專利名稱：包括至少一種噁唑啉以抑制朗格漢斯細胞遷移的組合物及其用途的制作方法
技術領域：
本發(fā)明涉及美容和藥物治療，特別是皮膚病學治療。更具體而言，本發(fā)明涉及包括如下物質的組合物至少一種選自噁唑啉的活性化合物，該活性化合物可能與如下的至少一種其它化合物結合如金屬蛋白酶抑制劑、PKC抑制劑、抗炎劑、安撫劑、免疫抑制劑、離子螯合劑、噁唑烷酮、氨基甲酸衍生物和鏈烷醇酰胺。
本發(fā)明的另一個目的是組合物，該組合物用作藥物，特別地抑制細胞遷移，如真皮樹突細胞(dermal dendrocyte)、單核細胞、淋巴細胞和特別地朗格漢斯細胞(langerhans cell)，例如是由于外界刺激或由化學、物理、生物和更特別地免疫系統(tǒng)源的“危險信號”，具有足夠高的強度以誘導皮膚的紊亂。噁唑啉和它們與金屬蛋白酶抑制劑、PKC抑制劑、抗炎劑、安撫劑、免疫抑制劑、離子螯合劑、噁唑烷酮、氨基甲酸衍生物或鏈烷醇酰胺的結合物，以及包含這些產物的藥物組合物用于藥物的制備，該藥物用于變應性和/或炎性和/或刺激性和/或皮膚不舒服源(敏感性、反應性或不耐受皮膚)的皮膚病理學治療或預防。
本發(fā)明的另一個目的是一種敏感性、刺激的或不耐受皮膚和/或易變應性粘膜，或老化皮膚的美容治療方法，向該皮膚和/或粘膜施加危險信號，顯示皮膚屏蔽障礙，具有皮疹或顯示非病理學免疫不平衡，該方法由如下操作組成向皮膚和/或粘膜施加這樣的組合物。
皮膚的一個主要功能是保護身體免受外部環(huán)境的攻擊。大多數此保護由皮膚中存在的細胞協(xié)同提供，在有害劑的存在下，該細胞能夠產生定向抗有害劑的炎性和/或免疫響應。這些細胞是樹狀細胞(dendritic cell)、表皮的朗格漢斯細胞(LC)、和真皮樹突細胞、單核細胞、淋巴細胞、角質形成細胞、肥大細胞和血管內皮細胞。
LC是衍生自骨髓的樹狀細胞和保留在非淋巴組織如皮膚和粘膜(口、肺、囊、直腸、鞘)中。在皮膚中，LC在基底上層位置中插入表皮角質形成細胞之間。在超微結構上，它們的特征為存在膜源(membrane origin)特異性細胞器，即伯貝克顆粒。在免疫組織化學上，LC特別表達CD1a分子和II類主要組織相容性絡合分子。
LC在免疫性中起決定性作用，作為呈現抗原的細胞。對鼠進行的試驗展示LC捕獲表皮中存在的抗原并遷移到引流皮膚的淋巴組織，其中它們對T細胞呈現抗原。免疫皮膚響應的起始依賴于LC離開表皮遷移遠到鄰近神經節(jié)的能力。此遷移可以受不同的因素影響粘附分子的表達，來自細胞外基質的蛋白質，半抗原，細胞因子等。然而，還沒有完全說明LC遷移涉及的機理。特別地，在達到淋巴神經節(jié)之前，LC必須不僅僅通過真皮表皮連接(dermoepidermal junction)(DEJ)，而且它們也需要產生通過皮膚細胞外基質(ECM)的途徑。DEJ主要由層粘連蛋白5，IV和VII型膠原，巢蛋白和基底膜聚糖組成。在真皮中圍繞成纖維細胞的ECM基本包含I型和III型膠原。
LC遷移的成熟，起始和調節(jié)依賴于促炎細胞因子如IL-1β(白細胞介素-1-β)和TNF-α(腫瘤壞死因子-α)。結果在于如果這些LC與抗原相關，任何皮膚攻擊，特別是能夠誘導足夠數量這些細胞因子任一種或兩種的任何炎性和/或刺激性反應，能夠刺激LC的遷移和因此促進變應性反應。
由于在表面抗原的捕獲之后LC的遷移，可以觀察皮膚病學類型病理學。在特應性濕疹中，LC能夠在表面上固定IgE和誘導病理學免疫響應。由于它們在將它呈現給T淋巴細胞之前捕獲和處理抗原，LC在接觸性濕疹中起中心作用?？乖３炙挠洃浐驮诘诙谓佑|時激發(fā)免疫反應。
考慮到以上情況，非常需要能夠改進真皮樹突細胞、單核細胞、淋巴細胞、朗格漢斯細胞(LC)的遷移能力，以嘗試增加耐受性閾值或限制變應性和/或炎性和/或刺激皮膚和特應性和/或敏感性和/或反應性和/或不舒服皮膚的反應性。這是本發(fā)明計劃解決的問題。本發(fā)明人展示相當令人驚奇和出乎意料地，化合物如噁唑啉能夠顯著地抑制細胞如朗格漢斯細胞的遷移，該遷移特別由變應原劑的存在誘導。
噁唑啉形成特定類別的化合物，對于該化合物已知其應用非常長的時間(J.A.Frump，Chemical Reviews，1971，vol.71，No.5，484-505頁)。這些化合物用作涂敷劑、表面保護劑、穩(wěn)定劑、分散劑、特別是金屬離子如增塑劑、表面活性劑、緩蝕劑、防沫劑或作為潤滑礦物油和粘合劑中的添加劑。噁唑啉也已知具有抗菌和抗真菌性能并且在此方面用作防腐劑。在藥理學上，噁唑啉具有各種性能如對中樞神經系統(tǒng)的調節(jié)作用(安定藥)、抗抑郁作用、血管收縮劑、食欲降低作用、乙酰膽堿酯酶(acetylcholinosterase)抑制作用、和鎮(zhèn)靜作用。然而，過去噁唑啉從來沒有描述為能夠抑制特別由變應原劑存在誘導的朗格漢斯細胞的遷移。
本發(fā)明因此涉及一種組合物，該組合物包括至少一種選自噁唑啉的活性化合物以抑制朗格漢斯細胞的遷移。有利地根據本發(fā)明的組合物是包括至少一種美容用和藥用賦形劑的美容劑或藥物組合物，特別是皮膚病學組合物。根據本發(fā)明的噁唑啉滿足如下通式 類型1 類型2 類型3
其中R1表示線性或支化，飽和或不飽和的C1-C40烴基，并可能包括一個或幾個烯屬不飽和，和一個或幾個選自羥基(OH)和C1-C6烷氧基(OC1-C6)的取代基，和R2，R3，R4，和R5獨立地表示氫原子、羥基、或線性或支化，飽和或不飽和，可能包括一個或幾個烯屬不飽和，和一個或幾個選自如下的取代基的C1-C30烴基羥基(OH)、C1-C6烷氧基(OC1-C6)和C1-C6羰基烷氧基(COOC1-C6)。對于本發(fā)明的目的，術語“C1-C6烷氧基(OC1-C6)”表示其中烷基包括1-6個碳原子的烷氧基。
