪和斜削涂布的補(bǔ)片至適當(dāng)大小(典型地7cm長(zhǎng)4mm尖端和7mm球管)。將涂布的補(bǔ)片沿著放置在動(dòng)脈切開(kāi)術(shù)的邊緣以重建血管的原形和替代切除動(dòng)脈內(nèi)膜的動(dòng)脈壁的重要部分。以連續(xù)的7-0聚乙烯縫合線將涂布的補(bǔ)片縫合到動(dòng)脈切開(kāi)術(shù)的邊緣。通過(guò)松開(kāi)所有的鉗恢復(fù)血流并閉合皮膚傷口。
B.股深動(dòng)脈成形術(shù)通過(guò)垂直的腹股溝切開(kāi)分開(kāi)股總動(dòng)脈和股深動(dòng)脈(PFA)。一旦控制閉塞疾病的末端的遠(yuǎn)端分支,夾緊股總動(dòng)脈,股表動(dòng)脈和PFA分支。進(jìn)行動(dòng)脈切開(kāi)術(shù),在股總動(dòng)脈開(kāi)始,向PFA下面延伸直至斑塊結(jié)束。根據(jù)需要進(jìn)行涉及的股總動(dòng)脈和PFA的動(dòng)脈內(nèi)膜切除術(shù)。將涂布的補(bǔ)片修剪至在PFA中獲得光滑斜度的大小以在修復(fù)的血管中重建最佳流動(dòng)特性。以連續(xù)的7-0聚乙烯縫合線將涂布的補(bǔ)片縫合到動(dòng)脈切開(kāi)術(shù)的邊緣。通過(guò)松開(kāi)所有的鉗恢復(fù)血流并閉合皮膚傷口。
對(duì)于本領(lǐng)域技術(shù)人員應(yīng)當(dāng)明顯的是上述組合物可以在不背離本發(fā)明的精神和范圍的情形下用于在以下提供的實(shí)施例中產(chǎn)生變化。
實(shí)施例實(shí)施例1涂布的補(bǔ)片的制備
A.用于噴霧補(bǔ)片的方法下面描述使用橢圓形的2cm×0.5cm合成補(bǔ)片的典型方法。對(duì)于更大的補(bǔ)片,使用更大體積的聚合物/藥物溶液。
簡(jiǎn)短地,將足量的聚合物直接稱量到20mL玻璃閃爍管中,加入足夠的DCM以便獲得2%w/v溶液。然后將小瓶蓋上和用手混合以便溶解聚合物。然后用連接高于通風(fēng)櫥平臺(tái)6-12英寸的固定裝置的微型鉗將補(bǔ)片保持在垂直方向,以使能夠水平噴霧。使用自動(dòng)吸管,將適當(dāng)體積(最少5ml)的2%聚合物溶液轉(zhuǎn)移至分開(kāi)的20ml玻璃閃爍管中。然后加入適當(dāng)量的紫杉醇至溶液中并通過(guò)手振蕩溶解。
為了準(zhǔn)備噴霧,去除該小瓶的蓋子并將TLC噴霧器的圓筒浸入聚合物溶液。注意噴霧器的儲(chǔ)蓄器無(wú)需在本方法中使用20ml的玻璃閃爍管作為儲(chǔ)蓄器。將氮?dú)馄窟B接到噴霧器的進(jìn)氣口。逐漸增加壓力直至霧化和噴霧開(kāi)始。記錄壓力并在整個(gè)方法中使用該壓力。為了噴霧補(bǔ)片使用5秒的振動(dòng)噴霧,噴霧之間15秒的干燥時(shí)間。在5此噴霧后,旋轉(zhuǎn)補(bǔ)片180℃并噴霧補(bǔ)片的另一側(cè)。在干燥期間,手指夾緊氣管以避免噴霧損耗。持續(xù)噴霧直至適當(dāng)量的聚合物沉積在補(bǔ)片上。該數(shù)量可以基于體內(nèi)特定的修補(bǔ)應(yīng)用。為了測(cè)定該數(shù)量,在已經(jīng)完成噴霧并且補(bǔ)片已經(jīng)干燥以后稱量補(bǔ)片。從成品重量中減去補(bǔ)片的起始重量。這得到涂布在補(bǔ)片上的聚合物(加上紫杉醇)的量。將涂布的補(bǔ)片貯藏在密封容器中。
