專利名稱：1－烷基－1－氮鎓雙環(huán)[2.2.2]辛烷氨基甲酸酯衍生物及其用作蕈毒堿受體拮抗劑的用途的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及用作蕈毒堿受體拮抗劑的新型3-烷基苯基氨基甲酰氧基-1-烷基-1-氮鎓雙環(huán)[2.2.2]辛烷化合物、所述化合物制備方法及所述化合物在預(yù)防和治療與呼吸道、消化道和泌尿系統(tǒng)有關(guān)的疾病中的用途。
背景技術(shù)：
知道具有蕈毒堿受體拮抗作用的化合物會(huì)誘發(fā)支氣管擴(kuò)張、胃腸能動(dòng)性抑制、胃酸分泌減少、口干、瞳孔擴(kuò)大、心動(dòng)過速以及泌尿膀胱收縮抑制。
在1983-1993年期間，對(duì)蕈毒堿受體藥理學(xué)的認(rèn)識(shí)取得連續(xù)進(jìn)展。在此期間，總計(jì)5種編碼蕈毒堿受體類型(m1、m2、m3、m4和m5)的人類基因被克隆和表達(dá)，這些基因編碼了5種功能性受體(M1、M2、M3、M4和M5)。
M1受體是主要位于腦和外周副交感腺體中的突觸后神經(jīng)元受體。M2受體主要存在于平滑心肌中。M3受體主要位于諸如唾液腺的外分泌腺組織中。M4受體在特定種群中主要存在于大腦皮質(zhì)、紋狀體和某些外周位置中。M5受體已在腦血管中發(fā)現(xiàn)。在腸道、膀胱和支氣管的平滑肌中，M2和M3受體則共存。然而，公認(rèn)的功能信息表明，在后3種組織中，M3受體導(dǎo)致內(nèi)原神經(jīng)遞質(zhì)的收縮作用。
現(xiàn)已開發(fā)出少數(shù)缺乏M2親和力的M3拮抗劑。本發(fā)明通過提供這類拮抗劑，滿足了這種需求。
看來，獲得M3受體選擇性拮抗劑以避免由其它蕈毒堿受體阻斷帶來的副作用(主要是由M2受體抑制作用導(dǎo)致的心效應(yīng))是值得關(guān)注的。目前，其中的奧西布寧(Alza)、曲司氯銨(Madaus)和托特羅定(Pharmacia)是具有降低的M2和M3受體選擇性的市售化合物。然而，處于臨床階段的達(dá)非那新(Pfizer)和solifenacin(Yamanouchi)顯示出M3拮抗活性，并且對(duì)M2受體的親和力降低。
比較而言，tiotropium bromide(Behringer Ingelheim)以類似的親和力與蕈毒堿M3和M2受體結(jié)合。然而，其從M3受體上解離較其從M2受體上解離更慢，且隨后對(duì)M3受體具有長期作用效果。因此，可以認(rèn)為tiotropium bromide是功能選擇性M3拮抗化合物。
solifenacin tiotropium 曲司氯銨下面是要求保護(hù)作為選擇性M3受體拮抗劑并具有氨基甲酰結(jié)構(gòu)的化合物的某些專利申請(qǐng)JP04/95071、WO9506635、EP747355、EP801067和WO0200652。所有這些文獻(xiàn)中描述的氨基甲酸酯不同于本發(fā)明描述的氨基甲酸酯，且后兩個(gè)專利申請(qǐng)描述了結(jié)構(gòu)上最接近于本發(fā)明權(quán)利要求的化合物。在文獻(xiàn)WO0104118中，描述了一些作為M3受體選擇性拮抗劑的烷基奎寧環(huán)酯鎓鹽，但它們也不同于本發(fā)明要求保護(hù)的化合物。
本發(fā)明要求保護(hù)的化合物可單獨(dú)使用或與其它治療劑聯(lián)用，其它治療劑選自鈣通道阻斷劑、α-腎上腺素能受體拮抗劑、β2-激動(dòng)劑、多巴胺激動(dòng)劑、皮質(zhì)類固醇、磷酸二酯酶4抑制劑、白三烯D4拮抗劑、內(nèi)皮素拮抗劑、P-物質(zhì)拮抗劑、鎮(zhèn)咳劑、減充血?jiǎng)⒔M胺H1拮抗劑、5-脂氧化酶抑制劑、VLA-4拮抗劑和茶葉堿。
發(fā)明概述本發(fā)明的一個(gè)方面涉及通式(I)所示的新的烷基奎寧環(huán)氨基甲酸酯鎓鹽和其前藥、單一異構(gòu)體、異構(gòu)體的外消旋或非外消旋混合物、其可藥用鹽、多晶型物和溶劑化物，
其中R1、R2和R3相互獨(dú)立地選自下述基團(tuán)H、OH、NO2、SH、CN、F、Cl、Br、I、COOH、CONH2、(C1-C4)-烷氧基羰基、(C1-C4)-烷基硫烷基、(C1-C4)-烷基亞磺?；?C1-C4)-烷基磺?；?、任選被一個(gè)或多個(gè)F取代的(C1-C4)-烷氧基和任選被一個(gè)或多個(gè)F或OH取代的(C1-C4)-烷基；或者，R1和R2或R2和R3可形成選自-CH2-CH2-CH2-和-CH2-CH2-CH2-CH2-的二價(jià)基團(tuán)；R4選自下述基團(tuán)a)環(huán)丙基、環(huán)丁基、環(huán)戊基、環(huán)己基、環(huán)己烯基、降冰片烯基、二環(huán)[2.2.1]庚基和1-，2-萘基，上述所有基團(tuán)任選被一個(gè)或多個(gè)取代基取代，所述取代基獨(dú)立地選自O(shè)H、氧代(＝O)、SH、NO2、CN、F、Cl、Br、I、CONH2、COOH、(C1-C4)-烷氧基羰基、(C1-C4)-烷基硫烷基、(C1-C4)-烷基亞磺?；?C1-C4)-烷基磺?；?、任選被一個(gè)或多個(gè)F或OH取代的(C1-C4)-烷基和任選被一個(gè)或多個(gè)F取代的(C1-C4)-烷氧基；b)含有至少一個(gè)選自O(shè)、S和N雜原子的5或6元C-鏈接雜環(huán)基團(tuán)，該雜環(huán)任選被一個(gè)或多個(gè)取代基取代，所述取代基獨(dú)立地選自O(shè)H、氧代(＝O)、SH、NO2、CN、F、Cl、Br、I、CONH2、COOH、(C1-C4)-烷氧基羰基、(C1-C4)-烷基硫烷基、(C1-C4)-烷基亞磺?；?、(C1-C4)-烷基磺?；⑷芜x被一個(gè)或多個(gè)F或OH取代的(C1-C4)-烷基和任選被一個(gè)或多個(gè)F取代的(C1-C4)-烷氧基；c)由苯環(huán)與含有至少一個(gè)選自O(shè)、S和N雜原子的5或6元雜環(huán)稠合構(gòu)成的雙環(huán)系C-鏈接基團(tuán)，該雙環(huán)系任選被一個(gè)或多個(gè)取代基取代，所述取代基獨(dú)立地選自O(shè)H、氧代(＝O)、SH、NO2、CN、F、Cl、Br、I、CONH2、COOH、(C1-C4)-烷氧基羰基、(C1-C4)-烷基硫烷基、(C1-C4)-烷基亞磺?；?、(C1-C4)-烷基磺酰基、任選被一個(gè)或多個(gè)F或OH取代的(C1-C4)-烷基和任選被一個(gè)或多個(gè)F取代的(C1-C4)-烷氧基；和d)任選被一個(gè)或多個(gè)取代基取代的苯基，所述取代基獨(dú)立地選自O(shè)H、SH、NO2、CN、F、Cl、Br、I、CONH2、COOH、(C1-C4)-烷氧基羰基、(C1-C4)-烷基硫烷基、(C1-C4)-烷基亞磺?；?、(C1-C4)-烷基磺酰基、任選被一個(gè)或多個(gè)F或OH取代的(C1-C4)-烷基和任選被一個(gè)或多個(gè)F取代的(C1-C4)-烷氧基；R5選自下述基團(tuán)a)環(huán)丙基、環(huán)丁基、環(huán)戊基、環(huán)己基，上述所有基團(tuán)任選被一個(gè)或多個(gè)取代基取代，所述取代基獨(dú)立地選自O(shè)H、氧代(＝O)、SH、NO2、CN、F、Cl、Br、I、CONH2、NR7CO-(C1-C4)-烷基、COOH、(C1-C4)-烷氧基羰基、(C1-C4)-烷基硫烷基、(C1-C4)-烷基亞磺酰基、(C1-C4)-烷基磺?；?、任選被一個(gè)或多個(gè)F或OH取代的(C1-C4)-烷基和任選被一個(gè)或多個(gè)F取代的(C1-C4)-烷氧基；b)(C5-C10)-烷基；c)被一個(gè)或多個(gè)獨(dú)立地選自下述基團(tuán)的取代基取代的(C1-C10)-烷基R6、COR6、NH2、NR6R7、CONR6R7、NR7COR6、OH、OR6、COOR6、OCOR6、SO2R6，SH、SR6、SOR6、COSR6、SCO2R6，CN、F、Cl、Br、NO2、環(huán)丙基、環(huán)丁基、環(huán)戊基、環(huán)己基、環(huán)己烯基、降冰片烯基和雙環(huán)[2.2.1]庚基；R6選自下述基團(tuán)a)(C1-C5)-烷基、環(huán)丙基、環(huán)丁基、環(huán)戊基、環(huán)己基、環(huán)己烯基、降冰片烯基、雙環(huán)[2.2.1]庚基，上述所有基團(tuán)任選被一個(gè)或多個(gè)獨(dú)立選自下述基團(tuán)的取代基取代OH、氧代(＝O)、SH、NO2、CN、F、Cl、Br、I、CONH2、NR7CO-(C1-C4)-烷基、COOH、(C1-C4)-烷氧基羰基、(C1-C4)-烷基硫烷基、(C1-C4)-烷基亞磺?；?、(C1-C4)-烷基磺酰基、任選被一個(gè)或多個(gè)F或OH取代的(C1-C4)-烷基和任選被一個(gè)或多個(gè)F取代的(C1-C4)-烷氧基；b)被一個(gè)或多個(gè)獨(dú)立選自下述基團(tuán)的取代基取代的苯基OH、SH、NO2、CN、F、Cl、Br、I、CONH2、NR7CO-(C1-C4)-烷基、COOH、(C1-C4)-烷氧基羰基、(C1-C4)-烷基硫烷基、(C1-C4)-烷基亞磺?；?C1-C4)-烷基磺?；⑷芜x被一個(gè)或多個(gè)F或OH取代的(C1-C4)-烷基和任選被一個(gè)或多個(gè)F取代的(C1-C4)-烷氧基；
