專利名稱：羅格列酮乙二磺酸鹽和它們作為抗糖尿病藥物的用途的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及新化合物，尤其涉及是某些噻唑烷二酮的新型鹽的新藥物，涉及制備所述化合物的方法和該化合物在藥物中的用途。
EP-A-0306228涉及某些具有降血糖和促血清脂質(zhì)減少活性的某些噻唑烷二酮衍生物。EP-A-0306228的實(shí)施例30的化合物是5-[4-[2-(N-甲基-N-(2-吡啶基)氨基)乙氧基]芐基]噻唑烷-2，4-二酮(下文稱為“化合物(I)”)。
WO94/05659公開了EP-A-0306228的化合物的某些鹽。WO94/05659的優(yōu)選鹽是馬來酸鹽。
我們現(xiàn)在制備了化合物(I)的1，2-乙二磺酸鹽(為方便起見，下文有時稱為“乙二磺酸鹽”)和表征了乙二磺酸鹽，它是尤其穩(wěn)定的，因此適合于大批制備和處理。乙二磺酸鹽還具有高熔點(diǎn)，顯示尤其好的水溶解性，具有良好整體流動性。因此，乙二磺酸鹽出乎意料地適合于大規(guī)模藥物加工，尤其適用于大規(guī)模研磨。
新的乙二磺酸鹽還可通過有效和經(jīng)濟(jì)的方法制備，尤其適合于大規(guī)模制備。
新乙二磺酸鹽還具有有用的藥物性質(zhì)，尤其顯示用于治療和/或預(yù)防糖尿病、與糖尿病有關(guān)的疾病和其某些并發(fā)癥。
因此，本發(fā)明提供5-[4-[2-(N-甲基-N-(2-吡啶基)氨基)乙氧基]芐基]噻唑烷-2，4-二酮乙二磺酸鹽(乙二磺酸鹽)或它們的溶劑化物。
乙二磺酸是二元酸，因此，本發(fā)明的乙二磺酸鹽可形成1∶1，化合物(I)∶乙二磺酸摩爾比鹽或2∶1，化合物(I)∶乙二磺酸摩爾比鹽。在其優(yōu)選方面，本發(fā)明提供乙二磺酸鹽，其中化合物(I)與乙二磺酸的摩爾比是2∶1(2∶1鹽)，然而其中化合物(I)與乙二磺酸的摩爾比是1∶1的乙二磺酸鹽構(gòu)成本發(fā)明的另一方面(1∶1鹽)。
在1∶1鹽中，乙二磺酸根陰離子除化合物(I)外可與質(zhì)子(氫原子)結(jié)合，或可與其它陽離子，例如堿金屬或銨陽離子結(jié)合。在前者情況下，1∶1鹽可描述為氫乙二磺酸鹽，而在后一情況下，該鹽可描述為混合鹽。
本發(fā)明的乙二磺酸鹽擴(kuò)展至氫乙二磺酸鹽。
本發(fā)明的乙二磺酸鹽也擴(kuò)展到混合鹽。
現(xiàn)已發(fā)現(xiàn)乙二磺酸鹽2∶1鹽存在超過一種的多晶型物，本發(fā)明擴(kuò)展至乙二磺酸鹽的所有多晶型物，無論是純多晶型物，還是與任何其它物質(zhì)，例如另一種多晶型物混合物。因此，乙二磺酸鹽2∶1鹽的某些新多晶型物稱為I型和II型。
本發(fā)明合適地提供如下數(shù)據(jù)表征的乙二磺酸鹽或其溶劑化物光譜數(shù)據(jù)，包括至少一種紅外光譜、拉曼光譜、X-射線粉末衍射圖、(碳或氫)核磁共振波譜數(shù)據(jù)，和/或熔點(diǎn)數(shù)據(jù)。
在其它方面，本發(fā)明提供乙二磺酸鹽I型，或其溶劑化物。
在其它方面，本發(fā)明提供乙二磺酸鹽II型，或其溶劑化物。
在具體方面，本發(fā)明提供5-[4-[2-(N-甲基-N-(2-吡啶基)氨基)乙氧基]芐基]噻唑烷-2，4-二酮乙二磺酸鹽I型(乙二磺酸鹽I型)，其特征在于其提供(i)包含在約1303，1214，1026和763cm-1的峰的紅外光譜；和/或(ii)包含在約1415，1323，1053和293cm-1的峰的拉曼光譜；和/或(iii)包含在約9.2，11.0，13.3，15.5，17.2和18.0°2θ的峰的X-射線粉末衍射(XPRD)圖。
在一優(yōu)選方面，乙二磺酸鹽I型提供基本上與

圖1一致的紅外光譜。
在一優(yōu)選方面，乙二磺酸鹽I型提供基本上與圖2一致的拉曼光譜。
在一優(yōu)選方面，乙二磺酸鹽I型提供基本上與表1或圖3一致的X-射線粉末衍射圖(XPDR)。
在一優(yōu)選方面，乙二磺酸鹽I型提供基本上與圖4一致的固態(tài)13C NMR波譜。
在具體方面，本發(fā)明提供5-[4-[2-(N-甲基-N-(2-吡啶基)氨基)乙氧基]芐基]噻唑烷-2，4-二酮乙二磺酸鹽II型(乙二磺酸鹽II型)，其特征在于其提供(i)包含在約1315，1274，1022，904和513cm-1的峰的紅外光譜；和/或(ii)包含在約1706，1645，1382，1327和901cm-1的峰的拉曼光譜；和/或(iii)包含在約12.6，14.8，19.9和23.7°2θ的峰的X-射線粉末衍射(XPRD)圖。
在一優(yōu)選方面，乙二磺酸鹽II型提供基本上與圖5一致的紅外光譜。
在一優(yōu)選方面，乙二磺酸鹽II型提供基本上與圖6一致的拉曼光譜。
在一優(yōu)選方面，乙二磺酸鹽II型提供基本上與表2或圖7一致的X-射線粉末衍射圖(XPDR)。
在一優(yōu)選方面，乙二磺酸鹽II型提供基本上與圖8一致的固態(tài)13C NMR波譜。
在更優(yōu)選方面，乙二磺酸鹽II型提供熔化溫度范圍192-205℃，例如197.8-199.9℃。