優(yōu)選，該噁唑啉是選自如下的類型1噁唑啉2-十一烷基-4-羥甲基-4-甲基-1，3-噁唑啉、2-十一烷基-4，4-二甲基-1，3-噁唑啉、(E)-4，4-二甲基-2-十七碳-8-烯基-1，3-噁唑啉、4-羥甲基-4-甲基-2-十七烷基-1，3-噁唑啉、(E)-4-羥甲基-1-4-甲基-2-十七碳-8-烯基-1，3-噁唑啉、和2-十一烷基-4-乙基-4-羥甲基-1，3-噁唑啉。優(yōu)選，該噁唑啉是稱為OX-100的2-十一烷基-4，4-二甲基-1，3-噁唑啉，它的結構式是 已知許多合成方法用于制備根據本發(fā)明的噁唑啉。因此，可以由化學合成以如下方式制備這些噁唑啉通常在共沸劑存在下，使脂肪酸(或甲基酯)和氨基-醇反應以促進形成的水(和甲醇)的消除。另一種可能的合成方法由如下操作組成在強堿或碳酸鈉存在下縮合鹵代-酰胺(R.M.Lusskin，J.Amer.Chem.Soc.，72，(1950)，5577)。也可以由環(huán)氧化物對腈的反應，由亞硫酰氯對羥基酰胺的反應，或由酸對氮丙啶膦的作用合成噁唑啉。
根據本發(fā)明的一個實施方案，組合物也可包括至少一種選自基質金屬蛋白酶(MMP)抑制劑的朗格漢斯細胞遷移抑制劑。
對于本發(fā)明的目的，“基質金屬蛋白酶(MMP)抑制劑化合物”表示本領域技術人員已知的任何化合物，該化合物具有抑制MMP降解細胞外基質活性的能力。MMP形成具有非常防腐的結構(preservedstructure)的鋅依賴性酶(已經識別和表征多于二十種)，它們具有降解細胞外基質組分的能力。根據它們底物的本質，它們分成膠原酶、明膠酶和溶基質素。它們可以由皮膚中的不同細胞類型合成(成纖維細胞、角質形成細胞、巨噬細胞、內皮細胞、嗜酸細胞、朗格漢斯細胞等)。MMP組因此包括四種亞類即(1)膠原酶，(2)明膠酶，(3)溶基質素，和(4)膜類型MMP(MT-MMP)?？梢杂勺匀淮嬖诘牡鞍酌敢种苿┤缃饘俚鞍酌傅慕M織抑制劑(TIMP，特別是TIMP-1和TIMP-2)調節(jié)MMP的活性。特別地，抑制朗格漢斯細胞遷移的活性化合物是抑制至少一種選自如下的MMP的化合物MMP-1、MMP-2、MMP-3、MMP-9、MMP-7、MMP-13和MMP-18。對于本發(fā)明的目的，“MMP抑制化合物”表示抑制朗格漢斯細胞遷移的活性化合物，特別是金屬蛋白酶的組織抑制劑(TIMP)、α-2-巨球蛋白、纖溶酶原激活物抑制劑、鋅螯合劑、苔蘚抑素-1(bryostatine-1)、抗生素(多西環(huán)素(doxycycline)、米諾環(huán)素(minocyline)等)、結構相似于MMP底物結構的合成或天然肽(巴馬司他(batimastat)、馬立馬司他(marimastat)等)、視黃醛衍生物(特別是非芳族視黃醛衍生物如視黃醛、維A酸和視黃酸9-順式、維生素A、單芳族視黃醛衍生物如阿維A酯(etretinate)、全反式艾維甲酸(all-trans acitretine)和莫維A胺(motrerinide)，多芳族視黃醛衍生物如阿達帕林(adapalene)、他扎羅汀(tazarotene)、他米巴羅汀(tamibarotene)和砜甲基芳維A酸(arotinoid))、和抗氧劑(單線態(tài)氧阱等)、抗癌劑(或“抗轉移”劑)、麥芽水解產物如由Coletica Company銷售的Colalift、海藻提取物如由Secma Company銷售的Kelpadelie、鯊魚軟骨提取物如由Atrium Company銷售的MDI配合物、米肽如由Pentapharm Company銷售的Colhibin、羽扇豆的肽提取物。更特別地，根據本發(fā)明的MMP抑制化合物選自如下物質LaboratoiresPharmascience Company在1999年4月19日提交的專利申請FR9904875中描述的羽扇豆的肽提取物或“羽扇豆肽”。特別地，我們會提及在申請FR9904875中以名稱提取物B(LU105)描述的肽提取物。根據本發(fā)明的另一個優(yōu)選實施方案，該MMP抑制劑選自視黃醛衍生物。
根據本發(fā)明的一個特定實施方案，組合物也可包括至少一種選自如下的化合物PKC抑制劑、抗炎劑、安撫劑、免疫抑制劑、離子螯合劑、噁唑烷酮、氨基甲酸，特別是(1-羥甲基-十三烷基)-氨基甲酸和(1-羥甲基-十一烷基)-氨基甲酸的衍生物和鏈烷醇酰胺。選自PKC抑制劑、抗炎劑、安撫劑、免疫抑制劑、離子螯合劑、噁唑烷酮、氨基甲酸，特別地(1-羥甲基-十三烷基)-氨基甲酸和(1-羥甲基-十一烷基)-氨基甲酸的衍生物和鏈烷醇酰胺的化合物或這些化合物，使得可以改進和/或限制刺激性或致敏反應，并且它們中的一些甚至可抑制樹狀細胞，更特別地朗格漢斯細胞、真皮樹突細胞、單核細胞、淋巴細胞、角質形成細胞、肥大細胞和上皮細胞的遷移。
對于本發(fā)明的目的，“PKC”或“蛋白激酶C”表示催化在細胞底物上的磷酸化反應的酶。
當活化它們時，PKC在蛋白質底物上磷酸化特異絲氨酸或蘇氨酸殘基，它依賴于細胞類型而變化。在許多細胞中，PKC的活化增加特異性基因的轉錄。
蛋白激酶C(PKC)表示由基因族編碼的蛋白質(11種不同的同種型)。特別地，已知這些蛋白質涉及由生長因子、細胞因子、和許多其它生物分子介導的細胞外信號的轉導。蛋白激酶β2(PKC-β2)特異地由表皮LC表達。
因此，由本領域技術人員已知為抑制PKC磷酸化活性的任何化合物可以用作本發(fā)明的PKC抑制化合物。例如，參考在申請WO9943805(Incyte Genomics Inc.)中描述的多肽實施例。
特別地，PKC抑制化合物選自非特異性PKC抑制劑、同種型PKC-β2的特異性抑制劑和這些化合物的締合物。
