專利名稱：制備樹脂酸酯的方法
背景技術(shù)：
公知使用在聚合材料和活性物質(zhì)間形成的復(fù)合物是有益的。這些利益包括在藥物釋放速率、苦藥物的味覺掩蓋、給藥位的控制、調(diào)味物質(zhì)釋放的控制，以及不穩(wěn)定物質(zhì)穩(wěn)定方面的改變。
活性物質(zhì)/離子交換樹脂復(fù)合物的制備被稱作負載。與活性物質(zhì)復(fù)合的離子交換樹脂稱作樹脂酸酯(resinate)。負載的方法各種各樣，但是在許多方面是有問題的，或者它們的應(yīng)用是受限制的。
負載活性物質(zhì)到離子交換樹脂上的典型方法是在水中溶解酸性或堿性的可離子化的活性物質(zhì)，然后使之與適當?shù)碾x子交換樹脂混合。參閱US2,990,332，通過離子交換機理，活性物質(zhì)吸附到樹脂中。負載量取決于幾個因素，包括擴散速率、平衡常數(shù)、溫度和其它離子的存在。然后，通過過濾除去水，并且加熱干燥離子交換樹脂。通常，陰離子交換樹脂用來負載酸性物質(zhì)，而陽離子交換樹脂用來負載堿性物質(zhì)。
如果活性物質(zhì)在負載介質(zhì)中具有不好的溶解性，溶解待負載活性物質(zhì)需要非常大量的溶液。這在商業(yè)規(guī)模的工藝中就會導(dǎo)致非常低的生產(chǎn)率。為了克服這個問題，經(jīng)常使用水混溶的有機共溶劑，例如乙醇來增加溶解性，從而降低溶液的總體積。向過程中引入這些共溶劑會顯著增加成本，因為它們典型地不能回收。它們會增加有害廢物的產(chǎn)生量，并且會帶來與易燃性和毒性有關(guān)的加工問題。
在目前使用的制造活性物質(zhì)樹脂酸酯的過程中，所述活性物質(zhì)被負載到粉末化的陰離子或陽離子交換樹脂上。負載在主要是含水的系統(tǒng)中進行，通過與樹脂官能團的反應(yīng)，活性物質(zhì)固定到樹脂上。使用含水系統(tǒng)來負載具有所得漿料必須脫水并干燥的缺點。目前，這可以通過大量的方式來實現(xiàn)，例如在傾析器中脫水，然后在真空干燥器中干燥，或者在真空蒸餾裝置中直接從漿料中蒸發(fā)掉水分，以及使用噴霧干燥器直接從漿料中蒸發(fā)掉水分。這每一種方法都存在問題。傾析器的操作是很困難的，因為離子交換樹脂包含顯著部分非常細的顆粒(＜40微米)，并且來自傾析器的濕濾餅可仍包含＞60重量％的水分。噴霧干燥器和真空蒸餾操作是耗費能源的，因為所有的水分通過轉(zhuǎn)化成水蒸汽而除去。另外，這些方法會導(dǎo)致顆粒的團聚。使用典型的有機溶劑來避免這些問題會導(dǎo)致來自殘留溶劑的毒性問題、來自易燃性的安全問題，以及來自蒸汽排放和廢物處理的環(huán)境問題。
已經(jīng)報道了使用非水溶劑作為離子交換反應(yīng)的介質(zhì)。參閱“IonExchange Resins”，Robert Kunin著，第310頁，Robert E.KriegerPublishing Co.出版，1990年。但是，所報道的反應(yīng)時間對于非溶脹的溶劑是非常長的。此外，典型使用的溶劑對于工業(yè)規(guī)模生產(chǎn)不是最優(yōu)的，因為它們是易燃的，或者有毒的，或者難于高效地除去，或者難于再利用，或者是環(huán)境上不可接受的，或者是高成本的。
許多藥物物質(zhì)是疏水的并且在水中溶解性不好。這對于從溶液中吸收入胃腸系統(tǒng)是有點有利的，但是這些藥物在生理學(xué)流體內(nèi)的實際溶解是非常不足的。這不僅源于低的溶解性，而且源于低的溶解速率。低溶解速率本身是疏水固體不良的可濕性，以及由很難用水克服的高晶格能引起的熱動力學(xué)勢壘的結(jié)果。這種在生理學(xué)流體中不良的溶解會導(dǎo)致藥物非常不良的和/或可變的生物可利用率。因而，改善溶解的方法可以改善生物可利用率。
舉例來說，當煙堿被配制成口香糖和止咳糖時，其在口中咀嚼或者吮吸期間首先被負載到具有控制煙堿釋放速率作用的陽離子交換樹脂上。煙堿與離子交換樹脂的這種復(fù)合物是GB1325011的主題。在農(nóng)業(yè)中，它用作殺蟲劑，并且在水中配制成40％濃度的硫酸煙堿鹽。
已經(jīng)開發(fā)了大量的解決方案，包括將藥物研磨成非常小的粒徑(WO99/30687)以及作為在油中的溶液來使用(EP0306236B1)。這些技術(shù)中每一種都有缺點。舉例來說，由于低的熔點或者熱敏性，不是所有的藥物都可以研磨成非常細的粒徑。在油中溶解或者在其它基質(zhì)中分散嚴重限制了制劑的選擇。需要一種能夠改善溶解但是不具有這些缺點的方法。