在最優(yōu)選方面，本發(fā)明提供5-[4-[2-(N-甲基-N-(2-吡啶基)氨基)乙氧基]芐基]噻唑烷-2，4-二酮乙二磺酸鹽II型，其特征在于它提供(i)基本上與圖5一致的紅外光譜；和(ii)基本上與圖6一致的拉曼光譜；和(iii)基本上與表2或圖7一致的X-射線粉末衍射(XPRD)圖；和(iv)基本上與圖8一致的固態(tài)13C NMR波譜。
本發(fā)明包括以純形式分離的或與其它物質(zhì)混合的乙二磺酸鹽或其溶劑化物。
因此，在一方面，本發(fā)明提供分離形式的，即基本上分離任何雜質(zhì)的乙二磺酸鹽或其溶劑化物。因此，在具體方面，本發(fā)明提供基本上純形式的乙二磺酸鹽或其溶劑化物。
在另一方面，本發(fā)明提供結(jié)晶形式的乙二磺酸鹽或其溶劑化物。
此外，本發(fā)明提供固體可藥用的形式，例如固體劑型，尤其是適用口服給藥的乙二磺酸鹽或其溶劑化物。
此外，本發(fā)明還提供可藥用的形式，尤其是粒狀形式的乙二磺酸鹽或其溶劑化物，該形式尤其能夠被研磨。本發(fā)明因此還提供磨碎形式的乙二磺酸鹽或其溶劑化物。
此外，本發(fā)明提供可藥用的形式，尤其是粒狀形式的乙二磺酸鹽或其溶劑化物，該形式具有良好流動性質(zhì)，尤其是良好整體流動性質(zhì)。
溶劑化物包括可藥用的溶劑化物，例如水合物，合適的溶劑化物是水合物。
本發(fā)明還提供制備乙二磺酸鹽或其溶劑化物的方法，其特征在于5-[4-[2-(N-甲基-N-(2-吡啶基)氨基)乙氧基]芐基]噻唑烷-2，4-二酮(化合物(I))或其鹽，優(yōu)選分散或溶解在合適溶劑中，與合適來源的乙二磺酸根離子反應(yīng)，和回收乙二磺酸鹽或其溶劑化物。
乙二磺酸鹽可通過將合適數(shù)量，例如化學(xué)計量(1∶1或1∶2)的酸和化合物(I)接觸制備；或者，可使用相對過量的酸。混合鹽可通過就地形成前體1∶1鹽或使用預(yù)形成的前體；和使前體鹽與含有金屬或銨離子的溶液接觸，或用化合物(I)處理金屬或銨的氫乙二磺酸鹽。
合適的反應(yīng)溶劑是鏈烷醇，例如丙-2-醇或烴，例如甲苯；酮，例如丙酮；酯，例如乙酸乙酯；醚，例如四氫呋喃；腈，例如乙腈；或鹵代烴，例如二氯甲烷；或水；或有機(jī)酸，例如乙酸；或它們的混合物。
乙二磺酸根離子的來源方便地是乙二磺酸，乙二磺酸優(yōu)選可以固體或以例如水，醚，酮，腈或低級醇，例如甲醇，乙醇或丙-2-醇或它們的混合物中的溶液加入。例如，可以將乙二磺酸在IMS(工業(yè)甲基化酒精)、乙醇或丙-2-醇中的溶液加入化合物(I)在相同溶劑中的溶液中。
乙二磺酸根離子的另一來源由乙二磺酸的堿鹽，例如乙二磺酸銨，或胺，例如乙胺或二乙胺的乙二磺酸鹽提供。
化合物(I)的濃度優(yōu)選在3-50％重量/體積范圍內(nèi)，優(yōu)先在5-20％范圍內(nèi)。乙二磺酸溶液的濃度優(yōu)選在5-100重量/體積范圍內(nèi)。
反應(yīng)通常在室溫或在高溫，例如溶劑的回流溫度下進(jìn)行，雖然可采用提供所需產(chǎn)物的任何方便的溫度。
乙二磺酸鹽的溶劑化物，例如水合物可根據(jù)常規(guī)方法制備，例如通過結(jié)晶或重結(jié)晶由提供或含有溶劑化物部分的溶劑得到，或通過將乙二磺酸鹽暴露于作為蒸汽的溶劑化物部分得到。
所需化合物的回收通常包括由合適的溶劑，方便地由反應(yīng)溶劑結(jié)晶，通常借助于冷卻。例如乙二磺酸鹽可由醇，例如乙醇或丙-2-醇、酯，例如乙酸乙酯、醚，例如四氫呋喃、腈，例如乙腈或水，它們的混合物中結(jié)晶。該鹽改善的收率可通過蒸發(fā)部分或全部溶劑或通過在高溫下結(jié)晶隨后控制冷卻獲得。沉淀溫度和引晶的仔細(xì)控制可用于改善產(chǎn)物晶型的再現(xiàn)性。
結(jié)晶還可通過用乙二磺酸鹽或其溶劑化物的結(jié)晶引晶引發(fā)，但不是必需的，除非有相反說明。
在2∶1鹽的制備過程中，無論乙二磺酸鹽I型或乙二磺酸鹽II型或它們的混合物可通過上述方法生產(chǎn)，因此，為確保以基本上純的形式形成具體多晶型物，結(jié)晶步驟優(yōu)選用所需多晶型物的晶種引晶。因此，乙二磺酸鹽I型合適地通過用乙二磺酸鹽I型晶種引晶進(jìn)行結(jié)晶，乙二磺酸鹽II型合適地通過用乙二磺酸鹽II型晶種引晶進(jìn)行結(jié)晶。
在一方面，乙二磺酸鹽是乙二磺酸鹽I型。
在一方面，乙二磺酸鹽是乙二磺酸鹽I型與乙二磺酸鹽II型。
乙二磺酸鹽優(yōu)選是乙二磺酸鹽II型。
因此，以其優(yōu)選形式，乙二磺酸鹽是(2∶1鹽)乙二磺酸鹽II型。
化合物(I)根據(jù)已知方法，例如在EP-A-0306228和WO94/05659中公開的方法制備。EP-A-0306228和WO94/05659中的公開內(nèi)容列為本文參考文獻(xiàn)。
1，2-乙二磺酸是商業(yè)可獲得的化合物。
用于本文的“乙二磺酸鹽”是指5-[4-[2-(N-甲基-N-(2-吡啶基)氨基)乙氧基]芐基]噻唑烷-2，4-二酮乙二磺酸鹽的任何和所有多晶型物，除非有相反說明。