更特別地，PKC抑制化合物選自具有天然或合成來源的以下化合物酚類和多酚類化合物、矢車菊苷配質(兒茶素(catechine)、表兒茶精(epicatechine)等)、α-香樹素(amyrine)、羽扇豆醇、亞油酸酯羽扇豆醇、甾醇、甾烷醇(stanol)、三萜醇和它們的氫化同系物、抗生素如星形孢菌素，由Calbiochem Company銷售的Ro-318425(或2-(8)-(氨基甲基)-6，7，8，9-四氫吡啶酚(1，2-a)吲哚-3-基)3-(1-甲基-吲哚-基馬來酰亞胺，HCl)、通過與PKC生理激活劑競爭起作用的化合物如二酰甘油和佛波酯、(溶)鞘脂的皮脂、溶血磷脂類型如神經酰胺和擬神經酰胺、鞘氨醇(sphingosine)和植物鞘氨醇、鞘氨醇(sphinganine)、和這些化合物的衍生物、前體、類似物和同系物。
對于本發(fā)明的目的，“酚類和多酚類化合物”表示簡單酚、苯醌、酚酸、苯乙酮、苯乙酸、羥基肉桂酸、香豆素和異香豆素、色酮、萘醌(naftoquinone)、呫噸酮、蒽醌、黃酮類化合物、木脂體(lignane)和新木脂體、木素(lignine)、查耳酮、雙氫查耳酮、橙酮、黃酮、黃酮醇、二氫黃酮醇、雙氫黃酮、黃烷醇、黃烷二醇或無色花色素、花色素、異黃酮類化合物、雙黃酮類化合物、原花色素和縮合鞣質。
對于本發(fā)明的目的，“甾醇”具體地表示甾醇，換言之在位置3有羥基的全氫-1，2-環(huán)戊菲化合物，以及具有如下給出通式(I)的甾醇類似物。
因此，可以根據本發(fā)明使用的甾醇優(yōu)選滿足以下給出的通式 其中位置5中以虛線顯示的不飽和相應于在甾醇情況下的不飽和，R表示線性或支化，不飽和或飽和，包括1-25個碳原子的烴化鏈。特別地，R選自C1-C12烷基、C1-C8烷氧基、C2-C8烯基、C2-C8炔基、C3-C8環(huán)烷基、C2-C8鹵代烯基、C2-C8鹵代炔基。術語“鹵代”表示一個或幾個鹵素取代基，即一個或幾個氯、氟、溴或碘的原子。
可以有利地根據本發(fā)明使用的甾醇特別包括β-谷甾醇、α-谷甾醇、γ-谷甾醇、豆甾醇、菜油甾醇或菜子甾醇和這些化合物的混合物。例如，可以采用由Kaukas Company銷售的名稱為“Ultra”的產品(主要包括β-谷甾醇)形式使用β-谷甾醇。甾醇混合物的例子包括由CognisCompany銷售的主要包括β-谷甾醇(約50wt％)，豆甾醇，菜子甾醇或菜油甾醇的稱為“Generol”的產品，和由Kaukas Company銷售的“Primal”產品。
可以有利地根據本發(fā)明使用的三萜醇特別包括β-香樹素、高根二醇、蒲公英甾醇、環(huán)阿屯醇、24-亞甲基環(huán)阿屯醇(cycloartanol)、羽扇豆醇、羊毛甾醇和這些化合物的混合物。
對于本發(fā)明的目的，三萜醇的“氫化同系物”表示相應的三萜醇化合物，對于該化合物，已經使用本領域技術人員公知的方法氫化存在的任何不飽和鍵(換言之轉變成飽和鍵)。
更特別地，PKC抑制化合物選自鞘脂和溶血磷脂如-陶瓷-鞘氨醇-半乳糖腦苷脂(galactocerbroside)-鞘氨醇半乳糖苷-硫苷脂-溶硫苷脂-鞘磷脂(sphyngomyelin)，和-溶鞘磷脂。
也注意到鞘脂和溶血磷脂類型的皮脂可以特別用作PKC抑制化合物。
可以使用的一些最基本鞘脂是鞘氨醇(D紅二羥基1，3氨基2十八碳烯4t)和它的異構體、和植物鞘氨醇(D核糖三羥基1，3，4氨基2十八烷)和它的異構體。但也可以使用溶鞘脂(包括溶硫苷脂和鞘氨醇半乳糖苷)、硫酸半乳糖基鞘氨醇(solfogalactosylsphingosine)、鞘氨醇(sphinganine)(2-氨基1，3十八烷二醇)和鞘磷脂。
可以使用磷脂?；被?醇和磷脂?；嘣甲逯械牧字?。磷脂?；被?醇組特別包括磷脂酰基乙醇胺(或磷脂?；懓?、磷脂?；憠A、磷脂酰絲氨酸、N-?；字；掖及贰Ａ字；嘣冀M包括磷脂酰基膽堿肌醇(phosphatidylcholinositol)、二磷酸肌醇磷脂、溶二磷酸肌醇磷脂、磷脂?；视秃托闹|(cardiolipid)。
也更特別注意到使用的PKC抑制化合物可包括神經酰胺，特別是表皮和神經酰胺前體的角化細胞間接合的神經酰胺，即鞘氨醇和植物鞘氨醇。
一般情況下，神經酰胺可以采用化學方式合成(它們通常稱為擬神經酰胺)，或它們可以為動物來源(在哺乳動物畸胎(encephalus)和脊髓中存在相對高濃度的鞘脂)或植物來源(即腦苷脂和另一種糖基化鞘脂(sphongolipids))或酵母衍生物(立體化學構型相同于人皮膚中自然存在的神經酰胺)。
表皮角化細胞間接合的神經酰胺可以由常規(guī)方法(薄層色譜)分離成六個相應于如下化合物的級分該化合物由涉及的脂肪酸本質和堿本質而不同(不飽和的鞘氨醇，或飽和的植物鞘氨醇)。下表1說明根據Werts和Downing分類，這些級分中的相應結構。級分6自身可以由更精細的方法細分成兩個實體，神經酰胺6a和6b。
表1表皮中神經酰胺的六個級分 因此，最小極性的神經酰胺1包括在神經酰胺6a中重復的非常特異結構Ω-羥基酸其具有酰胺化堿的長鏈，在它的Ω端由酯鍵連接到另一個脂肪酸(0-?；窠涻０?。在級分1的情況下，鍵合到鞘氨醇的脂肪酸基本在C24、C26、C30、C32和C34中并且它們可以是飽和的，單烯屬(主要對于C30、C32和C34)或二烯屬(C32和特別是C34)的。脂肪酸連接到先前項的Ω端，它主要是用于神經酰胺1的亞油酸，表皮混合屏蔽功能的必要作用是公知的。
具有更傳統(tǒng)結構(由酰胺鍵鍵合到脂肪酸，主要C20-C28的鞘氨醇或二氫鞘氨醇)的級分2是最通常的。
級分3是相當相似的，僅有的差異應用于堿(base)的本質，它在此情況下基本由飽和植物鞘氨醇表示。
級分4和5的特征基本為鍵合到鞘氨醇的α-羥基酸的存在。
級分6b相似于級分4和5，包括α羥基酸，但鍵合到飽和植物鞘氨醇上。
級分6a，如神經酰胺1，包括僅位于表皮中神經酰胺中的特性模式，換言之即在鍵合到鞘氨醇的脂肪酸Ω羥基，和在此情況下是α-羥基酸而不是亞油酸的端脂肪酸的羧基之間的酯鍵。