c)含有至少一個(gè)選自O(shè)、S和N雜原子的5或6元C-鏈接雜環(huán)基團(tuán)，該雜環(huán)任選被一個(gè)或多個(gè)獨(dú)立選自下述基團(tuán)的取代基取代OH、氧代(＝O)、SH、NO2、CN、F、Cl、Br、I、CONH2、NR7CO-(C1-C4)-烷基、COOH、(C1-C4)-烷氧基羰基、(C1-C4)-烷基硫烷基、(C1-C4)-烷基亞磺?；?、(C1-C4)-烷基磺?；?、任選被一個(gè)或多個(gè)F或OH取代的(C1-C4)-烷基和任選被一個(gè)或多個(gè)F取代的(C1-C4)-烷氧基；和d)由苯環(huán)與含有至少一個(gè)選自O(shè)、S和N雜原子的5或6元雜環(huán)稠合構(gòu)成的雙環(huán)系C-鏈接基團(tuán)，該雙環(huán)系任選被一個(gè)或多個(gè)獨(dú)立地選自下述基團(tuán)的取代基取代OH、氧代(＝O)、SH、NO2、CN、F、Cl、Br、I、CONH2、COOH、NR7CO-(C1-C4)-烷基、(C1-C4)-烷氧基羰基、(C1-C4)-烷基硫烷基、(C1-C4)-烷基亞磺酰基、(C1-C4)-烷基磺?；⑷芜x被一個(gè)或多個(gè)F或OH取代的(C1-C4)-烷基和任選被一個(gè)或多個(gè)F取代的(C1-C4)-烷氧基；R7選自下述基團(tuán)H、苯氧基羰基、芐氧基羰基、(C1-C4)-烷氧基羰基、(C1-C4)-烷基羰基、(C1-C4)-烷基磺?；?C1-C5)-烷基；和X-是生理上可接受的陰離子，如氯離子、溴離子、碘離子、氫氧根、硫酸根、硝酸根、磷酸根、乙酸根、三氟乙酸根、延胡索酸根、檸檬酸根、酒石酸根、草酸根、丁二酸根、杏仁酸根、甲磺酸根和對(duì)甲苯磺酸根。
在一個(gè)特定的實(shí)施方案中，R4是2-噻吩基、3-噻吩基或苯基，在三種情況下，R4任選被一個(gè)或多個(gè)獨(dú)立地選自下述基團(tuán)的取代基取代OH、SH、NO2、CN、F、Cl、Br、I、CONH2、COOH、(C1-C4)-烷氧基羰基、(C1-C4)-烷基硫烷基、(C1-C4)-烷基亞磺?；?C1-C4)-烷基磺?；⑷芜x被一個(gè)或多個(gè)F或OH取代的(C1-C4)-烷基和任選被一個(gè)或多個(gè)F取代的(C1-C4)-烷氧基。
在另一個(gè)特定的實(shí)施方案中，R5是被選自下述基團(tuán)的取代基單取代的(C1-C5)-烷基R6、COR6、NR6R7、CONR6R7、NR7COR6、OR6、COOR6、OCOR6、SR6、SOR6、SO2R6；和R6選自下述基團(tuán)a)被一個(gè)或多個(gè)獨(dú)立選自下述基團(tuán)的取代基取代的苯基OH、SH、NO2、CN、F、Cl、Br、I、CONH2、COOH、(C1-C4)-烷氧基羰基、(C1-C4)-烷基硫烷基、(C1-C4)-烷基亞磺?；?、(C1-C4)-烷基磺?；?、任選被一個(gè)或多個(gè)F或OH取代的(C1-C4)-烷基和任選被一個(gè)或多個(gè)F取代的(C1-C4)-烷氧基；b)含有至少一個(gè)選自O(shè)、S和N雜原子的5或6元的C-鏈接雜環(huán)基團(tuán)，該雜環(huán)任選被一個(gè)或多個(gè)獨(dú)立選自下述基團(tuán)的取代基取代OH、SH、NO2、CN、F、Cl、Br、I、CONH2、COOH、(C1-C4)-烷氧基羰基、(C1-C4)-烷基硫烷基、(C1-C4)-烷基亞磺?；?、(C1-C4)-烷基磺酰基、任選被一個(gè)或多個(gè)F或OH取代的(C1-C4)-烷基和任選被一個(gè)或多個(gè)F取代的(C1-C4)-烷氧基。
本發(fā)明的另一方面涉及用于制備權(quán)利要求1中定義的式(I)化合物的式(X)新中間體和其前藥、其單一異構(gòu)體、異構(gòu)體的外消旋或非外消旋混合物、其可藥用鹽、多晶型物和溶劑化物， 其中，R1、R2、R3、R8和R9獨(dú)立地選自H、OH、NO2、SH、CN、F、Cl、Br、I、CONH2、COOH、(C1-C4)-烷氧基羰基、(C1-C4)-烷基硫烷基、(C1-C4)-烷基亞磺?；?、(C1-C4)-烷基磺酰基、任選被一個(gè)或多個(gè)F取代的(C1-C4)-烷氧基、任選被一個(gè)或多個(gè)F或OH取代的(C1-C4)-烷基，R8和R9同時(shí)為H時(shí)除外；或者，R1和R2或R2和R3可形成選自-CH2-CH2-CH2-和-CH2-CH2-CH2-CH2-的二價(jià)基團(tuán)。
在本發(fā)明又一個(gè)特定的實(shí)施方案中，在所有上述化合物的奎寧環(huán)的3位上的構(gòu)型為(R)。
當(dāng)式(I)化合物具有不對(duì)稱碳時(shí)，采用常規(guī)方法，例如，通過帶有手性固定相的柱色譜法或通過其非對(duì)映異構(gòu)鹽的分步結(jié)晶進(jìn)行分離，可將其外消旋混合物拆分成它們的對(duì)映異構(gòu)體。通過與對(duì)映體純的酸或堿反應(yīng)可制得非對(duì)映異構(gòu)鹽。通過手性前體進(jìn)行對(duì)映選擇性合成也可制得式(I)手性化合物。
本發(fā)明還涉及通式(I)所示的氨基甲酸酯的生理上可接受的鹽。本說明書中，“生理上可接受的鹽”是指藥學(xué)上可接受的并具有所需的母化合物藥理活性的鹽。所述鹽包括●與諸如鹽酸、氫溴酸、硝酸、硫酸和磷酸的無機(jī)酸以及與諸如乙酸、苯磺酸、苯甲酸、樟腦磺酸、苦杏仁酸、甲磺酸、草酸、丁二酸、富馬酸、酒石酸和馬來酸的有機(jī)酸形成的酸加成鹽。
●當(dāng)母化合物中的酸性質(zhì)子被諸如堿金屬離子、堿土金屬離子或鋁離子的金屬離子代替或與有機(jī)或無機(jī)堿配位時(shí)形成的鹽。可接受的有機(jī)堿包括二乙胺和三乙胺?？山邮艿臒o機(jī)堿包括氫氧化鋁、氫氧化鈣、氫氧化鉀、碳酸鈉和氫氧化鈉。
不用說，所有涉及到的藥學(xué)上可接受的鹽包括同一酸加成鹽的溶劑加合形式(溶劑化物)或晶體形式(多晶型物)。
在本說明書中，術(shù)語“烷基”和“烷氧基”包括直鏈和支鏈結(jié)構(gòu)。
通式(I)化合物可從通式(IV)中間體制得，式(IV)中間體可用下述反應(yīng)圖解表示的三種常規(guī)方法(即，A、B和C)制得。
原料芳烷基胺(II)可從市場購得或可用文獻(xiàn)記載的已知方法制得，如苯胺的烷基化、還原性胺化或N-酰苯胺的還原。
根據(jù)方法A，首先，在惰性溶劑[例如，二甲基甲酰胺(DMF)、二氯甲烷(DCM)、1，2-二氯乙烷(1，2-DCE)、四氫呋喃(THF)或甲苯]中，在0℃-溶劑回流溫度下，用氯甲酸酯(例如，氯甲酸甲酯、氯甲酸乙酯或氯甲酸4-硝基苯酯)進(jìn)行芳烷基胺(II)的?；?。在某些情況下，最好用相應(yīng)的氯甲酸酯作為溶劑或使用諸如叔胺或碳酸鉀的堿進(jìn)行該反應(yīng)。然后，使用諸如金屬鈉、氫化鈉或甲醇鈉的堿，通過氨基甲酸酯中間體(III)與3-奎寧環(huán)醇之間的酯交換反應(yīng)導(dǎo)入烷氧基部分。該反應(yīng)可在0℃-溶劑回流溫度下進(jìn)行。
方法A 根據(jù)方法B，首先，在惰性溶劑(例如，DMF、DCM、1，2-DCE)中，在0℃-溶劑回流溫度下，將3-奎寧環(huán)醇與氯甲酸酯(例如，氯甲酸三氯甲酯)反應(yīng)，得到相應(yīng)的氯甲酸奎寧環(huán)酯鹽酸鹽。然后，用氯甲酸奎寧環(huán)酯將芳烷基胺(II)?；?。該反應(yīng)在惰性溶劑(例如，DMF、DCM、CHCl3、1，2-DCE)中和在20℃-溶劑回流溫度下進(jìn)行。
方法B 根據(jù)方法C，首先，在惰性溶劑(例如，DCM、1，2-DCE)中，在室溫下，將3-奎寧環(huán)醇與碳酰二咪唑(DCl)反應(yīng)，得到相應(yīng)的咪唑-1-羧酸1-氮雜雙環(huán)[2.2.2]辛-3-基酯。然后，在惰性溶劑(例如，THF)中，用BuLi將芳烷基胺(II)金屬化，并在0℃-室溫加入酯。
方法C
使用惰性溶劑[例如，DMF、DCM、CHCl3、1，2-DCE、CH3CN(乙腈)]，在20℃至溶劑回流溫度下，通過烷基化試劑(R5-X)與通式(IV)化合物之間的N-烷基化反應(yīng)，可制得通式(I)季銨鹽。
R5-X化合物可從市場購得或用諸如下文描述的已知方法制得。


此外，當(dāng)R5是-CH2-CHOH-A時(shí)，其中A是除H之外的任何基團(tuán)，在惰性溶劑[例如，DMF、DCM、CHCl3、1，2-DCE、CH3CN]中，在20℃-溶劑回流溫度下，通過環(huán)氧化物與通式(IV)化合物之間的烷基化反應(yīng)，可制得通式(I)季銨鹽。
較之M2受體，本發(fā)明化合物是選擇性M3受體拮抗劑。因此，本發(fā)明化合物可用于治療尿失禁(特別是由膀胱活動(dòng)過度導(dǎo)致的尿失禁)、過敏性腸綜合征和呼吸系疾病(特別是慢性阻塞性肺部疾病、慢性支氣管炎、哮喘、肺氣腫和鼻炎)以及眼疾。
因此，本發(fā)明的另一方面涉及通式(I)氨基甲酸酯在制備用于治療下述疾病的藥物中的用途尿失禁，特別是由膀胱活動(dòng)過度導(dǎo)致的尿失禁；過敏性腸綜合征；呼吸系疾病，特別是慢性阻塞性肺部疾病、慢性支氣管炎、哮喘、肺氣腫和鼻炎。而且，其用于制備治療眼疾的藥物的用途也構(gòu)成本發(fā)明此方面的一部分。
對(duì)人類M2和M3蕈毒堿受體的結(jié)合試驗(yàn)下述試驗(yàn)表明了式(I)化合物的M3拮抗活性以及其對(duì)M2受體的選擇性。列出了對(duì)于克隆的人類蕈毒堿M2和M3受體所得到的一些結(jié)果，并描述了所使用的方法。
使用從人類M2或M3受體轉(zhuǎn)染的CHO-K1細(xì)胞得到的膜。對(duì)于兩種受體，試驗(yàn)步驟概述如下在有拮抗劑或無拮抗劑條件下，用[3H]-NMS(0.3-0.5nM)在25℃下培養(yǎng)細(xì)胞膜(15-20μg)60分鐘。在pH為7.4且總培養(yǎng)體積為0.2mL的PBS中，在96孔聚苯乙烯微量培養(yǎng)板中進(jìn)行培養(yǎng)。在阿托品(5μM)存在下，在平行試驗(yàn)中測定非特異性結(jié)合。通過GF/C型玻璃纖維過濾試樣，并預(yù)先用0.3％PEI培養(yǎng)。在4℃下，用50mM Tris-HCl、0.9％NaCl、pH7.4洗滌濾器3-4次，并在50℃干燥45分鐘。通過液體閃爍計(jì)數(shù)對(duì)濾紙結(jié)合的放射性進(jìn)行定量。
