專利名稱：抗瘧治療藥物的新用途的制作方法
技術領域：
本發(fā)明涉及一種用于治療哺乳動物病毒性呼吸道感染的方法，所述方法包括通過靶向器官遞藥給予所述哺乳動物抗病毒有效量的抗瘧化合物，例如羥氯喹(HCQ)。本發(fā)明還涉及應用所述抗瘧化合物治療感冒。
背景技術：
“大多數(shù)鼻咽感染由病毒引起并產生統(tǒng)稱為感冒的體征和癥狀。約40-50％的感冒是由鼻病毒(RV)組引起。”(Schaechter M，Engeleberg N，Eisenstein B，Medoff G，Mechanisms of Microbial Disease(第3版).Lippincott，Williams，和Williams.Philadelphia，1999，第550頁)。其它重要的病毒性病原體包括人冠狀病毒、腺病毒和流感病毒。最新的證據(jù)也表明，鼻病毒感染是哮喘、慢性支氣管炎、鼻竇炎和中耳炎惡化的一個重要的沉淀性因子。一種抗病毒療法要想被認為對治療和預防急性呼吸道疾病是有效的，它必須包括已證實的抗RV活性。
兒童中近85％的急性哮喘發(fā)作和成人哮喘患者中約一半的哮喘惡化是由病毒感染引起。RV是最常檢出的病毒(Grunberg，K等，″Experimental rhinovirus 16 infections causes variable airway obstruction insubjects with atopic asthma(實驗性鼻病毒16感染在變應性哮喘患者中引起可變氣道阻塞)″，Am J Respir Crit Care Med1999；1601375-80；Gem，JE等，″The role of viral infections in the natural history of asthma(病毒感染在哮喘自然史中的作用)″，J Allerg Clin Immunol，2000；106201-12)。慢性阻塞性肺部疾病患者的住院率的波動與病毒感染率的季節(jié)性變化密切相關(Johnston SL等，Am J Respir Crit Care Med.1996；154654)。RV感染在老年人(年齡范圍為60-90歲)中引起的疾病嚴重程度，在16日病毒性呼吸道癥狀的平均持續(xù)時間和超過四分之一受影響個體的每日活動限制方面，可與流感相比(Nicholson KG等，BMJ.1996；3131119)。鼻病毒是細小核糖核酸病毒，屬于最小的含有RNA的動物病毒。它們的顆粒質量約為8.3×106D，其中30％是由約7500個核苷酸組成的單鏈RNA。它們具有二十面體蛋白衣殼，其直徑約300埃，其中含有60個原聚體，每個原聚體由VP1、VP2、VP3和VP4這4種結構蛋白組成。其排列是假等同VP1、VP2和VP3亞基的60個三聚體排列在二十面體衣殼上。在這樣的排列中，180個化學上相同的亞基是準對稱相關的，以形成T＝3的三角二十面體。這4種蛋白是由受感染細胞合成的單個多肽，所述多肽在病毒粒子裝配期間被切割成不同亞基。
鼻病毒的蛋白衣殼形成一個中空殼，其中包含著一個由神經RNA構成的無序核心。VP4主要排列在衣殼內部。
鼻咽和支氣管氣道上排列的上皮細胞是鼻病毒感染的原始部位。雖然最常見的感染起始部位是鼻咽，但最新的研究表明，在體內RV感染實驗中，也常常涉及到下呼吸道支氣管上皮。(Mosser，AG等，″Similar frequency of rhinovirus-infectible cells in upper and lower airwayepithelium(上呼吸道上皮和下呼吸道上皮中鼻病毒感染細胞的相似頻率)″，J Infect Dis2002；185734-43)。通過作為90％鼻病毒受體的胞內粘附分子-1(ICAM-1)進入上皮細胞。所述細胞感染誘導對ICAM-1受體的正調節(jié)。(Grunberg K等，″Experimental rhinovirus 16 infectionincreases ICAM-1 expression in bronchial epithelium of asthmaticsregardless of inhaled steroid treatment(實驗性鼻病毒16感染增加ICAM-1在哮喘患者支氣管上皮中的表達，而與吸入性類固醇治療無關)″，Clin Exp Allergy2000；301015-23)。RV需要酸性環(huán)境，以便通過內體小泡進入細胞質。
與其它呼吸道病毒如流感病毒相反，受感染上皮細胞的細胞毒性損傷在由鼻病毒感染引起的癥狀的致病機理中看來并不起作用，因為在受感染人上皮細胞培養(yǎng)物或在受感染個體的鼻黏膜中都觀察不到細胞毒性。反之，人們認為由上皮細胞最初產生的促炎介質的作用引起癥狀。稍后，通過白細胞和可以產生炎癥反應的其它細胞的募集引起癥狀加重。兩個證據(jù)支持該假說1)對實驗誘發(fā)或自然獲得感冒的受試者的研究，已證明在有癥狀的鼻病毒感染期間由上皮細胞釋放的鼻分泌物中包括激肽、IL-1、IL-6、TNF-α、G-CSF和INF-γ的幾種細胞因子水平增加。呼吸道癥狀的嚴重程度與這些細胞因子的增加密切相關。
2)用鼻病毒感染的純化人呼吸道上皮細胞群體，已顯示誘導產生了一組有效的促炎CXC趨化因子，例如IP-10和RANTES，它們在起始白細胞的募集反應中起重要作用。
一旦在病毒感染的急性期被募集，則嗜中性粒細胞、嗜酸性粒細胞和單核細胞全都通過釋放超氧化物、蛋白酶和嗜酸性顆粒蛋白參與到炎癥級聯(lián)反應中。
然而，迄今為止，并未完全了解由受鼻病毒感染的上皮細胞產生的每種細胞因子的特定生化過程，也未確定特異性細胞因子和其它介質在感冒癥狀的致病機理中的作用。此外，白細胞在炎癥級聯(lián)中的有效作用提示，有效藥物必定也以某種方式鈍化這些炎性細胞的貢獻。因此，很難找到有效治療和/或預防由鼻病毒感染引起的或與所述病毒感染相關的疾病的治療藥物。治療的另一障礙是感染的快速進程；癥狀通常在病毒接種后24-48小時內出現(xiàn)。預防癥狀的緊急治療必須在這一時間內達到治療濃度才能成功。另一方面，在感染之前長期給藥的治療必須是足夠安全的。
腺病毒也是常見的人病原體。它們是呼吸道和胃腸道感染以及心臟感染的主要病因。腺病毒在自然界分布廣泛。
腺病毒是簡單的無包膜DNA病毒(即僅由DNA和蛋白質組成)，在宿主細胞核中繁殖。
腺病毒的病毒顆粒具有致密的中心核和被稱為衣殼的外殼。這些顆粒具有二十面體構型，由252個衣殼粒組成，其中240個六鄰體組成等邊三角形的面和邊，而12個五鄰體組成頂角。六鄰體是中空的截去頂角的三角形棱柱或多角形棱柱。五鄰體更加復雜，由一個多邊形基座和附著纖維蛋白組成，其長度(即短或長)隨病毒類型而變化。小衣殼蛋白也和六鄰體或五鄰體結合，賦予衣殼穩(wěn)定性，以與核蛋白形成接頭，并在病毒粒子裝配中起作用。
每個病毒粒子包含一個與蛋白質結合的線性雙鏈DNA分子，以構成腺病毒的核心。
它們是呼吸道和胃腸道感染以及心臟感染的主要病因。這些病毒誘發(fā)扁桃腺、腺樣體、肺、氣囊和角膜以及胃腸道的潛伏感染或急性感染，并且容易被激活。此外，一類腺病毒即腸腺病毒，例如腺病毒40型或41型(也稱為F型腸腺病毒)是引起幼兒嚴重腸道疾病和腹瀉的病毒組。