用于本文的術(shù)語“T開始”通常由差示掃描量熱法測定，具有本領(lǐng)域通常理解的含義，如Pharmaceutical Thermal Analysis，Techniques andApplications”，F(xiàn)ord and Timmins，1989 as“The temperaturecorresponding to the intersection of the pre-transition baselynewith the extrapolated leading edge of the transition”中所述。
在用于某些化合物時，術(shù)語“良好流動性”合適地特征為所述化合物具有低于或等于1.5，尤其是低于或等于1.25的Hausner比率。
“Hausner比率”是本領(lǐng)域接受的術(shù)語。
用于本文的術(shù)語‘與糖尿病有關(guān)疾病的預(yù)防’包括治療疾病，例如抗胰島素、葡萄糖耐量異常、血胰島素過多和妊娠糖尿病。
糖尿病優(yōu)選指II型糖尿病。
與糖尿病有關(guān)的疾病包括高血糖和抗胰島素和肥胖。其它與糖尿病有關(guān)的疾病包括高血壓、心血管疾病，尤其是動脈硬化癥、某些飲食疾病，尤其是調(diào)節(jié)患有與厭食，例如神經(jīng)性食欲缺乏有關(guān)的疾病和與暴食，例如肥胖和食欲缺乏易餓癥有關(guān)的疾病的患者的食欲和食物攝入。與糖尿病有關(guān)的其它疾病包括多囊性卵巢綜合癥和甾族化合物誘導(dǎo)的抗胰島素。
本文包含的與糖尿病有關(guān)的疾病并發(fā)癥包括腎病，尤其是與II型糖尿病的發(fā)生有關(guān)的腎病，包括糖尿病腎病、血管球性腎炎、腎小球性硬化、腎炎綜合癥、高血壓腎硬化、晚期腎病。
如上所述，本發(fā)明的化合物具有有用的治療性質(zhì)因此，本發(fā)明提供用作活性治療物質(zhì)的乙二磺酸鹽或其溶劑化物。
更具體地，本發(fā)明提供用于治療和/或預(yù)防糖尿病、與糖尿病有關(guān)的疾病和其某些并發(fā)癥中的乙二磺酸鹽。
乙二磺酸鹽或其溶劑化物可本身給藥或優(yōu)選以還含有可藥用的載體的藥物組合物給藥。用于配制乙二磺酸鹽或其溶劑化物的合適方法是在上述出版物中用于化合物(I)公開的方法中描述。
因此，本發(fā)明還提供了藥物組合物，其含有乙二磺酸鹽或其溶劑化物和可藥用的載體。
乙二磺酸鹽或其溶劑化物通常以單位劑量形式給藥。
本發(fā)明的活性化合物可通過任何合適途徑給藥，但通常采用口服或腸胃外途徑。為此使用，該化合物通常將以與藥物載體、稀釋劑和/或賦形劑結(jié)合的藥物組合物形式使用，盡管組合物的確切形式通常將取決于給藥模式。
組合物通過混合制備，合適地適用于口服、腸胃外或局部給藥，因此可以是片劑、膠囊、口服液體制劑、粉劑、顆粒、糖錠、錠劑、可重新構(gòu)成的粉末、可注射或可注入的溶液或懸浮液、栓劑和經(jīng)皮裝置?？诜山o藥的組合物是優(yōu)選的，尤其是成形的口服組合物，因?yàn)樗鼈兏阌谕ǔＪ褂谩?br> 用于口服給藥的片劑和膠囊通常以單位劑量存在，含有常規(guī)的賦形劑，例如粘合劑、填料、稀釋劑、壓片劑、潤滑劑、崩解劑、著色劑、香料和增濕劑。片劑可根據(jù)本領(lǐng)域的已知方法涂覆。
使用的合適填料包括纖維素、甘露醇、乳糖和其它類似試劑。合適的崩解劑包括淀粉、聚乙烯吡咯烷酮和淀粉衍生物，例如乙醇酸淀粉鈉。合適的潤滑劑包括，例如硬脂酸鎂。合適的可藥用的增濕劑包括月桂基硫酸鈉。
固體口服組合物可通過混合、填料、壓片等常規(guī)方法制備，重復(fù)的混合操作可用于在采用大量填料的整個組合物中分布活性劑，當(dāng)然，該操作是本領(lǐng)域中常規(guī)的。
口服液體制劑可以是例如，含水或含油懸浮液、溶液、乳液、糖漿或酏劑形式，可作為在使用前與水或其它合適賦形劑重新構(gòu)成的干產(chǎn)品。該液體制劑可含有常規(guī)添加劑，例如懸浮劑，例如山梨糖醇、糖汁、甲基纖維素、明膠、羥基乙基纖維素、羧甲基纖維素、硬脂酸鋁凝膠或氫化食用脂肪；乳化劑，例如卵磷脂、脫水山梨糖醇單油酸酯或阿拉伯樹膠；非水賦形劑(可包括食用油)，例如杏仁油、分餾椰子油、油酯，例如甘油酯、丙二醇或乙醇；防腐劑，例如對羥基苯甲酸甲基或丙基酯或山梨酸，和如果需要，常規(guī)香料或著色劑。
用于腸胃外給藥，制備的液體單位劑量形式含有本發(fā)明的化合物和無菌賦形劑。根據(jù)賦形劑和濃度，化合物可懸浮或溶解。腸胃外溶液通常通過將活性化合物溶解在無菌的賦形劑和填料中，隨后填充入合適的小瓶或安瓿中并密封而制備。有利的是，輔料，例如局部麻醉劑，防腐劑和緩沖劑同樣溶解在賦形劑中。為提高穩(wěn)定性，組合物可在填充入小瓶，真空除水后凍干。
腸胃外懸浮液以基本上相同的方法制備，只是活性化合物懸浮在賦形劑中，而不是溶解在其中，在懸浮在無菌賦形劑中之前通過暴露于環(huán)氧乙烷消毒。有利的是，表面活性劑或增濕劑包括在組合物中以有利于活性化合物的均勻分布。
在通常實(shí)踐中，組合物將通常附有書寫或印刷的涉及醫(yī)生治療使用的說明書。
用于本文的術(shù)語‘可藥用的’包括用于人體和獸醫(yī)使用的化合物、組合物和組分例如術(shù)語‘可藥用的鹽’包括可獸醫(yī)使用的鹽。