B.用于浸漬補(bǔ)片的方法下面描述使用2cm×0.5cm橢圓形的合成補(bǔ)片的典型方法。對(duì)于更大的補(bǔ)片,使用更大體積的聚合物/藥物溶液。
將2g聚合物稱入20mL玻璃閃爍管中并加入20mL DCM。蓋上小瓶并放置其2小時(shí)以溶解(頻繁用手振蕩小瓶以幫助溶解過(guò)程)。將已知量的紫杉醇直接稱入8mL玻璃小瓶中并加入4mL聚合物溶液。使用玻璃巴斯德移液管,通過(guò)輕輕抽吸聚合物溶液溶解紫杉醇。一旦紫杉醇溶解,將玻璃小瓶保持在幾乎垂直的位置(粘性聚合物溶液將不流出)。使用鑷子,將補(bǔ)片插入小瓶一直到底部。通過(guò)使口的角度低于水平線和然后恢復(fù)小瓶至稍高于水平線的角度使聚合物溶液幾乎流至小瓶口。緩慢移開(kāi)補(bǔ)片(約30秒)。將補(bǔ)片固定在垂直位置干燥。
實(shí)施例2體外藥物釋放速率將小塊(0.5×0.5cm)涂布紫杉醇的補(bǔ)片(n=4)放置在14mL玻璃管中,接著加入10mL含有0.4g/L白蛋白的磷酸鹽緩沖鹽水(PBS,pH=7.4)。在8rpm輕輕旋轉(zhuǎn)混合下在37℃下溫育管子。在規(guī)則的時(shí)間間隔,取出10mL上清液用于紫杉醇分析并用新鮮PBS/白蛋白緩沖液替代。將1mL二氯甲烷加入取出的上清液并蓋上管子和用手振蕩1分鐘,以使所有釋放的紫杉醇分配到分開(kāi)的二氯甲烷相中。然后在500xg下將管子離心1分鐘,取出10mL上層水相并丟棄,在氮下在50℃下蒸發(fā)二氯甲烷相20分鐘。將1mL 60%乙腈水溶液(v/v)加入每管以溶解干燥的內(nèi)含物。然后通過(guò)HPLC,使用Waters C18 Novapak柱,以由58%乙腈/5%甲醇/37%水組成的流動(dòng)相以1mL/分鐘的流速在232nm下檢測(cè)分析這些溶液的紫杉醇。相對(duì)于其它方法如放射性標(biāo)記測(cè)定選擇HPLC方法用于釋放藥物的定量,因?yàn)樯V方法確保僅測(cè)量完整(未降解)形式的紫杉醇分子。在0-50μg/mL的范圍內(nèi)獲得溶解在60%乙腈∶40%水中的紫杉醇的標(biāo)準(zhǔn)曲線,并用于直接定量釋放紫杉醇的量。
實(shí)施例3體內(nèi)補(bǔ)片功效將全身麻醉引入家豬。剃刮頸部區(qū)域并用洗滌液將皮膚消毒。在無(wú)菌條件下在頸的一側(cè)切一垂直切口,暴露頸總動(dòng)脈。將兩個(gè)血管鉗放置在血管上以暫時(shí)中止血流并在鉗之間進(jìn)行動(dòng)脈切開(kāi)術(shù)。用合成補(bǔ)片閉合動(dòng)脈切開(kāi)術(shù)。將動(dòng)物隨機(jī)分成4組,每組5頭接受合成補(bǔ)片的豬,所述補(bǔ)片涂布(1)僅載體聚合物,(2)裝載1%紫杉醇的載體聚合物,(3)裝載5%紫杉醇的載體聚合物或(4)裝載10%紫杉醇的載體聚合物。松開(kāi)鉗并閉合皮膚。
