專利名稱：甲福明控釋片劑的制作方法
技術領域：
本發(fā)明涉及甲福明的控釋片劑，及其制備方法。
背景技術：
受控藥物釋放應用包括在一次或持續(xù)的基礎上持續(xù)/延長的釋放，以及定向釋放?？梢允褂每蒯屩苿﹣斫档驮诨颊咧挟a生相同治療效果所需的藥物量。便于可多可少的有效量也可以提高患者的配合性。
甲福明是用于治療非胰島素依賴性糖尿病(2型糖尿病)的抗高血糖口服藥物。甲福明是二甲雙胍，具有以下通式 優(yōu)選的藥物是其醫(yī)藥上可接受的鹽，其通式如下 式中，A是其無毒鹽的陰離子。估計，60％患有2型糖尿病的患者接受口服藥物治療，目前為了控制這種病癥，要求他們每天服用多次多片的劑量。通過使控釋制劑更容易遵照其每日治療方法，該控釋制劑將有助于這些患者更好地控制其血糖。
甲福明是一種高劑量的藥物，且其壓縮性差。因此，在制成片劑過程中脫蓋(capping)的傾向尤其高。在壓片中遇到的問題是，這種壓縮性差的活性物質，尤其是臨床規(guī)定以高劑量的那些已使許多工人使用不同的方法制備控釋制劑。
例如，Lipha(Technical Information Glucophage1991年8月，“Bundesverband der pharmazeutischen Industrie e.v.”Publ.Note Liste1993，Cantor編著，Aul endorf 1993)揭示了在制備甲福明緩釋片劑中為提高壓縮性而使用形成骨架的輔劑，如作為阻滯劑的聚乙酸乙烯酯。使用這種形成骨架的輔劑的缺點就是它們必須和有機溶劑一起加工。這些有機溶劑相比水而言不僅昂貴，而且難以完全除去，因此，在這種制劑中會殘留溶劑。
美國專利NO.6,117,451提供一種直接壓片的，自由流動顆粒狀鹽酸甲福明制劑，它呈可壓片的粉末，能直接壓縮成具有合適硬度的片劑。這種制劑使用具體粒度和密度范圍的賦形劑來提高其流動和壓縮性特性。使用這些賦形劑不僅增加成本，而且使得工藝變得麻煩。
PCT專利申請WO 99/47128說明了制備雙相性控釋甲福明片劑的方法。這種顆粒提供所需的緩釋果，并解決了脫蓋的問題，但是由于在壓制過程中不同的粒度和密度，導致顆粒/粒子相互分開。難以實現含量的均勻性。而且，大量的加工步驟和更多的加工時間將導致高制造成本。
美國專利申請No.5,955,106公開了一種包含甲福明的藥物組合物及其制備方法，其中，所述組合物的殘留含水量約為0.5-3重量％，這被認為是避免片劑脫蓋的關鍵。
概述此處，發(fā)明人已經解決了與目前技術有關的具體缺點和問題，并提供一種工業(yè)模模的控釋甲福明的簡單、有成本效益的且高效的釋放系統(tǒng)。通過使用非離子和陰離子親水聚合物混合物可以實現這些目的，其中，所述親水聚合物的總濃度至少約為所述組合物的16重量％。
一方面，公開了一種甲福明控釋片劑，它包含親水聚合物和任選的其它賦形劑，所述親水聚合物由比例約為1∶1到1∶5的陰離子和非離子聚合物組成，其中所述組合物中至少約16重量％是所述親水聚合物。某些實施方式的含水量小于6.0％，例如，約為3.2-6.0％。
另一方面，公開了一種制備方法，所述方法包括干混甲福明和親水聚合物(由比例約為1∶1到1∶5的陰離子和非離子聚合物組成)及任選的其它賦形劑，將所述摻合物粒化，干燥并將顆粒上漿，而且將其壓成片劑；其中，所述組合物中至少約16重量％是所述親水聚合物。