也注意到植物神經酰胺(基于植物鞘氨醇(phytosphingosin)的神經酰胺)，合成膽固醇-神經酰胺，半乳糖腦苷脂或葡糖腦苷脂。
最后，可以根據本發(fā)明使用的PKC抑制化合物包括鞘氨醇，該鞘氨醇以自然狀態(tài)存在于皮膚中，并且也在角質層的屏蔽功能中起重要作用，作為鞘脂的前體(神經酰胺和鞘糖脂類)。它可以衍生自生物來源如牛腦提取物或由合成方法從絲氨酸開始衍生，例如在如下文章中所述Newman，J.Am.CHEM.，95(12)4098(1973)。更特別地，注意到鞘氨醇的異構體形式，D-紅，L-蘇，L-紅和D-蘇。D-紅形式是自然界中最通常存在的形式。
根據本發(fā)明，可以使用的PKC抑制劑化合物包括上述PKC抑制化合物的異構體、衍生物(鹽，配合物等)、類似物、同系物、前體和代謝產物。
可以與噁唑啉關聯在本發(fā)明中使用的抗炎劑是非類固醇抗炎藥(NSAID)。
可以與噁唑啉結合在本發(fā)明中使用的安撫劑有利地是甘草衍生物和α-沒藥醇的衍生物。
可以與噁唑啉關聯在本發(fā)明中使用的免疫抑制劑有利地是他克莫司(tacrolimus)、吡美莫司(pimecrolimus)、和環(huán)孢霉素A。
可以與噁唑啉關聯在本發(fā)明中使用的離子螯合劑有利地是有利地選自如下的化學螯合劑乙二胺四乙酸(EDTA)和鈉鹽、鉀鹽、鈣二鈉鹽、二銨鹽、三乙醇胺(TEA-EDTA)、羥乙基乙二胺四乙酸(HEDTA)和它的三鈉鹽、二亞乙基三胺五乙酸(DTPA)和它們的混合物。離子螯合劑也可以有利地是選自如下的生物螯合劑金屬硫蛋白、運鐵蛋白、乳鐵蛋白、鈣調蛋白(calmoduline)、脫乙酰殼多糖(chitosane)亞甲基膦酸酯和它們的混合物。
螯合的離子有利地是Na+、K+、Ca2+、Cl、Ni2+、Co+、Co2+、Zr2+、Zr4+離子，還包括在氧化水平II和III下的鉻離子如Cr2+、Cr3+和Cr2O72-。
可以與噁唑啉關聯在本發(fā)明中使用的鏈烷醇酰胺有利地是滿足以下通式的鏈烷醇酰胺 其中R1表示包括0-6個不飽和及可能包括至少一個選自如下的取代基的C1-C40烴基羥基(OH)、C1-C6烷氧基(OC1-C6)和C1-C6羰基烷氧基(COOC1-C6)。
R’和R”獨立地表示氫原子、甲基、羥基、包括0-6個不飽和及可能包括至少一個選自如下的取代基的C2-C20烴基羥基(OH)和C1-C6烷氧基(OC1-C6)，條件是當R’表示羥基時，R”表示氫或包括0-3個不飽和及可能包括至少一個選自如下的取代基的C1-C6烴基羥基(OH)、C1-C6烷氧基(OC1-C6)和C1-C6羰基烷氧基(COOC1-C6)。
R2表示氫原子、甲基、包括0-6個不飽和及可能包括至少一個選自如下取代基的C2-C20烴基羥基(OH)、C1-C6烷氧基(OC1-C6)和C1-C6羰基烷氧基(COOC1-C6)。
對于本發(fā)明的目的，術語“C1-C6烷氧基(OC1-C6)”表示其中烷基包括1-6個碳原子的烷氧基。
有利地，基團R1表示包括2-40個碳原子(C2-C40)，有利地6-22個碳原子(C6-C22)和甚至更有利地8-18個碳原子(C8-C18)，和甚至更有利地10-16個碳原子(C10-C16)的飽和線性烴基。
在本發(fā)明的另一個實施方案中，基團R1表示包括1-40個碳原子(C1-C40)，有利地2-40個碳原子(C2-C40)，優(yōu)選6-22個碳原子(C6-C22)和甚至更有利地8-18個碳原子(C8-C18)，包括1到6個不飽和以及可能包括至少一個以上定義的羥基、烷氧基、或羰基烷氧基的烴基。
根據本發(fā)明的一個實施方案，R’和R”獨立地表示氫原子、甲基、C2-C20飽和的線性烴基。
根據本發(fā)明的一個實施方案，R2表示氫原子、甲基或C2-C20飽和的線性烴基。
根據本發(fā)明的一個有利變化方案，所述鏈烷醇酰胺是具有如下結構式稱為AK100的鏈烷醇酰胺 可以與噁唑啉關聯在本發(fā)明中使用的氨基甲酸衍生物有利地是滿足如下通式的氨基甲酸衍生物 其中R1表示線性或支化，飽和或不飽和，可能包括一個或幾個烯屬和/或炔屬不飽和，和一個或幾個羥基取代基(OH)的C1-C30烴基；R2和R’2獨立地表示氫原子或線性或支化，飽和或不飽和，可能包括一個或幾個烯屬和/或炔屬不飽和，和一個或幾個羥基取代基(OH)的C1-C30烴基；R3和R’3獨立地表示氫原子或線性或支化，飽和或不飽和，可能包括一個或幾個烯屬和/或炔屬不飽和，和一個或幾個羥基取代基(OH)的C1-C30烴基；R4和R5獨立地表示氫原子或RxCO類型的酰基，其中Rx是線性或支化，飽和或不飽和，可能包括一個或幾個烯屬和/或炔屬不飽和，和一個或幾個羥基取代基(OH)的C1-C30烴基；根據一個實施方案，R1表示氫原子。
根據另一個實施方案，R2表示C8-C22，有利地C9-C18，甚至更有利地C9-C13，和甚至更有利地C11-C13的飽和線性烴基和/或R’2表示氫原子。
根據另一個實施方案，R3和R’3表示氫原子。
根據另一個實施方案，R4和R5表示氫原子。
在一個特定的實施方案中，R1表示氫原子，R2表示C8-C22，有利地C9-C18，甚至更有利地C9-C13，和甚至更有利地C11-C13的飽和線性烴基，和R’2，R3，R’3，R4和R5表示氫原子。
有利地，氨基甲酸的衍生物選自(1-羥甲基-十三烷基)-氨基甲酸和(1-羥甲基-十一烷基)-氨基甲酸。
(1-羥甲基-十三烷基)-氨基甲酸可以由如下結構式表示 可以與噁唑啉關聯在本發(fā)明中使用的噁唑烷酮有利地是滿足如下通式的噁唑烷酮 其中R1表示氫原子或線性或支化，飽和或不飽和，可能包括一個或幾個烯屬和/或炔屬不飽和，和一個或幾個羥基取代基(OH)的C1-C30烴基；R2和R’2獨立地表示氫原子或線性或支化，飽和或不飽和，可能包括一個或幾個烯屬和/或炔屬不飽和，和一個或幾個羥基取代基(OH)的C1-C30烴基；R3和R’3獨立地表示氫原子或線性或支化，飽和或不飽和，可能包括一個或幾個烯屬和/或炔屬不飽和，和一個或幾個羥基取代基(OH)的C1-C30烴基；根據一個實施方案，R1表示氫原子。
