專利名稱：酪氨酰衍生物及其作為p2x的制作方法
背景技術(shù)：
本發(fā)明大體上涉及嘌呤P2受體領(lǐng)域。具體的，本發(fā)明涉及新的嘌呤P2X受體化合物及其制備方法。更具體的，本發(fā)明涉及化合物，它們的中間體，及其具有P2X受體亞型7(P2X7)對映體結(jié)合抑制活性，且具有預(yù)防和/或治療與腺苷5’-三磷酸酯或其它天然或合成的核苷酸相關(guān)的疾病的作用的對映異構(gòu)體。
P2受體通常分為胞外核苷酸的代謝型核苷酸受體或變力性受體。代謝型核苷酸受體(通常表示為P2Y或P2Yn，其中“n”是表示亞型的下標(biāo)整數(shù))不同于變力性受體(通常表示為P2X或P2Xn)，因?yàn)樗鼈兓诓煌幕究缒ば盘栟D(zhuǎn)導(dǎo)方式P2Y受體通過G蛋白-耦合系統(tǒng)起作用，而P2X受體是配體-門控離子通道。這些P2X受體的配體是ATP，和/或其它天然的核苷酸，例如，ADP，UTP，UDP，和/或合成的核苷酸，例如2-甲硫基ATP。
人們已經(jīng)提出了P2受體的一種治療作用，例如，用于囊狀纖維化(Boucher等人(1995)Belardinelli等(eds)腺苷酸和腺嘌呤核苷酸從分子生物學(xué)到綜合生理學(xué)(From Molecular Biology to IntegrativePhysiology)(Kluwer Acad，Norwell Mass.)第525-532頁)，糖尿病(Loubatieres-Mariani等(1995)Belardinelli等人(eds)，同上，第337-345頁)，免疫性和炎癥性疾病(Di Virgilio等(1995)Belardinelli等(eds)，同上，第329-335頁)，惡性腫瘤(Rapaport(1993)Drug Dev.Res.28428-431)，便秘和腹瀉(Milner等(1994)Kamm等(eds.)便秘及相關(guān)的失調(diào)Pathophysiology and Management in，Adults andChildren(Wrightson Biomedical，Bristol)第41-49頁)，行為紊亂諸如癲癇癥，沮喪和衰老-相關(guān)的變性疾病(Williams(1993)Drug.Dev.Res.28438-444)，避孕和不孕(Foresta等(1992)J.Biol.Chem.25719443-19447)，以及傷口愈合(Wang等(1990)Biochim.Biophys.Res.Commun.166251-258)。
迄今為止，已經(jīng)鑒定了至少7個P2X受體及其cDNA編碼序列。P2X1cDNA克隆自大鼠輸精管的平滑肌(Valera等(1994)Nature 371516-519)，且P2X2cDNA克隆自PC12細(xì)胞(Brake等(1994)Nature 371519-523)。根據(jù)它們與P2X1且P2X2的序列相似性，其它5個P2X受體已在cDNA文庫中發(fā)現(xiàn)(P2X3Lewis等(1995)Nature 377432-435，Chen等(1995)Nature 377428-431；P2X4Buell等(1996)EMBO J.1555-62，Seguela等(1996)J.Neurosci.5448-55，Bo等(1995)FEBS Lett.375129-133，Soto等(1996)Proc.Natl.Acad.Sci.USA 933684-3688，Wang等(1996)Biochem.Biophys.Res.Commun.220196-202；P2X5Collo等(1996)J.Neurosci.162495-2507，Garcia-Guzman等(1996)FEBS Lett.388123-127；P2X6Collo等(1996)，同上述，Soto等(1996)Biochem.Biophys.Res.Commun.223456-460；P2X7Surprenant等(1996)Science 272735-738)。大鼠P2X受體氨基酸序列的比較參見Buell等的(1996) Eur.J.Neurosci.82221-2228。
快速激活的天然P2X受體形式，非選擇性陽離子通道通過ATP激活。大鼠P2X1和大鼠P2X2具有相等的Na+和K+滲透性但顯著地小于對Cs+的滲透性。由P2X受體形成的通道通常具有高度的Ca2+滲透性?？寺〉拇笫驪2X1，P2X2和P2X4受體顯示出與天然受體相同的Ca2+滲透性。然而，通過P2X受體形成離子微孔或結(jié)合ATP的機(jī)制是未知的。
多種組織和細(xì)胞類型，包括上皮的，免疫的，肌肉的和神經(jīng)元的，表達(dá)至少一種形式的P2X受體。P2X4受體在大鼠中樞神經(jīng)系統(tǒng)中的廣泛分布表明了中樞神經(jīng)系統(tǒng)中P2X4-介導(dǎo)的活動的作用。然而，對單獨(dú)P2X受體作用的研究受缺乏受體亞型-特異性激動劑和拮抗劑的阻礙。例如，一種用于研究ATP-門控通道的激動劑為α，β亞甲基ATP(meATP)。然而，P2X受體對激動劑顯示出不同的敏感性其中P2X1和P2X2分別為meATP-敏感的和不敏感的。此外，meATP與P2X受體的結(jié)合并不總是在開放的通道中發(fā)生。P2X受體在大鼠腦中的主要形式，P2X4和P2X6受體，不能被蘇拉明(suramin)或PPADS阻斷。P2X受體的這兩種形式也不被meATP激活，因此在用現(xiàn)代藥理學(xué)手段進(jìn)行的研究中是難控制的。
P2X1-6受體的功能性特性基本上類似于其它兩種促離子型受體，煙堿酸和興奮性氨基酸受體的，且因此對超過大約200 D的陽離子是相對非滲透性的。
促離子型P2X家族的一個最重要成員是P2X7受體。Di Virgilio，F(xiàn).，等(1998)Cell Death and Differentiation 5191；Di Virgilio，F(xiàn).，等(1995)Immunology Today 16524。P2X7離子通道與這些通道顯著地不同，其由595個氨基酸(AA)長的未知數(shù)目的亞基(比其它6個P2X受體長200 AA)聚合形成的，且通過高濃度的胞外ATP刺激產(chǎn)生一種不同大小(3-5nm)的非選擇性膜微孔并能滲透分子量高達(dá)900道爾頓的親水性分子。Suprenant，A.，等(1996)Science 272735。
選擇性激活分枝桿菌-感染細(xì)胞中的P2X7受體可提供一種用于治療肺結(jié)核的新方法，以及一種富含于P2X7受體中用于許多腫瘤的有效抗癌劑。這些受體主要地，若非排它地，由單核吞噬細(xì)胞表達(dá)，其介導(dǎo)細(xì)胞毒素應(yīng)答、細(xì)胞因子釋放和細(xì)胞融合。Di Virgilio，F(xiàn).，等(1998)Drug Dev.Res.45207；Falzoni，S.，等(1995)J.Clin.Invest.951207。巨噬細(xì)胞和小神經(jīng)膠質(zhì)細(xì)胞中P2X7受體的激活導(dǎo)致成熟白介素-1β在對脂多糖(LPS)刺激的應(yīng)答中大量和快速地釋放。
IL-1β在免疫應(yīng)答誘導(dǎo)中的主要重要性，包括促進(jìn)對抗原的應(yīng)答，前列腺素的合成，成纖維細(xì)胞、血液嗜中性白細(xì)胞的增殖，以及誘導(dǎo)其它細(xì)胞因子的合成。由于可能與免疫調(diào)節(jié)和炎性反應(yīng)相關(guān)，發(fā)展選擇性P2X7拮抗劑將是最重要的。
人們已經(jīng)證明了人巨噬細(xì)胞對評價(jià)P2X7激動劑和拮抗劑非常有用?；衔颣N62(1-N，0-(雙(1，5-異喹啉磺?；?-N-甲基-L-酪氨?；?-4-苯基哌嗪)是一種以500nM的濃度完全抑制P2X7受體的最有效的拮抗劑。Gargett，C.E.等(1997)B.J.Pharmacol.1201483。KN62是一種Ca2+/鈣調(diào)蛋白-依賴的蛋白激酶II(CaMK II)自磷酸化的特異性細(xì)胞-可滲透性抑制因子且可用作評價(jià)CaMK II作用的藥理學(xué)手段。Hidaka，H等(1992)Ann.Rev.Pharmacol.Toxicol.，32377(1992)。
CaMK II是一種其應(yīng)答似乎是由鈣調(diào)蛋白介導(dǎo)的重要激酶，而且被認(rèn)為是神經(jīng)介質(zhì)合成和囊內(nèi)釋放的調(diào)節(jié)因子。相同的化合物KN62通過直接阻斷激活的Ca2+的流入顯著地抑制受激兒茶酚胺的釋放和分泌兩種功能。Maurer，J.A.等(1996)J.Neurochem 66105。KN62，以非細(xì)胞毒素的濃度(2μM)，增強(qiáng)阿霉素-抗性細(xì)胞中鬼臼亞乙苷(etoposide)(VP-16)的細(xì)胞毒性，且這些是由拓?fù)洚悩?gòu)酶II-介導(dǎo)的DNA可裂解復(fù)合物的形成誘導(dǎo)的VP-16的增強(qiáng)(從2-到4-倍)所引起的。Kawamura，K.，等(1996)Biochem Phannacol.121903。在KN62存在下由VP-16誘導(dǎo)的DNA損傷導(dǎo)致細(xì)胞程序死亡的快速導(dǎo)入以及細(xì)胞周期“S期”的細(xì)胞缺失。
因此，所需要的是P2X7受體亞型的特異性激動劑和拮抗劑，尤其是，用于有效在體內(nèi)進(jìn)行治療患者的藥劑，以及用于鑒定P2X7受體-特異性激動劑和拮抗劑化合物的方法。
發(fā)明概述本發(fā)明包括不同的新化合物，它們的中間體，其藥用鹽，治療醫(yī)學(xué)病癥的方法以及鑒定哺乳動物中受體的方法。
本發(fā)明一個目的是提供新的化合物，其中間體，以及它們的藥用鹽。
本發(fā)明的另一個目的是提供具有比已知配體更廣泛的治療指數(shù)的P2X7受體的選擇性配體。
本發(fā)明的另一個目的是提供P2X7受體拮抗劑。
本發(fā)明的另一目的是提供具有抗炎活性的化合物。
本發(fā)明的又一個目的是提供具有增強(qiáng)內(nèi)分泌功能以及激素調(diào)節(jié)活性的化合物。
本發(fā)明的另一個目的是提供用于調(diào)節(jié)或抑制免疫應(yīng)答的化合物。
本發(fā)明的另一個目的是提供當(dāng)單獨(dú)或與其它藥劑結(jié)合給藥時(shí)具有誘導(dǎo)細(xì)胞程序死亡活性的化合物。
本發(fā)明的其它的目的和優(yōu)點(diǎn)將體現(xiàn)在下面的詳細(xì)說明以及表，和附圖中。
附圖的簡要說明附

圖1說明了通式I化合物的基本合成流程。
附圖2說明了通式II化合物的基本合成流程。
附圖3說明了通式III化合物的基本合成流程。
附圖4說明了通式IV化合物的基本合成流程。
表1說明了化合物在1mM ATP存在下抑制人單核細(xì)胞中鈣流入的IC50值。
發(fā)明詳述本申請發(fā)明人已經(jīng)合成和評價(jià)了一系列P2X7受體配體的拮抗劑活性。
本發(fā)明化合物的基本結(jié)構(gòu)被描述為通式I，II，III，和IV 通式I其中R1和R2分別為氫，C1-C4烷基，C1-C4烷氧基，鹵素，氰基，硝基，氨基，或C1-C4?；?；R3，R4，R5，R6，R7，和R8分別為CH或N；R9為氫或甲基；R10為羰基或(CH2)n；其中n為0，1，2，3或4；R11為N或CH；R12為N或CH；X1和X2為鹵素或氚；以及X3為N或CH。

通式II其中R1是氫，C1-C4烷基，C1-C4烷氧基，C1-C4?；?，鹵素，氰基，硝基，氨基，烷基氨基，或二烷基氨基；X1和X2分別為氫，氘，氚，或鹵素；R9為甲基或氫。
通式III其中R1和R2分別為氫，C1-C4烷基，C1-C4烷氧基，C1-C4酰基，鹵素，氰基，硝基，氨基，烷基氨基，或二烷基氨基；R9為氫或甲基；X1和X2分別為氫，氘，氚，或鹵素；且X3為N或CH。
通式IV其中R1和R2分別為氫，C1-C4烷基，C1-C4烷氧基，鹵素，氰基，硝基，或氨基；R3，R4，R5，R6，R7，和R8分別為CH或N；n為0，1，2，3，4；且如果當(dāng)n是0時(shí)R1或R2不為氫。
附圖1說明了通式I化合物及其中間體形成的合成過程。概括地說，這些化合物是由N-Boc-保護(hù)的-酪氨酸衍生物制備的。這些氨基-保護(hù)的前體被用HOBt和EDC轉(zhuǎn)變?yōu)榧せ畹?-羥基-1，2，3-苯并三唑(HOBt)酯，并耦合合適取代的芳基，芳烷基，雜芳基，或雜芳烷基哌嗪或哌啶來提供良好產(chǎn)率中必要的酰胺。酚醛陰離子酪氨酰根化合物(原位用氫化鈉產(chǎn)生)通過用必要的雜芳基磺酰氯化物的二氯甲烷(CH2Cl2)溶液處理被轉(zhuǎn)化為相應(yīng)的雜芳基磺酰酯。胺保護(hù)叔-丁氧羰基(Boc)基團(tuán)被與CH2Cl2溶液中的三氟乙酸(TFA)作用而方便地去除來提供相應(yīng)的自由胺。這些中間體然后耦合過量的目的雜芳基磺酰氯化物來提供可接受的生產(chǎn)中的目的磺酰胺。
附圖2說明了通式II化合物及其中間體形成的合成過程。概括地說，這些化合物是由N-Boc-保護(hù)的-酪氨酸衍生物制備的。這些氨基-保護(hù)的前體被用HOBt和EDC轉(zhuǎn)變?yōu)榧せ畹?-羥基-1，2，3-苯并三唑(HOBt)酯，并耦合合適的3，4-二氫-1 H-吡嗪并[1，2-α]吲哚來提供良好產(chǎn)率中必要的酰胺。酚醛陰離子酪氨酰根化合物(原位用氫化鈉產(chǎn)生)通過用必要的異喹啉磺酰基氯化物的二氯甲烷(CH2Cl2)溶液處理被轉(zhuǎn)化為相應(yīng)的異喹啉磺?；?。胺保護(hù)叔-丁氧羰基(Boc)基團(tuán)被與CH2Cl2溶液中的三氟乙酸(TFA)作用而方便地去除來提供相應(yīng)的自由胺。這些中間體然后與過量的目的異喹啉磺?；然锺詈蟻硖峁┛山邮艿纳a(chǎn)中的目的磺酰胺。