為了計(jì)抑制常量(K1)，通過非線性回歸(GraphPad Prism)分析位移曲線。通過在與用相應(yīng)的拮抗劑進(jìn)行試驗(yàn)的相同條件下得到的飽和曲線，得到[3H]-NMS對(duì)各受體的離解常數(shù)(Kd)。以兩個(gè)獨(dú)立試驗(yàn)的平均值表示所得到的結(jié)果，兩個(gè)獨(dú)立試驗(yàn)分別重復(fù)進(jìn)行兩次，所得結(jié)果列于下表。M2/M3比率大于1表明了M3選擇性活性。

實(shí)施例通過下述非限制性實(shí)施例來說明本發(fā)明。
通過1H-NMR確認(rèn)不同化合物的結(jié)構(gòu)，用Varian GEMINI-200或Gemini-300MHz儀器記錄，化學(xué)移位用ppm(δ)表示，內(nèi)標(biāo)為TMS。本發(fā)明中使用的命名法是基于AUTONOM(Automatic Nomenclature)，一種用于產(chǎn)生IUPAC系統(tǒng)命名法的Beilstein Institute計(jì)算機(jī)系統(tǒng)。
中間體1氯甲酸(R)-3-奎寧環(huán)酯鹽酸鹽在0℃和惰性氣氛下，向8.7mL(74.8mmol)氯甲酸三氯甲酯的二氯甲烷(240mL)溶液中滴加4.75g(37.4mmol)(R)-3-奎寧環(huán)醇的二氯甲烷(240mL)溶液，同時(shí)進(jìn)行連續(xù)攪拌。然后，在室溫下攪拌混合物24小時(shí)，減壓蒸餾除去溶劑，得到8.46g(37.4mmol)標(biāo)題化合物的白色固體。IR(KBr，cm-1)3380，2650-2500，1776。
中間體2(R)-咪唑-1-羧酸1-氮雜雙環(huán)[2.2.2]辛-3-基酯在室溫下，向20.0g(157mmol)(R)-3-奎寧環(huán)醇的二氯甲烷(400mL)懸浮液中加入31.55g(189mmol)DCl。在惰性氣氛下攪拌該黃色溶液4小時(shí)。然后，加入340mL水。用無水硫酸鈉干燥有機(jī)層。減壓蒸餾除去溶劑。將得到的固體用乙酸異丙酯(1PAC)-庚烷結(jié)晶，得到23.5g(68％)標(biāo)題化合物。IR(KBR，cm-1)1746。
中間體3(R)-芐基苯基氨基甲酸1-氮雜雙環(huán)[2.2.2]辛-3-基酯鹽酸鹽方法A向5.1g(20mmol)芐基苯基氨基甲酸乙酯(Dannley，L.J.Org.Chem.1957，22，268)和7.63g(60mmol)3-奎寧環(huán)醇的甲苯(120mL)溶液中加入800mg(20mmol)氫化鈉(60％，分散在油中)，并回流該混合物3小時(shí)。在此期間，加入甲苯以補(bǔ)充蒸餾出的體積。冷卻反應(yīng)粗產(chǎn)物，并用甲苯(250mL)稀釋，用水洗滌并用無水硫酸鈉干燥。然后，減壓蒸餾除去溶劑。在室溫下，用鹽酸飽和乙醇溶液處理得到的油狀物，蒸餾除去溶劑，得到的固體用1∶1乙酸乙酯/乙醚分解，得到230mg(0.6mmol)白色固體標(biāo)題化合物(m.p.54℃)。
方法B向750mg(2.58mmol)氯甲酸3-奎寧環(huán)酯鹽酸鹽在20mL 1，2-DCE中的懸浮液中滴加395mg(2.15mmol)N-苯基芐基胺的1，2-DCE(5mL)溶液。滴加完畢后，回流混合物3小時(shí)。冷卻反應(yīng)粗產(chǎn)物，減壓蒸餾除去溶劑。殘余物用柱色譜法(SiO2，洗脫劑CHCl3-甲醇10∶1)提純，得到720mg(1.95mmol)吸濕性泡沫標(biāo)題化合物。IR(KBr，cm-1)3400-3200，2700-2300，1700cm-1。1R-RMN(CDCl3)12.30(s，1H)，7.20-6.90(m，10H)，5.10(m，1H)，4.83(m，2H)，3.52(m，1H)，3.18(m，4H)，2.80(m，1H)，2.34(s，1H)，1.92(m，2H)，1.60(m，2H)。
方法C向預(yù)先在-10℃下冷卻的2.73g(14.9mmol)N-苯基芐基胺的THF(20mL)溶液中滴加5.96mL n-BuLi(2.5M)。在-10℃，緩慢加入在35mL THF中的3.29g(14.9mmol)中間體2。攪拌所得混合物2小時(shí)，并升至室溫，然后，加入35mL水。用乙酸乙酯萃取得到的溶液，有機(jī)層用無水硫酸鈉干燥，減壓除去溶劑。將殘余物溶解在EtOH/HCl中，并再次蒸發(fā)溶劑。用柱色譜法(洗脫劑CHCl3-甲醇10∶1)提純新殘余物，得到1.53g吸濕性泡沫標(biāo)題化合物。IR(KBR，cm-1)3400-3200，2700-2300，1700cm-1。
用WO 0200652中描述的方法B制備下述中間體(4-15)中間體4(R)-芐基-間-甲苯基氨基甲酸1-氮雜雙環(huán)[2.2.2]辛-3-基酯鹽酸鹽。
中間體5(R)-芐基-(3-氟苯基)氨基甲酸1-氮雜雙環(huán)[2.2.2]辛-3-基酯鹽酸鹽。
中間體6(R)-(4-氟芐基)苯基氨基甲酸1-氮雜雙環(huán)[2.2.2]辛-3-基酯鹽酸鹽。
中間體7(R)-(4-氟芐基)-間-甲苯基氨基甲酸1-氮雜雙環(huán)[2.2.2]辛-3-基酯鹽酸鹽。
中間體8(R)-(4-氟芐基)-(2-氟苯基)氨基甲酸1-氮雜雙環(huán)[2.2.2]辛-3-基酯鹽酸鹽。
中間體9(R)-(4-氟芐基)-(3-氟苯基)氨基甲酸1-氮雜雙環(huán)[2.2.2]辛-3-基酯鹽酸鹽。
中間體10(R)-(3，4-二氟芐基)-苯基氨基甲酸1-氮雜雙環(huán)[2.2.2]辛-3-基酯鹽酸鹽。
中間體11(R)-(3，4-二氟芐基)-間-甲苯基氨基甲酸1-氮雜雙環(huán)[2.2.2]辛-3-基酯鹽酸鹽。
中間體12(R)-(3，4-二氟芐基)-(2-氟苯基)氨基甲酸1-氮雜雙環(huán)[2.2.2]辛-3-基酯鹽酸鹽。
中間體13(R)-(3，4-二氟芐基)-(3-氟苯基)氨基甲酸1-氮雜雙環(huán)[2.2.2]辛-3-基酯鹽酸鹽。
中間體14(R)-(2-氟苯基)-(3，4，5-三氟芐基)氨基甲酸1-氮雜雙環(huán)[2.2.2]辛-3-基酯鹽酸鹽。
中間體15(R)-(3-氟苯基)-(3，4，5-三氟芐基)氨基甲酸1-氮雜雙環(huán)[2.2.2]辛-3-基酯鹽酸鹽。
中間體16(R)-3-環(huán)己基甲基苯基氨基甲酰氧基-1-氮鎓雙環(huán)[2.2.2]辛烷鹽酸鹽。
采用上述任一方法制備下述新中間體
中間體17(R)-噻吩-2-基甲基-間-甲苯基氨基甲酸1-氮雜雙環(huán)[2.2.2]辛-3-基酯1H-NMR(CDCl3)7.25(d，1H)，7.22(d，1H)，7.06(d，1H)，6.94(m，1H)，6.91(dd，2H)，6.84(dd，1H)，4.95(s，2H)，4.88(m，1H)，3.32(dd，1H)，3.10-2.60(m，5H)，2.31(s，3H)，2.14(m，1H)，1.80-1.30(m，4H)。
中間體18(R)-(2-氟苯基)噻吩-2-基甲基氨基甲酸1-氮雜雙環(huán)[2.2.2]辛-3-基酯1H-NMR(CDCl3)7.35-7.20(m，2H)，7.15-7.00(m，3H)，6.86(m，2H)，4.95(s，2H)，4.82(m，1H)，3.22(m，1H)，3.15-2.50(m，5H)，2.01(m，1H)，1.80-1.50(m，2H)，1.45-1.20(m，2H)。
中間體19(R)-(3-氟苯基)噻吩-2-基甲基氨基甲酸1-氮雜雙環(huán)[2.2.2]辛-3-基酯鹽酸鹽1H-NMR(CDCl3)7.35-7.20(m，2H)，7.15-7.00(m，3H)，6.86(m，2H)，4.95(s，2H)，4.82(m，1H)，3.22(m，1H)，3.15-2.50(m，5H)，2.01(m，1H)，1.80-1.50(m，2H)，1.45-1.20(m，2H)。
中間體20(R)-(3-甲基噻吩-3-基甲基)苯基氨基甲酸1-氮雜雙環(huán)[2.2.2]辛-3-基酯鹽酸鹽1H-NMR(CDCl3)11.69(br，1H)，7.29(m，3H)，7.17-6.90(m，3H)，6.71(dd，1H)，5.08(m，1H)，4.89(s，2H)，3.61(m，1H)，3.40-2.60(m，5H)，2.37(m，1H)，2.19-1.80(m，3H)，1.87(s，3H)，1.61(m，1H)。
中間體21(R)-3-[(4-溴噻吩-2-基甲基)苯基氨基甲酰氧基]-1-氮鎓雙環(huán)[2.2.2]辛烷鹽酸鹽1H-NMR(CDCl3)7.42-7.30(m，3H)，7.15(d，1H)，7.08(br，2H)，6.79(d，1H)，5，30(br，1H)，5.04(m，1H)，4.90(s，2H)，3.55-3.40(m，1H)，3.20-2.95(m，4H)，2.80(br，1H)，2.32(m，1H)，2.00-1.65(m，2H)，1.59(m，2H)。
中間體22(R)-(5-甲基噻吩-2-基甲基)苯基氨基甲酸1-氮雜雙環(huán)[2.2.2]辛-3-基酯鹽酸鹽1H-NMR(CDCl3)12.20(br，1H)，7.40-7.28(m，3H)，7.16-6.90(br，2H)，6.59(d，1H)，6.53(d，1H)，5.09(m，1H)，4.85(s，2H)，3.53(br，1H)，3.35-3.00(m，4H)，2.82(br，1H)，2.45(s，3H)，2.39(m，1H)，2.10-1.55(m，4H)。