Irwin報道了使用離子交換樹脂來改善弱離子性化合物的溶解速率。參閱Irwin等，Drug Deliv.and Ind.Pharm，16(6)，883(1990)。Irwin從粉末化的強堿性陽離子交換樹脂中觀察到與固體懸浮液相比，甲芬那酸更快地溶解。Irwin使用的負載方法使用了本領(lǐng)域技術(shù)人員公知的含水介質(zhì)。
因此，對于活性組分的負載，技術(shù)中需要一種環(huán)境上友好、安全、低成本，并且高生產(chǎn)率的方法負載。還需要一種改善不良溶解藥物的溶解的方法，它不受熔點或者溫度敏感性的限制，并且與大多數(shù)現(xiàn)存的組合物方法兼容。申請人驚人地發(fā)現(xiàn)了一種能夠滿足這些需要并且可以應(yīng)用于大量具有不同溶解性的活性物質(zhì)的方法。
本文下面的術(shù)語具有以下意義本文使用的術(shù)語“溶解性”意指在US Pharmacopoeia，24，pg.10中定義的溶解性。本發(fā)明中描述詞“水溶性差的”被用來描述那些根據(jù)USP定義在水中非常輕微溶解或者實際上不溶的物質(zhì)。該溶解度小于每1000份溶劑1份溶質(zhì)。描述詞“可溶的”被用來描述具有大于每1000份溶劑1份溶質(zhì)的溶解度的物質(zhì)。
本文使用的術(shù)語“保水容量”被用來描述離子交換樹脂在聚合相內(nèi)和任何孔中所能保留的水的最大量。(ASTM D2187微粒離子交換樹脂物理化學(xué)性質(zhì)標準測試方法。測試方法B保水容量(StandardTest Methods for Physical and Chemical Properties of Particulate IonExchange ResinTest Method BWater Retention Capacity)。
本文使用的術(shù)語“樹脂酸酯”意指活性物質(zhì)/樹脂復(fù)合物。
本文使用的術(shù)語“負載的”和“負載”意指樹脂酸酯的制備。負載量意指結(jié)合入樹脂中形成樹脂酸酯的活性物質(zhì)的量。
此外，離子交換樹脂的特征在于它們交換離子的容量。這通過“離子交換容量”來表達。對于陽離子交換樹脂，使用的術(shù)語是“陽離子交換容量”，并且對于陰離子交換樹脂，使用的術(shù)語是“陰離子交換容量”。離子交換容量作為相對于聚合物的質(zhì)量(下文簡稱“重量容量”)或其體積(通常簡稱“體積容量”)，能夠被交換并且表達的離子數(shù)值當量來測量。重量容量經(jīng)常使用的單位是“每克干聚合物交換容量的毫克當量”。這通常簡寫為“meq/g”。
離子交換樹脂以不同形態(tài)來生產(chǎn)。這些形態(tài)包括大小在0.001毫米到2毫米范圍內(nèi)的球形和非球形粒子。非球形粒子經(jīng)常通過研磨球形粒子來生產(chǎn)。以這種方式生產(chǎn)的產(chǎn)品典型地具有0.001毫米到0.2毫米范圍內(nèi)的粒徑。球形粒子在技術(shù)中經(jīng)常被稱作“整珠(WholeBead)”。非球形粒子在技術(shù)中經(jīng)常被稱作“粉末”。

發(fā)明內(nèi)容
本發(fā)明涉及制備樹脂酸酯的方法，該方法包括下列步驟a.混合水溶性差的活性物質(zhì)與樹脂和溶劑，從而形成活性物質(zhì)/樹脂/溶劑混合物，溶劑選自水、水混溶的溶劑、水不混溶的溶劑或者它們的混合物；b.在能夠維持所述混合物處于液態(tài)的壓力和溫度下保持所述混合物1秒到48小時。
本發(fā)明進一步涉及制備樹脂酸酯的方法，該方法包括下列步驟a.混合水溶性的活性物質(zhì)與樹脂和溶劑，從而形成活性物質(zhì)/樹脂/溶劑混合物，溶劑選自水、水混溶的溶劑、水不混溶的溶劑或者它們的混合物；
b.在能夠維持所述混合物處于液態(tài)的壓力和溫度下保持所述混合物1秒到48小時。
具體實施例方式
本發(fā)明涉及制備樹脂酸酯的方法，該方法包括下列步驟a.混合水溶性差的活性物質(zhì)與樹脂和溶劑，從而形成活性物質(zhì)/樹脂/溶劑混合物，溶劑選自水、水混溶的溶劑、水不混溶的溶劑或者它們的混合物；b.在能夠維持所述混合物處于液態(tài)的壓力和溫度下保持所述混合物1秒到48小時。
本發(fā)明進一步涉及制備樹脂酸酯的方法，該方法包括下列步驟a.混合水溶性的活性物質(zhì)與樹脂和溶劑，從而形成活性物質(zhì)/樹脂/溶劑混合物，溶劑選自水、水混溶的溶劑、水不混溶的溶劑或者它們的混合物；b.在能夠維持所述混合物處于液態(tài)的壓力和溫度下保持所述混合物1秒到48小時。
所述樹脂可以是離子交換樹脂或者吸附劑樹脂。
優(yōu)選地，所述樹脂適合于人類和動物的攝取。