然而，尚不能控制腺病毒例如腸腺病毒，在所有嚴重嬰兒胃腸炎病例中至少15％是由腸腺病毒引起的。另外，4歲以下兒童中5％的急性呼吸道感染是由腺病毒引起的，并且在需要住院治療的這一年齡組中，10％的呼吸道疾病患者體內發(fā)現(xiàn)了腺病毒。這樣的病癥一般與咽炎、咳嗽和結膜炎有關。在幼兒中，喉氣管支氣管炎經常會發(fā)展成肺炎，實際上，10％的兒童肺炎是由腺病毒感染引起的，且在2歲以下兒童中常常是致命的。
在老齡較大的人群中，腺病毒常常引起特殊機構內人群的咽結膜炎性發(fā)熱和急性呼吸道疾病，已知在所述機構有過致命的結果。所述病毒常和百日咳綜合征、出血性膀胱炎、腦膜炎、腹瀉和流行性角膜結膜炎有關。流行性角膜結膜炎的特征為快速結膜炎，伴有疼痛、畏光、淋巴結病以及隨后的角膜炎。因此，患者在一段時間內有不同程度的失能。已經證明腺病毒8型是這些具體方面的腺病毒疾病的主要病原體。腺病毒疾病在同時還患有嚴重免疫缺陷疾病(SCID)的兒童以及免疫妥協(xié)宿主中特別嚴重。在獲得性免疫缺陷綜合征(AIDS)患者和骨髓移植受體中，腺病毒也被認為是越來越普遍。
病毒感染哺乳細胞的機理不是單一的。許多病毒在進入細胞并與之結合時在內體小泡中需要低pH。腺病毒(Bartlett JS等，″Infectiousentry pathway of adeno-associated virus and adeno-associated virus vectors(腺相關病毒和腺相關病毒載體的感染性進入途徑)″，J Virol2000；742777-85；Tibbles LA等，″Activation of p38 and ERK signaling duringadenovirus vector cell entry lead to expression of the CXC chemokine IP-10(在腺病毒載體進入細胞過程中p38的激活和ERK信號導致CXC趨化因子IP-10的表達)″，J Virol，2002；761559-68)、人冠狀病毒(HansenGH等，″The cornavirus transmissible gastroenteritis virus causes infectionafter receptor-mediated endocytosis and acid-dependent fusion with anintracellular compartment(冠狀病毒可傳播胃腸道病毒在受體介導的細胞內吞和酸依賴性與胞內區(qū)室融合后引起感染)″，J Virol，1998；72527-34)和流感病毒(Guinea R等，″Requirement for vacuolar proton-ATPase activity during entry of influenze virus into cells(在流感病毒進入細胞時需要液泡質子-ATP酶活性)″，J Virol1995；692306-12)在病毒進入時全都需要酸化內體。提高內體pH的物質明顯抑制病毒感染性。巴弗洛霉素A1(Perez L等，″Entry of poliovirus into cells does not requirea low-pH step(脊髓灰質炎病毒進入細胞不需要低pH步驟)″，J Virol1993；674543-8)、氯化銨(LiD等，″Role of pH in syncytium induction andgenome uncoating of avian infectious bronchitis corona virus(IBV)(pH在禽類傳染性支氣管炎冠狀病毒(IBV)的合胞體誘導和基因組脫殼中的作用)″，Adv Exp Med Biol1990；27633-6)和抗瘧藥氯喹和羥氯喹(Sperber K等，″Inhibition of human immunodeficiency virus type 1replication by hydroxychloroquine in T cells and monocytes(羥氯喹抑制人免疫缺陷病毒1型在T細胞和單核細胞中的復制)″，AIDS Res HumRetroviruses1993；991-8)全都通過抑制內體酸化而發(fā)揮其抗病毒效應。
用巴弗洛霉素A1、氯化銨或氯喹進行治療阻斷了以下病毒的細胞感染腺病毒(Bartlett JS，參見上文，Tibbles LA，參見上文，Sperber，參見上文，Zsengeller Z等，″Internalization of adenovirus by alveolarmacrophages initiates early pro-inflammatory signaling during acuterespiratory tract infection(在急性呼吸道感染期間腺病毒通過塵細胞的內化過程起始早期促炎信號)″，J Virol2000；749655-67)和流感病毒(Ochiai H，″Inhibitory effect of bafilomycin A1，a specific inhibitor ofvaculolar-type proton pump，on the growth of influenza A and B viruses inMDCK cells(一種特異性液泡型質子泵抑制劑巴弗洛霉素A1對甲型和乙型流感病毒在MDCK細胞中生長的抑制效應)″，Antiviral Res1995；27425-30，Guinea，R，參見上文，Shibata M，″Mechanism of uncoating ofinfluenza B virus in MDCK cellsaction of chloroquine(乙型流感病毒在MDCK細胞中的脫殼機制氯喹的作用)″，J Gen Virol1983；641149-56)。巴弗洛霉素A1和氯化銨利用同樣的作用機制阻斷人冠狀病毒的感染(Hansen，GH，參見上文)。
另外，已經表明，巴弗洛霉素A1能抑制鼻病毒的感染(Perez L等，″Entry of poliovirus into cells does not require a low-pH step(脊髓灰質炎病毒進入細胞不需要低pH步驟)″，J Virol1993；674543-8)，特別是抑制第14組鼻病毒對人氣管上皮細胞的感染(Suzuki T等，″BafilomycinA(1)inhibits rhinovirus infection in human airway epitheliumeffets onendosome and ICAM-1(巴弗洛霉素A(1)抑制人呼吸道上皮中的鼻病毒感染對內體和ICAM-1的影響)″，Am J Physiol Lung Cell Mol Physiol2001；280L1115-27)。巴弗洛霉素A1也降低經治療細胞中鼻病毒受體ICAM-1的表達。
然而，迄今為止，在臨床上，尚沒有有效治療和/或預防病毒感染(包括鼻病毒或腺病毒感染)的有效抗病毒化合物，也沒有合適的疫苗。
因此，需要尋找可用于治療由病毒如腺病毒或鼻病毒感染引起的或與所述病毒感染相關的疾病的藥物。另外，也需要尋找可用于預防由病毒例如腺病毒或鼻病毒感染引起的或與所述病毒感染相關的疾病的藥物。