本發(fā)明還提供在人或非人哺乳動物中治療和/或預(yù)防糖尿病，與糖尿病有關(guān)的疾病和其并發(fā)癥的方法，其包括向需要的人或非人哺乳動物給藥有效、無毒數(shù)量的乙二磺酸鹽或其溶劑化物。
組合物根據(jù)常規(guī)方法配制，例如以標(biāo)準(zhǔn)參考書，例如British and USPharmacopoeias，Remington’s Pharmaceutical Sciences(MackPublishing Co.)，Martindale The Complete Drug Reference(London，ThePharmaceutical Press)和Harry’s Cosmeticology(Leonard Hill Books)中公開的方法。
方便的是，活性組分可以上述定義的藥物組合物給藥，這構(gòu)成本發(fā)明的具體方面。
在其它方面，本發(fā)明提供乙二磺酸鹽或其溶劑化物在生產(chǎn)用于治療和/或預(yù)防糖尿病，與糖尿病有關(guān)的疾病和其并發(fā)癥的藥物中的用途。
在治療和/或預(yù)防糖尿病，與糖尿病有關(guān)的疾病和其并發(fā)癥中，乙二磺酸鹽或其溶劑化物可以一定數(shù)量使用以提供合適劑量的化合物(I)，例如如EP-A-0306228，WO94/05659或WO98/55122中公開的那樣。
本發(fā)明的單位劑量組合物含有提供至多12mg數(shù)量的乙二磺酸鹽，包括1-12mg，例如2-12mg化合物(I)，尤其是2-4mg，4-8mg或8-12mg化合物(I)，例如1，2，3，4，8，4-8或8-12mg化合物(I)。因此，尤其提供了藥物組合物，其含有乙二磺酸鹽或其溶劑化物和可藥用的載體，其中乙二磺酸鹽或其可藥用的溶劑化物以1，2，3，4，8，4-8或8-12mg化合物(I)的數(shù)量存在；例如1mg化合物(I)；例如2mg化合物(I)；例如3mg化合物(I)；例如4mg化合物(I)；例如8mg化合物(I)；例如12mg化合物(I)；本發(fā)明還提供藥物組合物，其含有與一種或多種其它藥物，例如抗糖尿病藥聯(lián)用的乙二磺酸鹽或其可藥用的溶劑化物和任選可藥用的載體。
本發(fā)明還提供在人或非人哺乳動物中治療和/或預(yù)防糖尿病，與糖尿病有關(guān)的疾病和其并發(fā)癥的方法，其包括給藥與一種或多種其它抗糖尿病藥物聯(lián)用的有效、無毒數(shù)量的乙二磺酸鹽或其可藥用的溶劑化物。
在其它方面，本發(fā)明提供了與一種或多種其它抗糖尿病藥物聯(lián)用的乙二磺酸鹽或其可藥用的溶劑化物在生產(chǎn)用于治療和/或預(yù)防糖尿病，與糖尿病有關(guān)的疾病和其并發(fā)癥的藥物中的用途。
在上述治療中，乙二磺酸鹽或其可藥用的溶劑化物和其它抗糖尿病藥物的給藥包括同時給藥或依次給藥活性藥物。
在上述組合物，包括單位劑量，或治療中，乙二磺酸鹽或其可藥用的溶劑化物合適地以提供至多12mg數(shù)量存在，包括1-12mg，例如2-12mg化合物(I)，尤其是2-4mg，4-8mg或8-12mg化合物(I)，例如1，2，3，4，4-8或8-12mg化合物(I)。因此，例如在上述組合物，包括單位劑量或治療中，乙二磺酸鹽或其可藥用的溶劑化物以提供1mg化合物(I)的數(shù)量存在；乙二磺酸鹽或其可藥用的溶劑化物以提供2mg化合物(I)的數(shù)量存在；乙二磺酸鹽或其可藥用的溶劑化物以提供3mg化合物(I)的數(shù)量存在；乙二磺酸鹽或其可藥用的溶劑化物以提供4mg化合物(I)的數(shù)量存在。
其它抗糖尿病藥物合適地選自雙胍、磺酰脲和α葡萄糖苷酶抑制劑，合適的抗糖尿病藥物是在WO98/57649，WO98/57634，WO98/57635，WO98/57636，WO99/03476中公開的抗糖尿病藥物。
每篇上述出版物的內(nèi)容列為本文參考文獻(xiàn)，如本文所述。
對于本發(fā)明的化合物在上述治療中未顯示不利的毒理作用。
如下實(shí)施例舉例說明本發(fā)明，但不以任何形式限制本發(fā)明。
實(shí)施例1 5-[4-[2-(N-甲基-N-(2-吡啶基)氨基)乙氧基]芐基]噻唑烷-2，4-二酮1，2-乙二磺酸鹽I型將在2-丙醇(10ml)中的1，2-乙二磺酸(1.91g)溶液在70℃下加入攪拌的在2-丙醇(30ml)中的5-[4-[2-(N-甲基-N-(2-吡啶基)氨基)乙氧基]芐基]噻唑烷-2，4-二酮(3.0g)的懸浮液中?；旌衔锘亓骷訜岬玫酵该魅芤?，隨后在約1小時內(nèi)在攪拌下冷卻到21℃。過濾收集固體，用2-丙醇(10ml)洗滌，在21℃下真空干燥20小時得到5-[4-[2-(N-甲基-N-(2-吡啶基)氨基)乙氧基]芐基]噻唑烷-2，4-二酮1，2-乙二磺酸鹽(3.79g)白色結(jié)晶固體。
1H-NMR(d6-DMSO)與5-[4-[2-(N-甲基-N-(2-吡啶基)氨基)乙氧基]芐基]噻唑烷-2，4-二酮1，2-乙二磺酸鹽(2∶1)一致。
水含量(用卡爾.費(fèi)歇爾法測定)0.49％wt/wt。