中間體23(R)-(5-氯噻吩-2-基甲基)-(2-氟苯基)氨基甲酸1-氮雜雙環(huán)[2.2.2]辛-3-基酯鹽酸鹽1H-NMR(CDCl3)7.40-7.27(m，1H)，7.23-7.05(m，3H)，6.71(d，1H)，6.60(d，1H)，5.07(m，1H)，4.81(s，2H)，3.49(m，1H)，3.30-3.00(m，4H)，2.87(m，1H)，2.39(m，1H)，2.00-1.80(m，2H)，1.75-1.53(m，2H)。
中間體24(R)-(5-溴噻吩-2-基甲基)苯基氨基甲酸1-氮雜雙環(huán)[2.2.2]辛-3-基酯鹽酸鹽1H-NMR(CDCl3)7.42-7.29(m，3H)，7.12-7.00(m，2H)，6.86(d，1H)，6.59(d，1H)，5.30(br，1H)，5.04(m，1H)，4.86(s，2H)，3.50-3.35(m，1H)，3.20-2.90(m，4H)，2.80(b r，1H)，2.32(m，1H)，2.00-1.65(m，3H)，1.59(m，1H)。
中間體25(R)-(5-溴噻吩-2-基甲基)-間-甲苯基氨基甲酸1-氮雜雙環(huán)[2.2.2]辛-3-基酯鹽酸鹽1H-NMR(CDCl3)7.21(d，1H)，7.11(d，1H)，6.95-6.80(m，2H)，6.86(d，1H)，6.60(d，1H)，5.03(m，1H)，4.84(s，2H)，3.50-3.35(m，1H)，3.20-2.95(m，4H)，2.80(b r，1H)，2.34(m，1H)，2.34(s，3H)，2.00-1.60(m，4H)。
中間體26(R)-(3-氟苯基)噻吩-3-基甲基氨基甲酸1-氮雜雙環(huán)[2.2.2]辛-3-基酯鹽酸鹽1H-NMR(CDCl3)8.14(b r，1H)，7.38-7.24(m，2H)，7.08(d，1H)，6.99-6.92(m，4H)，5.07(m，1H)，4.81(s，2H)，3.65(ddd，1H)，3.27-3.08(m，4H)，2.90(q，1H)，2.31(m，1H)，2.10-1.80(m，2H)，1.70-1.55(m，2H)。
中間體27(R)-(2-氟苯基)-(3-甲基噻吩-2-基甲基)氨基甲酸1-氮雜雙環(huán)[2.2.2]辛-3-基酯鹽酸鹽1H-NMR(CDCl3)7.31(m，1H)，7.13(d，1H)，7.10-6.92(m，2H)，7.07(d，1H)，6.72(d，1H)，5.11(m，1H)，4.87(m，2H)，3.51(m，1H)，3.35-2.98(m，4H)，2.85(m，1H)，2.42(m，1H)，1.93(s，3H)，2.10-1.50(m，4H)。
中間體28(R)-(2-氟苯基)-(5-甲基噻吩-2-基甲基)氨基甲酸1-氮雜雙環(huán)[2.2.2]辛-3-基酯鹽酸鹽1H-NMR(CDCl3)7.31(m，1H)，7.20-7.04(m，3H)，6.59(d，1H)，6.53(dd，1H)，5.09(m，1H)，4.80(m，2H)，3.53(m，1H)，3.37-3.00(m，4H)，2.86(br，1H)，2.45(s，3H)，2.44(m，1H)，2.10-1.55(m，4H)。
中間體29(R)-(5-氯噻吩-2-基甲基)-(3-氟苯基)氨基甲酸1-氮雜雙環(huán)[2.2.2]辛-3-基酯鹽酸鹽1H-NMR(CDCl3)7.34(td，1H)，7.04(td，1H)，6.95-6.78(m，2H)，6.73(d，1H)，6.62(d，1H)，5.09(m，1H)，4.83(s，2H)，3.52(m，′IH)，3.35-3.05(m，4H)，2.93(br，1H)，2.41(m，1H)，2.10-1.55(m，4H)。
中間體30(R)-(5-乙基噻吩-2-基甲基)-間-甲苯基氨基甲酸1-氮雜雙環(huán)[2.2.2]辛-3-基酯鹽酸鹽1H-NMR(CDCl3)7.40-7.28(m，3H)，7.15-7.02(m，2H)，6.61(d，1H)，6.57(d，1H)，5.12(m，1H)，4.87(s，2H)，3.55-3.35(m，1H)，3.20-2.95(m，4H)，2.80(q，2H)，2.80-2.70(m，1H)，2.35(m，1H)，2.00-1.55(m，4H)，1.28(t，3H)。
中間體31(R)-苯基噻吩-3-基甲基氨基甲酸1-氮雜雙環(huán)[2.2.2]辛-3-基酯鹽酸鹽1H-NMR(CDCl3)7.35-7.24(m，4H)，7.12-6.92(m，2H)，7.03(d，1H)，6.96(dd，1H)，5.01(m，1H)，4.77(s，2H)，3.48(ddd，1H)，3.25-2.97(m，4H)，2.80(m，1H)，2.27(m，1H)，2.01-1.77(m，2H)，1.65-1.45(m，2H)。
中間體32(R)-噻吩-3-基甲基-間-甲苯基氨基甲酸1-氮雜雙環(huán)[2.2.2]辛-3-基酯鹽酸鹽1H-NMR(CDCl3)7.27(dd，1H)，7.18(t，1H)，7.06(d，1H)，7.04(s，1H)，6.97(dd，1H)，6.82(br，2H)，5.03(m，1H)，4.76(s，2H)，3.50(m，1H)，3.28-2.98(m，4H)，2.83(m，1H)，2.30(s，3H)，2.30(m，1H)，2.05-1.75(m，2H)，1.70-1.50(m，2H)。
中間體33(R)-(2-氟苯基)噻吩-3-基甲基氨基甲酸1-氮雜雙環(huán)[2.2.2]辛-3-基酯鹽酸鹽
1H-NMR(CDCl3)7.38-7.20(m，2H)，7.11(d，1H)，7.10-6.95(m，2H)，7.05(s，1H)，6.99(dd，1H)，5.02(m，1H)，4.78(dd，2H)，3.48(m，1H)，3.30-2.95(m，4H)，2.83(m，1H)，2.29(m，1H)，2.05-1.80(m，2H)，1.70-1.50(m，2H)。
用上述任一方法制備下述新中間體，其結(jié)構(gòu)已被1H-NMR確認(rèn)(R)-(3-氟苯基)-(3-甲基噻吩-2-基甲基)氨基甲酸1-氮雜雙環(huán)[2.2.2]辛-3-基酯鹽酸鹽；(R)-3-(4-溴噻吩-2-基甲基)-間-甲苯基氨基甲酸1-氮雜雙環(huán)[2.2.2]辛-3-基酯鹽酸鹽；(R)-(4-溴噻吩-2-基甲基)-(2-氟苯基)氨基甲酸1-氮雜雙環(huán)[2.2.2]辛-3-基酯鹽酸鹽；(R)-(4-溴噻吩-2-基甲基)-(3-氟苯基)氨基甲酸1-氮雜雙環(huán)[2.2.2]辛-3-基酯鹽酸鹽；(R)-(3-氟苯基)-(5-甲基噻吩-2-基甲基)氨基甲酸1-氮雜雙環(huán)[2.2.2]辛-3-基酯鹽酸鹽；(R)-(5-氯噻吩-2-基甲基)苯基氨基甲酸1-氮雜雙環(huán)[2.2.2]辛-3-基酯鹽酸鹽；(R)-(5-溴噻吩-2-基甲基)-(2-氟苯基)氨基甲酸1-氮雜雙環(huán)[2.2.2]辛-3-基酯鹽酸鹽；(R)-(5-溴噻吩-2-基甲基)-(3-氟苯基)氨基甲酸1-氮雜雙環(huán)[2.2.2]辛-3-基酯鹽酸鹽；(R)-(5-乙基噻吩-2-基甲基)苯基氨基甲酸1-氮雜雙環(huán)[2.2.2]辛-3-基酯鹽酸鹽；(R)-(5-乙基噻吩-2-基甲基)-(2-氟苯基)氨基甲酸1-氮雜雙環(huán)[2.2.2]辛-3-基酯鹽酸鹽；(R)-(5-乙基噻吩-2-基甲基)-(3-氟苯基)氨基甲酸1-氮雜雙環(huán)[2.2.2]辛-3-基酯鹽酸鹽；實(shí)施例1溴化(R)-3-(芐基苯基氨基甲酰氧基)-1-環(huán)丙基-1-氮鎓雙環(huán)[2.2.2]辛烷將200mg(0.59mmol)中間體3和0.47mL溴代環(huán)丙烷(0.59mmol)在5mL乙腈/氯仿(2∶3)中混合。得到的溶液回流12小時(shí)。蒸發(fā)溶劑并將殘余物用柱色譜法[SiO2，洗脫劑二氯甲烷-甲醇(20∶1)]提純，得到130mg(47％)吸濕性白色固體標(biāo)題化合物。1H-NMR(CDCl3)7.27(m，10H)，4.87(m，2H)，4.80(m，1H)，3.18(ddd，1H)，3.01(m，1H)，2.80-2.50(m，5H)，2.23(m，1H)，1.98(m，2H)，1.65-1.18(m，6H)。
根據(jù)實(shí)施例1合成下述化合物實(shí)施例2氯化(R)-3-(芐基苯基氨基甲酰氧基)-1-(2-氯芐基)-1-氮鎓雙環(huán)[2.2.2]辛烷得到131mg(45％)黃色油狀物。IR(薄膜，cm-1)1694。1H-NMR(CDCl3)7.60-7.16(m，14H)，5.03(m，1H)，4.92(dd，2H)，4.80(s，2H)，4.10(m，1H)，3.77(m，3H)，3.35(m，1H)，2.78(m，1H)，2.28(m，1H)，1.98(m，2H)，1.78(m，1H)，1.60(m，1H)。
實(shí)施例3氯化(R)-3-(芐基苯基氨基甲酰氧基)-1-(5-甲基硫烷基-[1，3，4]噻二唑-2-基硫烷基甲基)-1-氮鎓雙環(huán)[2.2.2]辛烷得到77mg(53％)白色固體。1H-NMR(CDCl3)7.27-7.18(m，10H)，6.97(t，2H)，6.82(dd，2H)，5.12(dd，1H)，4.82(m，2H)，4.34(s，2H)，4.30-4.05(m，3H)，4.05-3.70(m，4H)，3.05(dd，1H)，2.33(m，1H)，2.10-1.50(m，4H)。
實(shí)施例4溴化(R)-3-(芐基苯基氨基甲酰氧基)-1-乙氧基羰基甲基-1-氮鎓雙環(huán)[2.2.2]辛烷得到60mg(35％)油狀物。IR(薄膜，cm-1)743，1701。1H-NMR(CDCl3)7.28(m，10H)，5.15-4.80(m，5H)，4.40-3.50(m，8H)，2.38(m，1H)，2.01(m，2H)，1.78(m，1H)，1.58(m，1H)，1.29(t，3H).