本發(fā)明人發(fā)現(xiàn)了可用于預防和治療由這些病毒感染引起的或與所述病毒感染相關的疾病的化合物。他發(fā)現(xiàn)了已知可用于治療瘧疾并且還具有其它抗炎活性的化合物，在治療和/或預防這些病毒感染和由這些病毒感染引起的或與所述病毒感染相關的疾病中是有效的。另外，本發(fā)明人描述了這些化合物的給藥方法，以利于這些藥物的快速起效。
發(fā)明概述因此，本發(fā)明的一個目的是通過分別給予哺乳動物(包括人)治療有效量的或預防有效量的抗瘧化合物，來治療或預防所述哺乳動物(包括人)的感冒。
本發(fā)明也涉及對哺乳動物病毒感染的治療，所述治療包括通過靶向器官遞藥給予所述哺乳動物抗病毒有效量的抗瘧化合物。通過一種新的給藥方法即靶向器官遞藥例如吸入粉霧劑或氣霧劑或者通過使用含有這些抗瘧藥的鼻腔噴霧劑給予這些化合物，在適合于消除由病毒感染引起的癥狀或使所述癥狀減至最小的時間內，在鼻咽和支氣管氣道內襯中達到了治療性藥物濃度。所述方法的優(yōu)點是不僅提供比口服給藥起效更快，而且減少了劑量，需要的劑量是常規(guī)口服給藥劑量的20％以下。在另一實施方案中，本發(fā)明涉及對哺乳動物的病毒感染的預防，所述預防包括通過靶向器官遞藥給予所述哺乳動物預防有效量的抗瘧化合物。
附圖簡述

圖1圖示在接觸人鼻病毒16型的原代人上皮細胞中50μM HCQ對IP-10和RANTES作用的影響。
圖2圖示在接觸人鼻病毒16型的BEAS-2B上皮細胞中不同濃度的HCQ預保溫對EP-1和RANTES作用的影響。
圖3圖示HCQ對嗜酸性粒細胞總超氧化物產生的影響。在圖3中，nil表示對照，即無HCQ；PMA表示乙酸肉豆蔻佛波醇；PAF表示血小板激活因子，SE表示平均值的標準誤。圖3顯示的數(shù)據(jù)是平均值±SE；n＝3。*表示p＜0.05；**表示p＜0.01。
圖4圖示一次性給予雄性和雌性大鼠HCQ的靜脈內日劑量后，全血中HCQ的平均濃度。
圖5圖示一次性給予雄狗和雌狗HCQ的靜脈內日劑量后，全血中HCQ的平均濃度。
發(fā)明詳述本發(fā)明人發(fā)現(xiàn)了抗瘧化合物、最準確地講包括喹啉類的抗瘧化合物具有下述能力1]通過改變進入小泡的pH和通過降低鼻病毒細胞表面受體ICAM-1的表達，抑制鼻病毒、腺病毒、人冠狀病毒和流感病毒引起的氣道上皮細胞的病毒感染；2]消除來自感染了鼻病毒的上皮細胞的引起癥狀的促炎趨化因子的作用；和3]抑制募集到病毒炎癥部位的白細胞產生炎性介質。
本發(fā)明人發(fā)現(xiàn)了所述抗瘧化合物當通過靶向器官遞藥給予時，在治療病毒感染或預防病毒感染中最有效。本文所用的術語“靶向器官遞藥”是指直接給藥到受病毒感染的器官。引起感冒或其它呼吸道感染的病毒感染通常感染肺部系統(tǒng)，包括但不限于鼻、咽喉、肺等等。另外，它們也會感染眼和耳。當通過靶向器官遞藥以抗病毒有效量給藥時，所述抗瘧化合物可用于治療病毒感染。此外，當通過直接靶向器官遞藥以預防有效量給藥時，所述抗瘧化合物可用于預防病毒感染。
本發(fā)明人發(fā)現(xiàn)了所述抗瘧化合物的直接靶向遞藥是這些藥物最有效的給藥方式。例如，如下文所述，當通過靶向器官遞藥直接給藥時，所述抗瘧化合物在受感染器官的濃度最大化。當采用其它給藥方式例如口服等給藥時，到達受感染器官的所述抗瘧化合物的濃度顯著降低。因此，當通過靶向器官遞藥給藥時，所述抗瘧化合物更有效。此外，當通過靶向器官遞藥而不是口服給藥時，只需顯著減少的抗瘧化合物即可達到有效結果。
能進行病毒復制的鼻病毒引起受感染上皮細胞釋放促炎CXC趨化因子IP-10和RANTES。紫外線滅活的鼻病毒不能復制，也不能引起CXC趨化因子的釋放。所述抗瘧藥(包括氯喹和羥氯喹)阻止鼻病毒感染上皮細胞。如表1和圖1所示，原代上皮細胞用羥氯喹處理，隨后用RV感染，不釋放所述促炎CXC趨化因子，而釋放所述趨化因子是活動性病毒感染的標志。如表2和圖2所示，無限增殖化上皮細胞(BEAS-2B)與抗瘧化合物例如羥氯喹一起預保溫具有同樣的效應。
用所述抗瘧化合物進行治療可抑制和防止促炎趨化因子的作用。例如，用羥氯喹治療阻斷來自原代扁桃體和無限增殖化上皮細胞系的促炎趨化因子IP-10和RANTES的作用(表1和表2，圖1和圖2)。因為這些趨化因子在產生炎癥反應和癥狀中具有顯著作用，所以該效應具有重要的治療意義。
表1在接觸HRV-16的原代人上皮細胞中HCQ(pg/ml)對IP-10/RANTES產生的影響實驗 IP-10預保溫 實驗 RANTES-預保溫時間(小時) 時間(小時)24 48 24 48對照 31 31 對照 86 104HRV-16 10751400HRV-16 425 854
HRV-16+5031112HRV-16+HCQND509μM HCQ表2不同濃度的HCQ(pg/ml)預保溫對接觸HRV-16的BEAS-2B上皮細胞的影響以及對IP-10和RANTES的分析IP-106小時 IP-1024小 RANTES6預保溫時預保溫 小時預保溫對照 3131 0HRV-16 3123 2478 3388HRV-16+0.01μM HCQ 3084 2506 3326HRV-16+0.1μM HCQ 2914 1814 3128HRV-16+1μM HCQ3045 2098 1994HRV-16+50μM HCQ 3131 0抗瘧藥物也阻斷鼻病毒感染的次級方面。雖然不希望受其限制，但據(jù)信這些抗瘧藥物通過阻斷病毒感染的次級事件而抑制病毒感染。特別是用濃度在0.1mM至100mM之間的抗瘧藥進行治療，有效地抑制了溶酶體產物例如超氧化物的釋放。如圖3所示，HCQ抑制IL-5或PAF誘導的嗜酸性粒細胞超氧化物，但僅在HCQ濃度至少為0.5mM時，或約200mcg/ml時產生抑制。在經處理的嗜中性粒細胞和單核細胞中也可看到同樣的效應(NP Hurst Biochem Pharm 1986；353083-89；NP Hurst Annals Rheum Dis 1987；46750-56)。這些效應幾乎是立即產生的，僅需要與溶酶體產物如超氧化物預保溫1小時即可，所述超氧化物也被抗瘧藥所抑制。
注意到，通常認為HCQ和其它抗瘧藥的現(xiàn)有可用口服形式是緩慢起效的藥物。在風濕性疾病如紅斑狼瘡和類風濕性關節(jié)炎的治療中，通常要3-4個月才起效。Charous提供的可信證據(jù)(Charous，BL等，JAllerg Clin Immunol，1998102198-203)表明，口服HCQ治療哮喘的療效在治療22周后才開始。這種延遲起效看來歸因于在治療效果開始前靶器官內需要活性藥物濃度。因此，藥物起效第一需要時間，第二需要抗瘧藥例如HCQ在靶器官中達到治療濃度。因為HCQ在全身器官中具有顯著的選擇性分布(McChesney，EW，″Animal toxicity andpharmacokinetics of hydroxchloroquine sulfate(硫酸羥氯喹的動物毒性和藥物動力學)″，Amer J Med，1983；July11-18)，所以口服給予HCQ或其它抗瘧藥并不意味著有足夠的藥物濃度會到達鼻咽和支氣管內襯中上皮感染的潛在部位。