除非另有說明，本文所用所有技術和科學術語均具有和本發(fā)明所述領域普通技術人員共知的相同的普通含義。雖然在本發(fā)明的實施或測試中可以使用類似或等價于本文所述的方法和材料，但是合適的方法和材料如下文所述。本文提及的所有公開文獻、專利申請、專利及其它參考均全文參考引用于此。在相矛盾時，參照本說明書，包括其中的定義。此外，所述材料、方法和實施例僅是說明性，不是用于限定范圍的。
通過以下詳述及權利要求書，本發(fā)明的其它特征和優(yōu)點是顯而易見。
詳述本發(fā)明中，陰離子和非離子親水聚合物分別選自不同分子量的羧甲基纖維素鈉和羥丙基甲基纖維素。
非離子親水聚合物可包括羥丙基甲基纖維素，其平均分子量約為180000-250,000，較好是約215,000，其中甲氧基取代度約為19-24％，羥丙基摩爾取代度約為7-12％。
陰離子親水聚合物可包括羧甲基纖維素鈉，例如，粘度約為400-800厘泊的。
甲福明可溶于水，因此，藥物由基質系統(tǒng)釋放可以通過擴散來進行。因此在基質系統(tǒng)中，控釋的甲福明可以包括高粘度的聚合物。羥丙基甲基纖維素和羧甲基纖維素鈉的混合可以產生流變協同作用，由此所得粘度高于其算術平均值。雖然所述釋放機理并不受任何具體機理假設的限制，但是認為在羧甲基纖維素鈉的羧基和羥丙基甲基纖維素的羥基之間發(fā)生了強氫鍵誘導交聯。
可以混合使用作為親水聚合物的羥丙基甲基纖維素和羧甲基纖維素鈉的混合及其甲福明來提供具有優(yōu)良壓縮性的混合物，所述羥丙基甲基纖維素的平均分子量約為180000-250000，甲氧基取代度為19-24％，羥丙基摩爾取代度約為7-12％；所述羧甲基纖維素鈉的粘度約為400-800厘泊。由這種混合物制得的片劑硬，具有合適的低脆性值。此外，由此制得的片劑在水溶液中具有延長釋放的功效，例如，在pH約為6.8的緩沖溶液中延長釋放多達12小時。
除了這種聚合物以外，本制劑可以包含其它賦形劑，起例如稀釋劑、粘結劑、潤滑劑、助流劑、著色劑或芳香劑的一種或多種作用。稀釋劑不僅可以提高所述摻合物的流動和壓縮性特性，還有助于解決脫蓋的問題。但是由于甲福明是一種高劑量藥物，在某些情況下加入稀釋劑是合乎需要的，但這并不是必需的。若需要的話，可以使用如乳糖、微晶纖維素、淀粉、磷酸氫鈣、蔗糖和甘露醇等物質作為稀釋劑。在有些特殊實施方式中，優(yōu)選微晶纖維素。
可以使用粘結劑為所述摻合物提供內聚性，也可以提高流動性和硬度。以上所述聚合物其本身可以提供這種性質。但是，如各種淀粉、糖、樹膠、低分子量羥丙基甲基纖維素和羥丙基纖維素的材料也可以用作粘結劑。
可以使用潤滑劑，例如滑石、硬脂酸鎂、硬脂酸鈣、聚乙二醇、氫化植物油、硬脂酸、延胡索酸硬脂酯鈉和苯甲酸鈉。
也可以加入助流劑，例如，膠體二氧化硅(氣溶膠)或滑石。
工藝步驟具體實施方式
包括如下步驟(a)干混甲福明和親水聚合物(例如，包括其平均分子量約為180,000-250,000，例如約為215000，甲氧基取代度為19-24％，羥丙基摩爾取代度約為7-12％的羥丙基甲基纖維素)，及聚合物(例如，粘度約為400-800厘泊的羧甲基纖維素鈉)，以及任選的其它賦形劑，前一親水聚合物和后一聚合物的比例約為1∶1到1∶5，其中，所述組合物中至少約16重量％是親水聚合物；(b)將步驟(a)的摻合物?；?c)干燥并將所述顆粒上漿；(d)壓縮所述顆粒。