根據另一個實施方案，R2表示C8-C22，有利地C9-C18，甚至更有利地C9-C12，和甚至更有利地C10-C11的飽和線性烴基和/或R’2表示氫原子。
根據另一個實施方案，R3和R’3表示氫原子。
在一個特定的實施方案中，R1表示氫原子，R2表示C8-C22，有利地C9-C18，甚至更有利地C9-C12，和甚至更有利地C10-C11的飽和線性烴基，和R’2，R3和R’3表示氫原子。
有利地，噁唑烷酮選自4-十二烷基-噁唑烷-2-酮、3，4-雙十二烷基-噁唑烷-2-酮和4，5-雙十二烷基-噁唑烷-2-酮。
4-十二烷基-噁唑烷-2-酮可以由如下結構式表示 3，4-雙十二烷基-噁唑烷-2-酮可以由如下結構式表示 4，5-雙十二烷基-噁唑烷-2-酮可以由如下結構式表示
鏈烷醇酰胺，噁唑烷酮和氨基甲酸衍生物是抑制朗格漢斯細胞遷移的化合物。
根據本發(fā)明的組合物的特征在于與組合物的總重量相比，噁唑啉的濃度有利地在約0.001wt％-約10wt％之間，和更特別在約0.01wt％-約3wt％之間。
根據本發(fā)明的組合物有利地是美容品或藥物組合物，和特別地皮膚病學組合物?？梢圆捎眠m于局部給藥、口服給藥或直腸給藥、或適于胃腸外給藥的不同制劑配制根據本發(fā)明的組合物。優(yōu)選，不同的制劑適于局部給藥并包括乳膏、香膏劑(pomades)、洗劑、油、藥膏(patches)、噴霧劑和用于外部施涂的任何產品?？梢愿鶕m于患者，通常用于美容品或藥物治療，優(yōu)選皮膚病學制劑的標準，例如，患者的年齡或體重，他一般病況的嚴重性，他對治療的耐受性，觀察到的副作用，皮膚類型，確定本發(fā)明化合物和組合物的給藥模式，劑量學和最優(yōu)蓋倫形式。根據要求的給藥類型，根據本發(fā)明的組合物和/或活性化合物也可包括至少一種美容品用或藥用賦形劑，特別是皮膚病學用賦形劑。優(yōu)選選擇適于由外部局部方法給藥的賦形劑。根據本發(fā)明的組合物也可包括至少一種本領域技術人員在美容上或制藥上已知的添加劑，該添加劑選自增稠劑、防腐劑、香料、著色劑、化學或礦物質過濾劑、增潤劑、礦質水等。
本發(fā)明也涉及上述組合物作為藥物的用途。
本發(fā)明也涉及至少一種選自以上定義的噁唑啉的活性化合物或根據本發(fā)明的組合物用于藥物制備的用途，該藥物設計用于抑制樹狀細胞、真皮樹突細胞、單核細胞、淋巴細胞、角質形成細胞、肥大細胞和上皮細胞的遷移。
根據本發(fā)明的一個特定實施方案，藥物可用于抑制朗格漢斯細胞的遷移。
有利地，該藥物計劃用于皮膚和/或粘膜，特別是口、肺、囊、直腸和鞘變應性和/或炎性和/或刺激性反應或病理學的治療或預防。
有利地根據本發(fā)明，藥物計劃用于在由危險信號誘導的細胞如朗格漢斯細胞遷移之后，皮膚和/或粘膜的反應或病理學的治療和/或預防。對于本發(fā)明的目的，“危險信號”表示特別導致產生炎性細胞因子的任何信號或任何真實免疫信號如變應原的滲透。
根據本發(fā)明的一個實施方案，藥物計劃用于由化學或金屬半抗原誘導的反應或病理學的治療和/或預防。
根據本發(fā)明的另一個實施方案，藥物計劃用于敏感性和/或反應性和/或不舒服和/或不耐受皮膚和/或粘膜，和/或顯示屏蔽障礙和/或顯示與內在老化、外在老化(太陽，污染)或激素老化有關的免疫不平衡的皮膚和/或粘膜的治療或預防。
已經顯示皮膚的老化引起皮膚免疫性狀態(tài)的改變和由于不受控的遷移可以改變免疫細胞的起始位置。
根據本發(fā)明的組合物，和根據本發(fā)明的活性化合物，可降低由LC遷移誘導的免疫響應，該LC在表面上固定IgE。這是為什么本發(fā)明也涉及根據本發(fā)明的組合物和計劃用于抑制朗格漢斯細胞的遷移的組合物，或至少一種選自上述噁唑啉組的活性化合物用于特應性濕疹治療或預防的用途。根據本發(fā)明的組合物，和根據本發(fā)明的活性化合物，也計劃用于復合濕疹的治療或預防，條件是它們可降低特別由抗原捕獲誘導的免疫響應，由LC對T淋巴細胞的此抗原的治療和呈遞。
根據本發(fā)明的組合物，和根據本發(fā)明的活性化合物，也用于炎性病理學，特別是炎性皮炎如牛皮癬、刺激性皮炎、自身免疫疾病的治療和/或預防，光免疫抑制或移植排異的預防?！肮饷庖咭种啤睂τ诒景l(fā)明的目的表示由太陽光紫外線和特別由B紫外線誘導的免疫響應的減少。
最后，本發(fā)明的另一個目的是使用根據本發(fā)明的組合物，和根據本發(fā)明的活性化合物來降低組合物的致敏和/或刺激性本質，該組合物可以是藥物制劑或美容制劑或香料。術語“變應原本質”表示包含在該制劑中的一些化合物表現象變應原的能力，換言之這些化合物能夠誘導直接和/或炎性過度敏感性反應。
在選自以上定義的噁唑啉組的活性化合物的上述各種用途中，活性化合物可以與至少一種選自如下的朗格漢斯細胞遷移抑制劑關聯使用以上定義的基質金屬蛋白酶(MMP)抑制劑、PKC抑制劑、抗炎劑、安撫劑、免疫抑制劑、離子螯合劑、噁唑烷酮、氨基甲酸衍生物和鏈烷醇酰胺。
根據本發(fā)明的組合物和活性化合物有利地計劃用于美容術。本發(fā)明也涉及一種選自如下的皮膚和/或粘膜的美容治療方法敏感性、刺激的，不耐受皮膚和/或粘膜或易變應性皮膚和/或粘膜，或老化皮膚和/或粘膜，或向其施加危險信號，顯示皮膚屏蔽障礙，具有皮疹或顯示與內在老化、外在老化或激素老化有關的非病理學免疫不平衡，其特征在于它由如下操作組成向皮膚和/或粘膜上施加根據本發(fā)明的組合物或至少一種選自以上定義的噁唑啉組的活性化合物。在上述定義的噁唑啉組中選擇的活性化合物也可以與至少一種選自如下的其它化合物關聯施加先前定義的基質金屬蛋白酶(MMP)抑制劑、PKC抑制劑、抗炎劑、安撫劑、免疫抑制劑、離子螯合劑、噁唑烷酮、氨基甲酸衍生物和鏈烷醇酰胺。在根據本發(fā)明的美容治療方法中，非病理學免疫不平衡是皮膚免疫性功能的暫時或永久不平衡而不是嚴重的。