因此，本發(fā)明人發(fā)現(xiàn)了以局部或靶向方式直接向哺乳動物如病人的患病器官或炎癥部位給予抗瘧藥物比常規(guī)口服給藥方式更有效得多，并且使得藥物以意想不到地快速在靶組織器官中到達治療水平，而且使不需要的副作用減至最小。為了說明的目的，比較了靶向遞藥與系統(tǒng)遞藥或代表性抗瘧藥羥氯喹對預防鼻病毒感染的影響。如表1和表2和圖3所示，該藥物的有效抑制濃度范圍是約50-1000μM(或約20-400μg/ml)?？汞懰幦缏揉土u氯喹的安全口服劑量所產生的血清水平遠低于氯喹的0.6-0.9μM和羥氯喹的1.4-1.5μM(MacKenzie，AH，″Pharmacologic actions of the 4-aminoquinoline compounds(4-氨基喹啉化合物的藥理學作用)″，Am J Med，1983，July5-10)。此外，本發(fā)明人注意到HCQ的口服或系統(tǒng)給藥不能提供達到有效結果的足夠血漿HCQ水平。甚至當劑量接近人用量的兩倍時，靜脈給予大鼠10mg/kgHCQ后，血清峰濃度僅為2mcg/ml(圖4)；在狗中，全血峰濃度低于3mcg/ml(圖5)。
相反，用抗瘧藥如HCQ靶向治療鼻咽或支氣管氣道可快速達到治療濃度。采用氣溶膠化羥氯喹治療蛔蟲敏化哮喘綿羊的哮喘實驗證明，利用總劑量僅10mg/d(約為常規(guī)口服劑量的5％)有治療效果(參見Charous BL等，″Aerosolized hydroxychloroquine(AHCQ)protects againstantigen-induced early(EAR)and late airway responses(LAR)and airwayhyperresponsiveness(AHR)in allergic sheep(氣溶膠化羥氯喹(AHCQ)防止過敏性綿羊的抗原誘導的早期氣道反應(EAR)和晚期氣道反應(LAR)和氣道反應過度(AHR))″，Am J Resp Crit Care Med2001；163A859)。氣溶膠化HCQ的快速起效與用經口管飼法治療的動物不相同，支持靶向給予該化合物可覺察到的優(yōu)勢。
適合于本發(fā)明的化合物是抗瘧化合物。本文所用的抗瘧藥是指所述藥物從歷史上看屬于被稱為抗瘧藥的藥物類。優(yōu)選的抗瘧藥包括喹啉類，特別是氨基喹啉類，更特別是8-氨基喹啉和4-氨基喹啉，吖啶類，例如9-氨基吖啶和喹啉甲醇類，例如4-喹啉甲醇。它們最好也具有免疫調節(jié)和抗炎效應?？汞懰幨潜绢I域眾所周知的?？汞懰幍膶嵗梢栽诶缫韵挛墨I中找到GOODMAN AND GILMAN′STHEPHARMACOLOGICAL BASIS OF THERAPEUTICS(治療學的藥理學基礎)，第45-47章，第1029-65頁(MacMillan Publishing Co.1985)，該文獻通過引用結合到本文中。。所述抗瘧化合物最好是那些也表現(xiàn)出抗炎效應的化合物。
優(yōu)選的抗瘧化合物是基于奎寧的化合物，或是氨基喹啉，特別是4-氨基喹啉和8-氨基喹啉。一類特別優(yōu)選的抗瘧藥具有核心喹啉結構(實例是甲氟喹和奎寧)，所述結構常在一個或多個位置被取代，一般至少在4位和/或8位被取代。本領域技術人員將會知道，這樣的藥物可以衍生化形式(例如藥學上可接受的鹽)給藥，或以改進其藥物動力學分布型的形式給藥，例如酯化的酸或分別帶有低級烷基(例如C1-6)或低級烷酰氧基 的醇取代基，其中R20為低級烷基。另一類抗瘧藥例如米帕林基于吖啶環(huán)結構，并可以上述方式被取代。
用于本發(fā)明的特別優(yōu)選的化合物是由下式描述的氨基喹啉和氨基吖啶，所述氨基喹啉包括4-氨基喹啉和8-氨基喹啉及其衍生物(統(tǒng)稱為“氨基喹啉衍生物”)，而所述氨基吖啶特別是9-氨基吖啶或其藥學上可接受的鹽，
或 其中R2和R3獨立地為氫或低級烷基，或者R2和R3與連接它們的碳原子結合在一起形成一個芳環(huán)，所述環(huán)可以是未取代的或是被吸電子基團或給電子基團取代的，R1和R12中的一個為NHR13，而另一個為氫； R4、R10、R11和R14獨立地為氫或給電子基團或吸電子基團；R5和R6獨立地為氫或低級烷基，所述烷基可以是未取代的或是被吸電子基團或給電子基團取代的；R7和R8獨立地為氫或低級烷基，所述烷基可以是未取代的或是被吸電子基團或給電子基團取代的；Ar為具有6-18個環(huán)碳原子的芳基；R9為氫或羥基或低級烷氧基或 R25為低級烷基或氫；且n和n1獨立地為1-6。
本文所用的術語“給電子基團”和“吸電子基團”分別是指取代基相對于占據(jù)分子中相同位置的氫原子的給電子或吸電子的能力。這些術語是本領域技術人員所熟知的，并在Advanced Organic Chemistry，J.March，John Wiley & Sons，New York，NY，第16-18頁(1985)中有討論，其中的討論通過引用結合到本文中。吸電子基團包括鹵基，包括溴、氟、氯、碘等；硝基；羧基；烷氧羰基；低級烯基；低級炔基；甲?；?；氨羰基；芳基；季銨化合物等。給電子基團包括例如羥基；低級烷氧基，包括甲氧基、乙氧基等；低級烷基，例如甲基、乙基等；氨基；低級烷基氨基；二低級烷基氨基；芳氧基，例如苯氧基等；芳烷氧基，例如苯甲基等；巰基，烷硫基等。本領域技術人員將會認識到，上述取代基在不同化學條件下可具有給電子或吸電子特性。
術語烷基，當單獨使用或與其它基團聯(lián)用時，是指含有1-6個碳原子的烷基。它可為直鏈或支鏈。實例包括甲基、乙基、丙基、異丙基、丁基、仲丁基、異丁基、叔丁基、戊基、新戊基、己基等。
低級烷氧基是指通過氧橋原子與主鏈連接的烷基。實例包括甲氧基、乙氧基等。
低級烯基是含有2-6個碳原子和至少一個雙鍵的烯基。這些基團可為直鏈或支鏈并可以呈Z或E構型。這些基團包括乙烯基、丙烯基、1-丁烯基、異丁烯基、2-丁烯基、1-戊烯基、(Z)-2-戊烯基、(E)-2-戊烯基、(Z)-4-甲基-2-戊烯基、(E)-4-甲基-2-戊烯基、烯丙基、戊二烯基(例如1，3-戊二烯基或2，4-戊二烯基)等。烯基優(yōu)選含有最多兩個碳-碳雙鍵，最優(yōu)選含有一個碳-碳雙鍵。
術語炔基包括含有2-6個碳原子的炔基。它們可為直鏈也可為支鏈。它包括如下基團例如乙炔基、丙炔基、1-丁炔基、2-丁炔基、1-戊炔基、2-戊炔基、3-甲基-1-戊炔基、3-戊炔基、1-己炔基、2-己炔基、3-己炔基等。
術語芳基是指含有至多18個環(huán)碳原子且至多總數(shù)為25個碳原子的僅含碳環(huán)原子的芳基，包括多核芳環(huán)。這些芳基可為單環(huán)、二環(huán)、三環(huán)或多環(huán)，并且含有稠環(huán)。所述基團包括苯基、萘基、蒽基、菲基、二甲苯基、甲苯基等。
所述芳基低級烷基包括例如苯甲基、苯乙基、苯丙基、苯異丙基、苯丁基、二苯甲基、1，1-二苯乙基、1，2-二苯乙基等。
術語鹵基包括氟、氯、溴、碘等。
優(yōu)選的基團R2和R3獨立地為氫或含有1-3個碳原子的烷基。最優(yōu)選R3為氫。最優(yōu)選R2為氫或含有1-3個碳原子的烷基，特別是甲基或乙基。最優(yōu)選R2為氫或含有1-3個碳原子的烷基或氫，且R3為氫。
另一方面，如果R2和R3與連接它們的碳原子結合在一起，則最優(yōu)選它們形成一個苯環(huán)。所述苯環(huán)優(yōu)選是未取代的或是被低級烷氧基、羥基、低級烷基或鹵基取代的。
R4優(yōu)選為吸電子基團，更準確地講是鹵基，特別是氯，或是羥基或低級烷氧基。甚至更優(yōu)選當R1為NHR13時，R4在喹啉環(huán)的7位上被取代。最優(yōu)選當R1為NHR13時，R4為鹵基。