所述片劑可以任選地使用標準涂布方法進行涂布。例如，它可以涂有迅速溶解的水溶性聚合物或醫(yī)用賦形劑薄層。當需要用聚合物涂層時，優(yōu)選的材料是低分子量、粘度低的聚合物。水溶性醫(yī)用賦形劑的例子包括乳糖、蔗糖、葡萄糖、甘露醇、木糖醇等。在本發(fā)明優(yōu)選的實施方式中，用作涂料的水溶性賦形劑是乳糖。所述片劑可以涂覆上約1-4％，較好是1-2％的重量。所述涂層也有助于掩蔽與藥物有關的苦味。
甲福明的干混物可以用親水聚合物(羥丙基甲基纖維素和羧甲基纖維素鈉)以及任選的其它賦形劑制備。所述粉末摻合物通過合適細度的篩子進行篩分，除去或打碎團塊。這種篩分也提供額外的混合。對于大量的粉末而言，可以使用雙殼拌合機、雙錐體摻合機、行星式混合器等。
所述摻合物可以用水或粘結劑的水性分散體進行濕法造粒。為了進行造粒，在混合時可以往所述摻合物中加入水或粘結劑的水性分散體。所述粉末物質通常用水或者粘結劑溶液調濕，直到所述物質具有合適的稠度。使所述濕物質通過8或10目的篩子，但是當量大時，可以使用適于濕法篩分的粉碎研磨機。
濕顆粒可以在盤架式或流化床干燥器中干燥。在干燥步驟中，殘留量的水分可以保留在顆粒中，使各種顆粒成分如聚合物保持水合狀態(tài)。而且，殘留水分含量有利于降低所述粒子上的靜電荷。包含濕敏性活性成分的產品的穩(wěn)定性和產品的含水量有關。所述顆粒的殘留含水量可以低于約6.0％。在一些實施方式中，顆粒的殘留含水量約為3.5-6.0重量％。
在干燥后，例如通過使顆粒經過篩目小的篩子，可以降低所述顆粒的粒度。在上漿之后，所述顆粒可以進行潤滑，并壓制成片劑。
以下實施例進一步描述本發(fā)明，這用于說明通用的合成步驟和一些優(yōu)選制劑的具體制備方法。所述實施例決不限制權利要求書中所述的發(fā)明范圍。
實施例本實施例中，使用濃度至少約為所述組合物16重量％的親水聚合物通過本文所述的方法制備甲福明片劑所述親水聚合物由10-20％羥丙基甲基纖維素和約3-10％羧甲基纖維素鈉組成，前者的平均分子量約為180000-250000，甲氧基取代度為19-24％，羥丙基摩爾取代度約為7-12％；后者的粘度約為400-800厘泊。實施例1-6的片劑組成列于表1。這一具體實施例中所用羧甲基纖維素鈉的粘度約為400-800厘泊。本實施例所用羥丙基甲基纖維素的平均分子量約為180000-250000，甲氧基取代度為19-24％，羥丙基摩爾取代度約為7-12％。
表1
所述片劑通過以下方法制得1.將甲福明和羧甲基纖維素鈉、羥丙基甲基纖維素和稀釋劑混合；2.用足量的粘結劑水溶液進行?；?.使所述濕物質經過#10 BSS，并在約60℃的流化床干燥器中干燥；4.使所述干物質經過#22 BSS，進行潤滑，并壓成膠囊狀片劑。
表2提供了由實施例(1-6)所述組合物和方法制備的甲福明控釋片劑在pH6.8的磷酸鹽緩沖液(900ml)中，USP 2為50rpm的體外釋放情況。所述片劑的溶解方法是由USP2和用作下次物(sinker)的10目籃子容器組成。所述片劑置于該下沉物中，防止漂浮或粘在底部。槳高調節(jié)至距離所述容器底部4.5cm處，防止阻擋槳旋轉。使用900ml的介質(磷酸鹽緩沖液，pH6.8)，槳旋轉保持50rpm。
通過本領域普通技術人員已知的技術，定量測定溶液中存在的藥物，例如，通過HPLC或者反向HPLC來測量藥物釋放百分數。
表2在磷酸鹽緩沖液pH6.8(900ml)，USP2為50rpm的條件下實施例1-6制得的甲福明控釋片劑的釋放情況