采用以下給出的實施例在公開內容的剩余部分給出本發(fā)明的其它特征和優(yōu)點。這些實施例參考以下給出的附圖。這些附圖和實施例計劃用于說明本發(fā)明和決不可以解釋為能夠限制它的范圍。


圖1剛從人體皮膚分離并由DNSB活化的朗格漢斯細胞的遷移指數。噁唑啉分子OX100(2-十一烷基-4，4-二甲基-1，3-噁唑啉)的效果。(1)對照細胞，(2)由DNSB半抗原致敏的細胞，(3)由DNSB半抗原+OX100(1μM)致敏的細胞。
圖2在由半抗原的活化之后，從臍帶血衍生的樹狀細胞的遷移百分比(％)。噁唑啉分子OX100(2-十一烷基-4，4-二甲基-1，3-噁唑啉)的效果。(1)由半抗原BB致敏的細胞，(2)由BB半抗原+OX100(1μM)致敏的細胞。
實施例實施例1根據本發(fā)明的實施例組合物
wt％水 QSP100氫化聚癸烯 8-15甘油 8-15碳酸二辛酯 3-7十二烷基葡糖苷 1.5-3聚甘油基-2二聚羥基硬脂酸酯(dipolyhydroystereate)羽扇豆的肽提取物(水解的蛋白質) 0.2-3丙烯酸酯/共聚物丙烯酸C10-30烷基酯0.4羥甲基甘氨酸鈉 0.4黃原膠(xanthane gum) 0.3噁唑啉OX100 0.01-0.7氫氧化鈉 0.07檸檬酸 0.03實施例2OX100活性對剛從人體皮膚碎片分離的LC遷移抑制的研究設備和方法獲得朗格漢斯細胞由從整形外科取得的正常人體皮膚碎片的酶處理(在+4℃下0.05％胰蛋白酶(trypsine)處理18h)獲得表皮細胞懸浮液。獲得的懸浮液包含平均2-4％的LC。獲得包含平均70％LC的懸浮液是基于密度梯度的離心原理(LymphoprepTM)和角質形成細胞的消除。
培養(yǎng)基的制備用于整個研究的基礎培養(yǎng)基是PRMI1640(Gibco BRL，法國)。將由Pharmascience提供的，在DMSO(二甲亞砜)溶液中濃度為10-2M的OX100分子在RPMI-1640中稀釋并在1μM下測試。
LC的致敏致敏劑是DNSB(Sigma Aldrich)，在RPMI-BSA中增溶并在50μM下使用的DNCB(二硝基-氯-苯)的溶解形式。
LC的遷移使用具有兩個隔室的培養(yǎng)腔系統(tǒng)(Falcon，Becton Dickinson，法國)。上隔室由具有8μm孔隙率的隔膜與下隔室分離，在該隔膜上沉積50μg/cm2基質膠(matrigel)。然后由形成等同于基底膜(昆布氨酸、IV膠原、巢蛋白、觸覺蛋白、硫酸乙酰肝素蛋白聚糖)的膜的蛋白質覆蓋隔膜。在上隔室中沉積單獨的或在不同產物存在下的包括在RPMI-BSA培養(yǎng)基中的細胞。在下隔室中加入正常人體成纖維細胞的上清液培養(yǎng)物。在37℃下孵育18h之后，在顯微鏡下計數通過基質膠和位于下隔室中的活細胞數目(容易由它們的樹狀形式識別LC)。每個測試進行三次。
結果下表2顯示由圖1中的矩形圖說明的結果。
表2LC遷移指數

表2和圖1中矩形圖的圖例1對照細胞2由DNSB半抗原致敏的細胞3DNSB+OX100(1μM)LC的遷移結果表示在DNSB+/-OX100存在下遷移的細胞數目和在正常條件下(不敏感和未處理的對照細胞)遷移的細胞數目的比例。剛從表皮分離的LC不具有高遷移能力。在結果的表達中，對照LC(未處理和未致敏的)的遷移能力任意設定等于1。
與正常未刺激的細胞(對照細胞)相比，采用DNSB半抗原的細胞處理顯示刺激LC的遷移顯著(+155％)。在1μM濃度下的OX100顯著抑制由DNSB誘導的LC遷移。這樣處理的細胞具有可比于未致敏對照細胞遷移指數的遷移指數。
發(fā)明人已經闡述，相當令人驚奇的是，當在具有兩個隔室的培養(yǎng)腔系統(tǒng)中使用剛分離的LC時，OX100顯著抑制LC的遷移(使得能夠實現細胞遷移)。在由本發(fā)明使用的試驗條件下，由OX100處理的細胞具有可比于未致敏對照細胞的遷移指數。
實施例3OX100活性對從衍生自臍帶血的CD34+前體體外產生的樹狀細胞遷移抑制的研究設備和方法體外朗格漢斯類產生從健康供給者的臍帶血由在Ficoll上的離心獲得單核細胞。然后由免疫選擇使用特異性抗體和磁球(Miltenyi Biotech，德國)精制CD34+細胞。在GM-CSF(100ng/ml)，TNF-α(2.5ng/ml)存在下，在向其中加入10％牛胎血清的RPMI中培養(yǎng)CD34+細胞5天。在培養(yǎng)的第5天加入TGF-β1，促使細胞對朗格漢斯細胞方法的區(qū)分的因素。
培養(yǎng)基的制備(同以上的實施例2)LC的致敏將細胞由半抗原BB在第7天處理(Brandowski堿(Brandowskibase)，1.17μg/ml)處理24h，然后進行遷移測試。
LC的遷移(同以上的實施例2)結果兩個獨立試驗的結果在下表3中給出并由圖2中的矩形圖說明。
表3遷移的體外產生的樹狀細胞的百分比

表3和圖2中矩形圖的圖例
1由半抗原BB致敏的細胞2BB+OX100(1μM)LC的遷移結果表示在不同測試產物存在下遷移的細胞百分比。通過取在遷移腔下隔室中回收的細胞數目，對進行遷移的細胞數目的比例計算百分比。OX100分別在試驗1和2中抑制樹狀細胞的遷移29和15％。
在1μM的濃度下，OX100顯著抑制體外產生和由半抗原BB活化的樹狀細胞的遷移。
實施例4單獨或與LU105關聯，噁唑啉OX100活性對鼠中樹狀細胞遷移抑制的研究設備和方法試劑在丙酮混合物(鄰苯二甲酸二丁酯(1∶1))中即時稀釋FITC(異硫氰酸熒光素(fluoresciene)，Sigma，St Louis，MO)。