然而，當R12為NHR13時，優(yōu)選R4為給電子基團，例如羥基或烷氧基。更準確地講，當R12為NHR13時，優(yōu)選R4為甲氧基或乙氧基。甚至更優(yōu)選當R12為NHR13時，R4位于喹啉環(huán)的6位上。
優(yōu)選R5和R6中的一個為氫，而另一個為低級烷基。甚至更優(yōu)選R5為氫，且R6為低級烷基，特別是含有1-3個碳原子的烷基，最優(yōu)選甲基。
優(yōu)選的基團R7為低級烷基，特別是含有1-3個碳原子的烷基，最優(yōu)選甲基和乙基。
優(yōu)選的基團R8包括含有1-3個碳原子的低級烷基，最優(yōu)選甲基和乙基。然而，優(yōu)選所述烷基為未取代的或者如果被取代的話，則是在烷基取代基的ω(最后的)碳上被取代。優(yōu)選的取代基為低級烷氧基，特別是羥基。
優(yōu)選的R9為低級烷氧基，特別是羥基。
R11優(yōu)選為吸電子基團，特別是三氟甲基。其優(yōu)選位于喹啉環(huán)的8位上。
R14優(yōu)選為吸電子基團，更優(yōu)選三氟甲基。其優(yōu)選位于喹啉環(huán)的2位上。
優(yōu)選R15為 其中R7和R8獨立地為含有1-3個碳原子的烷基，且Ar為苯基。
在R13和R15中，優(yōu)選R7和R8含有同樣數(shù)目的碳原子，雖然一個可為未取代的，而另一個為取代的。也優(yōu)選R7和R8相同。
優(yōu)選n為3或4，且優(yōu)選n1為1。
優(yōu)選抗瘧藥具有以下結構 其中R12、R4、R2、R3和R1如上限定，且R17為氫、鹵基、低級烷基、低級烷氧基。
優(yōu)選的抗瘧藥包括8-氨基喹啉、9-aminocridines和7-氯-4-氨基喹啉。實例包括帕馬喹、伯氨喹、噴他喹、異戊喹、米帕林鹽、7-氯-4-氨基喹啉、例如氯喹、羥氯喹、甲基氯喹、阿莫地喹等等。
另一類優(yōu)選的抗瘧藥是金雞納生物堿(cinchono alkaloids)和4-喹啉甲醇，例如具有下式的化合物
其中R18和R19中的一個為羥基或低級烷基羰基氧基或氫，而另一個為氫，R20為氫或低級烷氧基，且R21為氫或CH＝CH2。
實例包括奎寧環(huán)(rubane)、奎寧、奎尼定、辛可尼丁(cinchoidine)、表奎寧、表奎尼定、辛可寧等等。
另一個優(yōu)選的喹啉是喹啉甲醇，例如下式的甲氟喹或其衍生物 其中R26為低級烷氧基、 或羥基；且R27為低級烷基。
優(yōu)選R26為OH。
最優(yōu)選的抗瘧藥包括甲氟喹和氯喹及其同系物(congeners)如羥氯喹(HCQ)、阿莫地喹、帕馬喹和噴他喹及其藥學上可接受的鹽。
本發(fā)明的最優(yōu)選抗瘧藥為如下所示的羥氯喹或其藥學上可接受的鹽，例如硫酸羥氯喹 羥氯喹所述抗瘧藥為市售的或通過本領域已知的現(xiàn)有技術來制備。
例如，4-氨基喹啉可如下制備
在上述方案中，R1、R2、R3、R4、R5、R6、R7、R8和n如上限定，而L和L1為好的離去基團，例如鹵化物或磺酸酯，例如甲磺酸酯或芳基磺酸酯，例如甲苯磺酸酯、對溴苯磺酸酯等。
在氨基烷基化條件下，使含有離去基團L的式II化合物與式III的氨基反應。產物式IV中的羥基(OH基團)通過本領域已知的反應轉化為離去基團。例如，通過用化合物IV的醇處理式R23SO2X1中的磺酰鹵，制備磺酸酯，如甲苯磺酸酯、甲磺酸酯或對溴苯磺酸酯；其中X1為鹵化物，而R23為低級烷基，例如甲基、芳基或取代芳基，例如對溴苯基、對甲苯基。通常在弱堿例如吡啶的存在下，進行該反應?；蛘撸ㄟ^IV的醇與HCl、HBr、噻吩基氯、PCl3、PCl5或POCl3反應，可使所述醇轉化為相應的鹵化物。然后在氨基烷基化條件下，使V的產物與喹啉胺反應，得到4-氨基喹啉產物。
9-氨基吖啶和8-氨基喹啉按同樣的方法制備。更準確地講，在氨基烷基化反應條件下，使產物V與下式反應 或 上述反應優(yōu)選在對反應物和產物為惰性的且反應物可溶解其中的溶劑(例如四氫呋喃、乙醚、丙酮等)中進行。優(yōu)選所述溶劑為揮發(fā)性的。在有效反應條件下，在溫度范圍為室溫至高達溶劑的回流溫度且包括回流溫度下，進行該反應。
用于制備式VII化合物的示例性方法如下
第一步反應是如上所述的簡單的氨基烷基化反應。使其產物在強堿(例如酰胺)存在下與式VIII的氨基反應，得到產物式VII。
許多上述化合物，特別是4-喹啉甲醇，可以通過使醇的鹽與烷基鹵或芳基烷基鹵或芳基鹵反應，形成相應的醚，而被轉化為醚。此外，在酸例如HCl、H2SO4或對甲苯磺酸存在下，在酯化條件下，通過使醇例如4-喹啉甲醇與鏈烷酸、芳基烷氧酸或芳氧酸或其?；苌锓磻?，可由羥基制備所述酯。
如果使R1、R2、R3、R4、R5、R6、R7、R8上任一基團與所用的任一試劑或任一反應物或產物反應，則通過本領域已知的保護基團將它們保護起來，以避免不想要的副反應。在合成有機化學中常用的保護基團是本領域眾所周知的。實例可在PROTECTIVE GROUPS INORGANIC SYNTHESIS，T.W.Greene，John Wiley & Sons，Inc.，NY1981(″Greene″)中找到，其內容通過引用結合到本文中。
如上所述，本發(fā)明所用的抗瘧化合物可用于預防和治療由病毒、特別是腺病毒或鼻病毒感染哺乳動物而引起的或與所述病毒感染相關的疾病。為了預防或治療這些疾病，分別給予所述哺乳動物預防或治療有效量的所述抗瘧藥。
本文所用的術語“哺乳動物”是指屬于哺乳綱的溫血脊椎動物，其雌性具有乳腺以喂養(yǎng)其幼兒。實例包括貓、狗、馬、牛、豬、小鼠、大鼠和靈長類，包括人類等等。優(yōu)選的哺乳動物是人類。
術語受試者或患者，在本文中可互換使用；兩者均指哺乳動物。優(yōu)選的受試者或患者是人。
術語“預防”是指預防或可測量地降低患有由病毒感染引起的或與所述病毒感染相關的疾病的患者的可能性，其中所述病毒例如人冠狀病毒、流感病毒、腺病毒和/或鼻病毒，甚至當所述動物還患有使該動物更虛弱和使之對腺病毒和/或鼻病毒感染更加易感的其它疾病如哮喘時尤其如此。如果病人或哺乳動物患有由病毒感染如人冠狀病毒、流感病毒、腺病毒和/或鼻病毒感染引起的或與所述病毒相關的疾病時，所述術語也指預防所述疾病逐漸惡化。當用于病毒感染時，它是指預防或降低哺乳動物受病毒例如人冠狀病毒、流感病毒、腺病毒或鼻病毒等感染的可能性。
本文所用的術語“治療”是指減少和/或緩解由病毒如人冠狀病毒、流感病毒、腺病毒或鼻病毒引起的相關疾病中至少一種副作用或癥狀。它是指為了抵抗疾病、病癥或障礙，對哺乳動物受試者、優(yōu)選人的處理和護理，包括給予本文所述的抗瘧化合物，以延遲與所述疾病相關的至少一種癥狀或并發(fā)癥的發(fā)生，減輕與之相關的癥狀或效應或并發(fā)癥，或者消除所述疾病或病癥。當用于病毒感染時，它是指減輕或消除病毒感染例如腺病毒或鼻病毒的感染。
本文所用的“給藥”是指在合理的醫(yī)學實踐中給予所述化合物或所用化合物的任何方法。
給予哺乳動物(例如人)本文所述的抗瘧藥，以預防或治療病毒感染如腺病毒、鼻病毒、人冠狀病毒或流感病毒感染或由相關感染引起的任何疾病。當治療這些上述感染或疾病時，給予所述患病哺乳動物治療有效量的本文所述抗瘧藥。當用于預防上述感染或疾病時，給予哺乳動物預防有效量的所述藥物。