在本發(fā)明實踐中使用的離子交換樹脂包括，但不局限于陰離子交換樹脂和陽離子交換樹脂。
優(yōu)選的陰離子交換樹脂包括，但不局限于具有0.1到15meq/g重量容量的季胺官能團的苯乙烯強堿性陰離子交換樹脂、具有0.1到8.5meq/g重量容量的伯、仲或叔胺官能團的苯乙烯弱堿性陰離子交換樹脂、具有0.1到12meq/g重量容量的季胺官能團的丙烯酸或甲基丙烯酸強堿性陰離子交換樹脂、具有0.1到12meq/g重量容量的伯、仲或叔胺官能團的丙烯酸或甲基丙烯酸弱堿性陰離子交換樹脂，以及具有0.1到24meq/g重量容量的伯、仲或叔胺官能團的烯丙基或乙烯基弱堿性陰離子交換樹脂，它們都適合于人類和動物的攝取。
最優(yōu)選的陰離子交換樹脂包括，但不局限于具有0.1到6meq/g重量容量的季胺官能團的苯乙烯陰離子交換樹脂和具有0.1到12meq/g重量容量的叔胺官能團的丙烯酸陰離子交換樹脂，它們都適合于人類和動物的攝取。
優(yōu)選的陽離子交換樹脂包括，但不局限于具有0.1到8meq/g重量容量的磺酸或磷酸官能團的苯乙烯強酸性陽離子交換樹脂、具有0.1到8.5meq/g重量容量的羧酸或酚酸官能團的苯乙烯弱酸性陽離子交換樹脂，以及具有0.1到14meq/g重量容量的羧酸或酚酸官能團的丙烯酸或甲基丙烯酸弱酸性陽離子交換樹脂，它們都適合于人類和動物的攝取。
最優(yōu)選的陽離子交換樹脂包括，但不局限于具有0.1到8.5meq/g重量容量的酚官能團的苯乙烯弱酸性陽離子交換樹脂，以及具有0.1到8meq/g重量容量的磺酸官能團的苯乙烯強酸性陽離子交換樹脂，或者具有0.1到12meq/g重量容量的羧酸官能團的甲基丙烯酸弱酸性陽離子交換樹脂。
本發(fā)明中使用的離子交換樹脂具有介于0％到所述樹脂保水容量之間的含濕量。
本發(fā)明中使用的離子交換樹脂是粉末或者整珠形態(tài)。
在本發(fā)明實踐中使用的強酸性和弱酸性陽離子交換樹脂是酸形態(tài)或者鹽形態(tài)或者部分鹽形態(tài)。
本發(fā)明中使用的強堿性陰離子交換樹脂是鹽的形態(tài)。
本發(fā)明中使用的弱堿性陰離子交換樹脂是沒有堿的形態(tài)或者鹽形態(tài)。
本發(fā)明實踐中使用的吸附劑樹脂包括，但不局限于含碳的吸附劑、丙烯酸吸附劑和酚-甲醛吸附劑。本發(fā)明實踐中使用的優(yōu)選的吸附劑是含碳的吸附劑、丙烯酸吸附劑和酚-甲醛吸附劑。
本發(fā)明實踐中使用的更優(yōu)選的吸附劑樹脂是丙烯酸吸附劑樹脂。
本發(fā)明中使用的優(yōu)選吸附劑樹脂是粉末或者整珠形態(tài)。
本發(fā)明實踐中使用的水溶性的或水溶性差的活性物質(zhì)具有酸性或堿性可離子化基團。
優(yōu)選的水溶性差的活性物質(zhì)包括，但不局限于吲哚美辛、水楊酸、布洛芬、舒林酸、吡羅昔康、萘普生、噻嗎洛爾、毛果蕓香堿、乙酰膽堿、地布卡因、鹽酸氯丙嗪、丙嗪、氯丙嗪、乙酰丙嗪、氨丙嗪、培拉嗪、丙氯拉嗪、三氟培拉嗪、硫丙拉嗪、利血平、deserpine、氯丙硫蒽、替沃噻噸、氟哌啶醇、莫哌隆、三氟哌啶醇、替米哌隆、醋氨酚、達哌啶醇、派迷清、舒必利、硫必利、羥嗪、利眠寧、安定、心得安、美托洛爾、吲哚洛爾、丙咪嗪、阿米替林(amitryptyline)、米安色林、苯乙肼、異丙煙肼、安非他明、右旋安菲他明、芬普雷司、苯丁胺、安非潑拉酮、匹莫林、氯苯環(huán)胺)、賽普羅酯、阿米雷司、氯苯咪吲哚、普羅加胺、codergoctine、二氫麥角克、長春蔓胺(vincamine)、胞磷膽堿、毒扁豆堿、吡硫醇、甲氯芬酯、蘭索拉唑、硝苯地平、利哌利酮、克拉霉素、西沙必利、那非那韋、咪達唑侖、氯羥安定、環(huán)丙沙星、喹那普利、異維A酸、伐昔洛韋、阿昔洛韋、地拉夫定、泛昔洛韋、拉米夫定、扎西他濱、奧塞米韋、阿巴卡韋、奧美拉唑、奧梅普拉佐耳、氟西汀、甲胺呋硫，以及賴諾普利。
更優(yōu)選的水不溶藥學(xué)活性物質(zhì)包括，但不局限于吲哚美辛、蘭索拉唑、硝苯地平、利哌利酮、克拉霉素、西沙必利、那非那韋(nelfinavir)、咪達唑侖、氯羥安定、環(huán)丙沙星、喹那普利和異維A酸。
最優(yōu)選的水不溶藥學(xué)活性物質(zhì)是吲哚美辛、那非那韋和咪達唑侖。
優(yōu)選的水溶性的活性物質(zhì)包括，但不局限于阿卡糖、阿昔洛韋、阿侖磷酸鹽、金剛烷胺、4-氨基吡啶、兩性霉素B、阿奇毒素、氨曲南、頭孢曲松、頭孢呋辛、色甘酸(cromalyn)、deferriprone、右甲嗎喃、雙氯芬酸、去羥肌苷、羥乙磷酸鹽、伐昔洛韋、膦甲酸、更昔洛韋、茚地那韋、甲福明、奈多羅米、新斯的明、煙堿、奧帕膦酸鹽、帕米磷酸酯、吡啶斯的明、residronate、金剛乙胺、沙美特羅、司他夫定、α-替卡西林、替魯膦酸鹽、伐昔洛韋、扎西他濱、扎那米韋和疊氮胸苷。
