專利名稱：用作磷酸二酯酶抑制劑的被取代的四環(huán)吡咯并喹諾酮衍生物的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及新的四環(huán)吡咯并喹諾酮衍生物、其合成中所用的中間體和包含該化合物的藥物組合物以及其用于治療性功能障礙的應(yīng)用。本發(fā)明的化合物是可用于治療性功能障礙，更特別地是雄性勃起機(jī)能障礙的磷酸二酯酶抑制劑。
背景技術(shù)：
勃起機(jī)能障礙(ED)被定義為不能獲得或維持獲得令人滿意的性交所需的足夠的勃起硬度。估計(jì)目前約7-8％的男性患有一定程度的ED，僅在美國其相當(dāng)于至少兩千萬男性患有這種疾病。因?yàn)镋D可能會(huì)隨著年齡的增加而增加，所以其提出隨著將來人口平均年齡的增加，這種情況的發(fā)生率也將增加。
雄性勃起機(jī)能障礙可能是精神和/或器官因素的結(jié)果。雖然ED是多因素的，但是在男性群體內(nèi)某些亞群最容易出現(xiàn)該疾病的癥狀。特別是患有糖尿病、高血壓、心臟病、和多發(fā)性硬化的患者具有特別高的ED流行性。此外，使用某類藥物如抗高血壓藥、抗抑郁藥、鎮(zhèn)靜劑、抗焦慮藥的患者更易患上ED。
ED的治療包括使用各種藥理學(xué)物質(zhì)、真空裝置、和陰莖假體。在所說的藥理學(xué)物質(zhì)中，罌粟堿、酚妥拉明、和前列地爾是目前在操作中常用的物質(zhì)。這些物質(zhì)僅在直接陰莖海綿體內(nèi)或尿道內(nèi)注射后才有效，并且具有副作用如陰莖異常勃起、纖維化、陰莖疼痛和注射部位血腫。真空裝置是ED的供選擇的非侵入性治療。這些裝置通過在陰莖體周圍產(chǎn)生一種負(fù)壓從而通過被動(dòng)的動(dòng)脈擴(kuò)張而增加進(jìn)入到海綿體中的血流來產(chǎn)生勃起。雖然這種治療形式在器官源的ED中經(jīng)常取得成功，但是有在使用機(jī)械裝置時(shí)缺乏自發(fā)性和時(shí)間棘手、以及射精困難和不適的抱怨。已經(jīng)通過使用各種半剛性或可膨脹的陰莖假體而在一些情況中取得了成功，特別是在糖尿病男性中取得了一些成功。當(dāng)其它治療選擇都失敗時(shí)通?？紤]這些裝置，并且這些裝置會(huì)伴有感染和局部缺血風(fēng)險(xiǎn)的增加。
最近，F(xiàn)DA批準(zhǔn)了口服有效的用作ED治療藥的磷酸二酯酶V(PDEV)抑制劑——西地那非(sildenafil)(Viagra)。在US 5,250,534和5,346,901中對(duì)西地那非——5-[2-乙氧基-5-(4-甲基哌嗪-1-基磺?；?苯基]-1-甲基-3-正-丙基-6，7-二氫-1H-吡唑并[4，3-d]嘧啶-7-酮和大量相關(guān)的類似物以及其作為抗心絞痛藥的應(yīng)用進(jìn)行了描述。在于1994年12月22日公開的PCT國際申請(qǐng)WO 94/28902中對(duì)西地那非以及相關(guān)類似物用于治療男性勃起機(jī)能障礙的應(yīng)用進(jìn)行了描述。在臨床研究中，該藥物改善了約70％患有精神或器官病原學(xué)ED男性的性功能。但是，該藥物對(duì)于進(jìn)行了激進(jìn)的前列腺切除術(shù)的患者而言表現(xiàn)出較差的功效，與安慰劑產(chǎn)生的15％的改善相比，服用西地那非的患者有43％在勃起方面得到了改善。此外，使用西地那非會(huì)產(chǎn)生一些不希望出現(xiàn)的副作用，包括由于對(duì)各種組織的非選擇性的作用而導(dǎo)致的頭痛、面紅和色覺混亂。盡管具有這些缺點(diǎn)，但是相對(duì)于涉及通過注射將藥物直接引入到陰莖內(nèi)、使用外部裝置或手術(shù)操作的其它治療而言，患者仍然優(yōu)選地考慮使用這種藥物。
Daugan等人在WO 95/19978、US 5,859,009、US 6,143,746和EP 0740668 B1中對(duì)一系列作為環(huán)鳥苷3′，5′單磷酸鹽特定地為磷酸二酯酶抑制劑的四環(huán)衍生物的合成以及其在治療心血管疾病中的應(yīng)用進(jìn)行了描述。Daugan等人在WO 97/03675中教導(dǎo)了可以用該四環(huán)衍生物來治療陽萎。
Garinaux，J.-F.等人在Tetrahedron Letters 38(17)，(1997)，第2997-3000頁中公開了通過1，2，3，4-四氫-β-咔啉的氧化而進(jìn)行的三環(huán)喹諾酮衍生物的合成。
Pfenninger，E.在DE 2803541和US 4,235,907中公開了被取代的9H-吡咯并-[3，4-b]喹啉-9-酮以及其在治療過敏性哮喘中的應(yīng)用。
性刺激的陰莖勃起是由涉及中樞神經(jīng)系統(tǒng)、外周神經(jīng)系統(tǒng)、以及平滑肌的生理學(xué)過程的復(fù)雜的相互作用所導(dǎo)致的。特定地，一氧化氮從非-腎上腺素能、非-膽堿能神經(jīng)和內(nèi)皮的釋放活化了鳥苷酸環(huán)化酶并增加了海綿體內(nèi)細(xì)胞內(nèi)的cGMP水平。細(xì)胞內(nèi)cGMP水平的增加降低了鈣水平，導(dǎo)致柱平滑肌松弛，其反過來又導(dǎo)致了膜下小靜脈的體積膨脹和壓縮，從而導(dǎo)致了陰莖勃起。
在人血小板和血管平滑肌中已經(jīng)發(fā)現(xiàn)了PDEV，這表明這種酶在心血管組織cGMP細(xì)胞內(nèi)濃度的調(diào)節(jié)中起作用。實(shí)際上，已經(jīng)表明PDEV的抑制劑可以通過加強(qiáng)由一氧化氮所誘導(dǎo)的細(xì)胞內(nèi)cGMP的增加而產(chǎn)生內(nèi)皮依賴性的血管舒張。此外，PDEV抑制劑選擇性地降低了動(dòng)脈充血性心衰和肺高血壓模型中的肺動(dòng)脈壓。因此，除其在ED中的用途外，PDEV抑制劑還可能在如心衰、肺高血壓、和咽痛之類的情況中具有治療益處。
認(rèn)為通過提高cGMP的釋放或降低cGMP的降解來增加陰莖組織內(nèi)cGMP濃度的物質(zhì)可有效治療ED。cGMP的細(xì)胞內(nèi)水平是通過在其形成和降解中所涉及的酶，即鳥苷酸環(huán)化酶和環(huán)核苷磷酸二酯酶(PDEs)來進(jìn)行調(diào)節(jié)的。迄今為止，已經(jīng)對(duì)至少九個(gè)哺乳動(dòng)物PDEs科進(jìn)行了描述，其中五個(gè)(PDEs I、II、V、VI、和IX)能將在生理學(xué)條件下有活性的cGMP水解成無活性的GMP。PDE V是人海綿體中占優(yōu)勢(shì)的異構(gòu)形。因此，認(rèn)為PDEV的抑制劑將能增加海綿體內(nèi)cGMP的濃度并提高陰莖勃起的持續(xù)時(shí)間和頻率。
此外，已知選擇性PDE抑制劑在許多疾病癥和病癥的治療中都是有用的，所說的疾病和病癥包括雄性勃起機(jī)能障礙(ED)、雌性性喚起機(jī)能障礙、涉及陰道和陰蒂組織中的血流和一氧化氮產(chǎn)生的雌性性功能障礙、早產(chǎn)、痛經(jīng)、心血管病癥、動(dòng)脈粥樣硬化、動(dòng)脈閉塞病癥、血栓形成、冠狀動(dòng)脈再生狹窄(coronary rest stenosis)、心絞痛、心肌梗死、心衰、局部缺血心臟病癥、高血壓、肺高血壓、哮喘、間歇性跛行和糖尿病并發(fā)癥。

發(fā)明內(nèi)容
因此，本發(fā)明的目的是確定可以通過抑制磷酸二酯酶，具體地是PDEV而增加陰莖組織內(nèi)cGMP濃度的化合物。本發(fā)明的另一個(gè)目的是確定用于治療性功能障礙，特別是雄性動(dòng)物勃起機(jī)能障礙和/或陽萎以及雌性動(dòng)物性功能障礙的化合物。本發(fā)明的另一個(gè)目的是確認(rèn)用本發(fā)明的化合物來對(duì)性功能障礙，尤其是勃起機(jī)能障礙進(jìn)行治療的方法。