術語“治療有效量”當涉及治療感染時，是指有效消除或減輕由病毒例如腺病毒、鼻病毒、流感病毒或人冠狀病毒等引起的感染的量。當涉及疾病時，這些術語也指有效治愈或緩解由病毒如鼻病毒和/或腺病毒、人冠狀病毒、流感病毒感染引起的或與所述病毒感染相關的疾病癥狀的量。
術語“預防有效量”，當涉及對感染進行治療時，是指有效預防或降低哺乳動物(例如人)受病毒如腺病毒或鼻病毒感染的可能性的量。當涉及疾病時，這些術語也指有效預防或降低哺乳動物(例如人)罹患由病毒如腺病毒或鼻病毒、人冠狀病毒或流感病毒感染引起的或與所述病毒感染相關的疾病的可能性的量。另外，在后一內容中，所述術語也指有效預防哺乳動物(例如人)罹患由病毒感染如腺病毒或鼻病毒感染引起的或與所述病毒感染相關的疾病、從而避免其惡化或加重或疾病發(fā)展的量。
主治醫(yī)師將決定所述抗瘧化合物對哺乳動物(例如病人)的最適合的劑量，并且劑量隨給藥形式和選用的具體化合物而變化。此外，它將根據(jù)各種因素而變化，所述因素包括但不限于待治療的患者、患者的年齡和待治療病癥的嚴重程度等。他通常希望開始用大致小于所述化合物最佳劑量的小劑量進行治療，稍后逐漸增加劑量，直至達到所述環(huán)境下的最佳效果。
對于預防應用而言，優(yōu)選本文所述的抗瘧化合物按有效氣道遞藥劑量每天給予約2mg至約10mg，更優(yōu)選每天給予約2mg至約5mg。對于治療應用而言，優(yōu)選本文所述的抗瘧化合物按有效氣道遞藥劑量每天給予約2mg至約10mg，更優(yōu)選每天給予約2mg至約5mg。所需劑量可一天給予一次，或者可在一天內以適當間隔時間給予兩次、三次、四次、五次、六次或更多次分次劑量。
將本文所述的抗瘧化合物配制成可供局部(靶向)遞藥用，通過局部或靶向遞藥將其給予內部器官例如肺、或眼、或肌內或組織內。在本說明書中所用的“局部遞藥”和“局部給藥”是指直接給藥到所述部位，致使所述抗瘧藥直接在受影響組織或患病器官部位起作用。局部給藥與口服給藥或系統(tǒng)給藥的方法不同，口服給藥或系統(tǒng)給藥使藥物吸收到循環(huán)系統(tǒng)，并分布到患者全身。局部給藥的實例包括吸入法、鼻腔噴霧劑和滴眼劑，以及直接注射到器官、肌肉或組織。值得注意的是，局部給藥不包括靜脈注射，例如靜脈注射到患者的血液循環(huán)系統(tǒng)中。此外，在實施如上定義的“局部給藥”時，不考慮對皮膚的局部給藥。例如，這些組合物可以是溶液劑、混懸劑和混合物。正如本領域普通技術人員將會理解的，基本上可按REMINGTON′SPHARMACEUTICAL SCIENCES，第18版，(Mack Publishing Co.1990)(″Remingtons″)中詳述的方法制備所述組合物，所述文獻通過引用結合到本文中。
對于肺部給藥而言，配制本發(fā)明的治療組合物，并通過直接給藥例如吸入到呼吸系統(tǒng)，將所述組合物以固體或液體顆粒形式給予所述患者。
制備用于實施本發(fā)明的活性化合物的固體或液體顆粒形式包括可吸入大小的顆粒，即足夠小以至能通過口和喉吸入并進入氣管和肺泡的顆粒。一般而言，顆粒范圍約在1-10微米就是可吸入范圍。含有所述抗瘧化合物的藥用組合物優(yōu)選作為噴霧劑或其它氣霧劑或干粉通過直接吸入到呼吸系統(tǒng)來給予。氣霧劑中包括的非吸入大小的顆粒往往會沉積在喉部并被吞下；因此最好使所述氣霧劑中的非吸入顆粒的量降至最低。
所述抗瘧藥通過該途徑的劑量將根據(jù)待治療病癥和受試者的狀況而變化，但一般可為足以達到抗瘧化合物在受試者氣道表面溶解的濃度的量。根據(jù)所給予的抗瘧藥顆粒制劑的溶解度，日劑量可以分為一個或幾個單位劑量給藥。以重量計的日劑量將取決于受試者的年齡和病癥。所述抗瘧化合物這樣的日劑量范圍約為2-10mg(以有效氣道遞藥系統(tǒng)給藥到所述部位的量)，更優(yōu)選范圍為約2mg至約5mg(以有效氣道遞藥系統(tǒng)給藥到所述部位的量)。在最優(yōu)選的實施方案中，每天僅給予患者一個劑量。所述抗瘧化合物的劑量可以一個或幾個預包裝單位提供。
在制備優(yōu)選的局部制劑時，按照本說明書，通常將所述抗瘧化合物或其藥學上可接受的鹽與其中可接受的載體混合。所述載體在與所述制劑中的任何其它組分相匹配的意義上當然必須是可接受的，并且對患者必須是無害的。所述載體可以為固體或液體或者兩者均可，優(yōu)選將其與所述化合物一起配制成單位劑量制劑?？梢詫⒁环N或多種藥物摻混到本發(fā)明的制劑中，所述制劑可通過任何熟知的制藥技術來制備，所述技術實質上包括將所述藥物與上下文描述的其它不同組分混合。
包含所述抗瘧化合物的液體顆粒氣霧劑可通過任何合適方法例如吸入遞藥系統(tǒng)來生產。一個是傳統(tǒng)的霧化吸入器，其工作原理與熟悉的香水霧化器類似。通過壓縮機或通過所述裝置(加壓驅動氣溶膠霧化器)的壓縮空氣罐產生空氣噴射，來產生所述空氣可傳播顆粒。另外，通過新型的超聲霧化吸入器以高達約1MHz的速度振動所述液體，參見例如美國專利第4,501,729號，其內容通過引用結合到本文中。霧化吸入器為市售裝置，所述裝置可通過壓縮空氣(一般是空氣或氧氣)加速通過一個狹窄的文氏管口或者通過超聲攪拌，將所述抗瘧藥的溶液劑或混懸劑轉變?yōu)樗帉W上的噴霧劑?？晒╈F化吸入器用的合適制劑包含溶于液體載體中的所述抗瘧藥。所述載體一般是水(最優(yōu)選無菌無熱原水)或稀乙醇水溶液，優(yōu)選可通過加入例如氯化鈉制成與體液等滲的溶液，但也可以是高滲溶液。任選的添加劑包括制備藥用組合物中常用的防腐劑例如羥基苯甲酸甲酯(如果所述制劑不是無菌的話)、以及抗氧化劑、矯味劑、揮發(fā)油、緩沖劑和表面活性劑。對于霧化吸入器應用，優(yōu)選將所述抗瘧化合物如HCQ溶于無菌水中，同時將pH調至7.4-7.6，并加入氯化鈉以達到等滲條件。
同樣，包含所述抗瘧化合物的固體顆粒氣霧劑可由任何固體顆粒藥物氣溶膠發(fā)生器來生產。用于將固體顆粒藥物給予患者的氣溶膠發(fā)生器產生如上解釋的可吸入顆粒，并以適合于人類給藥的速率產生大量含有預定量藥物的氣溶膠。一種說明性固體顆粒氣溶膠發(fā)生器是吹入器。通過吹入法給藥的合適制劑包括粉碎的細粉，所述粉劑可以通過吹入器給藥或以鼻吸入的方式吸入到鼻腔內。在吹入器中，所述粉劑(如一個有效進行本文所述治療的定量)包含在一般由明膠或塑料制成的膠囊或藥筒中，所述膠囊或藥筒可刺穿或在原位打開，并且通過吸入裝置的空氣推力或通過人工操作的泵給予所述粉劑。用于吹入器的所述粉劑僅由所述抗瘧化合物組成或者由包含所述抗瘧化合物、合適粉狀稀釋劑如乳糖和任選表面活性劑的粉狀混合物組成。第二種說明性氣溶膠發(fā)生器包括定量吸入器。定量吸入器是加壓氣溶膠分配器，一般含有溶于液化拋射劑的所述抗瘧化合物的混懸劑或溶液劑。在使用期間，這些裝置通過適合給予10-22微升定量體積的閥，產生含有所述抗瘧化合物的微細顆粒噴霧，從而給予所述制劑。合適的拋射劑包括某些含氯氟烴化合物例如二氯二氟甲烷、三氯一氟甲烷、二氯四氟乙烷及其混合物。所述制劑還可含有一種或多種助溶劑例如乙醇、表面活性劑如油酸或山梨聚糖三油酸酯、抗氧化劑和合適的矯味劑。