更優(yōu)選的水溶性的活性物質(zhì)包括，但不局限于阿昔洛韋、4-氨基吡啶、阿奇毒素、deferriprone、右甲嗎喃、雙氯芬酸、去羥肌苷、伐昔洛韋、膦甲酸、更昔洛韋、茚地那韋、奈多羅米、煙堿、吡啶斯的明、司他夫定、α-替卡西林、替魯膦酸鹽、伐昔洛韋、扎西他濱、扎那米韋和疊氮胸苷。
最優(yōu)選的水溶性的活性物質(zhì)是煙堿。
本發(fā)明實踐中使用的煙堿包括但不局限于，那些源于煙葉紅花煙草煙堿提取液的煙堿。它在制藥和農(nóng)業(yè)工業(yè)中具有很大的用途。在制藥工業(yè)中，它被廣泛地用于煙霧停止組合物。在這種用途中，煙堿可以以止咳糖、口香糖和吸入器的形式來給藥。
本發(fā)明實踐中使用的優(yōu)選的煙堿是具有高于90重量％成分的煙堿。
本發(fā)明實踐中使用的更優(yōu)選的煙堿是具有高于95重量％成分的煙堿。
本發(fā)明實踐中使用的最優(yōu)選的煙堿是滿足US PharmacopeiaUSP24，p1179中描述的純度規(guī)格的煙堿。
本發(fā)明實踐中使用的維他命包括但不局限于，A(水溶性差的)、C(水溶性的)、E(水溶性差的)和K(水溶性的)。
在如上所述的樹脂酸酯制備中使用的活性物質(zhì)可以是天然存在的或者合成的材料。所述天然存在的材料可以是來自植物材料的提取液。優(yōu)選的提取液包括植物材料的營養(yǎng)物質(zhì)和生物活性提取液、調(diào)味料及香料。
有用的植物材料的營養(yǎng)物質(zhì)和生物活性提取液包括，但不局限于抗氧化劑，例如從迷迭香屬龍須菜(rosemarinus officinalis)提取液中獲得的植物酚、抗真菌劑和抗傳染劑，例如薄荷科芬芳植物(oregano)和椰子粘液(Cocos mucifera)的提取液、驅(qū)風劑，例如薄荷提取液、瘧疾治療劑，例如來自Artemesia annua提取液的青蒿素、抗焦慮劑，例如來自胡椒屬麻醉椒苦素(Piper methysticum)(如麻醉椒根)的麻醉椒內(nèi)酯(Kavalactones)、ACE和AchE酶抑制劑，例如人參和鼠尾草的提取液、細膩毒素試劑，例如毒芹提取液和從Annona bullata提取液中獲得的Bullatacinone、止痛劑，例如歐薄荷(Mentha piperita)提取液、anticeptics，例如歐薄荷提取液、性外激素，例如來自歐海芋(Arummaculatum)提取液的庚-2-酮、鎮(zhèn)靜劑，例如來自蕪荽提取液的蕪荽醇、vascodilators，例如來自可可提取液的可可堿和來自芭蕉屬sapientum(香蕉植物)的組胺、麻醉劑，例如來自烏頭屬napellus提取液的烏頭堿。
有用的調(diào)味料和香料包括但不局限于來自歐薄荷的薄荷醇、來自Prunus persia的γ-九內(nèi)酯、來自蕪荽提取液的蕪荽醇、來自天竺葵屬的植物(Pelagonium)odoratissimum提取液的乙酸香葉草酸、來自茉莉?qū)冽堩毑?Jasminum officinalis)提取液，玫瑰花提取液的茉莉酮、來自肉硅提取液，香草提取液，胡椒薄荷薄荷及綠薄荷整體提取液的肉硅醛。
可以使用并且可以通過合成得到的調(diào)味料和香料包括但不局限于香草醛、甲基水楊酸酯、百里酚和乙基香草醛。
制備中使用的活性物質(zhì)可以是植物提取液的衍生物。
提取制備樹脂酸酯中使用的調(diào)味料和香料(以及可以用來制備活性物質(zhì)的其它材料)的優(yōu)選方法在EP 94301199.9、WO95/26794和WO98/45013中描述，并且上述的內(nèi)容被引入本文作參考。
本發(fā)明實踐中使用的優(yōu)選溶劑選自水、水混溶的溶劑、水不混溶的溶劑以及它們的混合物。
本發(fā)明實踐中使用的水混溶的溶劑包括但不局限于甲醇、乙醇、異丙醇、正丙醇、丙酮、二甲基甲酰胺、四氫呋喃、二甲亞砜、二甲醚和乙酸。
優(yōu)選的水混溶的溶劑是乙醇、異丙醇、正丙醇和二甲醚。
最優(yōu)選的水混溶的溶劑是乙醇。
本發(fā)明實踐中使用的水不混溶的溶劑包括但不局限于烴、鹵代烴、醚、酮，以及在大氣壓下沸點介于100℃和-100℃之間的酯。
優(yōu)選的水不混溶的溶劑是氟代烴溶劑。在本發(fā)明方法中，在與活性物質(zhì)接觸時是所述的氟代烴溶劑優(yōu)選地液態(tài)。
優(yōu)選的氟代烴是C1至C4的氟代烴。