附圖3說明了制備通式III化合物及其中間體的合成流程圖。這些化合物是由適當(dāng)取代的N-Boc-保護(hù)的-酪氨酸制備的。這些前體被用HOBt和EDC轉(zhuǎn)變?yōu)榧せ畹?-羥基-1，2，3苯并三唑(HOBt)酯，并與期望取代的-N-芳基哌嗪耦合來提供良好產(chǎn)率所必要的酰胺。酚醛陰離子酪氨酰根化合物(原位用氫化鈉產(chǎn)生)通過用必要的3-吡啶磺酰氯化物的二氯甲烷(CH2Cl2)溶液處理被轉(zhuǎn)化為相應(yīng)的3-吡啶磺酰酯。胺保護(hù)的叔-丁氧羰基(Boc)基團(tuán)被與CH2Cl2溶液中的三氟乙酸(TFA)作用而方便地去除來提供相應(yīng)的自由胺。這些中間體然后與過量的3-吡啶磺酰氯化物耦合來提供可接受的生產(chǎn)中的目的產(chǎn)物。
附圖4表明了通式IV化合物及其中間體形成的合成過程。概括地說，這些化合物是由N-Boc-保護(hù)的-酪氨酸衍生物制備的。這些氨基保護(hù)的前體被用HOBt和EDC轉(zhuǎn)變?yōu)榧せ畹?-羥基-1，2，3苯并三唑(HOBt)酯，并與合適取代的-N-芳基哌嗪或取代的-N-芳烷基哌嗪耦合，來提供良好產(chǎn)率必要的酰胺。酚醛陰離子酪氨酰根化合物(原位用氫化鈉產(chǎn)生)通過用必要的雜芳基磺酰氯化物的二氯甲烷(CH2Cl2)溶液處理被轉(zhuǎn)化為相應(yīng)的雜芳基磺酰酯。胺保護(hù)叔-丁氧羰基(Boc)基團(tuán)被與CH2Cl2溶液中的三氟乙酸(TFA)作用而方便地去除來提供相應(yīng)的自由胺。這些中間體然后與過量的目的異喹啉磺?；然锺詈蟻硖峁┛山邮艿纳a(chǎn)中的目的磺酰胺。
其中化合物，及其鹽的多種形式被使用，這些也指單一的化合物或鹽。任意的不對稱碳原子可存在于(R)--，(S)-或(R，S)結(jié)構(gòu)中。在雙鍵或環(huán)位置的取代基可能為順式-(Z)或反式(E)的形式。因此化合物可作為異構(gòu)體的混合物或作為純異構(gòu)體存在。如果化合物以互變異構(gòu)的形式存在，則每一互變異構(gòu)的形式無論以平衡形式或主要以一種形式存在均被包括在發(fā)明中。
確信本發(fā)明的化合物是充分堿性，(例如，氨基衍生物)或酸性的(例如，羧酸衍生物)以形成鹽。通式I化合物的藥用鹽在本發(fā)明的范圍之中。本領(lǐng)域的技術(shù)人員可以理解，藥用鹽包括，但不限于，無機(jī)酸的鹽諸如鹽酸鹽，硫酸鹽，磷酸鹽，氫溴酸鹽，及其硝酸鹽或有機(jī)酸的鹽諸如蘋果酸鹽，馬來酸鹽，延胡索酸鹽，酒石酸鹽，琥珀酸鹽，檸檬酸鹽，乙酸鹽，乳酸鹽，甲基磺酸鹽，p-甲苯磺酸鹽，棕櫚酸鹽，水楊酸鹽，及其硬脂酸鹽。其它酸諸如草酸，雖然其本身并非藥學(xué)上可接受的，可被用于獲得本發(fā)明化合物及其藥用鹽的中間體。
具有尤其顯著的IC50值的化合物對于鑒定和標(biāo)記哺乳動物中的P2X受體是有用的。這將使它們被用作P2X受體的診斷劑。
化合物以及它們的中間體被通過下列的步驟來形成步驟a.化合物B1合成的常規(guī)方法。
附圖1的化合物B1合成的常規(guī)方法(A)。0℃冷卻的A1(lmmole)無水DMF(5mL)溶液被加入EDC(211mg，1.1mmol，1.1equiv.)，HOBt(1.1mmol)和合適的N-取代的哌嗪(1.1mmol)。此混合物被攪拌18h后進(jìn)行真空濃縮。殘余物被溶于EtOAc(10mL)，用水(5mL)洗滌然后用鹽水(5mL)洗滌。有機(jī)層被干燥(Na2SO4)并真空濃縮。通過柱層析純化殘余物來提供衍生物B1。
1-[(S)-N-叔丁氧羰基-N-甲基-酪氨?；鵠-4-(芐基)-哌嗪。按照常規(guī)方法(A)，此獲得的產(chǎn)物為白色固體(產(chǎn)率＞95％)；m.p.＝104-106℃，[]＝-63.7，在CHCl3中c＝0.91％。1H-NMR(CDCl3)1.36(s，9H)，2.28(m，4H)，2.79(s，3H)，2.83(s，2H)，2.89(dd，J＝16.7和7.3Hz，2H)，3.49(m，4H)，5.21(t，J＝7.3Hz，1H)，5.85(s，1H)，6.72(d，J＝8.3Hz，2H)，7.05(d，J＝8.3Hz，2H)，7.20(m，5H)。
1-[(S)-N-叔丁氧羰基-N-甲基-酪氨?；鵠-4-(苯乙基)-哌嗪。按照常規(guī)方法(A)，此獲得的產(chǎn)物為白色固體(產(chǎn)率46％)；m.p.＝147-150℃，[]＝-46.8，在CH2Cl2中c＝1.5％。1H-NMR(CDCl3)1.37(s，9H)，2.38(m，4H)，2.58(m，2H)，2.75(m，2H)，2.81(s，3H)，2.89(dd，J＝14.1和8.3Hz，2H)，3.49(m，4H)，5.21(t，J＝8.3Hz，1H)，5.49(s，1H)，6.70(d，J＝8.3Hz，2H)，7.00(d，J＝8.3Hz，2H)，7.23(m，5H)。
1-[(S)-N-叔丁氧羰基-N-甲基-酪氨?；鵠-4-(4-氟苯基)-哌嗪。按照常規(guī)方法(A)，獲得此產(chǎn)物為白色固體(產(chǎn)率94％)；m.p.＝67-69℃，[]＝-85.4，在CHCl3中c＝1.29％。1H-NMR(CDCl3)1.34(s，9H)，2.78(m，3H)，2.58(m，2H)，2.89(dd，J＝16.7和7.3Hz，2H)，3.07(m，4H)，3.50(m，4H)，5.21(t，J＝7.3Hz，1H)，5.85(s，1H)，6.86(m，8H)。
1-[(S)-N-叔丁氧羰基-N-甲基-酪氨?；鵠-4-(4-氯苯基)-哌嗪。按照常規(guī)方法(A)，獲得此產(chǎn)物為白色固體(產(chǎn)率78％)；m.p.＝73-75℃，[]＝-77，在CHCl3中c＝0.76％。1H-NMR(CDCl3)1.39(s，9H)，1.56(m，2H)，2.89(s，3H)，2.95(m，4H)，3.54(m，4H)，5.25(t，J＝7.2Hz，1H)，6.78(m，3H)，7.02(d，J＝8.4Hz，1H)，7.09(d，J＝8.2Hz，2H)，7.22(m，2H)，9.46(s，1H)。
1-[(S)-N-叔丁氧羰基-N-甲基-酪氨?；鵠-4-(4-碘代苯基)-哌嗪。按照常規(guī)方法(A)，獲得此產(chǎn)物為黃色固體(產(chǎn)率92％)；m.p.＝73-75℃，[]＝-65.4，在CHCl3中c＝1.02％。1H-NMR(CDCl3)1.38(s，9H)，2.82(s，3H)，2.93(dd，J＝14.6和7.2Hz，2H)，3.12(m，4H)，3.51(m，4H)，5.24(t，J＝7.2Hz，1H)，5.82(s，1H)，6.61(d，J＝8.8Hz，2H)，6.72(d，J＝8.4Hz，2H)，7.10(d，J＝8.4Hz，2H)，7.52(d，J＝8.8Hz，2H)。
1-[(S)-N-叔丁氧羰基-N-甲基-酪氨酰基]-4-(對-甲苯基)-哌嗪。按照常規(guī)方法(A)，獲得此產(chǎn)物為泡沫狀油(產(chǎn)率93％)；[]＝-83.3，在CHCl3中c＝1.34％。1H-NMR(CDCl3)1.38(s，9H)，2.27(s，3H)，2.81(s，3H)，2.86(dd，J＝14和7.6Hz，2H)，3.42(m，4H)，3.54(m，4H)，5.26(t，J＝7Hz，1H)，6.80(m，4H)，7.06(m，4H)，9.5(s，1H)。
1-[(S)-N-叔丁氧羰基-N-甲基-酪氨?；鵠-4-(4-甲氧基苯基)-哌嗪。按照常規(guī)方法(A)，獲得此產(chǎn)物為泡沫狀黃色固體(產(chǎn)率89％)；[]＝-63.3，在CHCl3中c＝1.1％。1H-NMR(CDCl3)1.38(s，9H)，2.82(s，3H)，2.87(m，6H)，3.52(m，4H)，3.77(s，3H)，5.26(t，J＝7.2Hz，1H)，6.71(d，J＝8.4Hz，2H)，6.84(m，2H)，7.02(d，J＝8.6Hz，2H)，7.10(d，J＝8.6Hz，2H)，9.46(s，1H)。
1-[(S)-N-叔丁氧羰基-N-甲基-酪氨?；鵠-4-(4-硝基苯基)-哌嗪。按照常規(guī)方法(A)獲得此產(chǎn)物，為黃色固體(產(chǎn)率88％)；m.p.＝211-213℃，[]＝-66.7，在CHCl3中c＝1.02％。1H-NMR(CDCl3)1.39(s，9H)，2.74(dd，J＝14和7.6Hz，2H)，2.84(s，3H)，3.34(m，4H)，3.56(m，4H)，5.25(t，J＝7.2Hz，1H)，6.71(d，J＝3.4Hz，2H)，6.76(d，J＝3.4Hz，2H)，7.12(d，J＝8.4Hz，2H)，8.12(d，J＝9.2Hz，2H).9.5(s，1H)。
1-[(S)-N-叔丁氧羰基-N-甲基-酪氨?；鵠-4-(4-腈苯基)-哌嗪。按照常規(guī)方法(A)獲得此產(chǎn)物，為油狀(產(chǎn)率76％)；[]＝-49.7，在CHCl3中c＝1.47％。1H-NMR(CDCI3)1.39(s，9H)，1.56(m，2H)，2.84(s，3H)，3.10(m，4H)，3.52(m，4H)，5.31(t，J＝7.2Hz，1H)，6.73(d，J＝8.6Hz，2H)，6.79(d，J＝9.2Hz，2H)，7.11(d，J＝8.2Hz，2H)，7.48(d，J＝8.8Hz，2H)，9.46(s，1H)。
1-[(S)-N-叔丁氧羰基-N-甲基-酪氨酰基]-4-(4-乙?；交?-哌嗪。按照常規(guī)方法(A)獲得此產(chǎn)物，為黃色固體(產(chǎn)率)；m.p.＝℃，[]＝.1H-NMR(CDCl3)1.34(s，9H)，2.53(s，3H)，2.84(s，3H)，2.93(dd，J＝14.8and7.3Hz，2H)，3.42(m，4H)，3.54(m，4H)，5.26(t，J＝7.3Hz，1H)，5.91(s，1H)，6.77(m，J＝8Hz，4H)，7.10(d，J＝8Hz，2H)，7.87(d，J＝8Hz，2H)。
1-[(S)-N-叔丁氧羰基-N-甲基-酪氨酰基]-4-(4-氟苯甲基)-哌嗪。按照常規(guī)方法(A)獲得此產(chǎn)物，為棕色油(產(chǎn)率78％)；[]＝-62.2，在CHCl3中c＝0.49％。1H-NMR(CDCl3)1.37(s，9H)，2.37(m，4H)，2.84(s，5H)，2.94(m，1H)，3.11(m，1H)，3.53(m，4H)，4.57(m，1H)，5.16(t，J＝7.3Hz，1H)，6.78(d，J＝8.1Hz，2H)，7.00(m，J＝8.4Hz，4H)，7.21(d，J＝8.2Hz，2H)。
1-[(S)-N-叔丁氧羰基-N-甲基-酪氨酰基]-4-(4-氟苯甲?；?-哌嗪。按照常規(guī)方法(A)獲得此產(chǎn)物，為白油(產(chǎn)率97％)；[]＝-10.6，在CH2Cl2中c＝1.18％。1H-NMR(CDCl3)1.38(s，9H)，2.85(s，3H)，3.00(m，2H)，3.50(m，8H)，4.57(m，1H)，5.16(m，1H)，6.73(d，J＝8.3Hz，2H)，7.08(m，4H)，7.38(d，J＝8.2Hz，2H)。
1-[(S)-N-叔丁氧羰基-N-甲基-酪氨酰基]-4-(4-硝基苯甲基)-哌嗪。按照常規(guī)方法(A)獲得此產(chǎn)物，為棕色油(產(chǎn)率78％)；[]＝-30，在CHCl3中c＝0.46％。1H-NMR(CDCl3)1.35(s，9H)，2.35(m，4H)，2.82(s，2H)，2.89(m，2H)，2.96(s，3H)，3.51(m，4H)，4.88(m，1H)，5.19(m，1H)，6.75(d，J＝8.5Hz，2H)，7.05(d，J＝8.5Hz，2H)，7.46(d，J＝8.3Hz，2H)，8.14(d，J＝8.3Hz，2H)。
1-[(S)-N-叔丁氧羰基-N-甲基-酪氨?；鵠-4-(2-氟苯基)-哌嗪。按照常規(guī)方法(A)獲得此產(chǎn)物，為白色固體(產(chǎn)率78％)；m.p.＝73-75℃，[]＝-77，在CHCl3中c＝0.76％。1H-NMR(CDCI3)1.38(s，9H)，2.84(s，3H)，2.94(m，4H)，3.11(dd，J＝13.8和7.6Hz，2H)，3.58(m，4H)，5.26(t，J＝7.2Hz，1H)，6.76(m，3H)，7.01(m，5H)，9.46(s，1H)。
1-[(S)-N-叔丁氧羰基-N-甲基-酪氨?；鵠-4-(2-氯苯基)-哌嗪。按照常規(guī)方法(A)獲得此產(chǎn)物，為白色固體(產(chǎn)率＞95％)；m.p.＝70-72℃，[]＝-70.3，在CHCl3中c＝1.15％。1H-NMR(CDCl3)1.38(s，9H)，2.84(s，3H)，2.91(m，6H)，3.71(m，4H)，5.25(t，J＝7.2Hz，1H)，5.82(s，1H)，6.74(m，2H)，7.04(m，5H)，7.34(d，J＝9.2，Hz1H)。
1-[(S)-N-叔丁氧羰基-N-甲基-酪氨?；鵠-4-(O-甲苯基)-哌嗪。按照常規(guī)方法(A)獲得此產(chǎn)物，為白色固體(產(chǎn)率95％)；m.p.＝80-82℃，[]＝-66.7，在CHCl3中c＝1.9％。1H-NMR(CDCI3)1.38(s，9H)，2.28(s，3H)，2.74(m，6H)，2.86(s，3H)，3.65(m，4H)，5.26(t，J＝7.2Hz，1H)，6.01(s，1H)，6.74(m，2H)，7.10(m，6H)。