本發(fā)明的另一個(gè)目的是確定可用于治療由PDEV所介導(dǎo)的疾病病癥的化合物，所說的由PDEV所介導(dǎo)的疾病的病癥如雄性勃起機(jī)能障礙、雌性性功能障礙、心血管病癥、動(dòng)脈粥樣硬化、動(dòng)脈閉塞病癥、血栓形成、冠狀動(dòng)脈再生狹窄、心絞痛、心肌梗死、心衰、局部缺血心臟病癥、高血壓、肺高血壓、哮喘、間歇性跛行或糖尿病并發(fā)癥。
我們現(xiàn)在描述了一系列在酶試驗(yàn)中具有抑制V型磷酸二酯酶(PDEV)能力的四環(huán)吡咯并喹諾酮衍生物。
發(fā)明的概述本發(fā)明提供了用作磷酸二酯酶抑制劑的新的四環(huán)吡咯并喹諾酮衍生物化合物。更特定地，本發(fā)明涉及通式(I)或(II)的化合物及其可藥用的鹽 或 其中X選自O(shè)和NR6；R6選自氫、C1-6烷基、G2-6鏈烯基、G2-6炔基、鹵代C1-6烷基、C3-8環(huán)烷基、C3-8環(huán)烷基C1-3烷基、芳基C1-3烷基和雜芳基C1-3烷基；其中所說的芳基C1-3烷基的芳基部分是苯基或被一個(gè)或多個(gè)選自鹵素、C1-6烷基、C1-6烷氧基和亞甲基二氧基的取代基所取代的苯基；其中所說的雜芳基C1-3烷基的雜芳基部分選自噻吩基、呋喃基或吡啶基，其中所說的噻吩基、呋喃基或吡啶基可以未被取代或被一個(gè)或多個(gè)獨(dú)立地選自鹵素、C1-6烷基或C1-6烷氧基的取代基所取代；R1選自氫和C1-3烷基；或者，當(dāng)X是NR6時(shí)，R6和R1可以一起是C3-4烷基或C3-4鏈烯基；
n是從0至1的整數(shù)；R2選自C5-C10烷基(未被取代或被一個(gè)至三個(gè)獨(dú)立地選自鹵素，羥基、硝基、氨基、NHRA或N(RA)2的取代基所取代)、芳基(未被取代或被一個(gè)至三個(gè)獨(dú)立地選自RC的取代基所取代)、環(huán)烷基(未被取代或被一個(gè)至三個(gè)獨(dú)立地選自RA的取代基所取代)、雜芳基(未被取代或被一個(gè)至三個(gè)獨(dú)立地選自RC的取代基所取代)、和雜環(huán)烷基(未被取代或被一個(gè)至三個(gè)獨(dú)立地選自RC的取代基所取代)；其中各RA獨(dú)立地選自C1-C6烷基、芳基、C1-C6芳烷基和雜芳基，其中所說的芳基、芳烷基或雜芳基可以未被取代或被一至三個(gè)RB所取代；其中各RB獨(dú)立地選自鹵素、硝基、氰基、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、C1-C6烷基羰基、羧基C1-C6烷基、C1-C6烷基磺?；?、三氟甲基、氨基、二(C1-C6烷基)氨基、乙?；被Ⅳ然鵆1-C6烷基羰基氨基、羥基C1-C6烷基氨基、NHRA和N(RA)2；其中RC選自鹵素、羥基、硝基、氰基、-CO2RD、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、三氟甲基、三氟甲氧基、NRDRE和芳基C1-3烷基；其中RD選自氫和C1-6烷基；和其中RE選自氫、C1-6烷基、C2-7烷基羰基和C1-6烷基磺酰基；R3選自氫、C1-6烷基、C1-C6烷基羰基、C2-C6鏈烯基羰基和C2-C6炔基羰基；m是從0至4的整數(shù)；R4獨(dú)立地選自鹵素、硝基、羥基、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、-NH2、-NHRA、-N(RA)2、-ORA、-C(O)NH2、-C(O)NHRA、-C(O)N(RA)2、-NHC(O)RA、-SO2NHRA、-SO2N(RA)2(其中RA的定義如上所述)、苯基(未被取代或被一至三個(gè)獨(dú)立地選自RB的取代基所取代)、雜芳基(未被取代或被一至三個(gè)獨(dú)立地選自RB的取代基所取代)和雜環(huán)烷基(未被取代或被一個(gè)至三個(gè)獨(dú)立地選自RB的取代基所取代)。
本發(fā)明的例證是一種包含可藥用的載體和任何一種上面所描述的化合物的藥物組合物。本發(fā)明的例證是通過將上面所描述的任何一種化合物與可藥用的載體進(jìn)行混合所制備的藥物組合物。本發(fā)明列舉了一種用于制備藥物組合物的方法，其包括將上述化合物中的任何一種和可藥用的載體相混合。
本發(fā)明列舉了一種治療需要進(jìn)行該類治療的個(gè)體的選自雄性勃起機(jī)能障礙(ED)、陽萎、雌性性功能障礙、雌性性喚起機(jī)能障礙、涉及陰道和陰蒂組織中的血流和一氧化氮產(chǎn)生的雌性性功能障礙、早產(chǎn)、痛經(jīng)、心血管病癥、動(dòng)脈粥樣硬化、動(dòng)脈閉塞病癥、血栓形成、冠狀動(dòng)脈再生狹窄、心絞痛、心肌梗死、心衰、局部缺血心臟病癥、高血壓、肺高血壓、哮喘、間歇性跛行和糖尿病并發(fā)癥的病癥的方法，其包括給該個(gè)體使用治療有效量的任何一種上述的化合物或藥物組合物。
本發(fā)明的一個(gè)實(shí)例是一種用于通過抑制需要進(jìn)行該類抑制的雄性個(gè)體內(nèi)的磷酸二酯酶，特定地是PDEV來增加陰莖組織內(nèi)的cGMP濃度的方法，其包括給該個(gè)體使用有效量的任何一種上述的化合物或藥物組合物。
本發(fā)明的另一個(gè)實(shí)例是一種通過在需要該類方法的個(gè)體體內(nèi)增強(qiáng)一氧化氮誘導(dǎo)的細(xì)胞內(nèi)cGMP的增加來產(chǎn)生內(nèi)皮依賴的血管舒張的方法，其包括給該個(gè)體使用有效量的任何一種上述的化合物或藥物組合物。
本發(fā)明的另一個(gè)實(shí)例是上述化合物中任何一種在制備用于(a)治療性功能障礙，尤其是雄性勃起機(jī)能障礙，(b)治療陽萎，(c)通過抑制磷酸二酯酶，尤其是PDEV來增加陰莖組織內(nèi)的cGMP濃度和/或(d)治療需要其的個(gè)體的選自早產(chǎn)、痛經(jīng)、心血管病癥、動(dòng)脈粥樣硬化、動(dòng)脈閉塞病癥、血栓形成、冠狀動(dòng)脈再生狹窄、心絞痛、心肌梗死、心衰、局部缺血心臟病癥、高血壓、肺高血壓、哮喘、間歇性跛行和糖尿病并發(fā)癥的疾病的藥物中的應(yīng)用。
本發(fā)明的詳細(xì)描述本發(fā)明提供了用于治療性功能障礙，特別是雄性勃起機(jī)能障礙(ED)的新的四環(huán)吡咯并喹諾酮衍生物。雖然本發(fā)明的化合物主要是用于治療雄性性功能障礙或勃起機(jī)能障礙，但是它們也可用于治療雌性性功能障礙，例如雌性性喚起機(jī)能障礙、涉及陰道和陰蒂組織中的血流和一氧化氮產(chǎn)生的雌性性功能障礙、早產(chǎn)和痛經(jīng)。
更特別地，本發(fā)明化合物是通式(I)或(II)的化合物及其可藥用的鹽
或 其中X、R1、n、R2、R3、m、R4和R5的定義如上所述。
在本發(fā)明的一個(gè)實(shí)施方案中，X是NR6。在本發(fā)明的另一個(gè)實(shí)施方案中，R6選自氫和低級(jí)烷基。還是在本發(fā)明的另一個(gè)實(shí)施方案中，R6選自氫、C1-4烷基、芳基C1-3烷基和雜芳基C1-3烷基，R6優(yōu)選地選自氫、甲基、芐基和2-吡啶基甲基，R6更優(yōu)選地選自甲基和2-吡啶基甲基。
在本發(fā)明的一個(gè)實(shí)施方案中，R1選自氫和甲基。在本發(fā)明的一個(gè)實(shí)施方案中，X是NR6和R1和R6合在一起是C3-4烷基或C3-4鏈烯基。
在本發(fā)明的一個(gè)實(shí)施方案中，n是從0至2的整數(shù)。優(yōu)選地，n是從0至1的整數(shù)，更優(yōu)選地n是0。