實(shí)施例2 5-[4-[2-(N-甲基-N-(2-吡啶基)氨基)乙氧基]芐基]噻唑烷-2，4-二酮1，2-乙二磺酸鹽I型將在乙醇(10ml)中的1，2-乙二磺酸(1.91g)溶液在60℃下加入攪拌的5-[4-[2-(N-甲基-N-(2-吡啶基)氨基)乙氧基]芐基]噻唑烷-2，4-二酮(3.0g)和乙醇(30ml)的混合物中。攪拌的混合物回流加熱最初得到透明溶液，隨后結(jié)晶得到懸浮液。此時，攪拌的混合物在約1小時內(nèi)冷卻到21℃。過濾收集產(chǎn)物，用乙醇(10ml)洗滌，在21℃下真空干燥16小時得到5-[4-[2-(N-甲基-N-(2-吡啶基)氨基)乙氧基]芐基]噻唑烷-2，4-二酮1，2-乙二磺酸鹽(3.55g)白色結(jié)晶固體。
1H-NMR(d6-DMSO)與5-[4-[2-(N-甲基-N-(2-吡啶基)氨基)乙氧基]芐基]噻唑烷-2，4-二酮1，2-乙二磺酸鹽(2∶1)一致。
實(shí)施例3 5-[4-[2-(N-甲基-N-(2-吡啶基)氨基)乙氧基]芐基]噻唑烷-2，4-二酮1，2-乙二磺酸鹽I型將在工業(yè)甲基化酒精(10ml)中的1，2-乙二磺酸(1.91g)溶液在回流下加入攪拌的在IMS(30ml)中的5-[4-[2-(N-甲基-N-(2-吡啶基)氨基)乙氧基]芐基]噻唑烷-2，4-二酮(3.0g)的懸浮液中。攪拌的混合物保持回流20分鐘得到透明溶液，隨后在約1小時內(nèi)冷卻到21℃。過濾收集固體，用IMS(10ml)洗滌，真空干燥40小時得到5-[4-[2-(N-甲基-N-(2-吡啶基)氨基)乙氧基]芐基]噻唑烷-2，4-二酮1，2-乙二磺酸鹽(2.49g)白色結(jié)晶固體。
1H-NMR(d6-DMSO)與5-[4-[2-(N-甲基-N-(2-吡啶基)氨基)乙氧基]芐基]噻唑烷-2，4-二酮1，2-乙二磺酸鹽(2∶1)一致。
實(shí)施例1產(chǎn)物記錄的乙二磺酸鹽I型的特征數(shù)據(jù)所述產(chǎn)物的礦物油分散液的紅外吸收光譜使用Nicolet 710 FT-IR光譜儀以2cm-1分辨率得到(圖1)，數(shù)據(jù)以1cm-1間隔數(shù)字化，觀察的譜帶在2769，1748，1694，1644，1612，1544，1513，1417，1324，1303，1279，1248，1227，1214，1200，1181，1163，1110，1094，1080，1055，1026，996，929，894，822，763，737，717，662，617，604，559，550，527，518，504cm-1。
固體產(chǎn)物的紅外光譜使用安裝通用ATR附件的Perkin-Elmer SpectrumOne FT-IR光譜儀記錄，觀察的譜帶在2933，2770，1748，1694，1643，1612，1544，1513，1473，1452，1416，1391，1357，1324，1304，1279，1247，1214，1199.1181，1161，1111，1095，1056，1025，996，930，894，822，761，737，714，668cm-1。
產(chǎn)物的拉曼光譜(圖2)用在玻璃管中的樣品使用Perkin-Elmer 2000RFT-拉曼光譜記錄，分辨率為4cm-1，用Nd:YAG激光(1064nm)激發(fā)，能量輸出400mW。觀察的譜帶在3068，2936，1748，1695，1613，1545，1448，1415，1391，1323，1299，1272，1209，1183，1053，979，893，823，775，740，660，637，604，527，469，434，394，332，293cm-1。
產(chǎn)物的X-射線粉末衍射圖(圖3)用如下獲得條件記錄管陽極Cu，發(fā)生器電壓40kV，發(fā)生器電流40mA，起始角2.0°2θ，終止角35.0°2θ，步長0.02°2θ，每步時間2.5秒。特征XRPD角和相對強(qiáng)度在表1中記錄。
表1
表格2芐基]噻唑烷-2，4-二酮1，2-乙二磺酸鹽(3.69g)白色結(jié)晶固體。
1H-NMR(d6-DMSO)與2∶1的5-[4-[2-(N-甲基-N-(2-吡啶基)氨基)乙氧基]芐基]噻唑烷-2，4-二酮1，2-乙二磺酸鹽一致。
水含量(用卡爾·費(fèi)歇爾法測定)0.24％wt/wt。
實(shí)施例5 5-[4-[2-(N-甲基-N-(2-吡啶基)氨基)乙氧基]芐基]噻唑烷-2，4-二酮1，2-乙二磺酸鹽II型將攪拌的5-[4-[2-(N-甲基-N-(2-吡啶基)氨基)乙氧基]芐基]噻唑烷-2，4-二酮(3.0g)在四氫呋喃(90ml)中的溶液回流加熱，隨后加入1，2-乙二磺酸(1.91g)在四氫呋喃(10ml)中的溶液，導(dǎo)致形成沉淀。攪拌的混合物在約1小時內(nèi)冷卻到21℃。過濾收集固體，用四氫呋喃(10ml)洗滌，真空干燥40小時得到5-[4-[2-(N-甲基-N-(2-吡啶基)氨基)乙氧基]芐基]噻唑烷-2，4-二酮1，2-乙二磺酸鹽(3.56g)白色結(jié)晶固體。
1H-NMR(d6-DMSO)與2∶1的5-[4-[2-(N-甲基-N-(2-吡啶基)氨基)乙氧基]芐基]噻唑烷-2，4-二酮1，2-乙二磺酸鹽一致。