1-[(S)-N-叔丁氧羰基-N-甲基-酪氨酰基]-4-(2-甲氧基苯基)-哌嗪。按照常規(guī)方法(A)獲得此產(chǎn)物，為白色固體(產(chǎn)率＞95％)；m.p.＝153-155℃，[]＝-126.9，在CHCl3中c＝0.93％。[H-NMR(CDCI3)1.38(s，9H)，2.83(s，3H)，2.93(m，6H)，3.64(m，4H)，3，86(s，3H)，5.27(t，J＝7.2Hz，1H)，5.82(s，1H)，6.72(m，3H)，6.89(m，2H)，7.06(m，3H)。
1-[(S)-N-叔丁氧羰基-N-甲基-酪氨?；鵠-4-(3-氯苯基)-哌嗪。按照常規(guī)方法(A)獲得此產(chǎn)物，為黃色固體(產(chǎn)率93％)；m.p.＝60-62℃，[]＝-72，在CHCl3中c＝0.88％。1H-NMR(CDCI3)1.36(s，9H)，2.83(s，3H)，2.99(m，6H)，3.52(m，4H)，5.26(t，J＝7.2Hz，1H)，6.76(m，4H)，7.12(m，4H)，9.46(s，1H)。
1-[(S)-N-叔丁氧羰基-N-甲基-酪氨?；鵠-4-(3-三氟甲基-苯基)-哌嗪(27)。按照常規(guī)方法(A)獲得此產(chǎn)物，為黃色固體(產(chǎn)率78％)；m.p.＝102-104℃，[]＝-63.4，在CHCl3中c＝0.8％。1H-NMR(CDCl3)1.39(s，9H)，2.83(s，3H)，3.04(m，6H)，3.56(m，4H)，5.25(t，J＝7.2Hz，1H)，5.82(s，1H)，6.73(d，J＝8.3Hz，2H)，7.02(m，3H)，7.10(d，J＝8.3Hz，2H)，7.35(m，1H)。
1-[(S)-N-叔丁氧羰基-N-甲基-酪氨?；鵠-4-(2，3-二甲基苯基)-哌嗪。按照常規(guī)方法(A)獲得此產(chǎn)物，為油狀(產(chǎn)率91％)；[]＝-20.3，在CH2Cl2中c＝0.7％。1H-NMR(CDCl3)1.44(s，9H)，2.18(s，3H)，2.26(s，3H)，2.85(s，3H)，2.93(m，6H)，3.65(m，4H)，5.25(t，J＝7.2Hz，1H)，5.82(s，1H)，6.76(m，3H)，6.94(m，1H)，7.06(m，3H)。
1-[(S)-N-叔丁氧羰基-N-甲基-酪氨?；鵠-4-(3，4-二氯苯基)-哌嗪。按照常規(guī)方法(A)獲得此產(chǎn)物，為白色固體(產(chǎn)率85％)；m.p.＝77-78℃，[]＝-71.4，在CHCl3中c＝0.42％。1H-NMR(CDCl3)1.39(s，9H)，2.84(s，3H)，2.99(m，6H)，3.56(m，4H)，5.25(t，J＝7.2Hz，1H)，6.75(m，2H)，6.88(m，1H)，7.08(m，2H)，7.26(m，2H)，9.46(s，1H)。
1-[(S)-N-叔丁氧羰基-N-甲基-酪氨酰基]-4-(吡啶-2-基)-哌嗪。按照常規(guī)方法(A)獲得此產(chǎn)物，白油(產(chǎn)率89％)；[]＝-57.1，在CH2Cl2中c＝0.7％。1H-NMR(CDCI3)1.39(s，9H)，2.83(s，3H)，2.97(m，J＝7.6Hz，1H)，3.50(m，9H)，4.95(m，1H)，5.26(t，J＝7.5Hz，1H)，6.66(m，J＝8.6Hz，4H)，7.05(m，J＝8.3Hz，2H)，7.49(m，1H)，8.18(m，1H)。
1-[(S)-N-叔丁氧羰基-N-甲基-酪氨酰基]-4-(嘧啶-2-基)-哌嗪。按照常規(guī)方法(A)獲得此產(chǎn)物，白色固體(產(chǎn)率91％)；m.p.＝109-111℃，[]＝-54.5，在CH2Cl2中c＝0.27％。1H-NMR(CDCl3)1.38(s，9H)，2.83(s，3H)，3.02(m，2H)，3.53(m，5H)，3.88(m，3H)，4.92(m，1H)，5.26(t，J＝7.5Hz，1H)，6.53(m，1H)，6.72(m，2H)，7.09(m，J＝8.3Hz，2H)，8.32(m，1H)。
1-[(S)-N-叔丁氧羰基-N-甲基-酪氨?；鵠-4-(芐基)-哌啶。按照常規(guī)方法(A)獲得此產(chǎn)物，為白色固體(產(chǎn)率＞95％)；m.p.＝70-72℃，[]＝-61.7，在CH2Cl2中c＝0.46％。1H-NMR(CDCl3)1.39(s，9H)，1.62(m，5H)，2.50(m，3H)，2.86(m，J＝12.6和6.8Hz，6H)，3.95(m，1H)，4.58(m，1H)，5.21(t，J＝6.8Hz，1H)，5.85(s，1H)，6.72(m，J＝7.5Hz，2H)，7.10(m，4H)，7.25(m，3H)。
1-[(S)-N-叔丁氧羰基-N-甲基-酪氨?；鵠-4-(4-氟苯基)-哌嗪。按照常規(guī)方法(A)獲得此產(chǎn)物，為泡沫狀黃色油(產(chǎn)率87％)；[]＝+7.0，在CH2Cl2中c＝0.43％。1H-NMR(CDCl3)1.43(s，9H)，2.93(m，6H)，3.57(m，4H)，4.82(t，J＝8.6Hz，1H)，5.45(s，1H)，6.75(m，4H)，6.93(d，J＝8.4Hz，2H)，7.04(d，J＝8.4Hz，2H)。
1-[(S)-N-叔丁氧羰基-N-甲基-酪氨酰基]-4-(O-甲苯基)-哌嗪。按照常規(guī)方法(A)獲得此產(chǎn)物，為白色固體(產(chǎn)率94％)；m.p.＝80-82℃，[]＝+14.9，在CH2Cl2中c＝1.03％。1H-NMR(CDCl3)1.43(s，9H)，2.26(s，3H)，2.31(m，1H)，2.69(m，3H)，2.92(d，J＝6.9Hz，2H)，3.29(m，1H)，3.46(m，1H)，3.69(m，2H)，4.85(dd，J＝15.7和7.3Hz，1H)，5.47(d，J＝8.6Hz，1H)，6.20(s，1H)，6.74(d，J＝8.4Hz，2H)，6.86(d，J＝7.7Hz，1H)，7.03(m，J＝8.4Hz，3H)，7.15(t，J＝7.4Hz，2H)。吲哚-2-基)-1-(4-羥基-芐基)-2-氧代-乙基]-氨基甲酸叔丁基酯。通過常規(guī)方法(A)獲得此產(chǎn)物。m.p.85-87℃；[a]＝-4.1，在CHCl3中c＝0.9％；1H-NMR(CDCI3)d1.44(s，9H)，2.90(t，J＝4Hz，2H)，3.52(m，1H)，3.81(m，3H)，.4.43(m，1H)，4.86(m，2H)，5.43(d，J＝10.8Hz，1H)，5.65(s，1H)，6.1(s，1H)，6.54(d，J＝6.8Hz，2H)，6.96(dd，J＝8.2和5.8Hz，2H)，7.129(m，3H)，7.56(d，J＝8.0Hz，1H)。吲哚-2-基)-1-(4-羥基-芐基)-2-氧代-乙基]-甲基-氨基甲酸叔丁基酯。通過常規(guī)方法(A)獲得此產(chǎn)物。m.p.＝130-132℃；[a]＝-9.47，在CHCl3中c＝0.35％；1H-NMR(CDCI3)d1.42(s，9H)，2.71(s，3H)，2.82(t，J＝4.0Hz，2H)，3.96(m，4H)，.4.43(m，1H)，4.84(m，2H)，5.33(d，J＝10.6Hz，1H)，5.43(t，J＝7.2Hz，1H)，6.34(dd，J＝12.2和7.2Hz，1H)，6.64(m，1H)，7.15(m，5H)，7.57(d，J＝8.2Hz，1H)。吲哚-2-基)-1-(4-羥基-芐基)-2-氧代-乙基]-甲基-氨基甲酸叔丁基酯。
通過常規(guī)方法(A)獲得此產(chǎn)物。m.p.65-67℃；[a]＝-79.3，在CHCl3中c＝1％；1H-NMR(CDCI3)d1.41(s，9H)，2.84(s，3H)，2.96(m，2H)，4.15(m，4H)，.4.84(t，J＝14.6Hz，1H)，5.02(t，J＝14.6Hz，1H)，5.37(d，J＝8.6Hz，1H)，5.53(d，J＝6.2Hz，1H)，6.26(dd，J＝12.0和7.2Hz，1H)，6.73(m，2H)，7.13(m，5H)。
化合物C1合成的常規(guī)方法(B)。在NaH(24mg55-65％的油懸浮液，0.6mmol，1.2equiv.)無水THF(5mL)的懸浮液中加入B1(0.5mmol，1equiv.)。10分鐘后，加入溶于無水DCM(2mL)的異喹啉磺酰氯(1mmole，2equiv.)。混合物被攪拌18h然后真空濃縮。殘余物被溶于EtOAc(10mL)和飽和NaHCO3(5mL)溶液的混合物。在層分離后，有機(jī)層被干燥(Na2SO4)，真空濃縮且殘余物用柱層析純化生成衍生物C1。
1-[(S)-O-異喹啉磺?；?N-叔丁氧羰基-N-甲基-酪氨酰基]-4-(4-甲苯基)-哌嗪。按照常規(guī)方法(B)獲得此產(chǎn)物，為黃色油(產(chǎn)率90％)；[]＝-64.4，c＝1.15％inCHCl3.1H-NMR(CDCl3)1.31(s，9H)，2.72(m，4H)，2.90(s，2H)，3.48(m，7H)，3.70(m，2H)，5.15(t，J＝7Hz，1H)，6.76(m，4H)，7.05(m，J＝8.6Hz，3H)，7.28(m，3H)，7.63(m，1H)，8.27(m，J＝7.8Hz，2H)，8.54(d，J＝6.1Hz，1H)，8.79(d，J＝6.1Hz，1H)，9.42(s，1H)。
1-[(S)-O-異喹啉磺酰基-N-叔丁氧羰基-N-甲基-酪氨?；鵠-4-(4-苯乙基)-哌嗪。按照常規(guī)方法(B)獲得此產(chǎn)物，白色固體(產(chǎn)率82％)；m.p.＝58-60℃，[]＝-33.8，在CH2Cl2中c＝0.73％。1H-NMR(CDCl3)1.39(s，9H)，2.05(s，1H)，2.17(s，1H)，2.39(m，4H)，.2.57(m，3H)，2.72(m，4H)，2.87(m，2H)，3.36(m，2H)，3.51(m，1H)，5.15(t，J＝7Hz，1H)，6.77(m，2H)，7.03(d，J＝8.3Hz，2H)，7.18(m，3H)，7.25(m，2H)，7.59(m，J＝8.0Hz，1H)，8.25(m，J＝5.8Hz，2H)，8.53(d，J＝6.2Hz，1H)，8.79(d，J＝6.2Hz，1H)，8.42(s，1H)。
1-[(S)-O-異喹啉磺?；?N-叔丁氧羰基-N-甲基-酪氨?；鵠-4-(4-氟苯基)-哌嗪。按照常規(guī)方法(B)獲得此產(chǎn)物，油狀物(產(chǎn)率85％)；[]＝-54.1，在CHCl3中c＝1.31％。1H-NMR(CDCI3)1.33(s，9H)，2.73(s，3H)，2.91(m，6H)，3.51(m，4H)，5.17(t，J＝7.2Hz，1H)，6.77(m，J＝8.6Hz，4H)，7.01(m，J＝8.6Hz，4H)，7.62(dd，J＝7.6Hz，1H)，8.26(m，J＝7.6，2H)，8.52(d，J＝6.1Hz，1H)，8.79(d，J＝6.1Hz，1H)，9.40(s，1H)。
1-[(S)-O-異喹啉磺?；?N-叔丁氧羰基-N-甲基-酪氨酰基]-4-(4-氯苯基)-哌嗪。按照常規(guī)方法(B)獲得此產(chǎn)物，為白色液體(產(chǎn)率86％)；[]＝-68.4，在CHCl3中c＝1％。1H-NMR(CDCl3)1.33(s，9H)，1.57(m，2H)，2.74(s，3H)，3.09(m，4H)，3.48(m，4H)，5.22(t，J＝7Hz，1H)，6.77(m，4H)，7.10(t，J＝8.6Hz，2H)，7.23(m，2H)，7.61(t，J＝8.6Hz，1H)，8.25(dd，J＝6.6和6.2Hz，2H)，8.54(d，J＝6.2Hz，1H)，8.80(d，J＝6.2Hz，1H)，9.41(s，1H)。
1-[(S)-O-異喹啉磺酰基-叔丁氧羰基-N-甲基-酪氨?；鵠-4-(4-碘代苯基)-哌嗪。按照常規(guī)方法(B)獲得此產(chǎn)物，為泡沫狀黃色油(產(chǎn)率＞95％)；[]＝-48.8，在CHCl3中c＝1.22％。1H-NMR(CDCl3)1.34(s，9H)，2.73(s，3H)，2.98(m，6H)，3.51(m，4H)，5.21(t，J＝7Hz，1H)，6.64(t，J＝8.8Hz，2H)，6.76(t，J＝8.6Hz，2H)，7.09(t，J＝8.6Hz，2H)，7.53(d，J＝8.8Hz，2H)，7.61(m，J＝7.2Hz，1H)，8.25(m，J＝7.2Hz，2H)，8.53(d，J＝6.1Hz，1H)，8.80(d，J＝6.1Hz，1H)，9.41(s，1H)。
1-[(S)-O-異喹啉磺?；?叔丁氧羰基-N-甲基-酪氨?；鵠-4-(4-p-甲苯基)-哌嗪。按照常規(guī)方法(B)獲得此產(chǎn)物，為黃色油(產(chǎn)率90％)；[]＝-10.9，在CHCl3中c＝1.34％。1H-NMR(CDCl3)1.33(s，9H)，2.05(s，3H)，2.74(m，3H)，2.82(m，2H)，3.04(m，4H)，3.51(m，4H)，5.22(t，J＝7.2Hz，1H)，6.79(t，J＝8.4Hz，4H)，7.09(t，J＝8.4Hz，4H)，7.61(m，J＝7.6Hz，1H)，8.26(m，2H)，8.53(d，J＝6Hz，1H)，8.80(d，J＝6Hz，1H)，9.41(s，1H)。