以相同方法制備對(duì)側(cè)的頸動(dòng)脈并將對(duì)照未涂布的補(bǔ)片用于修復(fù)動(dòng)脈切開(kāi)術(shù)。讓動(dòng)物恢復(fù)。
在1個(gè)月時(shí)殺死動(dòng)物并用鹽水接著10%磷酸鹽緩沖的甲醛在100mmHg壓力下灌注30分鐘。摘除頸動(dòng)脈并保持在相同的固定液中過(guò)夜。然后制備組織學(xué)標(biāo)本。切割橫截面并用染色H&E和Movat’s染料染色。記錄補(bǔ)片周圍的組織的組織病理學(xué)。進(jìn)行形態(tài)度量分析以測(cè)量補(bǔ)片的腔表面上和相鄰血管中的增生。
從上述應(yīng)當(dāng)理解盡管為了舉例說(shuō)明已經(jīng)描述本發(fā)明的具體實(shí)施方案,可以不背離本發(fā)明精神和范圍進(jìn)行各種修改。因此,除了被后附的權(quán)利要求所限制以外本發(fā)明不被限制。
權(quán)利要求
1.一種外科補(bǔ)片,其釋放抗炎劑,抗血小板劑,抗凝劑,纖維蛋白溶解劑,細(xì)胞周期抑制劑,和/或抗增殖劑。
2.按照權(quán)利要求1的外科補(bǔ)片,其中所述補(bǔ)片是被所述藥劑中的一種或多種涂布。
3.按照權(quán)利要求1的外科補(bǔ)片,其中所述藥劑另外包含聚合物。
4.按照權(quán)利要求1,2,3或4的外科補(bǔ)片,其中所述補(bǔ)片是血管補(bǔ)片。
5.按照權(quán)利要求1,2,3或4的外科補(bǔ)片,其中所述補(bǔ)片釋放抗炎劑。
6.按照權(quán)利要求1,2,3或4的外科補(bǔ)片,其中所述抗炎劑是阿司匹林,布洛芬,或糖皮質(zhì)激素藥物。
7.按照權(quán)利要求1,2,3或4的外科補(bǔ)片,其中所述抗凝劑是肝素或水蛭素。
8.按照權(quán)利要求1,2,3或4的外科補(bǔ)片,其中所述纖維蛋白溶解劑是組織纖溶酶原激活物,鏈激酶,或尿激酶。
9.按照權(quán)利要求1,2,3或4的外科補(bǔ)片,其中所述細(xì)胞周期抑制劑是紫杉烷,長(zhǎng)春花屬生物堿,喜樹堿,鬼臼毒素,蒽環(huán)霉素,鉑化合物,亞硝基脲,硝咪唑,葉酸拮抗劑,胞苷類似物,嘧啶類似物,嘌呤類似物,氮芥,羥基脲,絲裂霉素,苯甲酰胺,或四嗪。
10.按照權(quán)利要求9的外科補(bǔ)片,其中所述紫杉烷是紫杉醇。
11.按照權(quán)利要求9的外科補(bǔ)片,其中所述長(zhǎng)春花屬生物堿是長(zhǎng)春堿或長(zhǎng)春新堿。
12.按照權(quán)利要求9的外科補(bǔ)片,其中所述鬼臼毒素是依托泊苷。
13.按照權(quán)利要求9的外科補(bǔ)片,其中所述蒽環(huán)霉素是多柔比星或米托蒽醌。
14.按照權(quán)利要求9的外科補(bǔ)片,其中所述鉑化合物是順鉑或卡鉑。
15.按照權(quán)利要求1的外科補(bǔ)片,其中所述補(bǔ)片釋放所述藥劑中的至少兩種或多種。
16.按照權(quán)利要求15的外科補(bǔ)片,其中所述補(bǔ)片釋放抗炎劑和細(xì)胞周期抑制劑。
17.按照權(quán)利要求1的外科補(bǔ)片,其中所述補(bǔ)片由合成材料組成。
18.按照權(quán)利要求1的外科補(bǔ)片,其中所述補(bǔ)片由生物組織組成。