在本發(fā)明的一個(gè)實(shí)施方案中，R2是選自苯基、噻吩基、呋喃基或吡啶基的單環(huán)結(jié)構(gòu)；或選自通式 的二環(huán)環(huán)系；其中所說的二環(huán)結(jié)構(gòu)通過苯碳原子中的一個(gè)被連接到該分子的剩余部分上；其中所說的被稠合的環(huán)A是5-或6-員飽和、部分不飽和或完全不飽和環(huán)結(jié)構(gòu)并且其可包含碳原子和任選地包含一至兩個(gè)選自O(shè)、S和N的雜原子；其中該環(huán)結(jié)構(gòu)的苯部分未被取代或被一個(gè)或多個(gè)選自鹵素、羥基、C1-6烷基、C1-6烷氧基、-CO2RB、鹵代C1-6烷基、鹵代C1-6烷氧基、氰基、硝基或NRARB的取代基所取代；其中RA選自氫、C1-6烷基、C2-7烷基羰基和C1-6烷基磺?；?；和其中RB選自氫和C1-6烷基；其中所說的該環(huán)結(jié)構(gòu)的A環(huán)部分未被取代或被一或多個(gè)獨(dú)立地選自鹵素、C1-6烷基、C1-6烷氧基和芳基C1-3烷基的取代基所取代；優(yōu)選地，二環(huán) 選自萘基(naphthyl)、苯并噁唑基、苯并噻唑基、苯并異噁唑基、苯并咪唑基、喹啉基、吲哚基、苯并噻吩基、苯并呋喃基或其中X和Y各自獨(dú)立地選自CH2、O、S或NH的一般結(jié)構(gòu) 的環(huán)。
在本發(fā)明的一個(gè)優(yōu)選實(shí)施方案中，R2選自呋喃基、3，4-亞甲基二氧基苯基和2，3-二氫苯并呋喃基。優(yōu)選地，R2選自3，4-亞甲基二氧基苯基和2，3-二氫苯并呋喃基。
在本發(fā)明的一個(gè)實(shí)施方案中，R3選自氫和C1-4烷基。優(yōu)選地，R3選自氫和甲基。最優(yōu)選地，R3是氫。
在本發(fā)明的一個(gè)實(shí)施方案中，m是從0至2的整數(shù)。
優(yōu)選地，m是從0至1的整數(shù)。在本發(fā)明的一個(gè)實(shí)施方案中，R4選自氫和C1-6烷基。
在表1-3中列出了本發(fā)明有代表性的化合物。
表1
表2 表3 術(shù)語“鹵素”應(yīng)包括碘、溴、氯和氟。
不管是單獨(dú)的還是作為取代基的一部分而被使用的術(shù)語“烷基”應(yīng)該指的是1至10個(gè)或這一范圍內(nèi)的任何數(shù)目的碳原子的直鏈或支鏈烷烴。例如，烷基包括甲基、乙基、正-丙基、異丙基、正-丁基、異丁基、仲-丁基、叔-丁基、正-戊基、3-(2-甲基)丁基、2-戊基、2-甲基丁基、新戊基、正-己基和2-甲基戊基。類似地，“鏈烯基”和“炔基”包括具有2至10個(gè)或這一范圍內(nèi)的任何數(shù)目的碳原子的直鏈和支鏈烯烴和炔烴。適宜的鏈烯基非限制性地包括乙烯基和烯丙基。炔基的適宜實(shí)例非限制性地包括乙炔。
術(shù)語“烷氧基”應(yīng)表示上述直鏈或支鏈烷基的氧醚基。例如，烷氧基包括甲氧基、乙氧基、正-丙氧基、正-丁氧基、仲-丁氧基、叔-丁氧基等等。
術(shù)語“鹵代C1-6烷基”應(yīng)指的是被一個(gè)或多個(gè)鹵素原子所取代的上面所定義的烷基；例如三氟甲基、三氯甲基、2，2，2-三氟乙基等等。相似地，術(shù)語“鹵代C1-6烷基”指的是被一個(gè)或多個(gè)鹵素原于所取代的上面所定義的烷氧基；例如三氟甲氧基、三氯甲氧基、2，2，2-三氟乙氧基等等。
術(shù)語“芳基”表示芳族基團(tuán)如苯基、萘基等等。
術(shù)語“芳烷基”指的是被芳基所取代的烷基。例如，芐基、苯基乙基等等。相似地，術(shù)語“芳鏈烯基”指的是被芳基所取代的鏈烯基，例如苯基乙烯基等等。
這里所用的術(shù)語“雜芳基”表示一種穩(wěn)定的包含一至三個(gè)獨(dú)立地選自N、O或S的雜原子的五或六員單環(huán)的芳環(huán)環(huán)系；和包含碳原子和一至四個(gè)獨(dú)立地選自N、O或S的雜原子的任何九或十員二環(huán)芳環(huán)環(huán)系。該雜芳基可以連接在使得產(chǎn)生穩(wěn)定結(jié)構(gòu)的任何雜原子或碳原子上。雜芳基的實(shí)例非限制性地包括吡啶基、嘧啶基、噻吩基、呋喃基、咪唑基、異噁唑基、噁唑基、吡唑基、吡嗪基、吡咯基、噻唑基、噻二唑基、三唑基、苯并咪唑基、苯并呋喃基、苯并噻吩基、苯并異噁唑基、苯并噁唑基、吲唑基、吲哚基、苯并噻唑基、苯并噻二唑基、苯并三唑基、喹啉基、異喹啉基、嘌呤基。
術(shù)語“雜環(huán)烷基”表示一種穩(wěn)定的飽和或部分不飽和的包含碳原子和一至四個(gè)，優(yōu)選地為一至兩個(gè)獨(dú)立地選自N、O或S的雜原子的三至八員單環(huán)結(jié)構(gòu)；和任何穩(wěn)定的飽和、部分不飽和或部分為芳族的包含碳原子和一至四個(gè)獨(dú)立地選自N、O或S的雜原子的九至十員二環(huán)系統(tǒng)。該雜環(huán)烷基可以在使得產(chǎn)生穩(wěn)定結(jié)構(gòu)的任何碳原子或雜原子上被進(jìn)行連接。雜環(huán)烷基的適宜實(shí)例包括吡咯烷基、吡唑烷基、哌啶基、哌嗪基、嗎啉基、二噻烷基、三噻烷基、二氧戊環(huán)基、二噁烷基、硫代嗎啉基、3，4-亞甲基二氧基苯基、2，3-二氫苯并呋喃基、2，3-二氫苯并-[1，4]-二噁英-6-基、2，3-二氫-呋喃并[2，3-b]吡啶基、1，2-(亞甲基二氧基)環(huán)己烷，2，3-二氫化茚基、2-氧雜-二環(huán)[2.2.1]庚烷基等等。優(yōu)選的雜環(huán)烷基包括3，4-亞甲基二氧基苯基、2，3-二氫苯并呋喃基和2，3-二氫苯并-[1，4]-二噁英-6-基。
這里所用的術(shù)語“環(huán)烷基”表示一種穩(wěn)定的由飽和碳原子所組成的三至八員單環(huán)結(jié)構(gòu)。適宜實(shí)例包括環(huán)丙基、環(huán)丁基、環(huán)戊基、環(huán)己基、環(huán)庚基和環(huán)辛基。
這里所用的標(biāo)志“*”表示存在立體遺傳(stereogenic)中心。
在分子中特定部位的任何取代基或變量的定義都獨(dú)立于其在該分子中其它地方的定義。應(yīng)當(dāng)清楚的是，本領(lǐng)域技術(shù)人員可以對(duì)本發(fā)明化合物中取代基和取代基的方式進(jìn)行選擇從而提供化學(xué)穩(wěn)定的和可以用現(xiàn)有技術(shù)中公知的技術(shù)以及這里所述的方法容易地合成的化合物。還期望當(dāng)m＞1時(shí)，相應(yīng)的R4取代基可以相同或不同。
在本發(fā)明的化合物具有至少一個(gè)手性中心的情況中，其可以以對(duì)映異構(gòu)體的形式存在。在該化合物具有兩個(gè)或多個(gè)手性中心的情況中，其可以以非對(duì)映異構(gòu)體的形式存在。應(yīng)當(dāng)清楚的是，所有該類異構(gòu)體以及其混合物都在本發(fā)明的范圍內(nèi)。此外，該化合物的一些晶型可以以多晶型的形式存在，因此該類形式也在本發(fā)明的范圍內(nèi)。此外，該化合物中的一些可以與水(即水合物)或普通有機(jī)溶劑形成溶劑化物，該類溶劑化物也在本發(fā)明的范圍內(nèi)。
在本公開物中所用的標(biāo)準(zhǔn)命名法中，首先描述指定側(cè)鏈的末端部分，然后描述連接點(diǎn)的毗連官能團(tuán)。因此，例如，“苯基C1-C6烷基氨基羰基C1-C6烷基”取代基指的是如下式所示的基團(tuán) 這里所用的術(shù)語“性功能障礙”包括雄性性功能障礙、雄性勃起機(jī)能障礙、陽萎、雌性性功能障礙、雌性性喚起機(jī)能障礙和涉及陰道和陰蒂組織中血流和一氧化氮產(chǎn)生的雌性性功能障礙。