C1至C4的氟代烴可以是非氯代的。優(yōu)選地，它只包含一個或多個碳、氟和氫原子。優(yōu)選地，所述氟代烴是C1至C3，更優(yōu)選地C1至C2的氟代烴。尤其優(yōu)選地是C2氟代烴。
所述氟代烴可以包括高達10，優(yōu)選地高達8，更優(yōu)選地高達6，尤其是高達4個氟原子。
所述氟代烴可以具有在大氣壓下低于20℃，優(yōu)選地低于10℃，更優(yōu)選地低于0℃，尤其是低于-10℃的沸點。沸點可以高于-90℃，優(yōu)選地高于-70℃，更優(yōu)選地高于-50℃。
優(yōu)選的水不混溶的溶劑是三氟甲烷(CF3H)；氟代甲烷(CH3F)；二氟甲烷(CF2H2)；1，1-二氟乙烷(CF2HCH3)；1，1，1-三氟乙烷(CF3CH3)；
1，1，1，2-四氟乙烷(CF3CFH2)；五氟乙烷(CF3CF2H)；1，1，1，2，2-五氟丙烷(CF3CF2CH3)；1，1，1，2，3-五氟丙烷(CF3CFHCFH2)；1，1，1，2，2，3-六氟丙烷(CF3CF2CFH2)；1，1，1，2，3，3-六氟丙烷(CF3CFHCF2H)；1，1，1，3，3，3-六氟丙烷(CF3CH2CF3)；1，1，2，2，3，3-六氟丙烷(CF2HCF2CF2H)；1，1，1，2，2，3，3-七氟丙烷(CF3CF2CF2)；1，1，1，2，3，3，3-七氟丙烷(CF3CFHCF3)；四氟乙烷是尤其優(yōu)選的溶劑，并且最優(yōu)選也稱作TFE的1，1，1，2-四氟乙烷(CF3CFH2)。該溶劑在大氣壓下具有-26.5℃的沸點，它是低毒性的、非易燃的并且是非消耗臭氧的。
在所述樹脂酸酯制備中使用的所述溶劑可以包括與一種或多種共溶劑一起使用的所述氟代烴溶劑(尤其是TFE)。所述溶劑可以包含低于20重量％，優(yōu)選地低于15重量％，更優(yōu)選地低于10重量％的共溶劑。
所述的共溶劑可以選自C2-6的烴，例如烷烴或環(huán)烷烴，尤其優(yōu)選諸如乙烷、正丙烷、異丙烷、正丁烷和異丁烷的烷烴；以及烴的酯，特別是二烷基醚，例如二甲基醚、甲乙醚和二乙醚。在其它的實施方案中，所述共溶劑可以是極性的，例如在20℃具有有大于5的介電常數(shù)。這些共溶劑可以選自酰胺，尤其是N，N′-二烷基酰胺和烷基酰胺，優(yōu)選二甲基甲酰胺和甲酰胺；亞砜，尤其是二烷基亞砜，優(yōu)選二甲亞砜；醇，尤其是諸如烷醇的脂肪醇，優(yōu)選甲醇、乙醇、1-丙醇和2-丙醇；酮，尤其是脂肪酮，例如二烴基酮，優(yōu)選丙酮；有機酸，尤其是羧酸，優(yōu)選甲酸和乙酸；羧酸衍生物，例如酐，優(yōu)選乙酸酐；氰化物的衍生物，例如氫氰酸和烷基氰，優(yōu)選甲基氰和液態(tài)無水氫氰酸；氨；含硫的分子，包括二氧化硫、硫化氫和二硫化碳；無機酸，例如氫鹵酸，液態(tài)無水氫氟、氯、溴和碘酸是優(yōu)選的；硝基衍生物，例如硝基烷和硝芳基化合物，硝基甲烷和硝基苯是尤其優(yōu)選的。
在一個優(yōu)選的實施方案中，當使用氟代烴溶劑時，基本上不使用上述類型的共溶劑。
離子交換樹脂與溶劑比例的優(yōu)選范圍是1∶1至1∶1000，更優(yōu)選的范圍是1∶1.5至1∶100，并且最優(yōu)選的范圍是1∶2至1∶5。
優(yōu)選地，在本發(fā)明的樹脂酸酯中活性物質(zhì)的負載量是樹脂離子交換容量的1～100％，更優(yōu)選地是樹脂離子交換容量的5～100％，并且最優(yōu)選的是樹脂離子交換容量的10～100％。
對于本發(fā)明實踐優(yōu)選的壓力范圍是5至35,000千帕斯卡，更優(yōu)選的范圍是100至5000千帕斯卡，并且最優(yōu)選的范圍是350至700千帕斯卡。
對于本發(fā)明實踐優(yōu)選的溫度范圍是-10至100℃，更優(yōu)選的范圍是0℃至80℃，并且最優(yōu)選的范圍是5℃至30℃。
優(yōu)選地，制備本發(fā)明樹脂酸酯的時間是從1秒至48小時，更優(yōu)選地是從5分鐘至12小時，并且最優(yōu)選地是從5分鐘至8小時。
優(yōu)選地，制備樹脂酸酯的所述方法包括從溶劑中分離含有活性物質(zhì)/樹脂的樹脂酸酯的步驟。該步驟可以通過過濾和/或蒸發(fā)溶劑來合適地實施。因此，優(yōu)選地該方法包括分離適當?shù)厥枪虘B(tài)的樹脂酸酯的步驟。
本發(fā)明拓展為一種制備樹脂酸酯的方法，該方法包含下列步驟(a).混合活性物質(zhì)與本文所述的樹脂和本文所述的溶劑(優(yōu)選地是本文所述的氟代烴溶劑)，從而形成活性物質(zhì)/樹脂/溶劑混合物；(b).從溶劑中分離包含活性物質(zhì)/樹脂的樹脂酸酯。
所述樹脂酸酯優(yōu)選地形成包含預(yù)定量所述活性物質(zhì)的單元。