1-[(S)-O-異喹啉磺?；?叔丁氧羰基-N-甲基-酪氨?；鵠-4-(4-甲氧基苯基)-哌嗪。按照常規(guī)方法(B)獲得此產(chǎn)物，為黃色油(產(chǎn)率82％)；[]＝-63.3，在CHCl3中c＝1.1％。1CHCl3.1H-NMR(CDCl3)1.33(s，9H)，1.57(m，2H)，2.73(s，3H)，2.96(m，4H)，3.51(m，4H)，3.76(s，3H)，5.21(t，J＝7Hz，1H)，6.82(m，4H)，7.10(t，J＝8.6Hz，2H)，7.23(m，2H)，7.61(t，J＝8.6Hz，1H)，8.25(dd，J＝6.6和6.2Hz，2H)，8.54(d，J＝6.2Hz，1H)，8.78(d，J＝6.2Hz，1H)，9.42(s，1H)。
1-[(S)-O-異喹啉磺酰基-N-叔丁氧羰基-N-甲基-酪氨?；鵠-4-(4-硝基苯基)-哌嗪。通過常規(guī)方法(B)獲得此產(chǎn)物，黃色固體(產(chǎn)率79％)；m.p.＝46-47℃，[]＝-58.71，在CHCl3中c＝1.01％。1H-NMR(CDCl3)1.34(s，9H)，2.83(dd，J＝14和6.4Hz，2H)，2.95(s，3H)，3.44(m，4H)，3.56(m，4H)，5.19(t，J＝7.2Hz，1H)，6.79(dd，J＝7.2和3.6Hz，4H)，7.10(d，J＝8.6Hz，2H)，7.61(t，J＝7.8Hz，1H)，8.11(d，J＝7.4Hz，2H)，8.25(t，J＝8.8Hz，2H)，8.51(d，J＝6.2Hz，1H)，8.80(d，J＝6.2Hz，1H)，9.51(s，1H)。
1-[(S)-O-異喹啉磺酰基-N-叔丁氧羰基-N-甲基-酪氨?；鵠-4-(4-腈苯基)-哌嗪。通過常規(guī)方法(B)獲得此產(chǎn)物，泡沫狀黃色油(產(chǎn)率＜95％)；[]＝+4.21，在CHCl3中c＝1.4％。1H-NMR(CDCl3)1.34(s，9H)，2.74(s，3H)，3.09(m，6H)，3.49(m，4H)，5.22(t，J＝7Hz，1H)，6.79(t，J＝8.6Hz，3H)，7.11(t，J＝8.4Hz，3H)，7.51(d，J＝8.6Hz，1H)，7.63(t，J＝7.6Hz，1H)，8.26(dd，J＝6.8和4.4Hz，2H)，8.51(d，J＝6Hz，1H)，8.80(d，J＝6Hz，1H)，9.41(s，1H)。
1-[(S)-O-異喹啉磺?；?N-叔丁氧羰基-N-甲基-酪氨酰基]-4-(4-乙?；交?-哌嗪。通過常規(guī)方法(B)獲得此產(chǎn)物，油類(產(chǎn)率＞95％)；[]＝-51.82，在CHCl3中c＝1.2％。1H-NMR(CDCl3)1.35(s，9H)，2.53(s，3H)，2.74(s，3H)，3.49(m，10H)，5.19(t，J＝7.2Hz，1H)，6.77(m，J＝8.6，2H)，6.84(m，J＝8.9Hz，2H)，7.10(t，J＝8.6Hz，2H)，7.62(t，1H)，7.89(d，J＝8.9Hz，2H)，8.28(m，J＝6.2Hz，2H)，8.51(d，J＝6.2Hz，1H)，8.80(d，J＝6.2Hz，1H)，9.42(s，1H)。
1-[(S)-O-異喹啉磺酰基-N-叔丁氧羰基-N-甲基-酪氨?；鵠-4-(4-氟代苯甲基)-哌嗪。通過常規(guī)方法(B)獲得此產(chǎn)物，棕色油(產(chǎn)率77％)；[]＝-38.9，在CHCl3中c＝0.66％。1H-NMR(CDCl3)1.32(s，9H)，2.72(s，3H)，2.90(m，3H)，3.50(m，7H)，3.73(m，2H)，5.15(t，J＝7Hz，1H)，6.78(m，J＝8.6，2H)，7.03(m，J＝8.6Hz，4H)，7.25(t，J＝6.6Hz，2H)，7.64(m，1H)，8.28(d，J＝7.8Hz，2H)，8.54(d，J＝6.1Hz，2H)，8.81(d，J＝6.2Hz，1H)，9.42(s，1H)。
1-[(S)-O-異喹啉磺酰基-N-叔丁氧羰基-N-甲基-酪氨?；鵠-4-(4-氟苯甲酰)-哌嗪。通過常規(guī)方法(B)獲得此產(chǎn)物，白色油(產(chǎn)率＞95％)；[]＝-27.4，在CHCl3中c＝0.74％。1H-NMR(CDCl3)1.35(s，9H)，1.62(m，5H)，2.50(m，3H)，2.72(s，3H)，2.90(m，3H)，3.90(m，1H)，4.50(m，1H)，5.12(t，J＝6.2Hz，1H)，6.76(d，J＝8.4Hz，2H)，7.08(m，J＝8.6Hz，4H)，7.23(m，3H)，7.67(m，1H)，8.27(m，J＝6.0Hz，2H)，8.54(d，J＝6.1Hz，1H)，8.80(d，J＝6.0Hz，1H)，9.42(s，1H)。
1-[(S)-O-異喹啉磺?；?N-叔丁氧羰基-N-甲基-酪氨?；鵠-4-(4-硝基苯甲基)-哌嗪。通過常規(guī)方法(B)獲得此產(chǎn)物，黃色油(產(chǎn)率54％)；[]＝-44.5，在CHCl3中c＝0.44％。1H-NMR(CDCl3)1.30(s，9H)，2.73(m，4H)，2.90(m，2H)，3.50(m，7H)，3.70(m，2H)，5.15(t，J＝7Hz，1H)，6.79(t，J＝8.3Hz，2H)，7.06(t，J＝8.5Hz，2H)，7.49(d，J＝8.3Hz，2H)，7.65(t，J＝7.7Hz，1H)，8.18(d，J＝8.3Hz，2H)，8.29(d，J＝7.7Hz，2H)，8.54(d，J＝6.0Hz，1H)，8.80(d，J＝6.1Hz，1H)，9.42(s，1H)。
1-[(S)-O-異喹啉磺?；?N-叔丁氧羰基-N-甲基-酪氨?；鵠-4-(2-氟代苯基)-哌嗪。通過常規(guī)方法(B)獲得此產(chǎn)物，黃色油(產(chǎn)率＞95％)；[]＝-44.23，在CHCl3中c＝1.04％。1H-NMR(CDCl3)1.34(s，9H)，2.75(s，3H)，2.92(m，6H)，3.52(m，4H)，5.22(t，J＝7Hz，1H)，6.79(m，5H)，7.14(m，4H)，7.62(t，J＝7.6Hz，1H)，8.26(t，J＝7.2Hz，1H)，8.53(t，J＝6Hz，1H)，8.82(d，J＝6Hz，1H)，9.41(s，1H)。
1-[(S)-O-異喹啉磺?；?N-叔丁氧羰基-N-甲基-酪氨酰基]-4-(2-氯苯基)-哌嗪。通過常規(guī)方法(B)獲得此產(chǎn)物，為油(產(chǎn)率＞95％)；[]＝-40.6，在CHCl3中c＝1.23％。1H-NMR(CDCl3)1.34(s，9H)，2.76(s，3H)，2.88(m，6H)，3.62(m，4H)，5.19(t，J＝7Hz，1H)，6.79(t，J＝8.6，2H)，7.05(m，J＝6.2和8.6，4H)，7.22(d，J＝6.2Hz，1H)，7.37(d，J＝7.9Hz，1H)，7.64(t，1H)，8.28(t，J＝7，2H)，8.57(d，J＝6.1Hz，1H)，8.80(d，J＝6.1Hz，1H)，9.44(s，1H)。
1-[(S)-O-異喹啉磺?；?N-叔丁氧羰基-N-甲基-酪氨?；鵠-4-(o-甲苯基)-哌嗪。通過常規(guī)方法(B)獲得此產(chǎn)物，黃色油(產(chǎn)率72％)；[]＝-47.0，在CHCl3中c＝1.27％。1H-NMR(CDCl3)1.38(s，9H)，2.28(s，3H)，2.74(m，6H)，2.86(s，3H)，3.65(m，4H)，5.26(t，J＝7.2Hz，1H)，6.81(t，J＝9.0和8.4Hz，3H)，7.02(m，J＝8.9和8.5Hz，3H)，7.18(t，J＝7.4Hz，2H)，7.72(t，J＝7.7Hz，1H)，8.27(m，J＝8.4和6.1Hz，2H)，8.54(d，J＝6Hz，1H)，8.82(d，J＝6Hz，1H)，9.43(s，1H)。
1-[(S)-O-異喹啉磺酰基-N-叔丁氧羰基-N-甲基-酪氨?；鵠-4-(2-甲氧苯基)-哌嗪。通過常規(guī)方法(B)獲得此產(chǎn)物，黃色油(產(chǎn)率64％)；[]＝-61.0，在CHCl3中c＝1.54％。1H-NMR(CDCl3)1.34(s，9H)，2.75(s，3H)，2.91(m，6H)，3.51(m，4H)，3.87(s，3H)，5.20(t，J＝7Hz，1H)，6.76(d，J＝8.5，2H)，6.83(m，J＝6.6，3H)，7.06(m，J＝8.5，3H)，7.61(m，J＝6.6Hz，1H)，8.27(m，2H)，8.54(d，J＝6Hz，1H)，8.81(d，J＝6Hz，1H)，9.42(s，1H)。
1-[(S)-O-異喹啉磺?；?N-叔丁氧羰基-N-甲基-酪氨?；鵠-4-(3-氯苯基)-哌嗪。通過常規(guī)方法(B)獲得此產(chǎn)物，泡沫黃色油(產(chǎn)率＞95％)；m.p.＝79-81℃，[]＝-42.2，在CHCl3中c＝0.62％。1H-NMR(CDCl3)1.35(s，9H)，2.73(s，3H)，2.92(m，6H)，3.51(m，4H)，5.21(t，J＝7Hz，1H)，6.79(m，5H)，7.14(m，4H)，7.61(t，J＝7.2Hz，1H)，8.26(t，J＝7.2Hz，1H)，8.53(d，J＝6.2Hz，1H)，8.80(d，J＝4.2Hz，1H)，9.41(s，1H)。
1-[(S)-O-異喹啉磺?；?N-叔丁氧羰基-N-甲基-酪氨?；鵠-4-(3-三氟代甲基苯基)-哌嗪。通過常規(guī)方法(B)獲得此產(chǎn)物，白色固體(產(chǎn)率75％)；m.p.＝74-76℃，[]＝-48.9，在CHCl3中c＝0.76％。1H-NMR(CDCl3)1.35(s，9H)，2.74(s，3H)，3.01(m，6H)，3.65(m，4H)，5.20(t，J＝7Hz，1H)，6.79(m，J＝8.6Hz，2H)，7.08(m，J＝8.6Hz，5H)，7.37(t，J＝7.8Hz，IH)，7.66(m，J＝7.8Hz，1H)，8.29(dd，J＝8.1和4.6Hz，2H)，8.58(d，J＝6.1Hz，1H)，8.81(d，J＝6.1Hz，1H)，9.44(s，1H)。
1-[(S)-O-異喹啉磺?；?N-叔丁氧羰基-N-甲基-酪氨酰基]-4-(2，3-二甲基苯基)-哌嗪。通過常規(guī)方法(B)獲得此產(chǎn)物，黃色油(產(chǎn)率44％)；[]＝-70，在CH2Cl2中c＝0.2％。1H-NMR(CDCl3)1.39(s，9H)，2.21(s，3H)，2.27(s，3H)，2.76(s，3H)，2.82(m，6H)，3.58(m，4H)，5.20(t，J＝7Hz，1H)，6.80(m，J＝8.3Hz，3H)，6.95(m，1H)，7.08(m，J＝8.4Hz，3H)，7.66(m，1H)，8.26(m，J＝8.4，2H)，8.55(d，J＝6.1Hz，1H)，8.81(d，J＝6.1Hz，1H)，9.41(s，1H)。
1-[(S)-O-異喹啉磺?；?N-叔丁氧羰基-N-甲基-酪氨酰基]-4-(3，4-二氯苯基)-哌嗪。通過常規(guī)方法(B)獲得此產(chǎn)物，黃色固體(產(chǎn)率52％)；m.p.＝85-87℃，[]＝+12，在CH2Cl2中c＝0.2％。1H-NMR(CDCl3)1.34(s，9H)，2.73(s，3H)，2.92(m，6H)，3.51(m，4H)，5.19(t，J＝7Hz，1H)，6.74(m，2H)，6.90(s，1H)，7.10(d，J＝7.4Hz，1H)，7.32(d，J＝7.4Hz，1H)，7.63(d，J＝7.6Hz，1H)，7.66(m，1H)，8.26(dd，J＝7和3.6Hz，1H)，8.54(t，J＝6Hz，1H)，8.81(d，J＝6Hz，1H)，9.42(s，1H)。
1-[(S)-O-異喹啉磺酰基-N-叔丁氧羰基-N-甲基-酪氨酰基]-4-(吡啶-2-基)-哌嗪。通過常規(guī)方法(B)獲得此產(chǎn)物，白色固體(產(chǎn)率90％)；m.p.＝56-58℃，[]＝-59.3，在CH2Cl2中c＝0.43％。1H-NMR(CDCl3)1.35(s，9H)，2.75(s，3H)，3.00(m，1H)，3.45(m，8H)，3.85(m，1H)，5.19(t，J＝7Hz，1H)，6.69(m，J＝8.4Hz，4H)，7.07(t，J＝8.4Hz，2H)，7.51(t，J＝6.6Hz，1H)，7.62(m，1H)，8.23(m，J＝7.1Hz，3H)，8.53(d，J＝6.1Hz，1H)，8.89(d，J＝6.2Hz，1H)，9.41(s，1H)。
1-[(S)-O-異喹啉磺?；?N-叔丁氧羰基-N-甲基-酪氨?；鵠-4-(嘧啶-2-基)-哌嗪。通過常規(guī)方法(B)獲得此產(chǎn)物，白色固體(產(chǎn)率80％)；m.p.＝104-106℃，[]＝-48.6，在CH2Cl2中c＝0.37％。1H-NMR(CDCl3)1.35(s，9H)，2.76(s，3H)，3.00(m，2H)，3.53(m，5H)，3.85(m，3H)，5.19(t，J＝7Hz，1H)，6.54(m，1H)，6.78(m，J＝8.4Hz，2H)，7.08(t，J＝8.4Hz，2H)，7.63(m，1H)，8.29(m，4H)，8.53(d，J＝6.1Hz，1H)，8.81(d，J＝6.2Hz，1H)，9.42(s，1H)。