實(shí)施例5溴化(R)-3-(芐基-間-甲苯基氨基甲酰氧基)-1-[2-(2，3-二氫苯并呋喃-5-基)乙基]-1-氮鎓雙環(huán)[2.2.2]辛烷得到120mg(25％)白色固體。IR(薄膜，cm-1)1694。1H-NMR(CDCl3)7.30-6.80(m，11H)，6.62(d，1H)，5.16(m，1H)，4.77(m，2H)，4.48(t，2H)，4.21(m，1H)，3.90-3.40(m，6H)，3.09(t，2H)，2.88(m，3H)，2.29(s，3H)，2.01-1.40(m，5H).。
實(shí)施例6溴化(R)-3-[芐基-(3-氟苯基)氨基甲酰氧基]-1-[2-(2，3-二氫苯并呋喃-5-基)乙基]-1-氮鎓雙環(huán)[2.2.2]辛烷得到51mg(16％)白色固體。IR(薄膜，cm-1)1705。1H-NMR(CDCl3)7.30-6.90(m，10H)，6.80(d，1H)，6.68(d，1H)，5.17(m，1H)，4.90(m，2H)，4.52(t，2H)，4.16(m，1H)，3.90-3.60(m，5H)，3.41(m，1H)，3.13(t，2H)，2.88(m，3H)，2.21-1.60(m，5H)。
實(shí)施例7溴化(R)-3-[(4-氟芐基)苯基氨基甲酰氧基]-1-(2-間-甲苯基乙基)-1-氮鎓雙環(huán)[2.2.2]辛烷得到110mg(42％)黃色固體。1H-NMR(CDCl3)7.40-7.00(m，10H)，7.09(s，1H)，6.98(t，2H)，5.09(m，1H)，4.78(m，2H)，4.13(m，1H)，4.00-3.60(m，5H)，3.30(br，1H)，2.95(br，1H)，2.93(t，2H)，2.33(m，1H)，2.30(s，3H)，2.10-1.70(m，3H)，1.61(m，1H)。
實(shí)施例8溴化(R)-1-[2-(4-乙氧基苯基)乙基]-3-[(4-氟芐基)苯基氨基甲酰氧基]-1-氮鎓雙環(huán)[2.2.2]辛烷得到106mg(38％)白色固體。1H-NMR(CDCl3)7.40-6.95(m，11H)，6.79(d，2H)，5.06(m，1H)，4.78(m，2H)，4.15-3.60(m，6H)，3.95(q，2H)，3.35(br，1H)，3.05(br，1H)，2.93(t，2H)，2.32(m，1H)，2.10-1.70(m，4H)，1.38(t，3H)。
實(shí)施例9溴化(R)-3-[(4-氟芐基)苯基氨基甲酰氧基]-1-[2-(4-硝基苯基)乙基]-1-氮鎓雙環(huán)[2.2.2]辛烷得到72mg(26％)黃色固體。1H-NMR(CDCl3)8.04(d，2H)，7.59(d，2H)，7.40-7.03(m，7H)，6.98(t，2H)，5.11(m，1H)，4.79(m，2H)，4.25(m，1H)，4.05(m，1H)，3.95-3.70(m，4H)，3.55(br，1H)，3.16(t，2H)，3.05(br，1H)，2.93(t，2H)，2.32(m，1H)，2.10-1.50(m，4H)。
實(shí)施例10溴化(R)-1-[2-(2，4-二氟苯基硫烷)乙基]-3-[(4-氟芐基)苯基氨基甲酰氧基]-1-氮鎓雙環(huán)[2.2.2]辛烷得到182mg(64％)黃色固體。1H-NMR(CDCl3)7.61(ddd，1H)，7.40-7.17(m，6H)，7.09(m，1H)，7.00-6.88(m，2H)，6.97(t，1H)，6.82(dd，1H)，5.11(m，1H)，4.78(s，2H)，4.23(ddd，1H)，4.00-3.50(m，5H)，3.45-3.20(m，3H)，2.93(br，1H)，2.32(m，1H)，2.10-1.80(m，3H)1.60(m，1H)。
實(shí)施例11溴化(R)-3-[(4-氟芐基)苯基氨基甲酰氧基]-1-(3-苯氧基丙基)-1-氮鎓雙環(huán)[2.2.2]辛烷得到32mg(10％)白色固體。IR(薄膜，cm-1)1703。1H-NMR(CDCl3)7.40-6.80(m，12H)，6.85(d，2H)，5.13(m，1H)，4.88(m，2H)，4.18(m，1H)，4.05(t，2H)，3.90-3.60(m，4H)，3.47(m，1H)，3.23(m，1H)，2.80(m，1H)，2.40-1.80(m，7H)。
實(shí)施例12溴化(R)-1-環(huán)丁基甲基-3-[(4-氟芐基)-間-甲苯基氨基甲酰氧基]-1-氮鎓雙環(huán)[2.2.2]辛烷得到132mg(63％)油狀物。1H-NMR(CDCl3)7.25-7.17(m，3H)，7.06(d，2H)，7.00(d，2H)，6.88(br，1H)，5.09(m，1H)，4.78(m，2H)，4.10-3.80(m，3H)，3.56(d，2H)，3.55(m，1H)，3.05(br，1H)，2.75(br，1H)，2.35(m，1H)，2.32(s，3H)，2.10-0.90(m，11H)。
實(shí)施例13溴化(R)-1-[2-(3，4-二甲氧基苯基)乙基]-3-[(4-氟芐基)-(2氟苯基)氨基甲酰氧基]-1-氮鎓雙環(huán)[2.2.2]辛烷得到190mg(60％)白色固體。1H-NMR(CDCl3)7.35-6.92(m，10H)，6.76(s，2H)，5.08(m，1H)，4.78(s，2H)，4.25-3.60(m，6H)，3.95(s，3H)，3.82(s，3H)，3.26(m，1H)，2.97(m，3H)，2.30(m，1H)，2.10-1，50(m，4H)。
實(shí)施例14溴化(R)-3-[(4-氟芐基)-(2-氟苯基)氨基甲酰氧基]-1-[2-(4-甲氧基苯基)-2-氧代乙基]-1-氮鎓雙環(huán)[2.2.2]辛烷得到47mg(19％)黃色固體。1H-NMR(CDCl3)8.11(d，2H)，7.30-6.87(m，10H)，5.80-5.50(m，2H)，5.15(m，1H)，4.78(m，2H)，4.53(m，1H)，4.35-3.90(m，3H)，3.82(s，3H)，3.55(m，1H)，2.86(m，1H)，2.45-1.80(m，4H)，1.60(m，1H)。
實(shí)施例15溴化(R)-3-[(4-氟芐基)-(2-氟苯基)氨基甲酰氧基]-1-[2-氧代-2-(1H-吡咯-2-基)乙基]-1-氮鎓雙環(huán)[2.2.2]辛烷得到90mg(55％)褐色固體。1H-NMR(CDCl3)7.35-7.00(m，9H)，6.97(t，2H)，5.30(m，2H)，5.11(m，1H)，4.76(m，2H)，4.43(m，1H)，4.10-3.80(m，4H)，3.49(m，1H)，3，20(br，1H)，2.33(m，1H)，2.10-1.55(m，4H)。
實(shí)施例16溴化(R)-3-[(4-氟芐基)-(2-氟苯基)氨基甲酰氧基]-1-(2-氧代-2-噻吩-2-基乙基)-1-氮鎓雙環(huán)[2.2.2]辛烷得到101mg(60％)黃色固體。1H-NMR(CDCl3)8.39(d，2H)，7.73(d，1H)，7.30-7.18(m，3H)，7.13(s，1H)，7.10-7.05(m，3H)，6.97(t，2H)，5.71(dd，2H)，5.15(m，1H)，4.78(dd，2H)，4.51(m，1H)，4.35-3.90(m，4H)，3.56(m，1H)，2.35(m，1H)，2.45-1.55(m，4H)。
實(shí)施例17溴化(R)-3-[(4-氟芐基)-(2-氟苯基)氨基甲酰氧基]-1-(3-甲氧基苯氧基羰基甲基)-1-氮鎓雙環(huán)[2.2.2]辛烷得到43mg(24％)黃色固體。1H-NMR(CDC13)7.35-7.16(m，7H)，7.13-7.00(m，3H)，6.97(t，2H)，5.21-4.90(m，3H)，4.85(d，1H)，4.76(d，1H)，4.41(m，1H)，4.25-3.60(m，4H)，3.76(s，3H)，3.53(m，1H)，2.35(m，1H)，2.20-1.70(m，3H)，1.60(m，1H)。
實(shí)施例18溴化(R)-1環(huán)戊基氨基甲?；谆?3-[(4-氟芐基)-(2-氟苯基)氨基甲酰氧基]-1-氮鎓雙環(huán)[2.2.2]辛烷得到100mg(39％)褐色固體。1H-NMR(CDCl3)8.78(m，1H)，7.35-7.00(m，6H)，6.97(t，2H)，5.11(m，1H)，4.78(s，2H)，4.61(d，1H)，4.30-3.85(m，4H)，4.23(d，1H)，3.80-3.60(m，3H)，3.21(m，1H)，2.37(m，1H)，2.10-1.40(m，12H)。
實(shí)施例19溴化(R)-3-[(4-氟芐基)-(2-氟苯基)氨基甲酰氧基]-1-[(2-氟苯基氨基甲?；?甲基]-1-氮鎓雙環(huán)[2.2.2]辛烷得到93mg(60％)褐色固體。1H-NMR(CDCl3)10.23(br，1H)，7.73(td，1H)，7.40-6.98(m，9H)，6.94(t，2H)，5.15(m，1H)，5.01(d，1H)，4.79(s，2H)，4.72(d，1H)，4.45(m，1H)，4.30-3.70(m，4H)，3.39(m，1H)，2.38(m，1H)，2.10-1.60(m，4H)。
實(shí)施例20溴化(R)-1-[2-(4-乙酰氨基苯基硫烷基)乙基]-3-[(4-氟芐基)-(2-氟苯基)氨基甲酰氧基-1-氮鎓雙環(huán)[2.2.2]辛烷得到30mg(9％)黃色固體。1H-NMR(CDCl3)9.52(s，1H)，7.63(d，2H)，7.40-6.94(m，9H)，5.10(m，1H)，4.73(s，2H)，4.30-4.00(m，2H)，3.95-3.60(m，4H)，3.40-3.20(m，3H)，2.90(m，1H)，2.35(m，1H)，2.19(s，3H)，2.10-1.50(m，4H)。
實(shí)施例21溴化(R)-1-[2-(2，3-二甲基苯基硫烷基)乙基]-3-[(4-氟芐基)-(2-氟苯基)氨基甲酰氧基-1-氮鎓雙環(huán)[2.2.2]辛烷得到94mg(59％)黃色固體。1H-NMR(CDCl3)7.35-7.00(m，9H)，6.96(t，2H)，5.11(m，1H)，4.76(s，2H)，4.25-3.90(m，3H)，3.85-3.40(m，3H)，3.40-3.10(m，3H)，2.86(m，1H)，2，35(s，3H)，2.33(m，1H)，2.30(s，3H)，2.20-1.50(m，4H)。
實(shí)施例22氯化(R)-3-[(4-氟芐基)-(2-氟苯基)氨基甲酰氧基]-1-[2-(1-甲基-1H-咪唑-2-基硫烷基)乙基]-1-氮鎓雙環(huán)[2.2.2]辛烷得到79mg(49％)褐色油狀物。1H-NMR(CDCl3)7.67(d，1H)，7.32-7.05(m，6H)，6.97(t，2H)，6.73(d，1H)，5.13(m，1H)，4.77(s，2H)，4.65(m，2H)，4.40-4.10(m，2H)，4.10-360(m，4H)，3.56(s，3H)，3.12(m，1H)，2.85(m，1H)，2.31(m，1H)，2.20-1.70(m，3H)，1.60(m，1H)。