實(shí)施例6 5-[4-[2-(N-甲基-N-(2-吡啶基)氨基)乙氧基]芐基]噻唑烷-2，4-二酮1，2-乙二磺酸鹽II型將1，2-乙二磺酸(1.68g)在乙腈(10ml)和水(10ml)中的溶液在21℃加入攪拌的5-[4-[2-(N-甲基-N-(2-吡啶基)氨基)乙氧基]芐基]噻唑烷-2，4-二酮(3.0g)在乙腈(100ml)中的懸浮液中。反應(yīng)混合物加熱到85℃1小時，在30分鐘內(nèi)冷卻到21℃，隨后在21℃下攪拌4小時。過濾回收固體，用乙腈(30ml)洗滌，真空干燥得到5-[4-[2-(N-甲基-N-(2-吡啶基)氨基)乙氧基]芐基]噻唑烷-2，4-二酮1，2-乙二磺酸鹽(1.84g)白色結(jié)晶固體。
1H-NMR(d6-DMSO)與2∶1的5-[4-[2-(N-甲基-N-(2-吡啶基)氨基)乙氧基]芐基]噻唑烷-2，4-二酮1，2-乙二磺酸鹽一致。
實(shí)施例7 5-[4-[2-(N-甲基-N-(2-吡啶基)氨基)乙氧基]芐基]噻唑烷-2，4-二酮1，2-乙二磺酸鹽II型將乙二磺酸(12.73g)溶解在乙醇(70ml)中得到的溶液在回流下加入攪拌的5-[4-[2-(N-甲基-N-(2-吡啶基)氨基)乙氧基]芐基]噻唑烷-2，4-二酮(20.0g)在乙醇(200ml)中的懸浮液中。混合物保持回流10分鐘，隨后在約1小時內(nèi)冷卻到21℃。過濾回收固體，用乙醇(2×20ml)洗滌，真空干燥16小時得到5-[4-[2-(N-甲基-N-(2-吡啶基)氨基)乙氧基]芐基]噻唑烷-2，4-二酮1，2-乙二磺酸鹽(24.67g)白色結(jié)晶固體。
1H-NMR(d6-DMSO)與2∶1的5-[4-[2-(N-甲基-N-(2-吡啶基)氨基)乙氧基]芐基]噻唑烷-2，4-二酮1，2-乙二磺酸鹽一致，含有0.2％w/w乙醇。
水含量0.05％wt/wt(用卡爾·費(fèi)歇爾法測定)。
實(shí)施例8 5-[4-[2-(N-甲基-N-(2-吡啶基)氨基)乙氧基]芐基]噻唑烷-2，4-二酮1，2-乙二磺酸鹽II型將攪拌的5-[4-[2-(N-甲基-N-(2-吡啶基)氨基)乙氧基]芐基]噻唑烷-2，4-二酮(3.0g)在丙-2-醇(30ml)中的懸浮液回流加熱，隨后加入乙二磺酸(1.91g)在水(5ml)中的溶液。溶液保持回流15分鐘，此時形成透明溶液。將溶液冷卻到50℃，用實(shí)施例2的產(chǎn)物引晶(0.30g)。混合物保持在50℃下30分鐘，隨后冷卻到21℃。過濾回收產(chǎn)物得到5-[4-[2-(N-甲基-N-(2-吡啶基)氨基)乙氧基]芐基]噻唑烷-2，4-二酮1，2-乙二磺酸鹽(3.85g)白色結(jié)晶固體。
實(shí)施例9 5-[4-[2-(N-甲基-N-(2-吡啶基)氨基)乙氧基]芐基]噻唑烷-2，4-二酮1，2-乙二磺酸鹽II型將在水(7ml)中的乙二磺酸(1.91g)溶液在回流下加入攪拌的在乙酸乙酯(30ml)中的5-[4-[2-(N-甲基-N-(2-吡啶基)氨基)乙氧基]芐基]噻唑烷-2，4-二酮(3.0g)的懸浮液中?；旌衔锉３只亓髦钡叫纬赏该魅芤?。將溶液冷卻到45℃，用實(shí)施例2的產(chǎn)物(0.12g)引晶。混合物隨后冷卻到21℃，隨后過濾收集固體，在過濾器上干燥2小時得到5-[4-[2-(N-甲基-N-(2-吡啶基)氨基)乙氧基]芐基]噻唑烷-2，4-二酮1，2-乙二磺酸鹽(2.90g)白色結(jié)晶固體。
實(shí)施例4產(chǎn)物記錄的乙二磺酸鹽II型的特征數(shù)據(jù)產(chǎn)物的礦物油分散液的紅外吸收光譜使用Nicolet 710 FT-IR光譜儀以2cm-1分辨率得到(圖5)，數(shù)據(jù)以1cm-1間隔數(shù)字化，觀察的譜帶在
3332，2765，1750，1695，1644，1616，1582，1546，1513，1413，1332，1315，1274，1250，1228，1207，1183，1162，1114，1100，1077，1052，1022，993，916，904，854，830，818，770，759，732，717，684，654，604，547，535，513cm-1。
固體產(chǎn)物的紅外光譜使用安裝通用ATR附件的Perkin-Elmer SpectrumOne FT-IR光譜儀記錄，觀察的譜帶在3333，3116，2906，2768，1750，1693，1644，1615，1584，1547，1514，1473，1448，1413，1370，1332，1315，1274，1249，1227，1207，1160，1114，1100，1077，1052，1021，993，933，916，904，854，830，818，759，731，716，682cm-1。
產(chǎn)物的拉曼光譜(圖6)用在玻璃管瓶中的樣品使用Perkin-Elmer2000R FT-拉曼光譜記錄，分辨率為4cm-1，用Nd:YAG激光(1064nm)激發(fā)，能量輸出400mW。觀察的譜帶在3099，3055，2965，2917，1747，1706，1645，1612，1585，1547，1462，1438，1382，1327，1305，1278，1257，1238，1210，1179，1150，1096，1035，985，934，901，844，826，779，742，664，639，617，604，558，540，472，441，423，401，347，288cm-1。