這里所用的術(shù)語“個(gè)體”指的是是治療、觀測(cè)或?qū)嶒?yàn)對(duì)象的動(dòng)物，優(yōu)選地是哺乳動(dòng)物，最優(yōu)選地是人。
這里所用的術(shù)語“治療有效量”指的是可以引發(fā)研究者、獸疫、醫(yī)生或其它臨床醫(yī)師所尋求的組織系統(tǒng)、動(dòng)物或人中的生物或醫(yī)學(xué)響應(yīng)的活性化合物或藥物的數(shù)量，所說的響應(yīng)包括被治療疾病或病癥的癥狀的緩解。
這里所用的術(shù)語“組合物”包括包含指定數(shù)量的指定成分的產(chǎn)品以及直接或間接由指定數(shù)量的指定成分的組合所產(chǎn)生的任何產(chǎn)品。
對(duì)于醫(yī)學(xué)應(yīng)用而言，本發(fā)明化合物的鹽指的是無毒的“可藥用的鹽”。但是，也可以用其它鹽來制備本發(fā)明的化合物或其可藥用的鹽。該化合物適宜的可藥用的鹽包括酸加成鹽，其可以通過例如將該化合物的溶液與可藥用酸的溶液進(jìn)行混合來形成，所說的可藥用的酸如鹽酸、硫酸、富馬酸、馬來酸、琥珀酸、醋酸、苯甲酸、枸櫞酸、酒石酸、碳酸或磷酸。此外，在本發(fā)明的化合物帶有酸性基團(tuán)的情況中，其適宜的可藥用鹽可包括堿金屬鹽，例如，鈉或鉀鹽；堿土金屬鹽，例如，鈣或鎂鹽；以及與適宜的有機(jī)配體所形成的鹽，例如，季銨鹽。因此，典型的可藥用的鹽包括如下的鹽醋酸鹽、苯磺酸鹽、苯甲酸鹽、碳酸氫鹽、硫酸氫鹽、酒石酸氫鹽、硼酸鹽、溴化物、乙二胺四乙酸鈣、樟腦磺酸鹽、碳酸鹽、氯化物，棒酸鹽、枸櫞酸鹽、二氫氯化物、乙二胺四乙酸鹽、乙二磺酸鹽、丙酯酸十二烷基硫酸鹽、乙磺酸鹽、延胡索酸鹽、葡庚糖酸鹽、葡萄糖酸鹽、谷氨酸鹽、乙醇酰對(duì)氨基苯胂酸鹽、己基間苯二酚(hexylresorcinate)、hydrabamine、氫溴化物，鹽酸鹽、羥萘甲酸鹽、碘化物，羥乙基磺酸鹽、乳酸鹽、乳糖酸鹽、月桂酸鹽、蘋果酸鹽、馬來酸鹽、扁桃酸鹽、甲磺酸鹽、甲基溴化物、甲基硝酸鹽、甲基硫酸鹽、粘酸鹽、萘磺酸鹽、硝酸鹽、N-甲葡糖胺銨鹽、油酸鹽、雙氫萘酸鹽(撲酸鹽)，棕櫚酸鹽、泛酸鹽、磷酸鹽/二磷酸鹽、聚半乳糖醛酸鹽、水楊酸鹽、硬脂酸鹽、硫酸鹽、堿式醋酸鹽、琥珀酸鹽、單寧酸鹽、酒石酸鹽、8-氯茶堿(teoclate)、甲苯磺酸鹽、三乙基碘和戊酸鹽。
本發(fā)明在其范圍內(nèi)包括本發(fā)明化合物的前體藥物。一般而言，該類前體藥物是易于在體內(nèi)轉(zhuǎn)化成所需化合物的該化合物的官能衍生物。因此，在本發(fā)明的治療方法中，術(shù)語“給藥”應(yīng)包括用特定公開的化合物或用不是特定公開的化合物但是在給藥于患者后在體內(nèi)可以轉(zhuǎn)化成所特定化合物的化合物對(duì)所述的各種病癥進(jìn)行的治療。對(duì)適宜前體藥物衍生物選擇和制備的常規(guī)方法進(jìn)行了描述，例如在“前體藥物的設(shè)計(jì)”，H.Bundgaard編輯，Elsevier，1985中對(duì)其進(jìn)行了描述。
在本說明書，特別是反應(yīng)路線和實(shí)施例中所用的縮寫如下
BOP ＝ 苯并三唑-1-基-氧基-三-二甲基氨基)-磷鎓六氟磷酸鹽(Castro’s試劑)DIEA或DIPEA ＝ 二異丙基乙基胺DMF ＝ N，N’-二甲基甲酰胺DMSO ＝ 二甲基亞砜EDTA ＝ 乙二胺四乙酸HEPES＝ 4-(2-羥乙基)-1-哌嗪己烷磺酸Kot-Bu ＝ 叔-丁醇鉀PMSF ＝ 苯基甲基磺?；颬yBOP＝ 苯并三唑-1-基-氧基-三-5-吡咯烷子基-磷鎓六氟磷酸鹽PyBrOP ＝ 溴-三-吡咯烷子基-磷鎓六氟磷酸鹽TEA ＝ 三乙胺THF ＝ 四氫呋喃TLC ＝ 薄層色譜法其中X是NR6的式(I)的化合物可以根據(jù)反應(yīng)路線1中所概括的方法來進(jìn)行制備。
反應(yīng)路線1
更詳細(xì)地說，將被適宜取代的式(III)的化合物與氧化劑在約大氣壓力下進(jìn)行反應(yīng)，從而得到相應(yīng)的式(IV)的化合物，其中n是0的式(III)的化合物是已知的化合物或是可以用已知方法來進(jìn)行制備的化合物(例如可以根據(jù)PCT公開物WO 95/19978中所概括的方法來進(jìn)行制備)和其中n是1的式(III)的化合物可以如反應(yīng)路線4所述的那樣來進(jìn)行制備，其中所說的氧化劑如NaIO4、KO2、單線態(tài)氧、氧氣、臭氧、干空氣等等，優(yōu)選地使用氧氣。當(dāng)所說的氧化劑是氧氣時(shí)，該反應(yīng)是在存在堿如氫化鈉、叔-丁醇鉀等等的情況下進(jìn)行的。
將式(IV)的化合物在存在有機(jī)堿如DIPEA、TEA、吡啶等等的情況下在有機(jī)溶劑如DMA、二氯甲烷、二噁烷、DMSO等等中與偶合試劑如PyBrOP、PyBOP、BOP等等進(jìn)行反應(yīng)，得到相應(yīng)的式(Ia)的化合物。
其中X是O的式(I)的化合物可以根據(jù)反應(yīng)路線2所概括的方法來進(jìn)行制備。
反應(yīng)路線2更詳細(xì)地說，將被適宜取代的式(V)的化合物在約大氣壓力下與氧化劑進(jìn)行反應(yīng)，得到相應(yīng)的式(VI)的化合物，其中當(dāng)n是0時(shí)，式(V)的化合物是已知的化合物或者可以用已知的方法來進(jìn)行制備(例如，可以根據(jù)Malesic，M.、Krbavcic，A和Stanovnik，B.，在J.Het.Chem.，1997，34(1)，第49-55頁中所概括的方法來進(jìn)行制備)和當(dāng)其中n是1時(shí)，式(V)的化合物可以根據(jù)反應(yīng)路線4的方法來進(jìn)行制備，其中所說的氧化劑如NaIO4、KO2、單線態(tài)氧、氧氣、臭氧、干空氣等等，優(yōu)選地使用氧氣。當(dāng)所說的氧化劑是氧氣時(shí)，該反應(yīng)是在存在堿如氫化鈉、叔-丁醇鉀等等的情況下進(jìn)行的。
將式(VI)的化合物在存在有機(jī)堿如DIPEA、TEA、吡啶等等的情況下在有機(jī)溶劑如DMF、二氯甲烷、二噁烷、DMSO等等中與偶合劑如PyBrOP、PyBOP、BOP等等進(jìn)行進(jìn)行反應(yīng)，得到相應(yīng)的式(Ib)的化合物。
其中R3不是氫的式(I)的化合物和式(II)的化合物可以根據(jù)反應(yīng)路線3所概括的方法來進(jìn)行合成。
反應(yīng)路線3因此，將被適宜取代的式(Ic)的化合物——一種已知的化合物或可以如上面的反應(yīng)路線1或2那樣來進(jìn)行制備的化合物與其中X是鹵素、羥基、甲苯磺酸酯、甲磺酸酯等等，優(yōu)選地X是鹵素的被適宜取代的式(VI)的化合物在有機(jī)溶劑如THF、DMF、二氯甲烷、甲苯等等中進(jìn)行反應(yīng)，得到相應(yīng)的被取代的式(Id)的化合物和相應(yīng)的被取代的式(II)的化合物的混合物，其中所說的有機(jī)溶劑優(yōu)選地是THF或DMF。當(dāng)在式(VII)的化合物中X是鹵素時(shí)，該反應(yīng)優(yōu)選地是在存在有機(jī)或無機(jī)堿如三乙胺、二異丙基乙基胺、碳酸鉀、氫化鈉、氫氧化鈉等等的情況下進(jìn)行的。
優(yōu)選地用已知的方法如重結(jié)晶、柱色譜法、HPLC等等將式(1e)和(II)的化合物分離開。
其中n是1的式(III)和(V)的化合物可以根據(jù)反應(yīng)路線4所概括的方法來進(jìn)行制備。