1-[(S)-O-異喹啉磺?；?N-叔丁氧羰基-N-甲基-酪氨?；鵠-4-(芐基)-哌嗪。通過常規(guī)方法(B)獲得此產(chǎn)物，白色固體(產(chǎn)率90％)；m.p.＝100-102℃，[]＝-39.3，在CH2Cl2中c＝0.4％。1H-NMR(CDCl3)1.31(s，9H)，2.72(m，4H)，2.90(m，2H)，3.48(m，7H)，3.70(m，2H)，5.15(t，J＝7Hz，1H)，6.76(m，J＝8.6Hz，3H)，7.05(m，J＝8.6Hz，3H)，7.28(m，3H)，7.63(m，1H0，8.27(m，J＝7.8Hz，2H)，8.54(d，J＝6.1Hz，1H)，8.79(d，J＝6.1Hz，1H)，9.42(s，1H)。
1-[(S)-O-異喹啉磺?；?N-叔丁氧羰基-酪氨酰基]-4-(4-氟代-苯基)-哌嗪。通過常規(guī)方法(B)獲得此產(chǎn)物，白色固體(產(chǎn)率79％)；m.p.＝87-89℃，[]＝-1.6，在CH2Cl2中c＝0.63％。1H-NMR(CDCl3)1.39(s，9H)，2.65(m，1H)，2.92(m，6H)，3.43(m，2H)，3.78(m，1H)，4.76(m，1H)，5.33(d，1H)，6.82(m，4H)，7.01(m，4H)，7.54(t，J＝7.6Hz，1H)，8.22(dd，J＝7.5和8.2Hz，2H)，8.53(d，J＝6.1Hz，1H)，8.80(d，J＝6.1Hz，1H)，9.41(s，1H)。
1-[(S)-O-異喹啉磺?；?N-叔丁氧羰基-酪氨?；鵠-4-(o-甲苯基)-哌嗪。通過常規(guī)方法(B)獲得此產(chǎn)物，白色固體(產(chǎn)率73％)；m.p.＝73-75℃，[]＝+22.5，在CH2Cl2中c＝1.3％。1H-NMR(CDCl3)1.39(s，9H)，2.27(s，3H)，2.42(m，1H)，2.75(m，3H)，2.91(d，J＝6.7Hz，2H)，3.15(m，1H)，3.51(m，3H)，4.80(m，1H)，5.37(d，J＝8.5Hz，1H)，6.80(d，J＝8.5Hz，2H)，6.90(d，J＝7.8Hz，1H)，7.05(t，J＝8.4Hz，3H)，7.18(t，J＝7.3Hz，2H)，7.54(t，J＝7.8，1H)，8.22(dd，J＝8.2和7.3Hz，2H)，8.54(d，J＝6.2Hz，1H)，8.81(d，J＝6Hz，1H)，9.41(s，1H)。
去除化合物C1的Boc保護(hù)基的的常規(guī)方法。室溫下在TFA/CH2Cl2(1∶1，5mL)的混合物中攪拌酯C1(1.5mmol)3小時(shí)。在真空中除去揮發(fā)物且殘余物用5％NaHCO3溶液稀釋。含水的混合物用CH2Cl2(3×5mL)提取且組合的有機(jī)提取物被干燥(Na2SO4)，并真空濃縮。獲得的殘余物被用于其后的反應(yīng)而沒有純化。
用于合成化合物D1的常規(guī)方法(C)。在無水DCM(5mL)中攪拌溶解合適的自由胺(0.5mmol)，加入Et3N(70L，0.5mmol，1equiv.)然后在用冰冷卻的條件下滴加溶于DCM(3mL)中的異喹啉磺?；然?1mmole，2equiv.)。獲得的反應(yīng)混合物被允許緩慢地加熱至室溫并攪拌18小時(shí)。然后，用DCM(5mL)稀釋并用飽和的NaHCO3溶液(2mL)，水(5mL)和鹽水(5mL)洗滌。分離層之后，有機(jī)層被干燥(Na2SO4)并在真空中濃縮。獲得的殘余物通過柱層析進(jìn)行純化，提供了合適的產(chǎn)物D。
1-[(S)-N，O-雙-(異喹啉磺?；?-N-甲基-酪氨?；鵠-4-(芐基)-哌嗪的制備。通過常規(guī)方法(C)獲得此產(chǎn)物，黃色固體(產(chǎn)率35％)；m.p.＝92-94℃，[]＝-33.8，在CHCl3中c＝0.95％。1H-NMR(CDCl3)1.95(m，1H)，2.16(m，1H)，2.25(t，J＝4.7Hz，2H)，2.49(dd，J＝12.4和4.6Hz，1H)，3.04(m，4H)，3.19(dd，J＝10.3Hz，2H)，3.40(m，4H)，5.06(dd，J＝10.3和4.5Hz，1H)，6.76(d，J＝8.6Hz，2H)，6.95(d，J＝8.6Hz，2H)，7.27(m，5H)，7.59(t，J＝7.8Hz，1H)，7.68(t，J＝7.6Hz，1H)，8.25(m，J＝8.2和7.7Hz，4H)，8.39(d，J＝6.1Hz，1H)，8.56(d，J＝6.2Hz，1H)，8.66(d，J＝6.2Hz，1H)，8.83(d，J＝6.1Hz，1H)，9.35(s，1H)，9.43(s，1H)。
1-[(S)-N，O-雙-(異喹啉磺酰基)-N-甲基-酪氨?；鵠-4-(苯乙基)-哌嗪。通過常規(guī)方法(C)獲得此產(chǎn)物，黃色固體(產(chǎn)率25％)；m.p.＝98-100℃，[]＝+33.2，在CHCl3中c＝0.84％。1H-NMR(CDCl3)1.94(m，6H)，2.47(m，2H)，2.73(m，5H)，3.04(m，4H)，4.31(m，1H)，6.12(m，1H)，6.63(d，J＝8.5Hz，2H)，6.86(d，J＝8.5Hz，2H)，7.22(m，5H)，7.62(dt，J＝7.8Hz，2H)，8.23(m，5H)，8.51(d，J＝6Hz，1H)，8.68(d，J＝6.2Hz，1H)，8.80(d，J＝6.2Hz，1H)，9.32(s，1H)，9.41(s，1H)。
1-[(S)-N，O-雙-(異喹啉磺?；?-N-甲基-酪氨酰基]-4-(4-氟苯基)-哌嗪。通過常規(guī)方法(C)獲得此產(chǎn)物，黃色固體(產(chǎn)率38％)；m.p.＝110-112℃，[]＝-56.6，在CHCl3中c＝0.45％。1H-NMR(CDCl3)2.42(dd，J＝12.6和6.2Hz，1H)，2.63(m，1H)，2.89(m，2H)，3.03(s，3H)，3.25(dd，J＝12.6Hz，2H)3.55(m，4H)，5.12(dd，J＝12和6.2Hz，1H)，6.80(m，J＝8.5Hz，4H)，6.99(m，J＝8.5Hz，4H)，7.55(t，J＝7.9Hz，1H)，7.71(t，J＝7.9Hz，1H)，8.25(m，J＝8Hz，4H)，8.42(d，J＝6.3Hz，1H)，8.52(d，J＝6.3Hz，1H)，8.68(d，J＝6.3Hz，1H)，8.81(d，J＝6.3Hz，1H)，9.36(s，1H)，9.41(s，1H)。
1-[(S)-N，O-雙-(異喹啉磺酰基)-N-甲基-酪氨?；鵠-4-(4-氯苯基)-哌嗪。通過常規(guī)方法(C)獲得此產(chǎn)物，黃色油(產(chǎn)率61％)；[]＝-43.4，在CHCl3中c＝0.89％。1H-NMR(CDCl3)2.44(dd，J＝12.6和6.2Hz，2H)，2.92(m，4H)，3.00(s，3H)，3.57(m，4H)，5.11(dd，J＝6.6和6.2Hz，1H)，6.76(d，J＝8.6Hz，4H)，6.95(d，J＝8.6Hz，2H)，7.23(d，J＝6.6Hz，1H)，7.54(d，J＝8Hz，1H)，7.70(t，J＝7.8Hz，1H)，8.23(m，4H)，8.41(d，J＝6Hz，1H)，8.49(d，J＝6Hz，1H)，8.67(d，J＝6.2Hz，1H)，8.80(d，J＝6Hz，1H)，9.35(s，1H)，9.41(s，1H)。
1-[(S)-N，O-雙-(異喹啉磺?；?-N-甲基-酪氨?；鵠-4-(4-碘代苯基)-哌嗪。通過常規(guī)方法(C)獲得此產(chǎn)物，黃色固體(產(chǎn)率44％)；m.p.＝95-97℃，[]＝--46.0，在CHCl3中c＝0.73％。1H-NMR(CDCl3)2.42(dd，J＝12.6和6.2Hz，1H)，2.63(m，1H)，2.99(m，5H)，3.22(m，2H)，3.55(m，4H)，5.11(dd，J＝13.6和6Hz，1H)，6.63(d，J＝8.9Hz，2H)，6.77(d，J＝8.4Hz，2H)，6.96(d，J＝8.4Hz，2H).7.54(m，J＝8.8和7.8Hz，3H)，7.71(t，J＝7.8Hz，1H)，8.24(m，J＝7.6Hz，4H)，8.42(d，J＝6.3Hz，1H)，8.50(d，J＝6.1Hz，1H)，8.68(d，J＝6.1Hz，1H)，8.81(d，J＝6.1Hz，1H)，9.36(s，1H)，9.41(s，1H)。
1-[(S)-N，O-雙-(異喹啉磺?；?-N-甲基-酪氨?；鵠-4-(p-甲苯基)-哌嗪。通過常規(guī)方法(C)獲得此產(chǎn)物，泡沫狀黃色油(產(chǎn)率58％)；m.p.＝70-72℃，[]＝--41.5，在CHCl3中c＝0.45％。1H-NMR(CDCl3)2.28(s，3H)，2.89(m，2H)，3.04(s，3H)，3.21(m，4H)，3.49(m，4H)，5.14(dd，J＝12和6.2Hz，1H)，6.77(dd，J＝6.2和3Hz，2H)，6.96(d，J＝8.6Hz，2H)，7.09(d，J＝8.4Hz，2H)，7.49(t，J＝7.8Hz，1H)，7.70(t，J＝7.8Hz，1H)，8.13(d，J＝7.4Hz，2H)，8.17(t，J＝8.8Hz，2H)，8.24(t，J＝7.8Hz，1H)，8.31(d，J＝7.2Hz，1H)，8.41(d，J＝6Hz，1H)，8.51(d，J＝6.2Hz，1H)，8.68(d，J＝6.2Hz，1H)，8.81(d，J＝6Hz，1H)，9.35(s，1H)，9.40(s，1H)。
1-[(S)-N，O-雙-(異喹啉磺?；?-N-甲基-酪氨?；鵠-4-(4-甲氧基苯基)-哌嗪。通過常規(guī)方法(C)獲得此產(chǎn)物，白色固體(產(chǎn)率47％)；m.p.＝85-87℃，[]＝-48.4，在CHCl3中c＝0.94％。1H-NMR(CDCl3)2.48(dd，J＝12和4.4Hz，2H)，2.83(m，4H)，3.16(s，3H)，3.52(m，4H)，3.77(s，3H)，5.11(dd，J＝6.6和6.2Hz，1H)，6.76(m，6H)，6.96(d，J＝8.4Hz，2H)，7.51(d，J＝8Hz，1H)，7.69(t，J＝8Hz，1H)，8.23(m，4H)，8.41(d，J＝6.2Hz，1H)，8.51(d，J＝6.2Hz，1H)，8.67(d，J＝6.2Hz，1H)，8.80(d，J＝6.2Hz，1H)，9.35(s，1H)，9.40(s，1H)。
1-[(S)-N，O-雙-(異喹啉磺?；?-N-甲基-酪氨?；鵠-4-(4-硝基苯基)-哌嗪。通過常規(guī)方法(C)獲得此產(chǎn)物，黃色固體(產(chǎn)率76％)；m.p.＝77-79℃，[]＝-48.4，在CHCl3中c＝1.02％。1H-NMR(CDCl3)2.34(dd，J＝14和6.2Hz，2H)，3.01(s，3H)，3.28(m，4H)，3.64(m，4H)，5.19(dd，J＝13.8和6.2Hz，1H)，6.78(d，J＝5.2Hz，2H)，6.71(d，J＝5.6Hz，2H)，6.98(d，J＝8.6Hz，2H)，7.59(t，J＝7.8Hz，1H)，7.73(t，J＝7.8Hz，1H)，8.13(d，J＝7.4Hz，2H)，8.17(d，J＝7.4Hz，2H)，8.20(d，J＝8.8Hz，1H)，8.23(d，J＝8.8Hz，1H)，8.44(d，J＝6.2Hz，1H)，8.50(d，J＝6.2Hz，1H)，8.68(d，J＝6.2Hz，1H)，8.80(d，J＝6Hz，1H)，9.37(s，1H)，9.42(s，1H)。
1-[(S)-N，O-雙-(異喹啉磺酰基)-N-甲基-酪氨?；鵠-4-(4-腈苯基)-哌嗪。通過常規(guī)方法(C)獲得此產(chǎn)物，黃色固體(產(chǎn)率58％)；m.p.＝125-127℃，[]＝-67.2，在CHCl3中c＝0.75％。1H-NMR(CDCl3)2.17(dd，J＝12.6和6.2Hz，2H)，3.00(s，3H)，3.17(m，4H)，3.69(m，4H)，5.11(dd，J＝6.6和6Hz，1H)，6.80(m，4H)，6.97(d，J＝6.8Hz，2H)，7.52(t，J＝8.6Hz，1H)，7.58(t，J＝7.6Hz，1H)，7.72(t，J＝7.8Hz，1H)，8.30(m，4H)，8.41(d，J＝6Hz，1H)，8.49(d，J＝6Hz，1H)，8.67(d，J＝6.2Hz，1H)，8.81(d，J＝6Hz，1H)，9.37(s，1H)，9.42(s，1H)。
1-[(S)-N，O-雙-(異喹啉磺?；?-N-甲基-酪氨?；鵠-4-(4-乙?；交?-哌嗪。通過常規(guī)方法(C)獲得此產(chǎn)物，黃色固體(產(chǎn)率43％)；m.p.＝82-84℃，[]＝-56.9，在CHCl3中c＝1.12％。1H-NMR(CDCl3)2.42(dd，J＝12.6和6.2Hz，1H)，2.53(s，3H)，2.90(m，1H)，3.02(s，3H)，3.21(m，5H)，3.63(m，3H)，5.14(dd，J＝12和6.2Hz，1H)，6.79(t，J＝8.5，4H)，6.95(d，J＝8.5Hz，2H)，7.52(t，J＝7.8Hz，1H)，7.71(t，J＝7.8Hz，1H)，7.89(d，J＝8.9Hz，2H)，8.24(m，J＝7.4Hz，4H)，8.41(d，J＝6.1Hz，1H)，8.49(d，J＝6.2Hz，1H)，8.68(d，J＝6.2Hz，1H)，8.79(d，J＝6.1Hz，1H)，9.35(s，1H)，9.39(s，1H)。