在實施本發(fā)明時，可使用任何拋射劑，包括含氯氟烴化合物的拋射劑和含非氯氟烴化合物的拋射劑。在實施本發(fā)明中可使用的碳氟氣溶膠拋射劑包括碳氟拋射劑(其中所有氫都被氟取代)、含氯氟烴拋射劑(其中所有氫被氯和至少一個氟取代)、含氫碳氟拋射劑和含氫氯氟烴拋射劑。這樣的拋射劑的實例包括但不限于CF3CHFCF2、CF3CH2CF2H、CF3CHFCF3、CF3CH2CF3、CF3CHCl-CF2Cl、CF3CHCl-CF3、CF3CHCl-CH2Cl、CF3CHF-CF2Cl等等。穩(wěn)定劑如含氟聚合物可任選包括在碳氟拋射劑的制劑之中，如Johnson的美國專利第5,376,359號中所描述的。
可通過用如研缽和研杵或其它合適的研磨裝置，研磨所述干燥活性化合物，再使微?；M合物通過400目篩，以粉碎或分離出大的團塊，從而制備含有可吸入干燥顆粒的微粒化抗瘧化合物的組合物。
可通過所述氣溶膠發(fā)生器以約10-150升/分鐘的速率，產生無論是由固體還是由液體顆粒形成的氣霧劑。含有大量藥物的氣霧劑可以很快速度給藥。通常，給予所述患者每種氣霧劑的時間約30秒至約20分鐘，優(yōu)選給予約1-5分鐘。
包含所述抗瘧化合物的顆粒組合物可任選含有用以促進氣溶膠形成的載體。一種合適的載體是乳糖，它可以任何合適的比例與所述活性化合物混合。
例如，硫酸羥氯喹是易溶于水的無色結晶固體。吸入液體形式可配制成含有這樣的藥物制劑中常用的添加劑，包括但不限于可接受的賦形劑和/或表面活性劑?？深A先制備所述抗瘧藥如HCQ的液體形式組合物；或者可制備所述抗瘧藥如HCQ的組合物，臨用前再加入合適的載體(如無菌水或生理鹽水)。含有HCQ的氣溶膠一般含有拋射劑，特別是碳氟拋射劑。參見Remington′s，第92章。一種特別有用的HCQ組合物是配制在噴霧器中，用于治療各種肺部疾病。為了制備HCQ的吸入粉劑形式，將所述化合物細分，或者將其微?；蕴岣咝Я?，并且與合適的填充劑混合。吸入粉劑可含有如上所述的填充劑和/或穩(wěn)定劑。出處同上，第88章?？捎么等肫?粉末吹入器)給予微細粉末。
可通過本文定義的其它局部給藥方法，給予所述抗瘧化合物?？晒┢渌植拷o藥方式用的組合物包括也可含有緩沖劑、稀釋劑和其它合適添加劑的無菌水溶液，并可以其它形式如口服糊劑或軟膏劑、滯留型灌腸劑、栓劑和注射液給藥；其中注射液是直接給藥到內臟或組織而不是到靜脈內給藥。
在合適的情況下，所述抗瘧化合物可方便地呈離散單位劑型，并可通過制藥領域熟知的任一方法制備。所述方法包括下述步驟將液體載體、固體基質、半固體載體、微細固體載體或其組合加入到所述活性化合物即所述抗瘧化合物中，必要時，再將所述制品加入到所需要的遞藥系統(tǒng)中。藥物與載體混合的方法是本領域已知的，并且適用于本發(fā)明制劑。
所述抗瘧化合物也可配制成眼用制品。眼部給藥用制劑包括滴眼劑和眼用軟膏劑、乳膏劑、混懸劑和洗劑。滴劑如滴眼劑或滴鼻劑可與水性或非水性基質配制在一起，所述基質也包含一種或多種分散劑、增溶劑或懸浮劑。滴劑可通過簡單的帶蓋滴眼瓶或滴眼器給藥，或者通過適合于逐滴給予液體內容物的塑料瓶、通過特殊形狀的瓶塞給藥。眼用制劑通常含有至少一種溶于無菌等滲溶液(例如氯化鈉或硼酸)中的抗瘧化合物。它們可含有增加粘度的試劑，如甲基纖維素、聚乙烯醇或羥甲基纖維素。
例如，按照本發(fā)明，滴劑可包含無菌的水溶液劑或油溶液劑或混懸劑，并可通過將所述抗瘧化合物溶于合適的殺細菌劑和/或任何其它合適的防腐劑的水溶液中而制備。所得到的溶液可通過過濾澄清，轉移到合適容器中，然后密封并通過高壓滅菌器滅菌。或者，所述溶液可通過過濾除菌，然后通過無菌技術轉移到所述容器中。適合用于滴劑的殺細菌劑和殺真菌劑的實例是硝酸苯汞或醋酸苯汞(0.002％)、苯扎氯銨(0.01％)和醋酸氯己定(0.01％)。
洗劑包括任選含有防腐劑的無菌水溶液劑，并可按滴劑制備方法的同樣方法來制備。
乳膏劑或軟膏劑是具體用于眼用的所述活性成分的半固體制劑。它們可通過將所述抗瘧藥單獨以微細或粉狀形式、或者溶于水性或非水性的溶液或懸浮液與油脂性基質或非油脂性基質混合而制備。所述基質可包含烴類化合物如硬、軟或液體石蠟、甘油、蜂蠟、金屬皂；膠漿劑，天然來源的油如杏仁油、玉米油、花生油、蓖麻油或橄欖油，羊毛脂或其衍生物，或脂肪酸如硬脂酸或油酸以及醇如丙二醇或聚乙二醇。所述制劑中可加入任何合適的表面活性劑如脫水山梨醇酯或其聚氧乙烯衍生物。也可包括懸浮劑如天然樹膠、纖維素衍生物或無機物如silicaceous silicas；以及其它組分如羊毛脂。
所述抗瘧化合物最好也配制為鼻腔噴霧劑、口服糊劑、直接給藥到器官如眼的軟膏劑、滯留型灌腸劑、以及本領域普通技術人員已知的供局部給藥用的其它方式。
適合于直接給藥到肌肉或組織的注射用藥物形式包括無菌水溶液劑或分散體以及臨時用于制備無菌注射液或分散體的無菌粉針劑。在所有情況下，所述形式必須是無菌的，并且必須是流體，從而存在易注射性。它必須在生產和貯藏條件下穩(wěn)定，并且必須防止微生物例如細菌和真菌的污染作用。載體可以是溶劑或分散介質，含有例如水、乙醇、多元醇(例如甘油、丙二醇和液態(tài)聚乙二醇等)、其合適的混合物和植物油。可以借助包衣例如卵磷脂、在分散體的情況下通過維持所需的粒徑和/或借助表面活性劑，可以維持適當?shù)牧鲃有?。用各種抗細菌劑和抗真菌劑，例如對羥基苯甲酸酯類、三氯叔丁醇、苯酚、山梨酸、硫柳汞等，可以有助于防止微生物的作用。在許多情況下，最好包括等滲劑，例如糖或氯化鈉。通過在組合物中使用延遲吸收的藥劑，例如一硬脂酸鋁和明膠，可以達到注射用組合物的延長吸收。
通過將以所需量溶于合適溶劑中的所述抗瘧化合物與以上列舉的各種其它組分混合，然后按需要進行過濾除菌，制備無菌注射液。一般而言，通過將所述無菌抗瘧化合物摻入到含有基本分散介質和所需的以上列舉的其它組分的無菌溶媒中，制備分散體。就制備無菌注射液的無菌粉針劑而言，優(yōu)選的制備方法是真空干燥和冷凍干燥技術，從而將先前過濾除菌的液體制成所述抗瘧化合物加上任何額外的所需組分的粉末。
本文所用的“藥學上可接受的載體”包括任何和所有溶劑、分散介質、包衣劑、抗細菌劑和抗真菌劑、等滲劑和吸收延遲劑等等。這類介質和藥劑在藥用活性物質方面的應用是本領域眾所周知的。除了由于任何常規(guī)的介質或藥劑與所述活性成分不配伍，則考慮了其在治療組合物中的應用。在所述藥用組合物中也可能加入不止一種抗瘧化合物。
特別優(yōu)選將局部組合物配制成易于給藥和劑量均一的單位劑型。本文所用的單位劑型是指適合作為單元劑量、用于所述哺乳動物受試者的物理上分開的單位；每個單位含有產生所需治療或預防效應、經計算的預定量抗瘧化合物以及所需藥用載體。
本申請的抗瘧藥當以有效量給予時，可用于治療和預防包括腺病毒、鼻病毒、人冠狀病毒和/或流感病毒在內的病毒感染。另外，它們也可用于治療和預防由流感病毒、人冠狀病毒、腺病毒和/或鼻病毒感染引起的或與這些病毒感染相關的疾病。許多這樣的疾病如上所述。例如，所述抗瘧藥可用于治療和預防感冒。它們也可用于降低主要是人冠狀病毒、流感病毒、腺病毒和鼻病毒感染的并發(fā)癥(如支氣管炎、鼻竇炎和中耳炎)的發(fā)生率。本文所述的抗瘧藥也可用于降低可由主要是腺病毒、鼻病毒、人冠狀病毒或流感病毒感染惡化的其它疾病的并發(fā)癥的發(fā)生率，所述疾病例如與咽炎、咳嗽和結膜炎、咽結膜炎性發(fā)熱以及百日咳綜合征、出血性膀胱炎、腦膜炎、腹瀉等相關的疾病。
以上優(yōu)選的實施方案用以說明本發(fā)明的范圍和精神。此中所述的實施方案對于本領域技術人員將會是顯而易見的。這些其它的實施方案也在本發(fā)明的范圍內。因此，本發(fā)明應該僅受所附權利要求書的限制。