反應(yīng)路線4因此，將被適宜取代的式(VIII)的化合物——一種已知的化合物或由已知方法所制備的化合物與被適宜取代的式(IX)的化合物——一種已知的化合物或由已知方法所制備的化合物在存在堿如碳酸鈉、碳酸鉀、TEA、DIPEA、吡啶等等的情況下，在非質(zhì)子溶劑如二氯甲烷、二氮乙烷、氯仿、THF等等中，在約-10℃至約室溫的被降低的溫度下進(jìn)行反應(yīng)，得到相應(yīng)的式(X)的化合物。
將式(X)的化合物與被適宜取代的式(XI)的化合物——一種已知的化合物或由已知方法所制備的化合物在有機(jī)溶劑如甲醇、乙醇等等在約0℃至約60℃的升高的溫度下進(jìn)行反應(yīng)，得到相應(yīng)的式(IIIa)的化合物，其中所說的溫度優(yōu)選地為約40℃至約50℃。
或者，通過與堿如氫氧化鈉、氫氧化鉀等等在水性溶液中進(jìn)行反應(yīng)來將式(X)的化合物進(jìn)行皂化，然后其自發(fā)環(huán)化，形成相應(yīng)的式(Va)的化合物。
在本發(fā)明化合物的制備方法產(chǎn)生立體異構(gòu)體混合物的情況中，可以用常規(guī)技術(shù)如制備性色譜法對(duì)這些異構(gòu)體進(jìn)行分離。
該化合物可以以外消旋體的形式存在，或者可以通過對(duì)映選擇合成、通過由對(duì)映異構(gòu)體富集的反應(yīng)物的拆分來制備各對(duì)映異構(gòu)體。例如，可以用標(biāo)準(zhǔn)技術(shù)將該化合物拆分成其組成對(duì)映異構(gòu)體，所說的標(biāo)準(zhǔn)技術(shù)如通過與光學(xué)活性的酸如(-)-二-對(duì)-甲苯甲?；?d-酒石酸和/或(+)-二-對(duì)-甲苯甲?；?1-酒石酸形成鹽，然后進(jìn)行分級(jí)結(jié)晶和游離堿的重建來形成非對(duì)映異構(gòu)的一對(duì)物質(zhì)。還可以通過形成非對(duì)映異構(gòu)的酯、酰胺或胺，然后進(jìn)行色譜分離和除去手性輔助物來對(duì)該化合物進(jìn)行拆解?；蛘?，可以用手性HPLC柱來對(duì)該化合物進(jìn)行拆解。
在任何本發(fā)明化合物的制備方法中，可能必需和/或需要對(duì)任何有關(guān)分子上的敏感或反應(yīng)性基團(tuán)進(jìn)行保護(hù)?？梢杂贸Ｒ?guī)的保護(hù)基團(tuán)來進(jìn)行保護(hù)，所說的保護(hù)基團(tuán)如在Protective Groups in OrganicChemistrv，J.F.W.McOmie主編，Plenum Press，1973；和T.W.Greene & P.G.M.Wuts，Protective Groups in OrganicSynthesis，John Wiley & Sons，1991中所描述的這些基團(tuán)。在隨后適當(dāng)?shù)碾A段可以用現(xiàn)有技術(shù)中公知的方法來除去這些保護(hù)基團(tuán)。
可以根據(jù)本文實(shí)施例10至12所述的方法來測(cè)定用于治療性功能障礙的化合物的效用。
因此，本發(fā)明提供了一種治療需要進(jìn)行這種治療的個(gè)體的性功能障礙，更特定地是雄性勃起機(jī)能障礙的方法，其包括以可以有效治療ED的數(shù)量使用任何一種這里所定義的化合物。該化合物可以以常規(guī)給藥途徑對(duì)患者進(jìn)行給藥，所說的常規(guī)給藥途徑非限制性地包括靜脈內(nèi)、口服、皮下、肌內(nèi)、皮內(nèi)、和胃腸外給藥?？梢杂行е委烢D的化合物的數(shù)量為每公斤個(gè)體體重0.01mg至20mg。
本發(fā)明還提供了包含一種或多種本發(fā)明的化合物以及可藥用載體的藥物組合物。對(duì)于口服、胃腸外、鼻內(nèi)、舌下、或直腸給藥而言，或?qū)τ谕ㄟ^吸入或吹入而進(jìn)行的給藥而言，這些組合物優(yōu)選地為單位劑型，如片劑、丸劑、膠囊、粉劑、顆粒、無菌的胃腸外溶液或混懸液、計(jì)量劑量的氣霧劑或液體噴霧劑、滴劑、安瓿劑、自動(dòng)注射器裝置或栓劑。或者，所說的組合物可以以適于一周一次或一月一次地進(jìn)行給藥的形式存在；例如，活性化合物不溶性的鹽如癸酸鹽可能可適于提供一種用于肌內(nèi)注射的儲(chǔ)庫制劑。對(duì)于固體組合物如片劑的制備而言，將主要的活性成分與藥用載體例如常規(guī)的片劑成分如玉米淀粉、乳糖、蔗糖、山梨醇、滑石粉、硬脂酸、硬脂酸鎂、磷酸二鈣或樹膠、和其它藥學(xué)稀釋劑例如水進(jìn)行混合，形成一種包含本發(fā)明化合物或其可藥用鹽的均勻混合物的固態(tài)的成型前組合物。當(dāng)涉及這些均勻的成型前組合物時(shí)，其指的是活性成分均勻地分散在整個(gè)組合物中，從而使得該組合物易于被分割成等效劑型如片劑、丸劑和膠囊。然后，將這種固態(tài)的成型前組合物再細(xì)分成包含1至約1000mg本發(fā)明活性成分的上述類型的單位劑型?？梢詫?duì)該新組合物的片劑或丸劑進(jìn)行包衣或進(jìn)行其它復(fù)合，從而提供一種可提供長時(shí)間作用優(yōu)點(diǎn)的劑型。例如，所說的片劑或丸劑可以包括一種內(nèi)部劑量和外層劑量組分，所述的外層劑量組分是位于內(nèi)部劑量上的膜的形式。這兩種組分可以被用來抵抗在胃中的崩解從而使得內(nèi)部組分完整地進(jìn)入到十二指腸中的腸層或延遲釋放的腸層分離開。可以用許多材料來作為該類腸層或包衣，該類材料包括許多具有該類材料如蟲膠、十六烷醇和醋酸纖維素的聚合的酸。
本發(fā)明的新組合物可以以液體形式被口服給藥或注射給藥，所說的液體形式包括水性溶液、進(jìn)行了適宜的矯味的糖漿、水性或油性混懸液、和使用食用油如棉籽油、芝麻油、椰子油或花生油的適口的乳劑、以及酏劑以及類似的藥用載體。用于水性懸浮液的適宜的分散劑或混懸劑包括合成和天然的樹膠如黃著膠、阿拉伯膠、藻酸鹽、葡聚糖、羧甲基纖維素鈉、甲基纖維素、聚乙烯吡咯烷酮或明膠。
本發(fā)明所述的治療性功能障礙，更特定地是治療雄性勃起機(jī)能障礙的方法還可以用包含這里所定義的任何一種化合物和可藥用載體的藥物組合物來進(jìn)行。該藥物組合物可以包含約1mg至1000mg，優(yōu)選約1至200mg所說的化合物，并且可以被制造成任何適用于所選擇的給藥途徑的形式。載體包括必需的和惰性的藥用賦形劑，其非限制性地包括粘合劑、混懸劑、潤滑劑、矯味劑、甜味劑、防腐劑、染料、和包衣材料。適于口服給藥的組合物包括固體形式和液體形式，所述的固體形式如丸劑、片劑、囊片、膠囊(各自包括立即釋放、定期釋放和緩釋的制劑)、顆粒劑、以及粉劑，所說的液體形式如溶液、糖漿、酏劑(elixers)、乳劑、以及混懸液。用于胃腸外給藥的形式包括無菌的溶液、乳劑和混懸液。
本發(fā)明的化合物可以有利地以每日單劑量的形式來進(jìn)行給藥，或者可以以每天二、三或四次的分割劑量形式來將該總的日劑量進(jìn)行給藥。此外，本發(fā)明的化合物可以通過局部使用適宜的鼻內(nèi)基質(zhì)以鼻內(nèi)的形式來進(jìn)行給藥或通過對(duì)于本領(lǐng)域普通技術(shù)人員而言眾所周知的經(jīng)皮貼劑來進(jìn)行給藥。對(duì)于以經(jīng)皮傳遞系統(tǒng)的形式進(jìn)行的給藥而言，在劑量方案期間給藥劑量當(dāng)然將是連續(xù)的而不是間歇式的。
例如，對(duì)于以片劑或膠囊形式進(jìn)行的口服給藥而言，可以將活性藥物組分與口服無毒的可藥用的惰性載體如乙醇、甘油、水等等相結(jié)合。此外，當(dāng)需要或必需時(shí)，可以向該混合物中混入適宜的粘合劑、潤滑劑、崩解劑和著色劑。適宜的粘合劑非限制性地包括淀粉、明膠、天然糖類如葡萄糖或β-乳糖、玉米甜味劑、天然和合成的樹膠如阿拉伯膠、黃著膠或油酸鈉、硬脂酸鈉、硬脂酸鎂、苯甲酸鈉、醋酸鈉、氯化鈉等等。崩解劑非限制性地包括淀粉、甲基纖維素、瓊脂、皂土、黃原膠等等。