19.一種閉合生物組織開(kāi)口的方法,其包含將按照權(quán)利要求1至18中任何一項(xiàng)的外科補(bǔ)片施用于所述開(kāi)口。
20.按照權(quán)利要求19的方法,其中所述外科補(bǔ)片是在原位縫合。
21.按照權(quán)利要求19的方法,其中所述外科補(bǔ)片是血管補(bǔ)片。
22.制備裝載藥物的外科補(bǔ)片的方法,其包含用抗炎劑,抗血小板劑,抗凝劑,纖維蛋白溶解劑,細(xì)胞周期抑制劑,和/或抗增殖劑涂布外科補(bǔ)片的全部或一部分。
23.按照權(quán)利要求22的方法,其中通過(guò)將所述藥劑浸漬或噴霧于所述補(bǔ)片上涂布所述外科補(bǔ)片。
24.按照權(quán)利要求22的方法,其中用所述藥劑中的一種或多種涂布所述外科補(bǔ)片。
25.按照權(quán)利要求22的方法,其中所述藥劑另外包含聚合物。
26.按照權(quán)利要求22的方法,其中所述補(bǔ)片是血管補(bǔ)片。
27.按照權(quán)利要求22,23,24,或25的方法,其中所述補(bǔ)片釋放抗炎劑。
28.按照權(quán)利要求22,23,24,或25的方法,其中所述抗炎劑是阿司匹林,布洛芬或糖皮質(zhì)激素藥物。
29.按照權(quán)利要求22,23,24,或25的方法,其中所述抗凝劑是肝素或水蛭素。
30.按照權(quán)利要求22,23,24,或25的方法,其中所述纖維蛋白溶解劑是組織纖溶酶原激活物,鏈激酶,或尿激酶。
31.按照權(quán)利要求22,23,24,或25的方法,其中所述細(xì)胞周期抑制劑是紫杉烷,長(zhǎng)春花屬生物堿,喜樹堿,鬼臼毒素,蒽環(huán)霉素,鉑化合物,亞硝基脲,硝咪唑,葉酸拮抗劑,胞苷類似物,嘧啶類似物,嘌呤類似物,氮芥,羥基脲,絲裂霉素,苯甲酰胺,或四嗪。
32.按照權(quán)利要求31的方法,其中所述紫杉烷是紫杉醇。
33.按照權(quán)利要求31的方法,其中所述長(zhǎng)春花屬生物堿是長(zhǎng)春堿或長(zhǎng)春新堿。
34.按照權(quán)利要求31的方法,其中所述鬼臼毒素是依托泊苷。
35.按照權(quán)利要求31的方法,其中所述蒽環(huán)霉素是多柔比星或米托蒽醌。
36.按照權(quán)利要求31的方法,其中所述鉑化合物是順鉑或卡鉑。
37.按照權(quán)利要求22的方法,其中所述補(bǔ)片釋放所述藥劑中的至少兩種或多種。
38.按照權(quán)利要求37的方法,其中所述補(bǔ)片釋放抗炎劑和細(xì)胞周期抑制劑。
39.按照權(quán)利要求22的方法,其中所述補(bǔ)片由合成材料組成。
40.按照權(quán)利要求22的方法,其中所述補(bǔ)片由生物組織組成。
全文摘要
本發(fā)明描述外科補(bǔ)片,其釋放抗炎劑,抗血小板劑,抗凝劑,纖維蛋白溶解劑,細(xì)胞周期抑制劑和/或抗增殖劑。
文檔編號(hào)A61L33/04GK1610565SQ02826370
公開(kāi)日2005年4月27日 申請(qǐng)日期2002年12月30日 優(yōu)先權(quán)日2001年12月28日
發(fā)明者P·E·西尼奧雷 申請(qǐng)人:血管技術(shù)國(guó)際有限公司