實(shí)施例23氯化(3R.SS)和(3R，SR)-3-[(4-氟芐基)-(2-氟苯基)氨基甲酰氧基]-1-[2-(2-甲氧基苯亞磺酰基)乙基]-1-氮鎓雙環(huán)[2.2.2]辛烷得到72mg(47％)白色固體。1H-NMR(CDCl3)7.62(d，1H)，7.52(t，1H)，7.35-7.00(m，8H)，6.96(t，2H)，5.12(m，1H)，4.76(s，2H)，4.20(m，1H)，4.10-3.80(m，2H)，3.94(s，3H)，3.75-3.50(m，4H)，3.41(m，1H)，3.17(m，1H)，2.85(m，1H)，2.33(m，1H)，2.20-1.80(m，3H)，1.59(m，1H)。
實(shí)施例24溴化(R)-3-[(4-氟芐基)-(2-氟苯基)氨基甲酰氧基]-1-(2-甲氧基苯基硫烷基羰基甲基)-1-氮鎓雙環(huán)[2.2.2]辛烷得到66mg(31％)黃色固體。1H-NMR(CDCl3)7.35-7.00(m，10H)，6.97(t，2H)，5.25-5.05(m，3H)，4.77(dd，2H)，4.50-3.80(m，5H)，3.76(s，3H)，3.50(m，1H)，2.32(m，1H)，2.10-1.50(m，4H)。
實(shí)施例25溴化(R)-1-(2-苯甲酰氧基乙基)-3-[(4-氟芐基)-(2-氟苯基)氨基甲酰氧基]-1-氮鎓雙環(huán)[2.2.2]辛烷得到52mg(30％)白色固體。1H-NMR(CDCl3)8.02(d，2H)，7.62(t，1H)，7.48(t，2H)，7.30-6.85(m，8H)，5.12(m，1H)，4.80-4.65(m，4H)，4.45-3.80(m，6H)，3.59(m，1H)，3.20(m，1H)，2.37(m，1H)，2.10-1.60(m，4H)。
實(shí)施例26氯化(R)-1-(2-苯甲酰基氨基乙基)-3-[(4-氟芐基)-(2-氟苯基)氨基甲酰氧基]-1-氮鎓雙環(huán)[2.2.2]辛烷得到56mg(39％)褐色固體。1H-NMR(CDCl3)9.38(s，1H)，8.06(d，2H)，7.55-7.30(m，4H)，7.30-7.00(m，5H)，6.94(t，2H)，5.09(m，1H)，4.74(s，2H)，4.10(m，1H)，4.05-3.60(m，5H)，3.32(m，1H)，2.95(m，1H)，2.40(m，2H)，2.27(m，1H)，2.10-1.70(m，3H)，1.59(m，1H)。
實(shí)施例27溴化(R)-1-[2-(1，3-二氧代-1，3-二氫異吲哚-2-基)乙基]-3-[(4氟芐基)-(2-氟苯基)氨基甲酰氧基]-1-氮鎓雙環(huán)[2.2.2]辛烷得到56mg(39％)褐色固體。1H-NMR(CDCl3)7.82-7.70(m，4H)，7.35-7.00(m，6H)，6.96(t，2H)，5.13(m，1H)，4.77(s，2H)，4.35-3.80(m，8H)，3.40-2.95(m，2H)，2.35(m，1H)，2.10-1.70(m，3H)，1.59(m，1H)。
實(shí)施例28溴化(R)-1-(2-苯磺酰基氨基乙基)-3-[(4-氟芐基)-(2-氟苯基)氨基甲酰氧基]-1-氮鎓雙環(huán)[2.2.2]辛烷得到64mg(39％)褐色固體。1H-NMR(CDCl3)7.90-7.76(m，3H)，7.47(dd，2H)，7.45-7.30(m，1H)，7.35(dd，1H)，7.25-7.00(m，4H)，6.93(t，2H)，5.03(m，1H)，4.75(dd，2H)，4.00(m，1H)，3.80-3.50(m，6H)，3.40-3.00(m，3H)，2.37(m，1H)，2.10-1.60(m，4H)。
實(shí)施例29氯化(R)-1-[3-(2-氰基苯氧基)丙基]-3-[(4-氟芐基)-(2-氟苯基)氨基甲酰氧基]-1-氮鎓雙環(huán)[2.2.2]辛烷得到92mg(55％)黃色固體。1H-NMR(CDCl3)7.54(m，2H)，7.35-6.90(m，10H)，5.17(m，1H)，4.78(s，2H)，4.35-3.80(m，8H)，3.31(m，1H)，3.01(m，1H)，2.45-1.80(m，6H)，1.65(m，1H)。
實(shí)施例30氯化(R)-3-[(4-氟芐基)-(2-氟苯基)氨基甲酰氧基]-1-[3-(3-硝基苯氧基)丙基]-1-氮鎓雙環(huán)[2.2.2]辛烷得到250mg(47％)白色固體。1H-NMR(CDCl3)7，83(ddd，1H)，7.67(t，1H)，7.44(t，1H)，7.33-7.00(m，7H)，6.96(t，2H)，5.16(m，1H)，4.78(s，2H)，4.18(t，2H)，4.15-3.60(m，6H)，3.25(m，1H)，2.97(m，1H)，2.35-1.80(m，6H)，1.63(m，1H)。
實(shí)施例31溴化(R)-3-[(4-氟芐基)-(2-氟苯基)氨基甲酰氧基]-1-[3-(4-甲基嘧啶-2-基氧基)丙基]-1-氮鎓雙環(huán)[2.2.2]辛烷得到25mg(11％)橙色固體。1H-NMR(CDCl3)7.50-6.90(m，10H)，5.16(m，1H)，4.78(s，2H)，4.15(m，1H)，4.15-3.40(m，7H)，3.22(m，1H)，2.92(m，1H)，2.40-1.80(m，9H)，1.63(m，1H)實(shí)施例32溴化(R)-3-[(4-氟芐基)-(2-氟苯基)氨基甲酰氧基]-1-[3-(吡啶-2-基硫烷基)丙基]-1-氮鎓雙環(huán)[2.2.2]辛烷得到24mg(11％)紅色油狀物。1H-NMR(CDCl3)8.41(ddd，1H)，7.51(td，1H)，7.35-6.90(m，10H)，5.13(m，1H)，4.76(s，2H)，4.20-3.55(m，6H)，3.23(t，2H)，3.15(m，1H)，2.85(m，1H)，2.34(m，1H)，2.20-1.60(m，6H)。
實(shí)施例33氯化(R)-1-[3-(苯并噁唑-2-基硫烷基)丙基]-3-[(4-氟芐基)-(2-氟苯基)氨基甲酰氧基-1-氮鎓雙環(huán)[2.2.2]辛烷得到80mg(35％)橙色固體。1H-NMR(CDCl3)7.35-7.00(m，10H)，6.96(t，2H)，5.17(m，1H)，4.77(s，2H)，4.20(m，1H)，4.00-3.55(m，5H)，3.69(t，2H)，3.15(m，1H)，2.85(m，1H)，2.57(m，2H)，2.40-1.80(m，4H)，1.57(m，1H)。
實(shí)施例34氯化(R)-1-[3-(2-氟苯磺?；?丙基]-3-[(4-氟芐基)-(2-氟苯基)氨基甲酰氧基]-1-氮鎓雙環(huán)[2.2.2]辛烷得到81mg(45％)褐色固體。1H-NMR(CDCl3)7.89(td，1H)，7.68(tdd，1H)，7.34(td，1H)，7.30-7.00(m，7H)，6.96(t，2H)，5.12(m，1H)，4.76(s，2H)，4.10(m，1H)，4.00-3.60(m，5H)，3.48(t，2H)，3.21(m，1H)，2.93(m，1H)，2.50-1.70(m，6H)，1.60(m，1H)。
實(shí)施例35氯化(R)-1-[3-[乙?；?(3-氯苯基)氨基]丙基)-3-[(4-氟芐基)-(2-氟苯基)氨基甲酰氧基]-1-氮鎓雙環(huán)[2.2.2]辛烷得到23mg(9％)褐色固體。1H-NMR(CDCl3)7.30-7.021OH)，6.97(t，2H)，5.14(m，1H)，4.77(s，2H)，4.19(m，1H)，4.09-3.50(m，5H)，3.69(t，2H)，3.20(m，1H)，2.90(m，1H)，2.50-1.80(m，6H)，2.17(s，3H)，1.58(m，1H)。
實(shí)施例36氯化(R)-1-{3-[芐氧基羰基-(2-氟苯基)氨基]丙基}-3-[(4-氟芐基)-(2-氟苯基)氨基甲酰氧基]-1-氮鎓雙環(huán)[2.2.2]辛烷得到410mg(65％)白色固體。1H-NMR(CDCl3)7.38-7.02(m，15H)，6.96(t，2H)，5.09(s，2H)，5.08(m，1H)，4.76(dd，2H)，4.20-3.30(m，6H)，3.72(t，2H)，3.05(m，1H)，2.77(m，1H)，2.27(m，1H)，2.10-1.80(m，5H)1.56(m，1H)。
實(shí)施例37氯化(R)-3-[(4-氟芐基)-(2-氟苯基)氨基甲酰氧基]-1-(2-苯基氨基甲酰基乙基)-1-氮鎓雙環(huán)[2.2.2]辛烷得到95mg(66％)黃色固體。1H-NMR(CDCl3)10.95(s，1H)，7.79(d，2H)，7.31-7.00(m，9H)，6.95(t，2H)，5.11(m，1H)，4.75(s，2H)，4.09(m，1H)，3.95-3.10(m，6H)，2.87(m，1H)，2.29(m，1H)，2.10-1.70(m，5H)1.58(m，1H)。
實(shí)施例38溴化(R)-1-(3-苯甲酰氧基丙基)-3-[(4-氟芐基)-(2-氟苯基)氨基甲酰氧基]-1-氮鎓雙環(huán)[2.2.2]辛烷得到22mg(13％)黃色固體。1H-NMR(CDCl3)8.02(m，2H)，7.56(m，1H)，7.45(m，2H)，7.30-6.92(m，8H)，5.15(m，1H)，4.75(s，2H)，4.43(m，2H)，4.15(m，1H)，4.05-3.77(m，5H)，3.18(m，1H)，2.87(m，1H)，2.42-1.80(m，6H)，1.56(m，1H)實(shí)施例39溴化(R)-1-[2-(4-乙酰氨基苯基硫烷基)乙基]-3-[(4-氟芐基)-(3-氟苯基)氨基甲酰氧基]-1-氯鎓雙環(huán)[2.2.2]辛烷得到99mg(33％)黃色固體。1H-NMR(CDCl3)9.66(s，1H)，7.62(d，2H)，7.26-7.14(m，6H)，7.00-6.90(m，6H)，5.05(m，1H)，4.80(m，2H)，4.10(m，1H)，3.90-3.40(m，6H)，3.10(m，3H)，2.30(m，1H)，2.17(s，3H)，2.10-1.50(m，4H)。
實(shí)施例40氫氧化(3R，2′RS)-3-[(3，4-二氟芐基)苯基氨基甲酰氧基]-1-[3-(4-氟苯氧基)-2-羥基丙基]-1-氮鎓雙環(huán)[2.2.2]辛烷得到18mg(8％)黃色油狀物。1H-NMR(CDCl3)7.45-7.80(m，12H)，6.38(br，1H)，5.12(m，1H)，4.90-4.58(m，3H)，4.35-4.15(m，1H)，4.10-3.44(m，8H)，3.10(br，1H)，2.35(m，1H)，2.10-1.60(m，4H)。
實(shí)施例41氯化(R)-1-[2-(3-氯-5-氟苯基)乙基]-3-[(3，4-二氟芐基)-(2-氟苯基)氨基甲酰氧基]-1-氮鎓雙環(huán)[2.2.2]辛烷得到101mg白色固體。1H-NMR(CDCl3)7.67(m，1H)，7.38-6.85(m，9H)，5.17(m，1H)，4.76(s，2H)，4.33-3.70(m，7H)，3.57(m，1H)，3.33(m，1H)，3.17(m，2H)，2.99(m，1H)，2.35(m，1H)，2.10-1.80(m，3H)，1.60(m，1H)。