液體形式可包括具有適宜味道的混懸劑或分散劑如合成和天然樹膠例如黃著膠、阿拉伯膠、甲基纖維素等等。對(duì)于胃腸外給藥而言，需要無菌的混懸液和溶液。當(dāng)需要進(jìn)行靜脈內(nèi)給藥時(shí)，使用通常包含適宜防腐劑的等滲制劑。
本發(fā)明的化合物還可以以脂質(zhì)體傳遞系統(tǒng)的形式來進(jìn)行給藥，所說的脂質(zhì)體傳遞系統(tǒng)如小的單層囊、大的單層囊、以及多層囊。可以用各種磷脂，如膽固醇、硬脂胺或磷脂酰膽堿(phophatidylcholines)來形成脂質(zhì)體。
本發(fā)明的化合物還可以通過使用單克隆抗體作為化合物分子可以被偶合到其上的各載體來對(duì)本發(fā)明的化合物進(jìn)行傳遞。本發(fā)明的化合物還可以與作為靶向藥物載體的可溶性的聚合物相偶合。該類聚合物可以包括聚乙烯基吡咯烷酮、吡喃共聚物、聚羥丙基甲基丙烯酰胺苯酚、聚羥乙基天冬酰胺苯酚、或被棕櫚酰殘基所取代的聚氧化乙烯多熔素。此外，可以將本發(fā)明的化合物與一類用于獲得藥物控釋的可降解的聚合物相偶合，所說的聚合物有例如聚乳酸、聚ε己內(nèi)酯、聚羥丁酸、聚原酸酯、聚縮醛、聚二氫吡喃、聚氰基丙烯酸酯和交聯(lián)或兩親性的水凝膠嵌段共聚物。
在需要對(duì)性功能障礙，更特定地是雄性勃起機(jī)能障礙進(jìn)行治療時(shí)，本發(fā)明的化合物可以以上述組合物中的任何一種的形式并根據(jù)現(xiàn)有技術(shù)中所建立的劑量方案來進(jìn)行給藥。
該產(chǎn)品的日劑量可以在每個(gè)成人每天1至1,000mg的范圍內(nèi)變化。對(duì)于口服給藥而言，對(duì)于被治療患者劑量的癥狀調(diào)節(jié)而言，該組合物優(yōu)選地是以包含1.0、5.0、10.0、15.0、25.0、50.0、100、250和500毫克活性成分的片劑形式來進(jìn)行提供。藥物的有效量一般是以每天每公斤體重約0.01mg至約20mg的劑量水平被供給的。優(yōu)選地，該劑量范圍為約每天每公斤體重約0.1mg至約10mg，尤其是每天每公斤體重約0.1mg至約3mg。
本領(lǐng)域技術(shù)人員可以容易地決定被給藥的最佳劑量，給藥劑量將隨著所用的特定化合物、給藥方式、制劑的濃度、給藥方式、以及疾病進(jìn)展情況的不同而不同。此外，與被治療具體患者有關(guān)的因素，包括患者的年齡、體重、飲食和給藥時(shí)間也會(huì)使得需要對(duì)劑量進(jìn)行調(diào)整。
用下面的實(shí)施例來幫助對(duì)本發(fā)明進(jìn)行理解，其并不是并且也不應(yīng)該將其看成是以任何方式對(duì)其后所附權(quán)利要求書中的本發(fā)明進(jìn)行的限制。除非特別說明，否則1H NMRs是用Bruker儀器進(jìn)行的。
具體實(shí)施例方式
實(shí)施例111-(2，3-二氫-苯并呋喃-5-基)-3-甲基-2，3，4a，11-四氫-10H-3，10，11a-三氮雜-苯并[b]芴-1，4，5-三酮；化合物#1 將如WO 97/03675的實(shí)施例1或2所述的那樣制備的6-(2，3-二氫-苯并呋喃-5-基)-2-甲基-2，3，6，7，12，12a-六氫吡嗪并[1′，2′1，6]吡啶并[3，4-b]吲哚-1，4-二酮(39.6mg，0.1019mmol)溶解于DMF(1.0mL)中。向該溶液中加入KOt-Bu(0.173mL，1.0MinTHF)。將該溶液在空氣下(通過干燥管被通入)攪拌3小時(shí)。向其中加入另外的KOt-Bu(0.15mL，1.0M in THF)并將該反應(yīng)混合物在干空氣下再攪拌3小時(shí)。用HCl(0.323mL，1.0M在乙醚中的HCl)使該反應(yīng)混合物淬熄并將該乙醚溶劑蒸發(fā)掉。向其中加入PyBrOP(53mg，0.1019mmol)和DIPEA(0.036mL，0.204mmol)，然后，向其中加入DMF(0.2mL)以得使總體積為1mL。將所得的混合物在室溫下攪拌16小時(shí)。制備性TLC(1％CH3OH/CH2Cl2)產(chǎn)生了黃色固態(tài)的標(biāo)題化合物。
1H NMR 300MHz(CD3OD)δ3.05(s，3H)，3.15(t，2H，J＝9.3Hz)，3.54(m，1H)，4.05(d，1H，J＝18Hz)，4.28(d，1H，J＝18Hz)，4.57(t，2H，J＝9.3Hz)，4.72(m，1H)，6.65(m，1H)，6.92-7.32(m，5H)，7.51(m，1H)，7.98(寬峰，1H；-NH)MS(m/z)424(MNa+)，402(MH+)，825(2MNa+)，400(MH-)通過對(duì)試劑進(jìn)行適宜的選擇和替換，按照實(shí)施例1所述的方法來制備下面的本發(fā)明的化合物。
實(shí)施例211-(2，3-二氫-苯并呋喃-5-基)-3-甲基-2，3，4a，11-四氫-10H-3，10，11a-三氮雜-苯并[b]芴-1，4，5-三酮化合物#2 1HNMR 300MHz(CD3OD)δ3.01-315(m，4H)，3.23(s，3H)，3.14(t，2H，J＝9.3Hz)，3.55(m，1H)，4.56(t，2H，J＝9.3Hz)，4.71(m，1H)，6.61(m，1H)，6.91-7.28(m，5H)，7.51(m，1H)MS(m/z)424(MNa+)，402(MH+)，825(2MNa+)，400(MH-)實(shí)施例311-苯并[1，3]間二氧雜環(huán)戊烯-5-基-3-甲基-2，3，4a，11-四氫-10H-3，10，11a-三氮雜-苯并[b]芴-1，4，5-三酮化合物#3 1H NMR 300MHz(CD3OD)δ3.01～3.27(m，4H)，3.22(s，3H)，33.58(m，1H)，4.75(m，1H)，5.92(m，2H)，6.74-7.19(m，5H)，7.34(d，1H，J＝10.34Hz)，7.52(d，1H，J＝10.34Hz)MS(m/z)426(MNa+)，404(MH+)，829(2MNa+)，402(MH-)實(shí)施例411-苯并[1，3]間二氧雜環(huán)戊烯-5-基-3-甲基-2，3，4a，11-四氫-10H-3，10，11a-三氮雜-苯并[b]芴-1，4，5-三酮化合物#4 1H NMR 300MHz(CD3OD)δ3.03(s，3H)，3.54(m，1H)，4.03(m，1H)，4.24(m，1H)，4.74(m，1H)，5.88(m，2H)，6.69～7.21(m，5H)，7.32(d，1H，J＝10.75Hz)，7.51(d，1H，J＝10.75Hz)MS(m/z)426(MNa+)，404(MH+)，829(2MNa+)，402(MH-)實(shí)施例511-苯并[1，3]間二氧雜環(huán)戊烯-5-基-3-芐基-2，3，4a，11-四氫-10H-3，10，11a-三氮雜-苯并[b]芴-1，4，5-三酮化合物#5
1H NMR 300MHz(CD3OD)δ3.03(m，1H)，3.54(m，2H)，3.95(m，1H)，4.12(m，1H)，4.78(m，1H)，5.88(m，2H)，6.69～7.51(m，12H)MS(m/z)502(MNa+)，981(2MNa)，478(MH-)實(shí)施例611-苯并[1，3]間二氧雜環(huán)戊烯-5-基-7-甲基-5b，8，9，12-四氫-7H，11H-7，10a，12-三氮雜-萘并[2，3-a]薁-5，6，10-三酮化合物#7 MS(m/z)416(MH+)，414(MH-)。