1-[(S)-N，O-雙-(異喹啉磺?；?-N-甲基-酪氨酰基]-4-(4-氟代苯甲基)-哌嗪。通過常規(guī)方法(C)獲得此產(chǎn)物，黃色固體(產(chǎn)率10％)；m.p.＝103-106℃，[]＝-21.5，在CHCl3中c＝0.72％。1H-NMR(CDCl3)1.95(m，1H)，2.24(m，3H)，2.49(dd，J＝12.4和4.6Hz，1H)，3.04(m，4H)，3.14(m，2H)，3.38(m，4H)，5.06(dd，J＝10.3和4.5Hz，1H)，6.78(d，J＝8.4Hz，2H)，6.99(m，J＝8.4Hz，4H)，7.22(m，2H)，7.66(dt，J＝7.8Hz，2H)，8.25(m，4H)，8.39(d，J＝6.2Hz，1H)，8.56(d，J＝6Hz，1H)，8.66(d，J＝6.3Hz，1H)，8.83(d，J＝6.2Hz，1H)，9.36(s，1H)，9.44(s，1H)。
1-[(S)-N，O-雙-(異喹啉磺酰基)-N-甲基-酪氨?；鵠-4-(4-氟代苯甲酰基)-哌嗪。通過常規(guī)方法(C)獲得此產(chǎn)物，黃色固體(產(chǎn)率18％)；m.p.＝124-126℃，[]＝-37.8，在CHCl3中c＝0.82％。1H-NMR(CDCl3)2.49(m，1H)，2.79(m，1H)，3.03(s，3H)，3.28(m，6H)，3.57(m，2H)，5.07(dd，J＝10.9和4.3Hz，1H)，6.79(d，J＝8.4Hz，2H)，6.97(d，J＝8.5Hz，2H)，7.12(t，J＝8.6Hz，2H)，7.44(m，2H)，7.72(t，J＝7.9Hz，2H)，8.31(m，5H)，8.54(d，J＝5.9Hz，1H)，8.68(d，J＝6Hz，1H)，8.84(d，J＝6Hz，1H)，9.38(s，1H)，9.45(s，1H)。
1-[(S)-N，O-雙-(異喹啉磺?；?-N-甲基-酪氨?；鵠-4-(4-硝基苯基)-哌嗪。通過常規(guī)方法(C)獲得此產(chǎn)物，黃色固體(產(chǎn)率40％)；m.p.＝145-147℃，[]＝-28.4，在CHCl3中c＝0.37％。H-NMR(CDCl3)1.95(m，1H)，2.27(m，3H)，2.49(dd，J＝12.4和4.6Hz，1H)，2.02(m，4H)，3.21(dd，J＝10.3Hz，2H)，3.49(m，4H)，5.12(dd，J＝10.3和4.5Hz，1H)，6.82(d，J＝8.4Hz，2H)，6.97(d，J＝8.6Hz，2H)，7.48(d，J＝8.4Hz，2H)，7.68(m，J＝8.3Hz，2H)，8.18(d，J＝8.6Hz，3H)，8.30(m，J＝7.5Hz，3H)，8.40(d，J＝6Hz，1H)，8.55(d，J＝6.2Hz，1H)，8.67(d，J＝6Hz，1H)，8.83(d，J＝6.3Hz，1H)，9.37(s，1H)，9.45(s，1H)。
1-[(S)-N，O-雙-(異喹啉磺酰基)-N-甲基-酪氨?；鵠-4-(2-氟苯基)-哌嗪。通過常規(guī)方法(C)獲得此產(chǎn)物，黃色固體(產(chǎn)率76％)；m.p.＝133-135℃，[]＝-58.4，在CHCl3中c＝0.44％。1H-NMR(CDCl3)2.49(m，2H)，3.06(s，3H)，3.22(m，4H)，3.63(m，4H)，5.11(dd，J＝13.6和6Hz，1H)，6.79(m，4H)，7.00(m，4H)，7.57(t，J＝8.2Hz，1H)，7.70(t，J＝7.8Hz，1H)，8.25(m，4H)，8.41(d，J＝6.2Hz，1H)，8.52(d，J＝6.2Hz，1H)，8.67(d，J＝6.2Hz，1H)，8.81(d，J＝6.2Hz，1H)，9.36(s，1H)，9.42(s，1H)。
1-[(S)-N，O-雙-(異喹啉磺?；?-N-甲基-酪氨?；鵠-4-(2-氯苯基)-哌嗪。通過常規(guī)方法(C)獲得此產(chǎn)物，黃色固體(產(chǎn)率58％)；m.p.＝84-86℃，[]＝-39.2，在CHCl3中c＝0.92％。1H-NMR(CDCl3)2.48(m，J＝12.4和4.6Hz，2H)，3.07(s，3H)，3.23(t，J＝10.4Hz，2H)，3.58(m，4H)，5.12(dd，J＝10.3和4.5Hz，1H)，6.77(d，J＝8.6Hz，2H)，6.97(m，J＝8.6Hz，4H)，7.23(d，J＝7.8Hz，1H)，7.38(d，J＝8.8Hz，1H)，7.58(d，J＝7.8Hz，1H)，7.71(t，J＝7.7Hz，1H)，8.25(m，J＝83和7.4Hz，4H)，8.42(d，J＝6.2Hz，1H)，8.54(d，J＝6Hz，1H)，8.68(d，J＝5.9Hz，1H)，8.82(d，J＝6.2Hz，1H)，9.37(s，1H)，9.43(s，1H)。
1-[(S)-N，O-雙-(異喹啉磺?；?-N-甲基-酪氨?；鵠-4-(o-甲苯基)-哌嗪。通過常規(guī)方法(C)獲得此產(chǎn)物，黃色固體(產(chǎn)率58％)；m.p.＝84-86℃，[]＝-39.2，在CHCl3中c＝0.92％。1H-NMR(CDCl3)2.28(s，3H)，2.35(m，1H)，2.49(dd，J＝1，2.4和4.6Hz，1H)，2.68(m，2H)，3.06(s，3H)，3.30(in，2H)，3.58(m，4H)，5.12(dd，J＝10.3和4.5Hz，1H)，6.81(t，J＝9.0和8.4Hz，3H)，7.02(m，J＝8.9和8.5Hz，3H)，7.18(t，J＝7.4Hz，2H)，7.56(t，J＝7.7Hz，1H)，7.72(t，J＝7.7Hz，1H)，8.27(m，J＝8.4和6.1Hz，4H)，8.42(d，J＝6.2Hz，1H)，8.54(d，J＝6Hz，1H)，8.68(d，J＝6.2Hz，1H)，8.82(d，J＝6Hz，1H)，9.37(s，1H)，9.43(s，1H)。
1-[(S)-N，O-雙-(異喹啉磺酰基)-N-甲基-酪氨?；鵠-4-(2-甲氧基苯基)-哌嗪。通過常規(guī)方法(C)獲得此產(chǎn)物，黃色固體(產(chǎn)率10％)；m.p.＝85-87℃，[]＝-29.8，在CHCl3中c＝0.45％。1H-NMR(CDCl3)2.51(dd，J＝12.6和6.2Hz，1H)，2.62(m，1H)，2.87(m，2H)，3.07(s，3H)，3.22(m，2H)，3.56(m，4H)，3.87(s，3H)，5.15(dd，J＝13.6和6Hz，1H)，6.76(d，J＝8.6Hz，2H)，6.97(m，J＝7.9Hz，4H)，7.30(m，1H)，7.63(m，3H)，8.11(d，J＝8.1Hz，1H)，8.27(m，J＝7.3Hz，3H)，8.44(m，1H)，8.54(d，J＝6Hz，1H)，8.75(m，2H)，9.40(m，2H)。
1-[(S)-N，O-雙-(異喹啉磺酰基)-N-甲基-酪氨?；鵠-4-(3-氯苯基)-哌嗪。通過常規(guī)方法(C)獲得此產(chǎn)物，黃色固體(產(chǎn)率67％)；m.p.＝138-140℃，[]＝-58.8，在CHCl3中c＝0.6％。1H-NMR(CDCl3)2.42(m，2H)，2.99(s，3H)，3.22(m，4H)，3.59(m，4H)，5.12(dd，J＝12和6.2，1H)，6.79(m，4H)，6.89(m，3H)，J＝8Hz，1H)，7.54(t，J＝8Hz，1H)，7.72(t，J＝8Hz，1H)，8.26(m，4H)，8.42(d，J＝6.2Hz，1H)，8.51(d，J＝6.2Hz，1H)，8.68(d，J＝6.2Hz，1H)，8.81(d，J＝6.2Hz，1H)，9.37(s，1H)，9.42(s，1H)。
1-[(S)-N，O-雙-(異喹啉磺?；?-N-甲基-酪氨酰基]-4-(3-三氟代甲基苯基)-哌嗪。通過常規(guī)方法(C)獲得此產(chǎn)物，黃色固體(產(chǎn)率20％)；m.p.＝81-83℃，[]＝-61.5，在CHCl3中c＝0.4％。1H-NMR(CDCl3)2.48(dd，J＝12和4.4Hz，1H)，2.75(m，1H)，2.93(m，5H)，3.30(m，2H)，3.62(m，4H)，5.11(dd，J＝6.6和6.2Hz，1H)，6.78(d，J＝8.6Hz，2H)，6.99(m，J＝8.6Hz，4H)，7.15(d，J＝7.8Hz，1H)，7.40(t，J＝8.8Hz，1H)，7.55(t，J＝7.8Hz，1H)，7.72(t，J＝7.7Hz，1H)，8.23(m，4H)，8.43(d，J＝6Hz，1H)，8.51(d，J＝6.3Hz，1H)，8.68(d，J＝6.4Hz，1H)，8.80(d，J＝6Hz，1H)，9.36(s，1H)，9.41(s，1H)。
1-[(S)-N，O-雙-(異喹啉磺?；?-N-甲基-酪氨?；鵠-4-(2，3-二甲基苯基)-哌嗪。通過常規(guī)方法(C)獲得此產(chǎn)物，棕色固體(產(chǎn)率21％)；m.p.＝174-176℃，[]＝-17.5，在CHCl3中c＝1.91％。1H-NMR(CDCl3)2.19(s，3H)，2.27(s，3H)，2.49(dd，J＝12.4和4.6Hz，1H)，2.68(m，3H)，3.06(m，3H)，3.06(s，3H)，3.25(m，2H)，3.58(m，4H)，5.12(dd，J＝10.3和4.5Hz，1H)，6.76(m，J＝8.7Hz，3H)，7.03(m，J＝8.7Hz，4H)，7.56(t，J＝7.7Hz，1H)，7.71(t，J＝7.7Hz，1H)，8.26(m，J＝7Hz，4H)，8.44(d，J＝6.1Hz，1H)，8.54(d，J＝6.2Hz，1H)，8.68(d，J＝6.2Hz，1H)，8.82(d，J＝6Hz，1H)，9.36(s，1H)，9.42(s，1H)。
1-[(S)-N，O-雙-(異喹啉磺?；?-N-甲基-酪氨?；鵠-4-(3，4-二氯苯基)-哌嗪。通過常規(guī)方法(C)獲得此產(chǎn)物，黃色固體(產(chǎn)率64％)；m.p.＝130-132℃，[]＝-73.4，在CHCl3中c＝0.44％。1H-NMR(CDCl3)2.96(m，2H)，3.02(s，3H)，3.41(m，4H)，3.63(m，4H)，5.16(dd，J＝13.6和6Hz，1H)，6.80(m，4H)，6.94(t，J＝8.4Hz，3H)，7.57(t，J＝8Hz，1H)，7.72(t，J＝8Hz，1H)，8.22(m，4H)，8.44(d，J＝6Hz，1H)，8.52(d，J＝6Hz，1H)，8.66(d，J＝6Hz，1H)，8.81(d，J＝6Hz，1H)，9.37(s，1H)，9.42(s，1H)。
1-[(S)-N，O-雙-(異喹啉磺?；?-N-甲基-酪氨?；鵠-4-(吡啶-2-基)-哌嗪。通過常規(guī)方法(C)獲得此產(chǎn)物，黃色固體(產(chǎn)率48％)；m.p.＝183-185℃，[]＝-55.8，在CH2Cl2中c＝0.41％。1H-NMR(CDCl3)2.46(dd，J＝12.7和4.3Hz，1H)，2.91(m，1H)，3.05(s，3H)，3.21(m，J＝10.6Hz，3H)，3.42(m，3H)，5.09(dd，J＝10.4和4.4Hz，1H)，6.60(d，J＝8.6Hz，1H)，6.70(m，J＝8.4Hz，3H)，6.96(d，J＝8.4Hz，2H)，7.53(m，2H)，7.70(t，J＝7.8Hz，1H)，8.12(d，J＝7.3Hz，1H)，8.22(m，3H)，8.30(d，J＝7.3Hz，1H)，841(d，J＝6.2Hz，1H)，8.51(d，J＝6.2Hz，1H)，8.67(d，J＝6.3Hz，1H)，8.80(d，J＝6.1Hz，1H)，9.35(s，1H)，9.40(s，1H)。
1-[(S)-N，O-雙-(異喹啉磺?；?-N-甲基-酪氨?；鵠-4-(嘧啶-2-基)-哌嗪。通過常規(guī)方法(C)獲得此產(chǎn)物，黃色固體(產(chǎn)率32％)；m.p.＝187-189℃，[]＝-54.6，在CH2Cl2中c＝0.76％。1H-NMR(CDCl3)2.46(dd，J＝12.7和4.3Hz.1H)，3.00(m，1H)，3.06(s，3H)，3.41(m，J＝10.4Hz，6H)，3.80(m，2H)，5.09(dd，J＝10.4和4.4Hz，1H)，6.56(t，J＝8.6Hz，1H)，6.74(d，J＝8.5Hz，2H)，6.96(d，J＝8.5Hz，2H)，7.57(t，J＝7.8Hz，1H)，7.70(t，J＝7.8Hz，1H)，8.21(m，J＝7.6Hz，4H)，8.33(m，2H)，8.40(d，J＝6.3Hz，1H)，8.52(d，J＝6.1Hz，1H)，8.67(d，J＝6Hz，1H)，8.82(d，J＝6Hz，1H)，9.35(s，1H)，9.41(s，1H)。
1-[(S)-N，O-雙-(異喹啉磺?；?-N-甲基-酪氨酰基]-4-(芐基)-哌啶。通過常規(guī)方法(C)獲得此產(chǎn)物，黃色固體(產(chǎn)率35％)；m.p.＝131-133℃，[]＝-24，在CH2Cl2中c＝0.42％。1H-NMR(CDCl3)1.50(m，2H)，2.39(m，6H)，2.70(m，1H)，3.04(s，3H)，3.25(m，2H)，3.80(m，1H)，4.40(m，1H)，5.10(m，1H)，6.73(m，1H)，6.88(d，J＝8.6Hz，2H)，7.05(m，3H)，7.24(m，3H)，7.68(m，2H)，8.26(m，4H)，8.41(d，J＝6.1Hz，1H)，8.56(d，J＝6.2Hz，1H)，8.68(d，J＝6.2Hz，1H)，8.82(d，J＝6Hz，1H)，9.35(s，1H)，9.43(s，1H)。