實(shí)施例42氯化(R)-1-(2-環(huán)己基硫烷基乙基)-3-[(3，4-二氟芐基)-(2-氟苯基)氨基甲酰氧基]-1-氮鎓雙環(huán)[2.2.2]辛烷得到58mg(28％)黃色油狀物。1H-NMR(CDCl3)7.30((m，1H)，7.20-7.00(m，5H)，6.95(m，1H)，5.13(m，1H)，4.75(s，2H)，4.25-4.00(m，2H)，4.00-3.80(m，1H)，3.73(m，2H)，3.50(m，1H)，3.27(m，1H)，2.88(m，4H)，2.35(m，1H)，2.10-1.80(m，4H)1.80-1.50(m，4H)，1.45-1.10(m，6H)。
實(shí)施例43氯化(R)-1-(2-苯磺?；一?-3-[(3，4-二氟芐基)-(2-氟苯基)氨基甲酰氧基]-1-氮鎓雙環(huán)[2.2.2]辛烷得到43mg(20％)黃色油狀物。1H-NMR(CDCl3)7.35-6.90(m，12H)，5.08(m，1H)，4.74(s，2H)，4.15-3.85(m，3H)，3.75-3.45(m，4H)，3.20-3.05(m，1H)，2.95-2.80(m，1H)，2.71(t，2H)，2.35(m，1H)，2.10-1.70(m，4H)。
實(shí)施例44氯化(R)-3-[(3，4-二氟芐基)-間-甲苯基氨基甲酰氧基]-1-(2-苯基硫烷基乙基)-1-氮鎓雙環(huán)[2.2.2]辛烷得到170mg(63％)白色固體。1H-NMR(CDCl3)7.58(s，2H)，7.36-6.94(m，10H)，5.57(m，2H)，5.06(m，1H)，4.74(s，2H)，4.13(m，1H)，4.00-3.40(m，6H)，3.10(br，1H)，2.32(m，1H)，2.32(s，3H)，2.20-1.50(m，4H)。
實(shí)施例45氯化(R)-3-[(3，4-二氟芐基)-間-甲苯基氨基甲酰氧基]-1-[3-(4-氟苯基硫烷基)丙基]-1-氮鎓雙環(huán)[2.2.2]辛烷得到96mg(43％)綠色固體。1H-NMR(CDCl3)7.40(dd，2H)，7.25-6.80(m，9H)，5.09(m，1H)，4.72(m，2H)，4.11(m，1H)，3.90-3.60(m，5H)，3.27(m，1H)，2.96(t，2H)，2.64(m，1H)，2.31(m，1H)，2.31(s，3H)，2.10-1.70(m，5H)，1.55(m，1H)。
實(shí)施例46溴化(R)-3-[(3，4-二氟芐基)-(3-氟苯基)氨基甲酰氧基]-1-(2-苯氧基乙基)-1-氮鎓雙環(huán)[2.2.2]辛烷得到145mg(56％)白色固體。1H-NMR(CDCl3)7.37-7.16(m，3H)，7.15-6.96(m，6H)，6.94-6.80(m，3H)，5.11(m，1H)，4.81(m，2H)，4.50-4.12(m，6H)，4.10-3.70(m，3H)，3.45(br，1H)，2.32(m，1H)，2.02(m，2H)，1.90-1.60(m，2H)。
實(shí)施例47溴化(R)-3-[(3.4-二氟芐基)-(3-氟苯基)氨基甲酰氧基]-1-(3-苯基丙基)-1-氮鎓雙環(huán)[2.2.2]辛烷得到151mg(67％)白色固體。1H-NMR(CDCl3)7.37-6.82(m，12H)，5.09(m，1H)，4.78(m，2H)，4.07(m，1H)，3.68(m，5H)，3.25(br，1H)，3.00(br，1H)，2.70(m，2H)，2.32(m，1H)，2.20-1.60(m，6H)。
實(shí)施例48溴化(R)-1-環(huán)丙基甲基-3-[(2-氟苯基)-(3，4，5-三氟芐基)氨基甲酰氧基]-1-氮鎓雙環(huán)[2.2.2]辛烷得到107mg(54％)白色固體。1H-NMR(CDCl3)7.40-7.05(m，4H)，6.90(m，1H)，6.89(dd，1H)，5.13(m，1H)，4.74(s，2H)，4.20-3.90(m，3H)，3.85-3.60(m，2H)，3.55(m，2H)，3.38(m，1H)，3.09(m，1H)，2.35(m，1H)，2.20-1.85(m，3H)1.54(m，1H)，0.93(m，1H)，0.80(m，2H)，0.57(m，2H)。
實(shí)施例49溴化(R)-1-芐基-3-[(2-氟苯基)-(3，4，5-三氟芐基)氨基甲酰氧基]-1-氮鎓雙環(huán)[2.2.2]辛烷得到119mg(56％)白色固體。1H-NMR(CDCl3)7.55(m，2H)，7.44(s，3H)，7.32-7.05(m，4H)，7.00-6.89(m，2H)，5.08(m，2H)，4.91(m，1H)，4.69(s，2H)，4.07(m，4H)，3.77(m，2H)，3.32(br，1H)，2.95(br，1H)，2.31(m，1H)，2.20-1.45(m，4H)。
實(shí)施例50氯化(R)-3-[(2-氟苯基)-(3，4，5-三氟芐基)氨基甲酰氧基]-1-(2-苯基硫烷基乙基)-1-氮鎓雙環(huán)[2.2.2]辛烷得到36mg(17％)黃色固體。1H-NMR(CDCl3)7.46-7.22(m，6H)，7.20-7.02(m，3H)，6.96-6.83(m，2H)，5.12(m，1H)，4.73(s，2H)，4.25-3.95(m，3H)，3.80-3.50(m，3H)，3.45-3.20(m，3H)，2.90(br，1H)，2.33(m，1H)，2.10-1.80(m，3H)，1.59(m，1H)。
實(shí)施例51溴化(R)-3-[(3-氟苯基)-(3，4，5-三氟芐基)氨基甲酰氧基]-1-(3-苯氧基丙基)-1-氮鎓雙環(huán)[2.2.2]辛烷得到126mg(55％)白色固體。1H-NMR(CDCl3)7.40-7.21(m，3H)，7.10-6.80(m，9H)，5.13(m，1H)，4.82(m，2H)，4.16(m，1H)，4.06(t，2H)，4.00-3.60(m，6H)，3.30(br，1H)，2.38(m，1H)，2.25(m，2H)，2.15-1.60(m，4H)。
實(shí)施例52氯化(R)-1-[3-(3，4-二氟苯氧基)丙基]-3-[(3-氟苯基)-(3，4，5-三氟芐基)氨基甲酰氧基]-1-氮鎓雙環(huán)[2.2.2]辛烷1H-NMR(CDCl3)7.33(m，1H)，7.12-6.85(m，6H)，6.69(ddd，1H)，6.57(m，1H)，5.16(m，1H)，4.83(m，2H)，4.18(m，1H)，4.04(t，2H)，4.00-3.60(m，6H)，3.30(br，1H)，2.38(m，1H)，2.34(m，2H)，2.15-1.60(m，4H)。
實(shí)施例53溴化(R)-1-(2-氧代-2-苯基乙基)-3-(噻吩-2-基甲基-間-甲苯基氨基甲酰氧基)-1-氮鎓雙環(huán)[2.2.2]辛烷得到23mg(15％)白色固體。1H-NMR(CDCl3)8.09(d，2H)，7.56(t，1H)，7.42(t，2H)，7.23(dd，1H)，7.21(s，1H)，7.13-6.96(m，3H)，6.93-6.83(m，2H)，5.79(s，2H)，5.15(m，1H)，4.95(m，2H)，4.60-3.80(m，4H)，3.61(m，1H)，3.29(m，1H)，2.33(m，1H)，2.32(s，3H)，2.20-1.50(m，4H)。
實(shí)施例54溴化(R)-1-3-(苯基丙基)-3-(噻吩-2-基甲基-間-甲苯基氨基甲酰氧基)-1-氯鎓雙環(huán)[2.2.2]辛烷得到36mg(23％)白色固體。1H-NMR(CDCl3)7.34-7.18(m，5H)，7.08(d，1H)，7.01(d，1H)，6.94-6.82(m，5H)，5.11(m，1H)，4.92(s，2H)，4.45-3.90(m，6H)，3.85-3.60(m，2H)，3.15(m，1H)，3.01(m，1H)，2.41(m，1H)，2.31(s，3H)，2.20-1.61(m，4H)。
實(shí)施例55溴化(R)-1-芐基-3-[(2-氟苯基)噻吩-2-基甲基氨基甲酰氧基)]-1-氮鎓雙環(huán)[2.2.2]辛烷得到63mg(75％)黃色固體。1H-NMR(CDCl3)7.75-7.35(m，5H)，7.25-6.82(m，7H)，5.12(m，1H)，5.20-4.80(m，5H)，4.40-3.40(m，4H)，3.19(m，1H)，3.01(t，2H)，2.79(m，1H)，2.27(m，1H)，2.20-1.50(m，4H)。
實(shí)施例56溴化(R)-1-環(huán)丁基甲基-3-[(3-氟苯基)噻吩-2-基甲基氨基甲酰氧基]-1-氮鎓雙環(huán)[2.2.2]辛烷得到153mg(72％)油狀物。1H-NMR(CDCl3)7.33(td，1H)，7.25(dd，1H)，7.05-6.88(m，5H)，5.15(m，1H)，5.00(m，2H)，4.15-4.00(m，1H)，3.80-3.95(m，2H)，3.70-3.50(m，1H)，3.60(dd，2H)，3.30(m，1H)，2.73(m，1H)，2.42(m，1H)，2.20-0.90(m，11H)。
實(shí)施例57溴化(R)-3-[(3-甲基噻吩-2-基甲基)苯基氨甲?；趸鵠-1-(2-苯氧基乙基)-1-氮鎓雙環(huán)[2.2.2]辛烷得到170mg(56％)油狀物。1H-NMR(CDCl3)7.35-7.25(m，1H)，7.32(t，2H)，7.10-6.80(m，6H)，6.58(m，1H)，6.51(m，1H)，5.13(m，1H)，4.87(m，2H)，4.55-4.30(m，3H)，4.30-4.00(m，4H)，3.80(m，2H)，3.15(br，1H)，2.42(m，1H)，2.41(s，3H)，2.20-1.50(m，4H)。
實(shí)施例58溴化(R)-3-[(4溴噻吩-2-基甲基)苯基氨基甲酰氧基-1-環(huán)丙基甲基-1-氮鎓雙環(huán)[2.2.2]辛烷得到90mg(60％)白色固體。1H-NMR(CDCl3)7.43-7.28(m，3H)，7.28-7.10(m，2H)，7.15(d，1H)，6.83(s，1H)，5.12(m，1H)，4.91(m，2H)，4.17(ddd，1H)，4.05-3.30(m，4H)，3.57(d，2H)，2.93(br，1H)，2.35(m，1H)，2.20-1.50(m，4H)，0.97(br，1H)，0.78(m，2H)，0.56(m，2H)。
實(shí)施例59氯化(R)-3-[(4-溴噻吩-2-基甲基)苯基氨基甲酰氧基]-1-苯基硫烷基甲基-1-氮鎓雙環(huán)[2.2.2]辛烷得到89mg(57％)白色固體。1H-NMR(CDCl3)7.68(m，1H)，7.58(br，3H)，7.45-7.30(m，6H)，7.13(m，2H)，6.81(s，1H)，5.54(m，2H)，5.07(m，1H)，4.90(m，2H)，4.12(m，1H)，3.90-3.60(m，3H)，3.45(m，1H)，3.11(m，1H)，2.33(m，1H)，2.20-1.50(m，4H)。