在某些情況中，可能很難從樹脂酸酯中除去所有在制備樹脂酸酯中使用的溶劑，因此樹脂酸酯可能會被痕量的溶劑污染。因此，本發(fā)明拓展為包含活性物質(zhì)與樹脂組合的樹脂酸酯，其中樹脂酸酯包含痕量(例如基于樹脂酸酯總重量，少于1重量％，優(yōu)選地少于0.5重量％，尤其是少于0.1重量％)的溶劑。
當在樹脂酸酯的制備中使用氟代烴(例如本文所述的四氟乙烷)時，本發(fā)明拓展為包含活性物質(zhì)與樹脂組合的樹脂酸酯，其中樹脂酸酯包含痕量(例如基于樹脂酸酯總重量，少于1重量％，優(yōu)選地少于0.5重量％，尤其是少于0.1重量％)的氟代烴(例如1，1，1，2-四氟乙烷)。
本文所述的樹脂酸酯具有許多潛在的應(yīng)用。優(yōu)選地，它被包括在組合物中。因此，本發(fā)明拓展為包含本文所述樹脂酸酯的組合物。組合物優(yōu)選地包括至少0.25重量％的樹脂酸酯。組合物優(yōu)選地包括0.5至99重量％，優(yōu)選地5至90重量％的樹脂酸酯。
所述組合物可以包括所述樹脂酸酯與另一種固體或液體的組合。組合物可以包括至少1重量％，優(yōu)選地至少5重量％，更優(yōu)選地至少10重量％，尤其優(yōu)選地至少30重量％的所述另一種固體或液體。
所述固體或液體可以是載體、賦形劑或稀釋劑。
本發(fā)明進一步拓展為一種制備組合物的方法，該方法包含將本文所述的樹脂酸酯與另一種固體或液體接觸。
優(yōu)選地，在本文所述的制備樹脂酸酯的方法中，至少0.5千克，尤其是至少1千克的活性物質(zhì)與溶劑混合?；钚晕镔|(zhì)和溶劑可以被混合小于2000小時，優(yōu)選地小于1000小時，更優(yōu)選地小于500小時，尤其是小于100小時的時間。
當實施例1驚人地闡述了使用少于完全溶解所述藥物所需的水，可以將不溶的藥物負載到離子交換樹脂上時，負載過程花費約2小時并且混合物必須被脫水。
但是，添加上述水不混溶的或水混溶的溶劑可以將負載時間降低至介于1分鐘到20分鐘之間，并且不需要使混合物脫水。舉例來說，在本發(fā)明一個優(yōu)選的實施方案中，所需水的量不超過離子交換樹脂的保水容量。在這種方式下，不用分離混合物中的水相。因為離子交換樹脂吸附達到保水容量的水的性質(zhì)，所以水或者在過程的開始存在于離子交換樹脂中，或者作為獨立的組分加到混合物中。水不混溶的溶劑可以通過過濾或者蒸發(fā)而從最終混合物中除去。蒸發(fā)可以通過使用熱能、或者降低壓力，并且提供熱源維持溶液溫度介于室溫和所述溶劑大氣壓沸點之間的方法來實現(xiàn)。具體地說，活性物質(zhì)、適當?shù)乃详庪x子或陽離子交換樹脂，以及TFE在大約520千帕斯卡的壓力下混合，從而維持所述的TFE是液態(tài)?；旌衔镌谑覝叵聰嚢?到20分鐘。在這期間，活性物質(zhì)快速地負載到離子交換樹脂中，以至于沒有固體活性物質(zhì)保留在混合物中，并且溶解在TFE中的活性物質(zhì)的量是微不足道的。然后，通過減壓使TFE沸騰，從而除去TFE。TFE蒸汽可以使用低于TFE沸點溫度的冷凝器，或者使用壓縮機和冷凝器來回收。兩種回收方法在技術(shù)中是公知的。然后，TFE可以被再使用。
下面的非限制性實施例闡述了本發(fā)明的實踐。
實施例1水—僅負載水溶性差的活性物質(zhì)向25毫升的小瓶中添加0.5克吲哚美辛，一種水溶性差的活性物質(zhì)，以及完全水合狀態(tài)的1.5克具有叔胺官能團并且重量容量介于5.8到6.2meq/g之間的丙烯酸陰離子交換樹脂，例從Rohm and HaasCompany獲得的如Amberlite IRA67。向混合物中加入6克水，密封小瓶并且振蕩混合物。2小時后，吲哚美辛消失，并且離子交換樹脂成為黃色。從混合物中排出水，得到濕的樹脂酸酯。
本實驗表明對于現(xiàn)有技術(shù)本發(fā)明實現(xiàn)了所需反應(yīng)體積的很大降低。吲哚美辛在水中的溶解度是14ppm，所以完全溶解本實施例中使用的吲哚美辛大約需要37千克的水。對于商業(yè)規(guī)模的操作，這種所需體積的降低代表了生產(chǎn)率比現(xiàn)有技術(shù)增加了6000倍。
實施例2不混溶的溶劑和預(yù)水合樹脂負載水溶性差的活性物質(zhì)除了向混合物中加入1.7克水外，按照實施例1來進行。水足以水合離子交換樹脂，但是不足以形成獨立的液相水層。在攪拌10分鐘后，停止攪拌并且使混合物維持幾分鐘。應(yīng)當注意到現(xiàn)在是黃色的樹脂漂浮到表面，并且在容器的底部沒有了吲哚美辛。仔細除去約一半的TFE作為不包括任何樹脂酸酯的液體試樣。通過蒸發(fā)從該樣品中除去TFE。應(yīng)當注意到在TFE已經(jīng)除去后沒有明顯的固體殘留。這些觀察結(jié)果表明所有的吲哚美辛都負載到樹脂上。