產(chǎn)物的X-射線粉末衍射圖(圖7)用如下獲得條件記錄管陽極Cu，發(fā)生器電壓40kV，發(fā)生器電流40mA，起始角2.0°2θ，終止角35.0°2θ，步長0.02°2θ，每步時間2.5秒。特征XRPD角和相對強(qiáng)度在表2中記錄。
表2
產(chǎn)物的固態(tài)NMR波譜(圖12)用在90.55MHz下操作的Bruker AMX360儀記錄固體裝填在4mm氧化鋯MAS旋轉(zhuǎn)管中，該管帶有Kel-F蓋，以約10kHz旋轉(zhuǎn)。13C MAS波譜通過Hartmann-Hahn匹配質(zhì)子交叉極化(CP接觸時間3ms，重復(fù)時間15s)獲得，在測定期間，質(zhì)子用雙脈沖相調(diào)制(TPRM)的復(fù)合順序去偶。化學(xué)位移以相對于TMS在176.4ppm的甘氨酸的羧酸酯信號作為外部參照，觀察結(jié)果在33.7，36.1，47.5，50.9，52.9，64.6，110.0，116.5，119.8，126.1，128.4，131.9，138.4，144.5，153.2，157.6，171.8，174.8，176.4ppm。
實(shí)施例7的產(chǎn)物記錄的乙二磺酸鹽II型的性質(zhì)乙二磺酸鹽II型的固態(tài)穩(wěn)定性藥物的固態(tài)穩(wěn)定性用在玻璃瓶中在如下條件下貯存約1.0g材料測量a)在40℃/75％相對濕度(RH)，開口，1個月和b)50℃，密封1個月。材料用HPLC測量在兩種情況下最終含量和分解的產(chǎn)物。
a)40℃/75％RH沒有觀察到明顯的分解(HPLC試驗(yàn)，最初98％)
b)50℃沒有觀察到明顯的分解(HPLC試驗(yàn)，最初99％)乙二磺酸鹽II型的溶解度該物質(zhì)的溶解度通過將1-1000ml等分試樣的水加入約100mg藥物中直到粉末溶解進(jìn)行測定，真實(shí)溶解度由飽和溶液的HPLC試驗(yàn)證實(shí)。
溶解度4.7mg/ml。
乙二磺酸鹽II型的流動性乙二磺酸鹽的堆積密度與叩擊松密度的比率(Hausner比率)使用標(biāo)準(zhǔn)方法測定(“Pharmaceutics-The Science of Dosage Form design”，編輯M.Aulton，1988，出版Churchill Livingstone)。
Hausner比率1.1。
乙二磺酸鹽II型的T開始藥物的T開始用差示掃描量熱法用Perkin-Elmer DSC7裝置測定。
T開始(10℃/分鐘，封閉盤)197℃乙二磺酸鹽II型熔化溫度范圍乙二磺酸鹽II型的熔化溫度范圍根據(jù)在US.Pharmacopoeia，USP23，1995，<741>“Melting range or tempera ture，Procedure of Class Ia”中所述的方法，使用Buchi 545熔點(diǎn)儀測定。
熔化溫度范圍197.8-199.0℃
權(quán)利要求
1.5-[4-[2-(N-甲基-N-(2-吡啶基)氨基)乙氧基]芐基]噻唑烷-2，4-二酮和1，2-乙二磺酸的鹽或其溶劑化物。
2.權(quán)利要求1的鹽，是5-[4-[2-(N-甲基-N-(2-吡啶基)氨基)乙氧基]芐基]噻唑烷-2，4-二酮1，2-乙二磺酸鹽(2∶1)或其溶劑化物。
3.權(quán)利要求1或2的5-[4-[2-(N-甲基-N-(2-吡啶基)氨基)乙氧基]芐基]噻唑烷-2，4-二酮1，2-乙二磺酸鹽，其特征在于其提供(i)包含在約1303，1214，1026和763cm-1的峰的紅外光譜；和/或(ii)包含在約1415，1323，1053和293cm-1的峰的拉曼光譜；和/或(iii)包含在約9.2，11.0，13.3，15.5，17.2和18.0°2θ的峰的X-射線粉末衍射(XPRD)圖。
4.權(quán)利要求1-3任一的5-[4-[2-(N-甲基-N-(2-吡啶基)氨基)乙氧基]芐基]噻唑烷-2，4-二酮(2∶1)1，2-乙二磺酸鹽，其特征在于它提供基本上與圖1一致的紅外光譜。
5.權(quán)利要求1-4的任一的5-[4-[2-(N-甲基-N-(2-吡啶基)氨基)乙氧基]芐基]噻唑烷-2，4-二酮(2∶1)1，2-乙二磺酸鹽，其特征在于它提供基本上與圖2一致的拉曼光譜。
6.權(quán)利要求1-5的任一的5-[4-[2-(N-甲基-N-(2-吡啶基)氨基)乙氧基]芐基]噻唑烷-2，4-二酮(2∶1)1，2-乙二磺酸鹽，其特征在于它提供基本上與表1或圖3一致的X-射線粉末衍射圖(XPDR)。
7.權(quán)利要求1-6的任一的5-[4-[2-(N-甲基-N-(2-吡啶基)氨基)乙氧基]芐基]噻唑烷-2，4-二酮(2∶1)1，2-乙二磺酸鹽，其特征在于它提供基本上與圖4一致的固態(tài)13C NMR波譜。