抑制劑噁唑啉OX100和LU105(LU105是MMP抑制劑，相應于由Expanscience Company以商品名Actimp 193銷售的白羽扇豆的肽提取物)由“Laboratoires Expanscience”提供并且在與局部施用相容的惰性載體(噁唑啉OX100(0.1％)±LU105(2％))中單獨或與彼此關聯配制。在鼠的耳朵上施加不同的配制劑每天兩次連續(xù)4天。在最后的施加之后三小時，在兩個耳朵(一個處理的和另一個未處理的(對照))上施加1.5％的FITC。
鼠中朗格漢斯細胞(LC)和樹狀細胞(DC)的遷移在鼠中在體內評價兩種分子的效果。在兩個耳朵的皮膚上施加1.5％的FITC(2×5μl)。24h以后，處死鼠和從耳神經節(jié)和頸神經節(jié)(排液(draining)神經節(jié)，以下稱為GL)或從腘(poplital)神經節(jié)(非排液神經節(jié)，負面對照)制備細胞懸浮液。切割組織并將細胞由過濾(100μm過濾器，Falcon，Becton Dickinson)分離和然后洗滌。然后將細胞在600×g(m×s-2)下在三碘苯甲酰氨基葡萄糖梯度(在RPMI1640中的14.5％，7.5％SVF)上離心10分鐘。將界面細胞收回，清洗和然后采用抗-CDS86 PE-共軛的，biot-MHC CLII mAbs AC加鏈霉抗生物素蛋白-Cya(PharMingen)標記并由通量細胞計量術分析。僅計數FITC+，PE+和Cya+，這是由于它們表示在半抗原施加之后從皮膚遷移到GL的細胞種群。
結果載體單獨的局部施加并不引起LG中FITC+DC數目的任何改變。因此載體對DC的遷移能力不具有任何影響。
下表4顯示DC遷移的結果。
表4

以噁唑啉OX100的0.1％含量和LU105的2％含量抑制相似的比例的在施加FITC半抗原之后在LG的DC遷移，沒有顯著的差異。
當關聯兩種類型分子時，此抑制幾乎是完全的。結果，相當令人驚奇地展示如果使用由FITC半抗原致敏的鼠模型，噁唑啉OX100顯著抑制DC到LG的遷移。此外，噁唑啉OX100和LU105協(xié)同作用以抑制致敏鼠中DC的遷移。
實施例5單獨或與OX100關聯，噁唑啉OX100活性對鼠中樹狀細胞遷移抑制的研究設備和方法試劑在丙酮和鄰苯二甲酸二丁酯(1∶1)的混合物中即時稀釋FITC(異硫氰酸熒光素，Sigma，St Louis，MO)。
抑制劑噁唑啉OX100和AK100(如上所述)由“Laboratoires Expanscience”提供并單獨配制或在與局部施用相容的惰性載體中彼此關聯配制[OX100(0.05％)±AK100(0.05％)]。在鼠的耳朵上施加不同的配制劑每天兩次連續(xù)4天。在最后的施加之后三小時，在兩個耳朵(一個處理的和另一個未處理的(對照))上施加1.5％的FITC。
鼠中朗格漢斯細胞(LC)和樹狀細胞(DC)的遷移在鼠中在體內評價兩種分子的效果。在兩個耳朵的皮膚上施加1.5％的FITC(2×5μl)。24h以后，處死鼠和從耳神經節(jié)和頸神經節(jié)(排液神經節(jié)，以下稱為GL)或從腘神經節(jié)(非排液神經節(jié)，負面對照)制備細胞懸浮液。切割組織并將細胞由過濾(100μm過濾器，Falcon，BectonDickinson)分離和然后洗滌。然后將細胞在600×g(m×s-2)下在三碘苯甲酰氨基葡萄糖梯度(在RPMI1640中的14.5％，7.5％SVF)上離心10分鐘。將界面細胞收回，清洗和然后采用抗-CDS86 PE-共軛的，biot-MHCCLII mAbs AC加鏈霉抗生物素蛋白-Cya(PharMingen)標記并由通量細胞計量術分析。僅計數FITC+，PE+和Cya+，這是由于它們表示在半抗原施加之后從皮膚遷移到GL的細胞種群。
結果載體單獨的局部施加并不引起LG中FITC+DC數目的任何改變。因此載體對DC的遷移能力不具有任何效果。
下表5顯示DC遷移的結果。
表5

用噁唑啉OX100的0.05％含量和AK100的0.05％含量抑制相似比例的在施加FITC半抗原之后在LG的DC遷移，沒有顯著的差異。
當關聯兩種類型分子時，此抑制更顯著。結果是，相當令人驚奇地展示如果使用由FITC半抗原致敏的鼠模型，噁唑啉OX100顯著抑制DC到LG的遷移。此外，OX100和AK100協(xié)同作用以抑制致敏鼠中DC的遷移。
實施例6包括噁唑啉OX100的美容品日用乳膏對于高度過敏、刺激的皮膚或具有變應性素質的皮膚的效果評價與皮膚病學家合作，在人志愿者上測試包括如下物質的美容品日用乳膏0.1wt％的OX100和2wt％白羽扇豆肽提取物，LU105，作為乳膏總重量的函數。
主要目的是在產品正常使用中評價該日用乳膏的臨床效力和美容品可接受性。
將測試產品提供給具有必須公共信息的開業(yè)醫(yī)生，皮膚病學家向他的患者提供產品，規(guī)定足夠的每日施加方法，即每天至少施加2次。早晚在清潔和干燥皮膚上將產品施加到臉上。
對每個志愿者的研究總持續(xù)時間是4周，及在此4周施加時間之前和之后記錄兩次觀察結果。
在最后的訪問期間非指導性地詢問志愿者不希望的局部效果的可能發(fā)生。
根據對73位婦女描述的方案進行測試，該73位婦女包括37位具有敏感皮膚和36位具有刺激皮膚。
在從0到9變化的等級上評價結果。0的標記相應于在治療之前和之后皮膚的零變化，從1到3變化的標記相應于在治療之前和之后皮膚的輕微變化，從4到6變化的標記相應于在治療之前和之后皮膚的中等變化，和從7到9變化的標記相應于在治療之前和之后皮膚的大變化。
下表6包含結果。


皮膚病學家的總體評價(10以外的平均標記)

這些各種結果顯示該日用乳膏顯著改進高度敏感，刺激皮膚和易變應性皮膚的狀況。
因此沒有香料和著色劑配制的該乳膏，有效增潤表皮的上層和提供對高度敏感，刺激皮膚和易變應性皮膚的適當響應。