實施例3不混溶的溶劑負載水溶性差的活性物質(zhì)除了使用7克的二氯乙烷外，按照實施例1來進行。在振蕩10分鐘后，注意到樹脂現(xiàn)在是黃色，并且沒有固體吲哚美辛存在。該觀察結(jié)果表明吲哚美辛負載到離子交換樹脂上。
實施例4不混溶的溶劑負載水溶性差的活性物質(zhì)除了使用3.5克戊烷代替二氯乙烷外，按照實施例1來進行。在振蕩10分鐘后，注意到樹脂現(xiàn)在是黃色，并且沒有固體吲哚美辛存在。該觀察結(jié)果表明吲哚美辛負載到離子交換樹脂上。
實施例5不混溶的溶劑負載水溶性差的活性物質(zhì)除了使用1克那非那韋(Nelfinivir)、1.4克水和1.6克干燥的研磨的甲基丙烯酸弱酸性陽離子交換樹脂外，該樹脂具有羧酸官能團和介于10.0至11.1meq/g之間的重量容量(例如從Rohm and HaasCompany獲得的AmberliteIRP64)，與實施例3相同。
的二氯乙烷外，按照實施例1來進行。在振蕩10分鐘后，注意到樹脂現(xiàn)在是黃色，并且沒有固體吲哚美辛存在。該觀察結(jié)果表明吲哚美辛負載到樹脂上。
實施例6不混溶的溶劑和預(yù)水合樹脂負載水溶性差的活性物質(zhì)在實施例2中使用的相同裝置中，以完全水合的狀態(tài)和整珠的形態(tài)負載3克具有叔胺官能團并且重量容量介于5.8到6.2meq/g之間的丙烯酸陰離子交換樹脂，例如從Rohm and Haas Company獲得的Amberlite IRA67。向相同的容器中負載1克吲哚美辛。抽空來自容器的空氣，然后加入50克1，1，1，2-四氟乙烷(TFE)，以至于在添加結(jié)束時壓力大約為520千帕斯卡并且溫度為20℃，因此TFE是液態(tài)。在室溫下攪拌混合物10分鐘。在這期間，樹脂將變成黃色，表明吲哚美辛負載了。通過使之與大氣通氣，降低負載容器中的壓力，從而除去TFE。保留了水濕的樹脂酸酯，即負載到陰離子交換樹脂上的吲哚美辛。
實施例7僅不混溶的溶劑負載水溶性差的活性物質(zhì)除了在真空烘箱中于60℃下干燥樹脂酸酯4小時外，按照實施例6來進行。
實施例8混溶的溶劑和水(由于水合的樹脂)負載水溶性差的活性物質(zhì)制備1克吲哚美辛在200毫升50％含水乙醇中的溶液。向該溶液中加入3克完全水合狀態(tài)和整珠形態(tài)的具有叔胺官能團并且重量容量介于5.8到6.2meq/g之間的丙烯酸陰離子交換樹脂(例如從Rohmand Haas Company獲得的Amberlite IRA67，Philadelphia，Pennsylvania)。在室溫下振蕩混合物過夜。在這期間，黃色溶液將喪失大部分的顏色，并且樹脂變成黃色。從混合物中排出溶液，并且使用uv/vis光譜儀在318nm下分析吲哚美辛，例如在US Pharmacopoeia，USP24 p.874中描述。該分析表明大約0.1克吲哚美辛保留在溶液中，沒有負載到樹脂上。
實施例9混溶的溶劑負載不溶的活性物質(zhì)除了加入2.5克水和2.5克乙醇來代替加入的水外，與實施例1相同。吲哚美辛在2小時內(nèi)負載。實驗結(jié)束時上層清液大約包含0.003克沒有負載的吲哚美辛。
實施例10不混溶的溶劑負載水溶性的活性物質(zhì)構(gòu)建包括150毫升能夠在高于600千帕斯卡操作的厚壁玻璃容器(混合容器)并與第二個相同的容器(負載容器)相連的設(shè)備，以至于混合容器中的液體可以被轉(zhuǎn)移到負載容器中。在適當?shù)奈恢冒ㄩy及其配件，從而允許系統(tǒng)的完全蒸發(fā)，負載溶劑(TFE)到混合容器中，以及溶劑從混合容器中轉(zhuǎn)移到負載容器中。向混合容器中負載0.1克含量高于95％的煙堿，并且向負載容器中負載10克干燥粉末形式的，磺酸官能團并且重量容量介于4.3到4.9meq/g之間的苯乙烯強酸性陽離子交換樹脂(從Rohm and Haas Company獲得的AmberlitesIRP69，Philadelphia，Pennsylvania)。抽空設(shè)備，除去空氣，然后向混合容器中負載50克溶劑(TFE)。由于TFE的蒸汽壓，壓力上升到約520千帕斯卡。攪拌TFE和煙堿5分鐘，從而溶解所述的煙堿，然后將溶液轉(zhuǎn)移到負載容器中。在負載容器中混合漿料18小時，然后通過使之通氣到大氣中而降低負載容器中的壓力，從而除去TFE。剩余的干燥固體是負載到陽離子交換樹脂上的煙堿。