8.權(quán)利要求1或7的5-[4-[2-(N-甲基-N-(2-吡啶基)氨基)乙氧基]芐基]噻唑烷-2，4-二酮(2∶1)1，2-乙二磺酸鹽，其特征在于其提供(i)基本上與圖1一致的紅外光譜；和(ii)基本上與圖2一致的拉曼光譜；和(iii)基本上與表1或圖3一致的X-射線粉末衍射(XPRD)圖；和(iv)基本上與圖4一致的固態(tài)13C NMR波譜。
9.權(quán)利要求1或2的5-[4-[2-(N-甲基-N-(2-吡啶基)氨基)乙氧基]芐基]噻唑烷-2，4-二酮1，2-乙二磺酸鹽II型，其特征在于它提供(i)包含在約1315，1274，1022，904和513cm-1的峰的紅外光譜；和/或(ii)包含在約1706，1645，1382，1327和901cm-1的峰的拉曼光譜；和/或(iii)包含在約12.6，14.8，19.9和23.7°2θ的峰的X-射線粉末衍射(XPRD)圖。
10.權(quán)利要求1，2或10的5-[4-[2-(N-甲基-N-(2-吡啶基)氨基)乙氧基]芐基]噻唑烷-2，4-二酮(2∶1)1，2-乙二磺酸鹽，其特征在于它提供基本上與圖5一致的紅外光譜。
11.權(quán)利要求11的5-[4-[2-(N-甲基-N-(2-吡啶基)氨基)乙氧基]芐基]噻唑烷-2，4-二酮(2∶1)1，2-乙二磺酸鹽，其特征在于它提供基本上與圖6一致的拉曼光譜。
12.權(quán)利要求10或11的5-[4-[2-(N-甲基-N-(2-吡啶基)氨基)乙氧基]芐基]噻唑烷-2，4-二酮(2∶1)1，2-乙二磺酸鹽，其特征在于它提供基本上與表2或圖7一致的X-射線粉末衍射圖(XPDR)。
13.權(quán)利要求10-12任一的5-[4-[2-(N-甲基-N-(2-吡啶基)氨基)乙氧基]芐基]噻唑烷-2，4-二酮(2∶1)1，2-乙二磺酸鹽，其特征在于它提供基本上與圖8一致的固態(tài)13C NMR波譜。
14.權(quán)利要求10-13的任一的5-[4-[2-(N-甲基-N-(2-吡啶基)氨基)乙氧基]芐基]噻唑烷-2，4-二酮(2∶1)1，2-乙二磺酸鹽，其特征在于它提供(i)基本上與圖5一致的紅外光譜；和(ii)基本上與圖6一致的拉曼光譜；和(iii)基本上與表2或圖7一致的X-射線粉末衍射(XPRD)圖；和(iv)基本上與圖8一致的固態(tài)13C NMR波譜。
15.權(quán)利要求1的鹽，是5-[4-[2-(N-甲基-N-(2-吡啶基)氨基)乙氧基]芐基]噻唑烷-2，4-二酮1，2-乙二磺酸鹽，是1∶1鹽。
16.分離形式的權(quán)利要求1-15任一的化合物或其溶劑化物。
17.基本上純形式的權(quán)利要求1-15任一的化合物或其溶劑化物。
18.結(jié)晶形式的權(quán)利要求1-15任一的化合物或其溶劑化物。
19.制備權(quán)利要求1-15的任一的化合物，或其溶劑化物的方法，其特征在于5-[4-[2-(N-甲基-N-(2-吡啶基)氨基)乙氧基]芐基]噻唑烷-2，4-二酮(化合物(I))或其鹽，優(yōu)選分散或溶解在合適溶劑中，與合適來源的乙二磺酸根離子反應(yīng)，和回收乙二磺酸鹽或其溶劑化物。
20.用作活性治療物質(zhì)的權(quán)利要求1的5-[4-[2-(N-甲基-N-(2-吡啶基)氨基)乙氧基]芐基]噻唑烷-2，4-二酮和1，2-乙二磺酸的鹽或其可藥用的溶劑化物。
21.用于治療和/或預(yù)防糖尿病，與糖尿病有關(guān)的疾病和其一些并發(fā)癥的權(quán)利要求1的5-[4-[2-(N-甲基-N-(2-吡啶基)氨基)乙氧基]芐基]噻唑烷-2，4-二酮和1，2-乙二磺酸的鹽或其可藥用的溶劑化物。
22.權(quán)利要求1的5-[4-[2-(N-甲基-N-(2-吡啶基)氨基)乙氧基]芐基]噻唑烷-2，4-二酮和1，2-乙二磺酸的鹽或其可藥用的溶劑化物在制備用于治療和/或預(yù)防糖尿病，與糖尿病有關(guān)的疾病和其一些并發(fā)癥的藥物中的用途。
23.治療和/或預(yù)防人或非人哺乳動物中糖尿病，與糖尿病有關(guān)的疾病和其一些并發(fā)癥的方法，其包括向需要的人或非人哺乳動物給藥有效、無毒數(shù)量的權(quán)利要求1的5-[4-[2-(N-甲基-N-(2-吡啶基)氨基)乙氧基]芐基]噻唑烷-2，4-二酮和1，2-乙二磺酸的鹽或其可藥用的溶劑化物。
24.權(quán)利要求23的方法，其中乙二磺酸鹽或其可藥用的溶劑化物與一種或多種其它藥物結(jié)合給藥。
25.權(quán)利要求23或24的方法，其中乙二磺酸鹽或其可藥用的溶劑化物與一種或多種其它抗糖尿病藥物結(jié)合給藥。
全文摘要
本發(fā)明提供5－[4－[2－(N－甲基－N－(2－吡啶基)氨基)乙氧基]芐基]噻唑烷－2，4－二酮1，2－乙二磺酸鹽；制備該鹽的方法，含有該鹽的藥物組合物和該鹽在藥物中的用途。
文檔編號A61K31/4439GK1612874SQ02826759
公開日2005年5月4日 申請日期2002年11月21日 優(yōu)先權(quán)日2001年11月21日
發(fā)明者蒂姆·C·T·霍, 邁克爾·J·米倫 申請人:史密斯克萊·比奇曼公司