1-[(S)-N，O-雙-(異喹啉磺?；?酪氨?；鵠-4-(4-氟代苯基)-哌嗪。通過常規(guī)方法(C)獲得此產(chǎn)物，黃色固體(產(chǎn)率50％)；m.p.＝145-147℃，[]＝+47.7，在CH2Cl2中c＝0.62％。1H-NMR(CDCl3)2.22(m，2H)，2.50(m，4H)，3.06(m，3H)，3.25(m，1H)，4.35(m，1H)5.99(d，1H)，6.65(d，J＝8.4Hz，2H)，6.78(m，2H)，6.88(d，J＝8.5Hz，2H)，6.99(t，J＝8.5Hz，2H)，7.58(m，2H)，8.16(t，J＝8Hz，2H)，8.27(t，J＝6.5Hz，3H)，8.51(d，J＝6.3Hz，1H)，8.70(d，J＝6.3Hz，1H)，8.82(d，J＝6Hz，1H)，9.30(s，1H)，9.41(s，1H)。
1-[(S)-N，O-雙-(異喹啉磺酰基)酪氨?；鵠-4-(O-甲苯基)-哌嗪。通過常規(guī)方法(C)獲得此產(chǎn)物，黃色固體(產(chǎn)率88％)；m.p.＝132-134℃，[]＝+80.3，在CH2Cl2中c＝1％。1H-NMR(CDCl3)2.24(s，3H)，2.36(m，3H)，2.54(m，1H)，2.80(d，J＝7.2Hz，2H)，2.93(m，1H)，3.06(m，1H)，3.25(m，2H)，4.35(m，J＝7.5Hz，1H)，6.09(d，J＝9.1Hz，1H)，6.4(d，J＝8.3Hz，2H)，6.85(m，J＝8.6和7.8Hz，3H)，7.03(t，J＝7.4Hz，1H)，7.18(m，2H)，7.55(t，J＝7.9Hz，1H)，7.63(t，J＝7.7Hz，1H)，8.24(m，J＝7.5Hz，5H)，8.52(d，J＝6Hz，1H)，8.69(d，J＝6.2Hz，1H)，8.82(d，J＝6Hz，2H)，9.33(s，1H)，9.41(s，1H)。
1-[(S)-N，O-雙-(異喹啉磺酰基)-N-甲基-酪氨?；鵠-4-(4-氨基-苯基)-哌嗪。通過常規(guī)方法(C)獲得此產(chǎn)物，黃色固體(產(chǎn)率45％)；m.p.＝80-82℃，[]＝-48.4，在CHCl3中c＝0.90％。1H-NMR(CDCl3)2.48(m，2H)，2.83(m，4H)，3.16(s，3H)，3.52(m，4H)，4.00(m，2H)，5.11(dd，J＝6.6和6.2Hz，1H)，6.28(d，J＝8.3Hz，2H)，6.34(d，J＝8.3Hz，2H)，6.76(d，J＝8.4Hz，2H)，6.96(d，J＝8.4Hz，2H)，7.51(d，J＝8Hz，1H)，7.69(t，J＝8Hz，1H)，8.23(m，4H)，8.41(d，J＝6.2Hz，1H)，8.51(d，J＝6.2Hz，1H)，8.67(d，J＝6.2Hz，1H)，8.80(d，J＝6.2Hz，1H)，9.35(s，1H)，9.40(s，1H)。
1，2，3，4-四氫-2-[(S)-N，O-二(異喹啉磺?；?-酪氨酰基]-1，4吡嗪并[1，2-a]吲哚。通過常規(guī)方法C獲得此產(chǎn)物。m.p.83-85℃；[a]＝+8.0，在CHCl3中c＝0.5％；1H-NMR(CDCl3)d2.86(m，5H)，3.45(m，2H)，3.64m，1H)，4.28(m，2H)，6.02(d，J＝9.4Hz，1H)，6.1(t，J＝14.6Hz，1H)，6.72(m，3H)，6.94(m，2H)，7.22(m，2H)，7.37(m，2H)，7.61(t，J＝8.2Hz，1H)，8.06(m，5H)，8.46(d，J＝6Hz，1H)，8.69(m，1H)，9.08(s，1H)，9.35(s，1H)。
1，2，3，4-四氫-2-[(S)-N，O-二(異喹啉磺?；?-N-甲基-酪氨酰基]-1，4吡嗪并[1，2-a]吲哚。通過常規(guī)方法C獲得此產(chǎn)物。m.p.110-112℃；[a]＝-4.5，在CHCl3中c＝0.58％；1H-NMR(CDCl3)d2.53(m，1H)，3.02(s，3H)，3.12(m，1H)，3.59(m，5H)，4.57(dd，J＝8.8和6Hz，1H)，4.86(d，8.8Hz，1H)，5.12(m，1H)，6.28(d，J＝9.0Hz，1H)，6.68(t，J＝6.8Hz，2H)，6.96(t，J＝6.8Hz，2H)，7.24(m，3H)，7.39(q，J＝7.2Hz，2H)，7.56(t，J＝7.8Hz，1H)，8.11(m，5H)，8.46(d，J＝6.2Hz，1H)，8.77(t，J＝4.2Hz，1H)，9.16(s，1H)，9.28(s，1H)。
1，2，3，4-四氫-2-[(S)-N，O-二(異喹啉磺?；?-N-甲基-酪氨?；鵠-8-氟-1，4吡嗪并[1，2-a]吲哚。通過常規(guī)方法C獲得此產(chǎn)物。mp.105-107℃；[a]＝-37，c＝0.58％inCHCI3；1H-NMR(CDCl3)d2.53(m，1H)，3.02(s，3H)，3.24(m，1H)，3.69(m，5H)，4.64(dd，J＝9.2和6.2Hz，1H)，4.88(d，8.8Hz，1H)，5.12(m，1H)，6.28(d，J＝9.0Hz，1H)，6.68(t，J＝9.0Hz，2H)，6.96(m，3H)，7.45(t，J＝7.8Hz，1H)，7.58(t，J＝7.8Hz，1H)，7.57(t，J＝7.8Hz，1H)，8.16(m，5H)，8.46(d，J＝6.0Hz，1H)，8.64(d，J＝4.2Hz，1H)，8.80(t，J＝6.4Hz，1H)，9.20(s，1H)，9.30(s，1H)。
原生質(zhì)膜滲透性的變化。原生質(zhì)膜滲透性的ATP-依賴性增加被通過用胞外熒光示蹤劑溴化乙錠來測定(MolecularProbes，Inc.，Eugene，OR)。為進(jìn)行溴化乙錠吸收，在20mM溴化乙錠的存在下以106細(xì)胞/ml的濃度將細(xì)胞遮光溫育在恒溫-調(diào)控的熒光透明小容器(37℃)中20分鐘，并用1mMATP刺激。在37℃螢光分析攪動的透明小容器之前，細(xì)胞懸浮液被與KN62或合成的化合物(25nM-5000nM)在37℃溫育5分鐘。熒光變化被調(diào)節(jié)在波長對360/580nm。在幾次洗滌除去胞外染料之后，用反轉(zhuǎn)熒光顯微鏡分析細(xì)胞(OlympusIMT-2，OlympusOpticalCo.Ltd.，Tokyo，Japan)。所有的試驗(yàn)重復(fù)3次。
Ca2+測定。通過熒光指示劑fura-2/AM測定Ca2+的變化(MolecularProbes，Inc.，Eugene，OR)。32簡要地，細(xì)胞被荷載4mM的fura-2/AM并恒溫-調(diào)控(37℃)溫育，磁力攪拌熒光計(jì)透明小容器(modelLS50，Perkin-ElmerLtd.，Beaconsfield，UK)。通過500nM發(fā)射波長處的340/380激發(fā)比率測定胞內(nèi)的Ca2+濃度。所有的試驗(yàn)被重復(fù)3次。
細(xì)胞因子釋放。在巨噬細(xì)胞單細(xì)胞層中測定IL-β的釋放，所述巨噬細(xì)胞單細(xì)胞層用10μg/ml濃度的細(xì)菌內(nèi)毒素(脂多糖，LPS)致敏兩個小時(shí)，并用3mMATP刺激30分鐘。當(dāng)應(yīng)用時(shí)，在加入ATP之前5分鐘加入抑制因子。900g離心上清液5分鐘來除去漂浮細(xì)胞并通過ELISA(R&DSystems，Minneapolis，MN，USA)分析其IL-1的含量。
表權(quán)利要求
1.一種下列通式的化合物 其中R1和R2獨(dú)立地為氫，C1-C4烷基，C1-C4取代的烷基，C1-C4烷氧基，C1-C4取代的烷氧基，C1-C4?；?，鹵素，氰基，硝基，氨基，烷基氨基，或二烷基氨基；R3，R4，R5，R6，R7，和R8獨(dú)立地為CH或氮；R9是氫或甲基；R10是C＝O或(CH2)n；其中n為0，1，2，3或4；R11和R12獨(dú)立地為氮或CH；X1和X2獨(dú)立地為氫，氘，氚或鹵素；以及X3是氮或CH。
2.權(quán)利要求1的化合物的藥用鹽。
3.權(quán)利要求1的化合物，其中R1為鄰位取代的甲基；R2為氫；R3和R8分別為N；R4，R5，R6，和R7分別為CH；R9為甲基；R10為(CH2)n，其中n為0；R11和R12分別為CH；X1和X2分別為氚；且X3為N。
4.權(quán)利要求1的化合物，其中R1和R2獨(dú)立地為氫；R3和R8獨(dú)立地為N；R4，R5，R6，和R7獨(dú)立地為CH；以及R11，R12和X3獨(dú)立地為CH。
5.權(quán)利要求1的化合物，其中R3和R8獨(dú)立地為N，且其中R4，R5，R6和R7獨(dú)立地為CH。
6.權(quán)利要求1的化合物，其中R3，R5，R6和R8獨(dú)立地為CH，且R4和R7獨(dú)立地為N。
7.權(quán)利要求1的化合物，其中R3，R4，R7和R8獨(dú)立地為氮且R5和R6獨(dú)立地為CH。
8.權(quán)利要求1的化合物，其中R3，R5，R6和R8獨(dú)立地為氮，且R4和R7獨(dú)立地為CH。
9.權(quán)利要求1的化合物，其中R1為氫，R2為氫，且R10為(CH2)n，其中n等于1。
10.權(quán)利要求1的化合物，其中R1為氫，R2為氫，且R10為(CH2)n，其中n等于2。
11.權(quán)利要求1的化合物，其中R1是對位的氟代基團(tuán)，且R2為氫。
12.權(quán)利要求1的化合物，其中R1是對位的甲基，且R2為氫。
13.權(quán)利要求1的化合物，其中R1是對位的硝基，且R2為氫。
14.權(quán)利要求1的化合物，其中R1是鄰位的甲基，且R2為氫。
15.權(quán)利要求1的化合物，其中R1是鄰位的氟代基團(tuán)，且R2為氫。
16.權(quán)利要求1的化合物，其中R1是鄰位的氯代基團(tuán)，且R2為氫。
17.權(quán)利要求1的化合物，其中R1是對位的氯代基團(tuán)，且R2為氫。
18.權(quán)利要求1的化合物，其中R1是對位的碘代基團(tuán)，且R2為氫。
19.權(quán)利要求1的化合物，其中R1是對位的甲氧基，且R2為氫。
20.權(quán)利要求1的化合物，其中R1是對位的氰基，且R2為氫。
21.權(quán)利要求1的化合物，其中R1是對位的乙酰基，且R2為氫。
22.權(quán)利要求1的化合物，其中R1是鄰位的甲氧基，且R2為氫。
23.權(quán)利要求1的化合物，其中R1是鄰位的甲基，且R2為間位的甲基。
24.權(quán)利要求1的化合物，其中R1是間位的氯代基團(tuán)，且R2為氫。
25.權(quán)利要求1的化合物，其中R1是間位的三氟甲基，且R2為氫。
26.權(quán)利要求1的化合物，其中R1是間位的氯代基團(tuán)，且R2為對位的氯代基團(tuán)。
27.權(quán)利要求1的化合物，其中R1和R2獨(dú)立地為氫，R11為氮，且R12為CH。
28.權(quán)利要求1的化合物，其中R1和R2獨(dú)立地為氫，且R11和R12為氮。
29.權(quán)利要求1的化合物，其中R1是對位的氨基，且R2為氫。
30.一種下列通式的化合物 其中R1是氫，C1-C4烷基，C1-C4烷氧基，C1-C4?；u素，氰基，硝基，氨基，烷基氨基，或二烷基氨基；R9為氫或甲基；且X1和X2獨(dú)立地為氫，氘，氚，或鹵素。
31.權(quán)利要求30的化合物的藥用鹽。
32.一種下列通式的化合物 其中R1和R2獨(dú)立地為氫，C1-C4烷基，C1-C4烷氧基，C1-C4?；?，鹵素，氰基，硝基，氨基，烷基氨基，或烷基二氨基；R9為氫或甲基；X1和X2獨(dú)立地為氫，氘，氚，或鹵素；以及X3為CH或氮。
33.權(quán)利要求32的化合物的藥用鹽。
34.一種下列通式的化合物 其中R1和R2獨(dú)立地為氫，C1-C4烷基，C1-C4烷氧基，鹵素，氰基，硝基或氨基；R3，R4，R5，R6，R7，和R8獨(dú)立地為CH或N；n為0，1，2，3，4；以及當(dāng)n是0時(shí)，R1或R2不是氫。
35.權(quán)利要求34的化合物的藥用鹽。
36.權(quán)利要求34的化合物，其中R3和R8獨(dú)立地為N，且其中R4，R5，R6，和R7獨(dú)立地為CH。
37.權(quán)利要求34的化合物，其中R3，R5，R6，和R8獨(dú)立地為CH，且R4和R7為氮。
38.權(quán)利要求34的化合物，其中R3，R4，R7，和R8獨(dú)立地為N，且R5和R6獨(dú)立地為CH。
39.權(quán)利要求34的化合物，其中R3，R5，R6，和R8獨(dú)立地為氮，且R4和R7獨(dú)立地為CH。
40.權(quán)利要求34的化合物，其中R1為氫，R2為氫，且n等于1。
41.權(quán)利要求34的化合物，其中R1是對位的氟代基團(tuán)，且R2為氫。
42.權(quán)利要求34的化合物，其中R1為對位的甲基，且R2為氫。
43.權(quán)利要求34的化合物，其中R1為對位的硝基，且R2為氫。
44.權(quán)利要求34的化合物，其中R1為鄰位的甲基，且R2為氫。
45.權(quán)利要求34的化合物，其中R1為鄰位的氟代基團(tuán)，且R2為氫。
46.權(quán)利要求34的化合物，其中R1為鄰位的氯代基團(tuán)，且R2為氫。
47.權(quán)利要求34的化合物，其中R1為間位的氯代基團(tuán)，且R2為氫。
48.權(quán)利要求34的化合物，其中R1是間位的氯代基團(tuán)，且R2為對位的氯代基團(tuán)。
49.一種鑒定哺乳動物中富含嘌呤P2X7受體的腫瘤細(xì)胞的方法，包括給哺乳動物施用足以標(biāo)記嘌呤受體的權(quán)利要求1的化合物。