其它實施方式應理解，雖然已經結合詳述說明了本發(fā)明，但是以上說明僅用于示例說明，而不是用于限制本發(fā)明的范圍，該范圍由所附權利要求書的范圍限定。其它方面、優(yōu)點和修改在以下權利要求書的范圍內。
權利要求
1.一種控釋甲福明片劑，所述片劑包含甲福明；包含比例約為1∶1到1∶5的陰離子和非離子聚合物的親水聚合物；其中，所述組合物中至少約16重量％是親水聚合物。
2.權利要求1所述的片劑，其特征在于，所述陰離子聚合物是羧甲基纖維素鈉。
3.權利要求2所述的片劑，其特征在于，羧甲基纖維素鈉的粘度約為400-800厘泊。
4.權利要求2所述的片劑，其特征在于，羧甲基纖維素鈉的濃度約為所述組合物的3-10重量％。
5.權利要求1所述的片劑，其特征在于，所述非離子聚合物是羥丙基甲基纖維素。
6.權利要求5所述的片劑，其特征在于，非離子聚合物是平均分子量約為180000-250000，甲氧基取代度為19-24％，羥丙基摩爾取代度約為7-12％的羥丙基甲基纖維素。
7.權利要求6所述的片劑，其特征在于，羥丙基甲基纖維素的平均分子量約為215000。
8.權利要求5所述的片劑，其特征在于，羥丙基甲基纖維素的濃度約為所述組合物的10-20重量％。
9.權利要求1所述的片劑，所述片劑還包含選自稀釋劑、粘結劑、潤滑劑和助流劑的賦形劑。
10.一種甲福明控釋片劑的制備方法，所述方法包括如下步驟(a)干混甲福明和親水聚合物，所述親水聚合物包含比例約為1∶1到1∶5的陰離子和非離子聚合物，所述組合物中至少約16重量％是親水聚合物；(b)將摻合物?；?；(c)干燥并將所述顆粒上漿；(d)壓縮顆粒，制成片劑。
11.權利要求10所述的方法，其特征在于，陰離子聚合物是羧甲基纖維素鈉。
12.權利要求11所述的方法，其特征在于，羧甲基纖維素鈉的粘度約為400-800厘泊。
13.權利要求12所述的方法，其特征在于，羧甲基纖維素鈉的濃度約為所述組合物的3-10重量％。
14.權利要求10所述的方法，其特征在于，所述非離子聚合物是羥丙基甲基纖維素。
15.權利要求14所述的方法，其特征在于，非離子聚合物是平均分子量約為180000-250000，甲氧基取代度為19-24％，羥丙基摩爾取代度約為7-12％的羥丙基甲基纖維素。
16.權利要求15所述的方法，其特征在于，羥丙基甲基纖維素的平均分子量約為215000。
17.權利要求14所述的方法，其特征在于，羥丙基甲基纖維素的濃度約為所述組合物的10-20重量％。
18.權利要求10所述的方法，其特征在于，所述片劑還包含選自稀釋劑、粘結劑、潤滑劑和助流劑的賦形劑。
19.權利要求10所述的方法，其特征在于，所述?；谜辰Y劑的水性或非水性溶劑或分散體進行。
20.權利要求19所述的方法，其特征在于，所述非水性溶劑是異丙醇。
21.權利要求10所述的方法，其特征在于，步驟c)顆粒干燥至殘留含水量約為3.5-6.0重量％。
22.權利要求10所述的方法，其特征在于，所得片劑延長釋放多達約12小時。
全文摘要
控釋的甲福明以及使用非離子和陰離子親水聚合物混合物制備控釋的甲福明的方法，其中，所述親水聚合物總濃度至少約為組合物的16重量％。
文檔編號A61K31/155GK1700910SQ02826426
公開日2005年11月23日 申請日期2002年11月6日 優(yōu)先權日2001年11月6日
發(fā)明者M·查拉, R·S·拉古凡石, A·蘭帕爾 申請人:蘭貝克賽實驗室有限公司