測試的乳膏也由消費者評價為愉快地使用及良好的美容品質量如令人愉快的質地，非油膩感，和在施加之后的舒服感覺。在效力方面，志愿者感覺到皮膚對攻擊性污染或干燥環(huán)境的反應性降低，敏感性皮膚刺激和主觀癥狀的減輕，對美容品(洗滌產品)耐受性的改進，立即和長期的保護性和安撫效果(75％人口)，突然不舒服感的下降(73％)，和耐受性閾值的改進(70％)?？傮w上，他們中的89％滿意測試的乳膏。
最后，因此相當令人驚奇地展示與LU105關聯的OX100抑制幾乎所有的DC向LG的遷移。此外，OX100和LU100協(xié)同作用以抑制致敏鼠中DC的遷移。
因此相當令人驚奇地展示引入美容品乳膏的相同比例OX100和LU105使得能夠實現表皮上層的增潤和提供對高度敏感，刺激皮膚或易變應性皮膚的適當解決方案。
權利要求
1.組合物，其包括至少一種選自噁唑啉的活性化合物以抑制朗格漢斯細胞的遷移。
2.根據權利要求1的組合物，其特征在于該噁唑啉滿足如下通式 類型1 類型2 類型3其中R1表示線性或支化，飽和或不飽和的C1-C40烴基并可能包括一個或幾個烯屬不飽和，和一個或幾個選自羥基(OH)和C1-C6烷氧基(OC1-C6)的取代基，R2，R3，R4，和R5獨立地表示氫原子、羥基、或線性或支化，飽和或不飽和，可能包括一個或幾個烯屬不飽和，和一個或幾個選自如下的取代基的C1-C30烴基羥基(OH)、C1-C6烷氧基(OC1-C6)和C1-C6羰基烷氧基(COOC1-C6)。
3.根據權利要求2的組合物，其特征在于該噁唑啉是選自如下的類型1噁唑啉2-十一烷基-4-羥甲基-4-甲基-1，3-噁唑啉、2-十一烷基-4，4-二甲基-1，3-噁唑啉、(E)-4，4-二甲基-2-十七碳-8-烯基-1，3-噁唑啉、4-羥甲基-4-甲基-2-十七烷基-1，3-噁唑啉、(E)-4-羥甲基-1-4-甲基-2-十七碳-8-烯基-1，3-噁唑啉、和2-十一烷基-4-乙基-4-羥甲基-1，3-噁唑啉。
4.根據權利要求3的組合物，其特征在于該噁唑啉是稱為OX-100的2-十一烷基-4，4-二甲基-1，3-噁唑啉并且它的結構式是
5.根據權利要求1-4之一項的組合物，其特征在于它也包括至少一種有利地選自如下的金屬蛋白酶(MMP)抑制劑金屬蛋白酶的組織抑制劑、α-2-巨球蛋白、纖溶酶原激活物抑制劑、鋅螯合劑、苔蘚抑素-1、抗生素、結構相似于MMP底物結構的合成或天然肽、視黃醛衍生物、抗氧劑、抗癌劑、麥芽水解產物、海藻提取物、鯊魚軟骨提取物和羽扇豆的肽提取物。
6.根據權利要求5的組合物，其特征在于該MMP抑制劑選自羽扇豆的肽提取物，優(yōu)選提取物B(LU105)。
7.根據權利要求5的組合物，其特征在于該MMP抑制劑選自視黃醛衍生物。
8.根據權利要求1-4任意一項的組合物，其特征在于它也包括至少一種選自如下的化合物PKC抑制劑、抗炎劑、安撫劑、免疫抑制劑、離子螯合劑、鏈烷醇酰胺、噁唑烷酮和氨基甲酸衍生物。
9.根據以上權利要求任意一項的組合物，其特征在于與所述組合物的總重量相比較，噁唑啉的濃度在大約0.001wt％-大約10wt％之間。
10.根據以上權利要求任意一項的組合物作為藥物的用途。
11.至少一種權利要求1-4任意一項中定義的噁唑啉或根據權利要求1-9任意一項的組合物用于制備藥物的用途，該藥物可用于抑制如下細胞的遷移樹狀細胞、真皮樹突細胞、單核細胞、淋巴細胞、角質形成細胞、肥大細胞和上皮細胞。
12.根據權利要求11的用途，其特征在于所述藥物可用于抑制朗格漢斯細胞的遷移。
13.根據權利要求11的用途，其特征在于所述藥物可用于皮膚和/或粘膜的變應性反應和/或炎性反應和/或刺激性反應的治療或預防。
14.根據權利要求11的用途，其特征在于在由危險信號誘導的朗格漢斯細胞遷移之后，所述藥物可用于皮膚和/或粘膜的反應或病理學的治療或預防。
15.根據權利要求11的用途，其特征在于所述藥物可用于由化學或金屬半抗原誘導的反應或病理學的治療或預防。
16.根據權利要求11的用途，其特征在于所述藥物可用于敏感性和/或反應性和/或不舒服和/或不耐受性皮膚和/或粘膜、顯示屏蔽故障和/或顯示與內在老化、外在老化或激素老化有關的免疫不平衡的皮膚和/或粘膜的治療或預防。
17.根據權利要求11的用途，其特征在于所述藥物可用于特應性濕疹和/或接觸性濕疹、炎性皮炎如牛皮癬、刺激性皮炎、自身免疫疾病、光免疫抑制或移植排異的治療或預防。
18.根據權利要求11的用途，其特征在于所述藥物可用于降低組合物或香料的致敏和/或刺激本質。
19.一種治療敏感性、刺激的，不耐受或易變應性皮膚和/或粘膜，或老化皮膚和/或粘膜的美容方法，向該皮膚和/或粘膜施加危險信號，其顯示皮膚屏蔽障礙，具有皮疹或顯示與內在老化、外在老化或激素老化有關的非病理學免疫不平衡，其特征在于該方法由如下操作組成向皮膚和/或粘膜施加根據權利要求1-9的組合物或至少一種選自權利要求1-4任意一項中定義的噁唑啉的活性化合物。
全文摘要
本發(fā)明涉及至少含有噁唑啉的組合物，其任選結合有至少一種化合物如金屬蛋白酶抑制劑、PKC抑制劑、抗炎劑、安撫劑、免疫抑制劑、離子螯合劑、鏈烷醇酰胺、噁唑烷酮和氨基甲酸衍生物。本發(fā)明還涉及這類組合物作為藥物的用途，具體而言用于預防或治療變應性和/或炎性和/或刺激性源或由于危險信號的皮膚病理學。本發(fā)明進一步涉及一種敏感性、刺激的、不耐受、易變應性、老化皮膚和/或粘膜的美容治療方法，該皮膚和/或粘膜顯示皮膚屏蔽障礙，或顯示非病理學免疫不平衡，該方法由如下操作組成向皮膚和/或粘膜施加這樣的組合物。
文檔編號A61K45/00GK1617704SQ02827692
公開日2005年5月18日 申請日期2002年12月27日 優(yōu)先權日2001年12月27日
發(fā)明者P·姆西卡, N·皮卡爾迪, A·皮奇里利 申請人:科學發(fā)展實驗室