50.權(quán)利要求49的方法，其中化合物在鄰位被甲基取代；R2為氫；R3和R8分別為氮；R4，R5，R6，和R7分別為CH；R9為甲基；R10為(CH2)n，其中n為0；R11和R12分別為CH；X1和X2分別為氚；且X3為氮。
51.一種治療哺乳動物醫(yī)學(xué)病癥的方法，包括給需要的哺乳動物施用有效量的權(quán)利要求1，30，32或34的化合物。
52.權(quán)利要求51的方法，其中化合物是權(quán)利要求1化合物的一種藥用鹽。
53.權(quán)利要求51的方法，其中化合物是權(quán)利要求30化合物的一種藥用鹽。
54.權(quán)利要求51的方法，其中化合物是權(quán)利要求32化合物的一種藥用鹽。
55.權(quán)利要求51的方法，其中化合物是權(quán)利要求34化合物的一種藥用鹽。
56.權(quán)利要求51的方法，其中的哺乳動物是人。
57.權(quán)利要求51的方法，其中的醫(yī)學(xué)病癥是一種炎性疾病。
58.權(quán)利要求51的方法，其中的醫(yī)學(xué)病癥是一種免疫系統(tǒng)疾病。
59.權(quán)利要求51的方法，其中的醫(yī)學(xué)病癥是風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎。
60.權(quán)利要求51的方法，其中的醫(yī)學(xué)病癥是肺結(jié)核。
61.權(quán)利要求51的方法，其中的醫(yī)學(xué)病癥是不孕癥。
62.權(quán)利要求51的方法，其中的醫(yī)學(xué)病癥是炎性腸病。
63.權(quán)利要求51的方法，其中的醫(yī)學(xué)病癥是紅斑狼瘡。
64.權(quán)利要求51的方法，其中的醫(yī)學(xué)病癥是需要器官移植的患者的免疫應(yīng)答抑制。
65.權(quán)利要求51的方法，其中的醫(yī)學(xué)病癥是癌癥且癌癥中的腫瘤細(xì)胞富含P2X7受體。
66.權(quán)利要求65的方法，其進(jìn)一步包括共施用一種細(xì)胞毒性劑。
67.權(quán)利要求66的方法，其中細(xì)胞毒性劑是一種拓?fù)洚悩?gòu)酶-II抑制劑。
68.權(quán)利要求67的方法，其中拓?fù)洚悩?gòu)酶-II抑制劑選自鬼臼亞乙苷(VP-16)，鬼臼霉素，和表鬼臼毒噻吩糖苷(VM-26)。
69.權(quán)利要求51的方法，其中的醫(yī)學(xué)病癥是一種創(chuàng)傷。
70.權(quán)利要求69的方法，其中的醫(yī)學(xué)病癥是一種慢性創(chuàng)傷。
71.一種誘導(dǎo)患者的贅生性細(xì)胞的細(xì)胞程序性死亡的方法，包括給患者施用權(quán)利要求1，30，32，或34的化合物和藥用載體。
72.權(quán)利要求71的方法，其進(jìn)一步包括共施用一種細(xì)胞毒性劑。
73.權(quán)利要求72的方法，其中細(xì)胞毒性劑是一種拓?fù)洚悩?gòu)酶-II抑制劑。
74.權(quán)利要求73的方法，其中拓?fù)洚悩?gòu)酶-II抑制劑選自鬼臼亞乙苷(VP-16)，鬼臼霉素，和表鬼臼毒噻吩糖苷(VM-26)。
75.一種化合物，選自下列酪氨?；哙貉苌颽.(S)-N-叔丁氧羰基-N-甲基-酪氨酰基]-4-(4-硝基苯基)-哌嗪；b.1-[(S)-N-叔丁氧羰基-N-甲基-酪氨酰基]-4-(對-甲苯基)-哌嗪；c.1-[(S)-N-叔丁氧羰基-N-甲基-酪氨?；鵠-4-(2-氯苯基)-哌嗪；d.1-[(S)-N-叔丁氧羰基-N-甲基-酪氨?；鵠-4-(4-氟代苯基)-哌嗪；e.1-[(S)-N-叔丁氧羰基-N-甲基-酪氨?；鵠-4-(3，4-二氯苯基)-哌嗪；b.1-[(S)-N-叔丁氧羰基-N-甲基-酪氨?；鵠-4-(4-腈苯基)-哌嗪；c.1-[(S)-N-叔丁氧羰基-N-甲基-酪氨?；鵠-4-(4-氯苯基)-哌嗪；d.1-[(S)-N-叔丁氧羰基-N-甲基-酪氨?；鵠-4-(4-甲氧基苯基)-哌嗪；e.1-[(S)-N-叔丁氧羰基-N-甲基-酪氨?；鵠-4-芐基-哌嗪；f.1-[(S)-N-叔丁氧羰基-N-甲基-酪氨酰基]-4-苯乙基哌嗪；g.1-[(S)-N-叔丁氧羰基-N-甲基-酪氨?；鵠-4-(4-碘代苯基)-哌嗪；h.1-[(S)-N-叔丁氧羰基-N-甲基-酪氨?；鵠-4-(4-乙?；交?-哌嗪；i.1-[(S)-N-叔丁氧羰基-N-甲基-酪氨?；鵠-4-(4-氟代苯甲基)-哌嗪；j.1-[(S)-N-叔丁氧羰基-N-甲基-酪氨?；鵠-4-(4-氟代苯甲酰基)-哌嗪；k.1-[(S)-N-叔丁氧羰基-N-甲基-酪氨酰基]-4-(4-硝基苯甲基)-哌嗪；l.1-[(S)-N-叔丁氧羰基-N-甲基-酪氨?；鵠-4-(2-氟代苯基)-哌嗪；m.1-[(S)-N-甲基-叔丁氧羰基-N-甲基-酪氨?；鵠-4-(O-甲苯基)-哌嗪；n.1-[(S)-N-叔丁氧羰基-N-甲基-酪氨?；鵠-4-(2-甲氧基苯基)-哌嗪；o.1-[(S)-N-叔丁氧羰基-N-甲基-酪氨?；鵠-4-(3-氯苯基)-哌嗪；p.1-[(S)-N-叔丁氧羰基-N-甲基-酪氨?；鵠-4-(3-三氟代甲基苯基)-哌嗪；q.1-[(S)-N-叔丁氧羰基-N-甲基-酪氨酰基]-4-(2，3-二甲基苯基)-哌嗪；r.1-[(S)-N-叔丁氧羰基-N-甲基-酪氨?；鵠-4-(吡啶-2-基)-哌嗪；s.1-[(S)-N-叔丁氧羰基-N-甲基-酪氨?；鵠-4-(嘧啶-2-基)-哌嗪；t.1-[(S)-N-叔丁氧羰基-N-甲基-酪氨?；鵠-4-芐基-哌啶；u.1-[(S)-N-叔丁氧羰基-酪氨?；鵠-4-(4-氟代苯基)-哌嗪；v.1-[(S)-N-叔丁氧羰基-酪氨酰基]-4-(O-甲苯基)-哌嗪；w.1-[(S)-N-叔丁氧羰基-N-甲基-酪氨?；鵠-4-(4-氨基苯基)-哌嗪；x.1-[(S)-N-叔丁氧羰基-N-甲基-酪氨?；鵠-4-(4-溴-2-甲基苯基)-哌嗪。
76.一種化合物，選自下列酪氨酰基哌嗪衍生物a.1-[(S)-O-異喹啉磺?；?N-叔丁氧羰基-N-甲基-酪氨?；鵠-4-(4-硝基苯基)-哌嗪]；b.1-[(S)-O-異喹啉磺酰基-N-叔丁氧羰基-N-甲基-酪氨?；鵠-4-(對-甲苯基)-哌嗪；c.1-[(S)-O-異喹啉磺?；?N-叔丁氧羰基-N-甲基-酪氨?；鵠-4-(2-氯苯基)-哌嗪；d.1-[(S)-O-異喹啉磺?；?N-叔丁氧羰基-N-甲基-酪氨?；鵠-4-(4-氟代苯基)-哌嗪；e.1-[(S)-O-異喹啉磺?；?N-叔丁氧羰基-N-甲基-酪氨酰基]-4-(3，4-二氯苯基)-哌嗪；f.1-[(S)-O-異喹啉磺?；?N-叔丁氧羰基-N-甲基-酪氨?；鵠-4-(4-腈苯基)-哌嗪；g.1-[(S)-O-異喹啉磺?；?N-叔丁氧羰基-N-甲基-酪氨酰基]-4-(4-氯苯基)-哌嗪；h.1-[(S)-O-異喹啉磺?；?N-叔丁氧羰基-N-甲基-酪氨?；鵠-4-(4-甲氧基苯基)-哌嗪；i.1-[(S)-O-異喹啉磺?；?N-叔丁氧羰基-N-甲基-酪氨?；鵠-4-芐基哌嗪；j.1-[(S)-O-異喹啉磺?；?N-叔丁氧羰基-N-甲基-酪氨?；鵠-4-苯乙基哌嗪；k.1-[(S)-O-異喹啉磺?；?N-叔丁氧羰基-N-甲基-酪氨?；鵠-4-(4-碘代苯基)-哌嗪；l.1-[(S)-O-異喹啉磺?；?N-叔丁氧羰基-N-甲基-酪氨酰基]-4-(4-乙?；交?-哌嗪；m.1-[(S)-O-異喹啉磺?；?N-叔丁氧羰基-N-甲基-酪氨?；鵠-4-(4-氟代苯甲基)-哌嗪；n.1-[(S)-O-異喹啉磺?；?N-叔丁氧羰基-N-甲基-酪氨?；鵠-4-(4-氟代苯甲?；?-哌嗪；o.1-[(S)-O-異喹啉磺酰基-N-叔丁氧羰基-N-甲基-酪氨?；鵠-4-(4-硝基苯甲基)-哌嗪；p.1-[(S)-O-異喹啉磺?；?N-叔丁氧羰基-N-甲基-酪氨酰基]-4-(2-氟代苯基)-哌嗪；q.1-[(S)-O-異喹啉磺?；?N-叔丁氧羰基-N-甲基-酪氨?；鵠-4-(O-甲苯基)-哌嗪；r.1-[(S)-O-異喹啉磺?；?N-叔丁氧羰基-N-甲基-酪氨?；鵠-4-(2-甲氧基苯基)-哌嗪；s.1-[(S)-O-異喹啉磺?；?N-叔丁氧羰基-N-甲基-酪氨酰基]-4-(3-氯苯基)-哌嗪；t.1-[(S)-O-異喹啉磺酰基-N-叔丁氧羰基-N-甲基-酪氨?；鵠-4-(3-三氟代甲基苯基)-哌嗪；u.1-[(S)-O-異喹啉磺酰基-N-叔丁氧羰基-N-甲基-酪氨?；鵠-4-(2，3-二甲基苯基)-哌嗪；v.1-[(S)-O-異喹啉磺?；?N-叔丁氧羰基-N-甲基-酪氨?；鵠-4-(吡啶-2-基)-哌嗪；w.1-[(S)-O-異喹啉磺?；?N-叔丁氧羰基-N-甲基-酪氨?；鵠-4-(嘧啶-2-基)-哌嗪；x.1-[(S)-O-異喹啉磺?；?N-叔丁氧羰基-N-甲基-酪氨?；鵠-4-苯甲基-哌嗪；y.1-[(S)-O-異喹啉磺?；?N-叔丁氧羰基-酪氨?；鵠-4-(4-氟代苯基)-哌嗪；z.1-[(S)-O-異喹啉磺酰基-N-叔丁氧羰基-酪氨?；鵠-4-(O-甲苯基)-哌嗪；aa.1-[(S)-O-異喹啉磺?；?N-叔丁氧羰基-N-甲基-酪氨酰基]-4-(4-氨基苯基)-哌嗪；bb.1-[(S)-O-(3-吡啶磺?；?N-叔丁氧羰基-酪氨?；鵠-4-(o-甲苯基)-哌嗪；y.1-[(S)-O-(3-吡啶磺?；?-N-叔丁氧羰基-N-甲基-酪氨?；鵠-4-(苯基)-哌嗪；z.1-[(S)-O-(3-吡啶磺?；?N-叔丁氧羰基-酪氨?；鵠-4-(2-甲基苯基)-哌嗪；aa.1-[(S)-O-異喹啉磺?；?N-叔丁氧羰基-酪氨酰基]-4-(4-溴-2-甲基苯基)-哌嗪。
77.一種化合物，選自包括下列酪氨?；哙貉苌锏慕Ma.1-[(S)-N，O-雙-(異喹啉磺?；?-N-甲基-酪氨?；鵠-4-(4-硝基苯基)-哌嗪；b.1-[(S)-N，O-雙-(異喹啉磺?；?-N-甲基-酪氨?；鵠-4-(p-甲苯基)-哌嗪；c.1-[(S)-N，O-雙-(異喹啉磺?；?-N-甲基-酪氨?；鵠-4-(2-氯苯基)-哌嗪；d.1-[(S)-N，O-雙-(異喹啉磺?；?-N-甲基-酪氨酰基-4-(4-氟代苯基)-哌嗪；e.1-[(S)-N，O-雙-(異喹啉磺酰基)-N-甲基-酪氨?；鵠-4-(3，4-二氯苯基)-哌嗪；f.1-[(S)-N，O-雙-(異喹啉磺?；?-N-甲基-酪氨?；鵠-4-(4-腈苯基)-哌嗪]；g.1-[(S)-N，O-雙-(異喹啉磺?；?-N-甲基-酪氨?；鵠-4-(4-氯苯基)-哌嗪]；h.1-[(S)-N，O-雙-(異喹啉磺?；?-N-甲基-酪氨?；鵠-4-(4-甲氧基-苯基)-哌嗪；i.1-[(S)-N，O-雙-(異喹啉磺?；?-N-甲基-酪氨?；鵠-4-苯甲基哌嗪；j.1-[(S)-N，O-雙-(異喹啉磺?；?-N-甲基-酪氨?；鵠-4-苯乙基-哌嗪；k.1-[(S)-N，O-雙-(異喹啉磺?；?-N-甲基-酪氨酰基]-4-(4-碘代苯基)-哌嗪]；l.1-[(S)-N，O-雙-(異喹啉磺?；?-N-甲基-酪氨?；鵠-4-(4-乙?；交?-哌嗪]；m.1-[(S)-N，O-雙-(異喹啉磺?；?-N-甲基-酪氨酰基]-4-(4-氟代苯甲基)-哌嗪]；n.1-[(S)-N，O-雙-(異喹啉磺酰基)-N-甲基-酪氨?；鵠-4-(4-氟代苯甲酰基)-哌嗪]；o.1-[(S)-N，O-雙-(異喹啉磺酰基)-N-甲基-酪氨?；鵠-4-(4-硝基苯甲基)-哌嗪]；p.1-[(S)-N，O-雙-(異喹啉磺酰基)-N-甲基-酪氨酰基]-4-(2-氟代苯基)-哌嗪；q.1-[(S)-N，O-雙-(異喹啉磺?；?-N-甲基-酪氨酰基]-4-o-甲苯基-哌嗪；r.1-[(S)-N，O-雙-(異喹啉磺酰基)-N-甲基-酪氨?；鵠-4-(2-甲氧基-苯基)-哌嗪；s.1-[(S)-N，O-雙-(異喹啉磺?；?-N-甲基-酪氨酰基]-4-(3-氯苯基)-哌嗪；t.1-[(S)-N，O-雙-(異喹啉磺?；?-N-甲基-酪氨酰基]-4-(3-三氟甲基-苯基)-哌嗪；u.1-[(S)-N，O-雙-(異喹啉磺?；?-N-甲基-酪氨酰基]-4-(2，3-二甲基苯基)-哌嗪；v.1-[(S)-N，O-雙-(異喹啉磺?；?-N-甲基-酪氨?；鵠-4-(吡啶-2-基)-哌嗪；w.1-[(S)-N，O-雙-(異喹啉磺酰基)-N-甲基-酪氨?；鵠-4-(嘧啶-2-基)-哌嗪；x.1-[(S)-N，O-雙-(異喹啉磺?；?-N-甲基-酪氨酰基]-4-芐基哌啶；y.1-[(S)-N，O-雙-(異喹啉磺?；?酪氨酰基]-4-(4-氟代苯基)-哌嗪；z.1-[(S)-N，O-雙-(異喹啉磺?；?酪氨酰基]-4-(o-甲苯基)-哌嗪；aa.1-[(S)-N，O-雙-(異喹啉磺?；鶀-N-甲基-酪氨?；鵠-4-(4-氨基苯基)-哌嗪；bb.1-[(S)-N，O-雙-(3-吡啶磺?；?-N-甲基-酪氨?；鵠-4-(4-氟代苯基)-哌嗪；cc.1-[(S)-N，O-雙-(3-吡啶磺?；?-N-甲基-酪氨?；鵠-4-苯基-哌嗪；dd.1-[(S)-N，O-雙-(3-吡啶磺?；?-N-甲基-酪氨?；鵠-4-(2-甲基苯基)-哌嗪；ee.1-[(S)-N，O-雙-(異喹啉磺酰基)-N-甲基-酪氨?；鵠-4-(4-溴-2-甲基-苯基)-哌嗪；ff.1-[(S)-N，O-雙-(異喹啉磺?；?-N-甲基-酪氨?；鵠-4-(2-甲基-4-[3H]-苯基)-哌嗪。
全文摘要
本發(fā)明涉及酪氨酰衍生物與它們的藥用鹽；也公開了其組合物和制備該化合物的方法。所述化合物可用于治療P2X
文檔編號A61P37/06GK1617725SQ02827812
公開日2005年5月18日 申請日期2002年12月23日 優(yōu)先權(quán)日2001年12月21日
發(fā)明者皮耶爾·吉奧瓦尼·巴拉爾迪, 皮耶爾·A·博雷亞 申請人:王者制藥研究發(fā)展有限公司