實(shí)施例711-苯并[1，3]間二氧雜環(huán)戊烯-5-基-3-甲基-2，3，4a，11-四氫-10H-3，10，11a-三氮雜-苯并[b]芴-1，4，5-三酮化合物#8 1H NMR 300MHz(CD3OD)δ3.12(m，2H)，3.20(s，3H)，3.52(m，2H)，4.68(m，1H)，5.88(m，2H)，6.74(s，1H)，6.84(s，1H)，6.94(s，1H)，6.98～7.16(m，2H)，7.25(d，1H，J＝10Hz)，7.48(d，1H，J＝10.0Hz)MS(m/z)404(MH+)，426(MNa+)，829(2MNa+)；402(MH-)實(shí)施例811-苯并[1，3]間二氧雜環(huán)戊烯-5-基-3-甲基-2，3，4a，11-四氫-10H-3，10，11a-三氮雜-苯并[b]芴-1，4，5-三酮化合物#9 1H NMR 300MHz(CD3OD)δ3.02(s，3H)，3.33(m，1H)，3.53(m，1H)，4.73(m，1H)，5.92(m，b，2H)，6.76(s，1H)，6.87(s，1H)，6.94(s，1H)，7.12(m，2H)，7.29(d，1H，J＝8.7Hz)，7.52(d，1H，J＝8.7Hz)，7.98(s，1H)MS(m/z)404(MH+)，426(MNa+)，829(2MNa+)；402(MH-)。
實(shí)施例911-苯并{1，3}間二氧雜環(huán)戊烯-5-基-3-吡啶-2-基甲基-2，3，4a，11-四氫-10H-3，10，11a-三氮雜-苯并[b]芴-1，4，5-三酮化合物#10
MS(m/z)481(MH+)，503(MNa+)，983(2MNa+)，479(MH-)實(shí)施例10體外試驗(yàn)環(huán)核苷酸磷酸二酯酶(PDE)試驗(yàn)PDEV的分離根據(jù)Boolell等人(Boolell，M.，Allen，M.J.，Ballard，S.A.，Ge[o-Attee，S.，Muirhead，G.J.，Naylor，A.M.，Osterloh，I.H.，andGingell，C)在Intemational Joumal of Impotence Research 19968，47-52中所描述的方法，對(duì)其進(jìn)行微小的改動(dòng)，將PDEV從兔和人組織中分離出來。
簡單地說，將兔或人的組織在包含20mM HEPES(pH7.2)、0.25M蔗糖、1mM EDTA、和1mM PMSF的冰冷的緩沖溶液中進(jìn)行勻化。將該勻漿在4℃下在100,000g下離心60分鐘。將上清液用0.2μM的濾器進(jìn)行過濾并將其加載在用20mM HEPES、1mM EDTA和0.5mM PMSF進(jìn)行了平衡的Pharmacia Mono Q陰離子交換柱(1ml柱床體積)上。在將未結(jié)合的蛋白洗下來之后，用100-600mM在相同緩沖劑中的NaCl的線性梯度對(duì)該酶進(jìn)行洗脫(一共35至50ml，其取決于該組織。分別用35、40、45、50、和50ml對(duì)得自骨骼肌、海綿體、視網(wǎng)膜、心和血小板的酶進(jìn)行洗脫。)以1ml/分鐘的流度來使柱子運(yùn)行并以1ml的體積來收集級(jí)分。分別將包含各種PDE活性的級(jí)分合并，將其用于后面的研究。
PDEV抑制的測(cè)量PDE試驗(yàn)是如Thompson and Appleman在Biochemistry 197110，311-316中所述的那樣，在具有如下所示的微小變化的情況下來進(jìn)行的。
該試驗(yàn)采用96-孔的形式。在5mM MgCl2、15mM Tris HCI(pH7.4)、0.5mg/ml牛血清白蛋白、1μM cGMP或cAMP、0.1μCi[3H]-cGMP或[3H]-cAMP、和2-10μl的柱洗脫液中來對(duì)酶進(jìn)行試驗(yàn)。該試驗(yàn)的總體積為100μl。將該反應(yīng)混合物在30℃下培養(yǎng)30分鐘。通過將其沸騰1分鐘來終止反應(yīng)，然后將其在冰上進(jìn)行冷卻。通過加入25μl 1mg/ml的蛇毒液(扁頸眼鏡蛇)并將其在30℃下培養(yǎng)10分鐘來將所得的[3H]5′-單核苷酸轉(zhuǎn)化成不帶電的[3H]-核苷酸。通過加入1ml Bio-Rad AG1-X2樹脂漿液(1∶3)來終止該反應(yīng)。在離心后，所有帶電的核苷酸都結(jié)合在樹脂上，僅不帶電的[3H]-核苷酸留在上清液中。取出200μl的等分試樣并通過液體閃爍現(xiàn)象來對(duì)其進(jìn)行計(jì)數(shù)。將PDE活性表示為pmol被水解的環(huán)核苷酸/min/ml酶制劑。
抑制劑研究是在具有10％DMSO終濃度的試驗(yàn)緩沖劑中進(jìn)行的。在這些條件下，產(chǎn)物的水解以線性方式隨著時(shí)間和酶濃度的增加而增加。
實(shí)施例11磷酸二酯酶抑制劑Ki的體外測(cè)定該試驗(yàn)采用96-孔的形式。在5mM MgCl2、15mM Tris HCI(pH7.4)、0.5mg/ml牛血清白蛋白、30nM3H-cGMP和各種濃度的試驗(yàn)化合物中來對(duì)磷酸二酯酶進(jìn)行試驗(yàn)。各反應(yīng)所用的酶的數(shù)量為在試驗(yàn)期間初始底物的15％以下被轉(zhuǎn)化。對(duì)于所有的測(cè)試而言，用100％DMSO對(duì)試驗(yàn)化合物進(jìn)行溶解和稀釋(在試驗(yàn)中2％DMSO)。該試驗(yàn)的總體積為100μl。將該反應(yīng)混合物在30℃下培養(yǎng)90分鐘。通過煮沸1分鐘來終止反應(yīng)，然后通過立即將其轉(zhuǎn)移到冰浴上來對(duì)其進(jìn)行冷卻。然后，向各孔中加入25μl 1mg/ml的蛇毒液(扁頸眼鏡蛇)并將該反應(yīng)混合物在30℃下培養(yǎng)10分鐘。通過加入1ml Bio-Rad AG1-X2樹脂漿液(1∶3)來終止該反應(yīng)。取出200μl等分試驗(yàn)并通過液體閃爍現(xiàn)象來對(duì)其進(jìn)行計(jì)數(shù)。
計(jì)算對(duì)各試驗(yàn)化合物濃度而言的最大底物轉(zhuǎn)化(在不存在抑制劑的情況下被酶所轉(zhuǎn)化)的抑制％。用GraphPad Prism′s非線性回歸分析(S形劑量響應(yīng))，用抑制％對(duì)試驗(yàn)化合物濃度的對(duì)數(shù)作圖以測(cè)定IC50。在其中底物濃度＜＜酶的Km的情況下(Km＝獲得酶的最大速度的一半時(shí)的底物濃度)，Ki等于IC50值。
按照這里實(shí)施例10和11所述的方法，對(duì)本發(fā)明有代表性的化合物的PDEV和PDEVI活性進(jìn)行了測(cè)試。表4中給出了用Ki值(nM)來進(jìn)行表示的這些化合物的PDEV抑制活性。
表4

實(shí)施例12體內(nèi)試驗(yàn)按照Carter等人(Carter，A.J.，Ballard，S.A.，和Naylor，A.M.)在The Journal of Urology 1998，160，242-246中所公開的方法對(duì)化合物#8的體內(nèi)活性進(jìn)行了試驗(yàn)。
實(shí)施例13作為口服組合物的一個(gè)特定實(shí)施方案，將100mg實(shí)施例1的化合物用分割得足夠細(xì)的乳糖來進(jìn)行配制，從而獲得580至590mg用來對(duì)0號(hào)硬明膠膠囊進(jìn)行填充的總量。