權利要求
1.一種用于預防哺乳動物病毒感染的方法，所述方法包括采用靶向遞藥給予所述哺乳動物預防有效量的抗瘧化合物，所述抗瘧化合物是氨基喹啉或羥基喹啉。
2.權利要求1的方法，其中所述病毒為腺病毒、鼻病毒、人冠狀病毒或流感病毒。
3.一種用于治療哺乳動物病毒感染的方法，所述方法包括采用靶向遞藥給予受所述病毒感染的哺乳動物治療有效量的抗瘧化合物，所述抗瘧化合物是氨基喹啉或羥基喹啉。
4.權利要求3的方法，其中所述病毒為腺病毒、鼻病毒、人冠狀病毒或流感病毒。
5.一種用于預防由病毒感染引起的或與病毒感染相關的哺乳動物疾病的方法，所述方法包括采用靶向遞藥給予所述哺乳動物預防有效量的抗瘧化合物，所述抗瘧化合物是氨基喹啉或羥基喹啉。
6.一種用于治療由病毒感染引起的或與病毒感染相關的哺乳動物疾病的方法，所述方法包括采用靶向遞藥給予患有所述疾病的哺乳動物治療有效量的抗瘧化合物，所述抗瘧化合物是氨基喹啉或羥基喹啉。
7.權利要求5的方法，其中所述病毒為腺病毒、鼻病毒、人冠狀病毒或流感病毒。
8.權利要求6的方法，其中所述病毒為腺病毒、鼻病毒、人冠狀病毒或流感病毒。
9.權利要求1、3、5或6的方法，其中所述抗瘧化合物是氨基喹啉。
10.權利要求9的方法，其中所述氨基喹啉或其藥學上可接受的鹽具有下式 或 其中R2和R3獨立地為氫或低級烷基，或者R2和R3與連接它們的碳原子結合在一起形成一個芳環(huán)，所述芳環(huán)是未取代的或是被吸電子基團或給電子基團取代的，R1和R12中的一個為NHR13，而另一個為氫； R4、R10、R11和R14獨立地為氫或給電子基團或吸電子基團；R5和R6獨立地為氫或低級烷基，所述烷基可以是未取代的或是被吸電子基團或給電子基團取代的；R7和R8獨立地為氫或低級烷基，所述烷基可以是未取代的或是被吸電子基團或給電子基團取代的；Ar為具有6-18個環(huán)碳原子的芳基，所述芳基可以是未取代的或是被給電子基團或吸電子基團取代的；R9為氫或羥基或低級烷氧基或 R25為低級烷基或氫；且n和n1獨立地為1-6。
11.權利要求10的方法，其中所述氨基喹啉具有下式
12.權利要求11的方法，其中R1為NHR13，且R12為氫。
13.權利要求12的方法，其中R5為氫，且R6為低級烷基。
14.權利要求12的方法，其中R5為氫，且R6為甲基。
15.權利要求12的方法，其中n為3。
16.權利要求12的方法，其中R3為氫。
17.權利要求12的方法，其中R4在所述喹啉環(huán)的7位上被取代。
18.權利要求14的方法，其中R4為7-鹵基。
19.權利要求18的方法，其中鹵基為氯。
20.權利要求12的方法，其中R7為乙基，且R8為乙基或2-羥基乙基。
21.權利要求11的方法，其中R12為NHR13，且R1為氫。
22.權利要求21的方法，其中R5為氫，且R6為低級烷基。
23.權利要求22的方法，其中R5為氫，且R6為甲基。
24.權利要求21的方法，其中n為3。
25.權利要求22的方法，其中R7為氫、甲基或乙基，且R8為氫、甲基、乙基、丙基或異丙基。
26.權利要求21的方法，其中R4在所述喹啉環(huán)的6位上被取代。
27.權利要求26的方法，其中R4為6-低級烷氧基。
28.權利要求27的方法，其中R4為6-甲氧基。
29.權利要求10的方法，其中所述氨基喹啉具有下式 其中R15為Ar(R9)(CH2)n1-N(R7)(R8)。
30.權利要求29的方法，其中Ar為苯基。
31.權利要求29的方法，其中R9為羥基。
32.權利要求29的方法，其中R15為
33.權利要求29的方法，其中R7和R8獨立地為低級烷基。
34.權利要求33的方法，其中R7和R8均為乙基。
35.權利要求1、3、5或6中任一項的方法，其中所述抗瘧化合物具有下式 其中R2為氫或低級烷基；R1和R12中的一個為NHR13，而另一個為氫；R13為 R4為氫或給電子基團或吸電子基團；R5和R6獨立地為氫或低級烷基，所述烷基是未取代的或是被吸電子基團或給電子基團取代的；R7和R8獨立地為氫或低級烷基，所述烷基是未取代的或是被吸電子基團或給電子基團取代的；且n獨立地為1-6。
36.權利要求1-6中任一項的方法，其中所述抗瘧藥為帕馬喹、伯氨喹、噴他喹、異戊喹、米帕林鹽、氯喹、羥氯喹、甲基氯喹、阿莫地喹、甲氟喹或米帕林或其藥學上可接受的鹽。
37.權利要求1-6中任一項的方法，其中所述抗瘧化合物是羥氯喹、氯喹、米帕林、甲氟喹或其藥學上可接受的鹽。
38.權利要求1-6中任一項的方法，其中所述抗瘧化合物是羥氯喹或其藥學上可接受的鹽。
39.權利要求5或6的方法，其中所述疾病為感冒、支氣管炎、鼻竇炎或呼吸道感染。
40.權利要求1-6中任一項的方法，其中通過吸入法給予所述抗瘧化合物。
41.權利要求1-6中任一項的方法，其中以鼻腔噴霧劑、滴眼劑、氣霧劑、眼用軟膏劑、乳膏劑、混懸劑或洗劑給予所述抗瘧化合物。
42.權利要求1-6中任一項的方法，其中采用靶向遞藥將所述抗瘧化合物給予呼吸上皮中。
43.一種治療或預防哺乳動物鼻病毒感染的方法，所述方法包括給予所述哺乳動物抗病毒有效量的抗瘧化合物。
44.權利要求43的方法，其中所述抗瘧化合物是氨基喹啉或羥基喹啉。
45.權利要求44的方法，其中所述氨基喹啉或其藥學上可接受的鹽具有下式 或 其中R2和R3獨立地為氫或低級烷基，或者R2和R3與連接它們的碳原子結合在一起形成一個芳環(huán)，所述芳環(huán)是未取代的或是被吸電子基團或給電子基團取代的，R1和R12中的一個為NHR13，而另一個為氫； R4、R10、R11和R14獨立地為氫或給電子基團或吸電子基團；R5和R6獨立地為氫或低級烷基，所述烷基可以是未取代的或是被吸電子基團或給電子基團取代的；R7和R8獨立地為氫或低級烷基，所述烷基可以是未取代的或是被吸電子基團或給電子基團取代的；Ar為具有6-18個環(huán)碳原子的芳基，所述芳基可以是未取代的或是被給電子基團或吸電子基團取代的；R9為氫或羥基或低級烷氧基或 R25為低級烷基或氫；且n和n1獨立地為1-6。
46.權利要求45的方法，其中所述氨基喹啉具有下式
47.權利要求46的方法，其中R1為NHR13，且R12為氫。
48.權利要求46的方法，其中R12為NHR13，且R1為氫。
49.權利要求45的方法，其中R15為
50.權利要求43的方法，其中所述抗瘧化合物是羥氯喹、氯喹、米帕林、甲氟喹或其藥學上可接受的鹽。
51.權利要求43的方法，其中所述抗瘧化合物是羥氯喹或其藥學上可接受的鹽。
52.一種用于治療或預防由鼻病毒感染引起的或與所述病毒感染相關的哺乳動物疾病的方法，所述方法包括給予所述哺乳動物藥用有效量的抗瘧化合物。
53.權利要求52的方法，其中所述疾病為感冒、支氣管炎、鼻竇炎或呼吸道感染。
54.權利要求43的方法，其中通過吸入法給予所述抗瘧化合物。
55.權利要求43的方法，其中以鼻腔噴霧劑、滴眼劑、氣霧劑、眼用軟膏劑、乳膏劑、混懸劑或洗劑給予所述抗瘧化合物。
56.權利要求43的方法，其中采用靶向遞藥將所述抗瘧化合物給予呼吸上皮中。
全文摘要
本發(fā)明涉及應用抗瘧化合物治療和預防腺病毒或鼻病毒感染。
文檔編號A61P27/02GK1612735SQ02826792
公開日2005年5月4日 申請日期2002年11月12日 優(yōu)先權日2001年11月9日
發(fā)明者勞倫·夏魯 申請人:勞倫·夏魯