實施例11不混溶的溶劑負載水溶性的活性物質(zhì)使用允許如實施例1中描述的相同操作的商業(yè)規(guī)模設(shè)備，添加與收集器相連的壓縮機、與壓縮機出口連接的冷凝器，以及儲備TFE的適當壓力容器。向負載容器中負載18千克滿足US Pharmacopeia 24純度要求的煙堿，并且負載100千克具有羧酸官能團并且重量容量介于10.1至11.1meq/g之間的甲基丙烯酸弱酸性陽離子交換樹脂(例如從Rohm and Haas Company獲得的Amberlite IRP64)。抽空設(shè)備，除去空氣。密封設(shè)備阻止空氣的進入，然后向混合容器中負載360千克TFE?；旌蠠焿A與TFE 15分鐘，從而溶解煙堿，然后將溶液轉(zhuǎn)移到負載容器中?；旌蠞{料至少8小時，從而使煙堿被樹脂吸附。通過操作壓縮機降低負載容器中的壓力于350千帕斯卡。TFE被蒸餾入壓縮機。供應(yīng)熱能維持負載容器處于15℃。操作壓縮機，使出口處的壓力＞520千帕斯卡，并且操作冷凝器冷卻壓縮的TFE至15～20℃。當所有的TFE已經(jīng)蒸發(fā)時，從容器中除去負載有煙堿(118千克)的樹脂。
權(quán)利要求
1.一種制備樹脂酸酯的方法，其包括以下步驟a.混合水溶性差的活性物質(zhì)與樹脂和溶劑，形成活性物質(zhì)/樹脂/溶劑混合物，所述溶劑選自以下組中水、水混溶的溶劑、水不混溶的溶劑或者它們的混合物；b.在維持所述混合物處于液態(tài)的壓力和溫度下，保持所述混合物1秒到48小時。
2.一種制備樹脂酸酯的方法，其包括以下步驟a.混合水溶性的活性物質(zhì)與樹脂和溶劑，形成活性物質(zhì)/樹脂/溶劑混合物，溶劑選自以下組中水、水混溶的溶劑、水不混溶的溶劑或者它們的混合物；b.在維持所述混合物處于液態(tài)的壓力和溫度下，保持所述混合物1秒到48小時。
3.權(quán)利要求1的方法，其中所述水溶性差的活性物質(zhì)選自以下組中吲哚美辛、那非那韋和咪達唑侖。
4.權(quán)利要求3的方法，其中所述溶劑是水不混溶的溶劑。
5.權(quán)利要求4的方法，其中活性物質(zhì)的負載量為樹脂離子交換容量的5～100％。
6.根據(jù)權(quán)利要求2的方法，其中所述水溶性的活性物質(zhì)是煙堿。
7.權(quán)利要求6的方法，其中所述溶劑是水不混溶的溶劑。
8.權(quán)利要求7的方法，其中活性物質(zhì)的負載量為樹脂離子交換容量的100％。
9.權(quán)利要求1或2的方法，其中所述活性物質(zhì)是天然存在的或者合成的材料。
10.權(quán)利要求9的方法，其中所述活性物質(zhì)選自營養(yǎng)物質(zhì)、植物材料的生物活性提取物、調(diào)味料和香料。
11.權(quán)利要求1、2、9或10的方法，其中所述溶劑包括C1至C4的氟代烴。
12.權(quán)利要求11的方法，其中所述氟代烴只包括碳、氟和氫原子。
13.權(quán)利要求11的方法，其中所述氟代烴是四氟乙烷。
14.前述權(quán)利要求之一的方法，其包括在步驟b后從溶劑中分離包含活性物質(zhì)/樹脂的樹脂酸酯。
15.一種制備樹脂酸酯的方法，其包括以下步驟(a).混合活性物質(zhì)與樹脂和溶劑，形成活性物質(zhì)/樹脂/溶劑混合物；以及(b).從溶劑中分離包含活性物質(zhì)/樹脂的樹脂酸酯。
16.權(quán)利要求15的方法，其中所述溶劑是氟代烴溶劑。
17.前述權(quán)利要求之一的方法，其中在該方法中，在步驟a中至少0.5千克的活性物質(zhì)與溶劑混合。
18.一種包括活性物質(zhì)與樹脂組合的樹脂酸酯，其中所述樹脂酸酯包括痕量的氟代烴溶劑。
19.一種包括根據(jù)權(quán)利要求1-17之一的方法制備的或者如權(quán)利要求18所述的樹脂酸酯的組合物，其中該組合物包括至少0.25重量％的樹脂酸酯。
20.根據(jù)權(quán)利要求19的組合物，其包括所述樹脂酸酯與另一種固體或液體的組合。
21.一種制備組合物的方法，其包括使根據(jù)權(quán)利要求1-17之一的方法制備的或者如權(quán)利要求18-20之一所述的樹脂酸酯與另一種固體或液體接觸。
全文摘要
本發(fā)明公開了一種使用水混溶的或者水不混溶的溶劑將藥學(xué)活性物質(zhì)負載到離子交換樹脂上的高產(chǎn)率且環(huán)境友好的方法。
文檔編號A61K47/30GK1615156SQ02827258
公開日2005年5月11日 申請日期2002年1月18日 優(yōu)先權(quán)日2002年1月18日
發(fā)明者西蒙·安德魯·貝拉米, 琳恩·休斯, 馬津·尼古拉 申請人:先進菲濤尼克斯有限公司