雖然上面的說明書對(duì)本發(fā)明的原理進(jìn)行了講述，并用實(shí)施例對(duì)其進(jìn)行了說明，但是，應(yīng)當(dāng)清楚的是，本發(fā)明的實(shí)踐包括所有有用的變化、改變和/或修改，其也在本發(fā)明下面的權(quán)利要求及其等價(jià)物的范圍內(nèi)。
權(quán)利要求
1.式(I)或(II)的化合物及其可藥用的鹽 或 其中X選自O(shè)和NR6；R6選自氫、C1-6烷基、C2-6鏈烯基、C2-6炔基、鹵代C1-6烷基、C3-8環(huán)烷基、C3-8環(huán)烷基C1-3烷基、芳基C1-3烷基和雜芳基C1-3烷基；其中所說芳基C1-3烷基的芳基部分是苯基或被一個(gè)或多個(gè)選自鹵素、C1-6烷基、C1-6烷氧基和亞甲基二氧基的取代基所取代的苯基；其中雜芳基C1-3烷基的雜芳基部分選自噻吩基、呋喃基或吡啶基，其中所說的噻吩基、呋喃基或吡啶基未被取代或被一個(gè)或多個(gè)獨(dú)立地選自鹵素、C1-6烷基或C1-6烷氧基的取代基所取代；R1選自氫和C1-3烷基；或者R6和R1合在一起為C3-4烷基或C3-4鏈烯基；n是從0至1的整數(shù)；R2選自C5-C10烷基(未被取代或被一個(gè)至三個(gè)獨(dú)立地選自鹵素、羥基、硝基、氨基、NHRA或N(RA)2的取代基所取代)、芳基(未被取代或被一至三個(gè)獨(dú)立地選自RC的取代基所取代)、環(huán)烷基(未被取代或被一至三個(gè)獨(dú)立地選自RA的取代基所取代)、雜芳基(未被取代或被一個(gè)至三個(gè)獨(dú)立地選自RC的取代基所取代)、和雜環(huán)烷基(未被取代或被一個(gè)至三個(gè)獨(dú)立地選自RC的取代基所取代)；其中各RA獨(dú)立地選自C1-C6烷基、芳基、C1-C6芳烷基和雜芳基，其中所說的芳基、芳烷基或雜芳基可以未被取代或被一至三個(gè)RB所取代；其中各RB獨(dú)立地選自鹵素、硝基、氰基、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、C1-C6烷基羰基、羧基C1-C6烷基、C1-C6烷基磺?；?、三氟甲基、氨基、二(C1-C6烷基)氨基、乙?；被Ⅳ然鵆1-C6烷基羰基氨基、羥基C1-C6烷基氨基、NHRA和N(RA)2；其中RC選自鹵素、羥基、硝基、氰基、-CO2RD、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、三氟甲基、三氟甲氧基、NRDRE和芳基C1-3烷基；其中RD選自氫和C1-6烷基；和其中RB選自氫、C1-6烷基、C2-7烷基羰基和C1-6烷基磺?；籖3選自氫、C1-6烷基、C1-C6烷基羰基、C2-C6鏈烯基羰基和C2-C6炔基羰基；m是從0至4的整數(shù)；R4獨(dú)立地選自鹵素、硝基、羥基、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、-NH2，-NHRA、-N(RA)2、-ORA、-C(O)NH2、-C(O)NHRA、-C(O)N(RA)2、-NHC(O)RA、-SO2NHRA、-SO2N(RA)2，其中RA的定義如上所述、苯基(未被取代或被一至三個(gè)獨(dú)立地選自RB的取代基所取代)、雜芳基(未被取代或被一個(gè)至三個(gè)獨(dú)立地選自RB的取代基所取代)和雜環(huán)烷基(未被取代或被一個(gè)至三個(gè)獨(dú)立地選自RB的取代基所取代)。
2.如權(quán)利要求1所述的化合物及其可藥用的鹽，其中R2是選自苯基、噻吩基、呋喃基或吡啶基的單環(huán)結(jié)構(gòu)；或通式 的二環(huán)環(huán)系；其中所說的二環(huán)結(jié)構(gòu)通過苯碳原子中的一個(gè)被連接到分子的剩余部分上；其中被稠合的環(huán)A是一種5-或6-員飽和、部分不飽和或完全不飽和的環(huán)結(jié)構(gòu)，并且其包含碳原子和任選的一至兩個(gè)選自O(shè)、S和N的雜原子；其中所說環(huán)結(jié)構(gòu)的苯部分未被取代或被一或多個(gè)獨(dú)立地選自鹵素、羥基、C1-6烷基、C1-6烷氧基、-CO2RB、鹵代C1-6烷基、鹵代C1-6烷氧基、氰基、硝基或NRARB的取代基所取代；其中RA選自氫、C1-6烷基、C2-7烷基羰基和C1-6烷基磺?；缓推渲蠷B選自氫和C1-6烷基；其中所說環(huán)結(jié)構(gòu)的A環(huán)部分未被取代或被一個(gè)或多個(gè)獨(dú)立地選自鹵素、C1-6烷基、C1-6烷氧基和芳基C1-3烷基的取代基所取代；m是從0至2的整數(shù)；R4選自鹵素和C1-6烷基。
3.如權(quán)利要求2所述的化合物及其可藥用的鹽，其中R6選自C1-4烷基、芳基C1-3烷基和雜芳基C1-3烷基；R1選自氫和C1-3烷基；R2選自呋喃基；或通式 的二環(huán)環(huán)系；其中所說的二環(huán)結(jié)構(gòu)通過苯碳原子中的一個(gè)被連接到分子的剩余部分上；其中被稠合的A環(huán)是一種包含碳原子和任選地一至兩個(gè)O雜原子的5-或6-員完全不飽和的環(huán)結(jié)構(gòu)；R3是氫；m是0。
4.如權(quán)利要求3所述的化合物及其可藥用的鹽，其中R6選自甲基、芐基和2-吡啶基甲基；R1選自氫和甲基；R2選自2，3-二氫苯并呋喃基、3，4-亞甲基二氧基苯基和呋喃基。
5.如權(quán)利要求4所述的化合物及其可藥用的鹽，其中X是NR6；R6選自甲基和2-吡啶基甲基；R1是氫；n是0；R2選自2，3-二氫苯并呋喃基和3，4-亞甲基二氧基苯基。
6.如權(quán)利要求4所述的化合物及其可藥用的鹽，其中R6是甲基。
7.一種藥物組合物，其包含可藥用的載體和如權(quán)利要求1所述的化合物。
8.一種藥物組合物，其通過將如權(quán)利要求1所述的化合物與可藥用的載體進(jìn)行混合而制備。
9.一種制備藥物組合物的方法，所述方法包含將如權(quán)利要求1所述的化合物與可藥用的載體進(jìn)行混合。
10.一種治療需要進(jìn)行該類治療的個(gè)體的性功能障礙的方法，其包括給該個(gè)體使用治療有效量的如權(quán)利要求1所述的化合物。
11.如權(quán)利要求10所述的治療性功能障礙的方法，其中所說的性功能障礙是雄性性功能障礙、雄性勃起機(jī)能障礙、陽萎、雌性性功能障礙、雌性性喚起機(jī)能障礙和涉及陰道和陰蒂組織中的血流和一氧化氮產(chǎn)生的雌性性功能障礙。
12.一種用于增加需要進(jìn)行該類增加的雄性個(gè)體陰莖組織中cGMP濃度的方法，其包括給該個(gè)體使用有效量的如權(quán)利要求1所述的化合物。
13.一種治療需要進(jìn)行該類治療的個(gè)體的選自雄性勃起機(jī)能障礙(ED)、陽萎、雌性性喚起機(jī)能障礙、涉及陰道和陰蒂組織中的血流和一氧化氮產(chǎn)生的雌性性功能障礙、早產(chǎn)、痛經(jīng)、心血管病癥、動(dòng)脈粥樣硬化、動(dòng)脈閉塞病癥、血栓形成、冠狀動(dòng)脈再生狹窄、心絞痛、心肌梗死、心衰、局部缺血心臟病癥、高血壓、肺高血壓、哮喘、間歇性跛行和糖尿病并發(fā)癥的病癥的方法，其包括給該個(gè)體使用治療有效量的如權(quán)利要求1所述的化合物。
全文摘要
本發(fā)明涉及式(I)或(II)的新的四環(huán)吡咯并喹諾酮衍生物其中所有的變量都具有本文所定義的含義，本發(fā)明還涉及包含該化合物的藥物組合物以及該化合物用于治療性功能障礙的應(yīng)用。
文檔編號(hào)A61P15/10GK1615309SQ02827112
公開日2005年5月11日 申請(qǐng)日期2002年11月12日 優(yōu)先權(quán)日2001年11月14日
發(fā)明者W·姜, Z·隋 申請(qǐng)人:奧索-麥克尼爾藥品公司