實(shí)施例60溴化(R)-1-[2-(2，3-二氫苯并呋喃-5-基乙基)-3-[(5-甲基噻吩-2-基甲基)苯基氨基甲酰氧基]-1-氮鎓雙環(huán)[2.2.2]辛烷得到310mg(63％)白色固體。1H-NMR(CDCl3)7.36-7.05(m，5H)，7.29(d，1H)，7.15(s，1H)，6.93(d，1H)，6.61(d，1H)，6.54(d，1H)，5.08(m，1H)，4.83(m，2H)，4.47(t，2H)，4.13(ddd，1H)，4.09-3.80(m，2H)，3.80-3.50(m，3H)，3.20(br，1H)，3.09(t，2H)，2.89(t，2H)，2.85(br，1H)，2.39(s，3H)，2.29(m，1H)，2.21-1.80(m，4H)，1.52(br，1H)。
實(shí)施例61溴化(R)-3-[(5-氯噻吩-2-基甲基)-(2-氟苯基)氨基甲酰氧基]-1-(2-苯氧基乙基)]-1-氮鎓雙環(huán)[2.2.2]辛烷得到200mg(98％)黃色固體。1H-NMR(CDCl3)7.40-7.20(m，4H)，7.15-6.95(m，3H)，6.95-6.80(m，2H)，6.69(br，1H)，6.61(br，1H)，5.13(m，1H)，4.80(s，2H)，4.60-4.00(m，8H)，3.53(m，1H)，3.06(m，1H)，2.40(m，1H)，2.20-1.50(m，4H)。
實(shí)施例62溴化(R)-3-[(5-溴噻吩-2-基甲基)苯基氨基甲酰氧基]-1-環(huán)丙基甲基-1-氮鎓雙環(huán)[2.2.2]辛烷得到100mg(60％)白色固體。1H-NMR(CDCl3)7.45-7.25(m，3H)，7.25-7.09(m，2H)，6.87(d，1H)，6.64(b r，1H)，5.12(m，1H)，4.89(m，2H)，4.40(m，1H)，4.17(m，1H)，4.05-3.80(m，2H)，3.80-3.05(m，6H)，2.36(m，1H)，2.20-1.50(m，4H)，0.95(m，1H)，0.81(m，2H)，0.58(m，2H)。
實(shí)施例63氯化(R)-3-[(5-溴噻吩-2-基甲基)苯基氨基甲酰氧基]-1-(2-苯基硫烷基乙基)-1-氮鎓雙環(huán)[2.2.2]辛烷得到50mg(28％)白色固體。1H-NMR(CDCl3)7.47-7.20(m，8H)，7.13(br，2H)，6.85(d，1H)，6.62(d，1H)，5.11(m，1H)，4.84(s，2H)，4.15(m，1H)，4.00(m，2H)，3.85-3.50(m，4H)，3.45-3.20(m，2H)，2.95(br，1H)，2.33(m，1H)，2.20-1.80(m，3H)，1.62(m，1H)。
實(shí)施例64氯化(R)-3-[(5-溴噻吩-2-基甲基)-間-甲苯基氨基甲酰氧基]-1-苯基硫烷基甲基-1-氮鎓雙環(huán)[2.2.2]辛烷得到83mg(79％)黃色固體。1H-NMR(CDCl3)7.58(m，2H)，7.46-7.31(m，3H)，7.21(d，1H)，7.12(m，1H)，7.02-6.86(m，2H)，6.86(d，1H)，6.64(m，1H)，5.55(m，2H)，5.07(m，1H)，4.83(s，2H)，4.15-3.60(m，4H)，3.40(br，1H)，3.05(br，1H)，2.34(s，3H)，2.33(m，1H)，2.20-1.50(m，4H)。
實(shí)施例65溴化(R)-3-[(5-溴噻吩-2-基甲基)-(4-氟苯基)氨基甲酰氧基]-1-環(huán)丙基甲基-1-氮鎓雙環(huán)[2.2.2]辛烷得到81mg(62％)褐色固體。1H-NMR(CDCl3)7.32-7.12(m，2H)，7.04(t，2H)，6.87(d，1H)，6.63(m，1H)，5.11(m，1H)，5.05-4.60(m，2H)，4.15(m，1H)，4.00-3.70(m，3H)，3.65-3.45(m，3H)，3.15(b r，1H)，2.37(m，1H)，2.15-1.55(m，4H)，0.98(m，1H)，0.80(m，2H)，0.59(m，2H)。
實(shí)施例66溴化(R)-3-[(5-溴噻吩-2-基甲基)-(4-氟苯基)氨基甲酰氧基]-1-(2-氧代-2-苯基乙基)-1-氮鎓雙環(huán)[2.2.2]辛烷得到110mg(76％)黃色固體。1H-NMR(CDCl3)8.12(d，2H)，7.58(t，1H)，7.42(t，2H)，7.36-7.24(m，2H)，7.03(t，2H)，6.86(d，1H)，6.63(m，1H)，5.85(s，2H)，5.18(m，1H)，5.00(m，1H)，4.75-3.90(m，6H)，3.66(m，1H)，2.35(m，1H)，2.15-1.55(m，4H)。
實(shí)施例67溴化(R)-3-[(5-溴噻吩-2-基甲基)(4-氟苯基)氨基甲酰氧基]-1-(3-苯基丙基)-1-氮鎓雙環(huán)[2.2.2]辛烷得到107mg(73％)黃色固體。1H-NMR(CDCl3)7.33-7.15(m，7H)，7.02(t，2H)，6.84(d，1H)，6.61(m，1H)，5.09(m，1H)，5.02-4.60(m，2H)，4.12(m，1H)，3.80-3.55(m，5H)，3.45(br，1H)，3.10(br，1H)，2.70(t，2H)，2.50-1.75(m，7H)，1.60(m，1H)。
實(shí)施例68溴化(R)-1-環(huán)丁基甲基-3-[(3-氟苯基)噻吩-3-基甲基氨基甲酰氧基]-1-氮鎓雙環(huán)[2.2.2]辛烷得到89mg(42％)白色固體。1H-NMR(CDCl3)7.40-7.30(m，3H)，7.16(s，1H)，7.03-6.87(m，3H)，5.11(m，1H)，4.86(m，2H)，4.08(m，1H)，3.90-3.70(m，2H)，3.70-3.50(m，1H)，3.59(d，2H)，3.35(m，1H)，3.02(m，1H)，2.72(m，1H)，2.36(m，1H)，2.20-0.90(m，11H)。
實(shí)施例69溴化(R)-3-[(3-氟苯基)噻吩-3-基甲基氨基甲酰氧基]-1-(2-氧代-2-苯基乙基)-1-氮鎓雙環(huán)[2.2.2]辛烷得到161mg(68％)白色固體。1H-NMR(CDCl3)8.10(d，2H)，7.56(t，1H)，7.43(t，2H)，7.32-7.18(m，3H)，7.14(m，1H)，7.05-6.85(m，3H)，5.86(s，2H)，5.16(m，1H)，4.77(m，2H)，4.60-3.90(m，5H)，3.70(m，1H)，2.34(m，1H)，2.20-1.50(m，4H)。
實(shí)施例70溴化(R)-3-環(huán)己基甲基苯基氨基甲酰氧基-1-(2-氧代-2-苯基乙基)-1-氮鎓雙環(huán)[2.2.2]辛烷得到120mg(75％)油狀物。1H-NMR(CDCl3)8.10(d，2H)，7.58(t，1H)，7.43(t，2H)，7.40-7.20(m，5H)，5.75(s，2H)，5.09(m，1H)，4.51-3.90(m，5H)，3.55(d，2H)，2.95(b r，1H)，2.35(m，1H)，2.15-0.90(m，15H)。
實(shí)施例71溴化(R)-3-(環(huán)己基甲基苯基氨基甲酰氧基)-1-(3-苯氧基丙基)-1-氮鎓雙環(huán)[2.2.2]辛烷得到40mg(35％)油狀物。1H-NMR(CDCl3)7.34(t，2H)，7.30-7.15(m，4H)，7.05(t，2H)，6.88(d，2H)，5.07(m，1H)，4.55-3.90(m，6H)，3.87-3.60(m，3H)，3.48(d，2H)，2.95(br，1H)，2.35(m，1H)，2.15-0.90(m，15H)。
還制得下述化合物，其結(jié)構(gòu)已被1H-NMR確認(rèn)溴化(R)-3-(芐基苯基氨基甲酰氧基)-1-環(huán)丙基甲基-1-氮鎓雙環(huán)[2.2.2]辛烷；溴化(R)-3-(芐基苯基氨基甲酰氧基)-1-氰基甲基-1-氮鎓雙環(huán)[2.2.2]辛烷；溴化(R)-1-芐基-3-(芐基苯基氨基甲酰氧基)-1-氮鎓雙環(huán)[2.2.2]辛烷；溴化(R)-3-(芐基苯基氨基甲酰氧基)-1-[2-(2，3-二氫苯并呋喃-5-基)乙基]-1-氮鎓雙環(huán)[2.2.2]辛烷；氯化(R)-3-(芐基苯基氨基甲酰氧基)-1-(4-甲氧基芐基)-1-氮鎓雙環(huán)[2.2.2]辛烷；溴化(R)-3-(芐基苯基氨基甲酰氧基)-1-(2-氧代-2-苯基乙基)-1-氮鎓雙環(huán)[2.2.2]辛烷；溴化(R)-3-(芐基苯基氨基甲酰氧基)-1-(2-苯氧基乙基)-1-氮鎓雙環(huán)[2.2.2]辛烷；氯化(R)-3-(芐基苯基氨基甲酰氧基)-1-[2-(4-氟苯氧基)乙基]-1-氮鎓雙環(huán)[2.2.2]辛烷；溴化(R)-3-(芐基苯基氨基甲酰氧基)-1-(3-苯基苯基)-1-氮鎓雙環(huán)[2.2.2]辛烷；氯化(R)-3-(芐基苯基氨基甲酰氧基)-1-(3-苯氧基丙基)-1-氮鎓雙環(huán)[2.2.2]辛烷；
氫氧化(R)-3-(芐基苯基氨基甲酰氧基)-1-[3-(4-氟苯氧基)-2-羥基丙基]-1-氮鎓雙環(huán)[2.2.2]辛烷；溴化(R)-1-環(huán)丁基甲基-3-[(4-氟芐基)苯基氨基甲酰氧基]-1-氮鎓雙環(huán)[2.2.2]辛烷；溴化(R)-1-芐基-3-[(4-氟芐基)苯基氨基甲酰氧基]-1-氮鎓雙環(huán)[2.2.2]辛烷；氯化(R)-3-[(4-氟芐基)苯基氨基甲酰氧基]-1-苯基硫烷基甲基-1-氮鎓雙環(huán)[2.2.2]辛烷；溴化(R)-3-[(4-氟芐基)苯基氨基甲酰氧基]-1-苯乙基-1-氮鎓雙環(huán)[2.2.2]辛烷；溴化(R)-3-[(4-氟芐基)苯基氨基甲酰氧基]-1-(2-鄰甲苯基乙基)-1-氮鎓雙環(huán)[2.2.2]辛烷；溴化(R)-3-[(4-氟芐基)苯基氨基甲酰氧基]-1-[2-(2-甲氧基苯基)乙基]-1-氮鎓雙環(huán)[2.2.2]辛烷；溴化(R)-3-[(4-氟芐基)苯基氨基甲酰氧基]-1-[2-(3-甲氧基苯基)乙基]-1-氮鎓雙環(huán)[2.2.2]辛烷；溴化(R)-3-[(4-氟芐基)苯基氨基甲酰氧基]-1-[2-(3-氟苯基)乙基]-1-氮鎓雙環(huán)[2.2.2]辛烷；溴化(R)-3-[(4-氟芐基)苯基氨基甲酰氧基]-1-(2-對(duì)-甲苯基乙基)-1-氮鎓雙環(huán)[2.2.2]辛烷；溴化(R)-3-[(4-氟芐基)苯基氨基甲酰氧基]-1-[2-(4-氟苯基)乙基]-1-氮鎓雙環(huán)[2.2.2]辛烷；溴化(R)-1-[2-(2，5-二甲氧基苯基)乙基]-3-[(4-氟芐基)苯基氨基甲酰氧基]-1-氮鎓雙環(huán)[2.2.2]辛烷；溴化(R)-1-[2-(3，4-二甲氧基苯基)乙基]-3-[(4-氟芐基)苯基氨基甲酰氧基]-1-氮鎓雙環(huán)[2.2.2]辛烷；溴化(R)-3-[(4-氟芐基)苯基氨基甲酰氧基]-1-(2-氧代-2-苯基乙基)-1-氮鎓雙環(huán)[2.2.2]辛烷；溴化(R)-3-[(4-氟芐基)苯基氨基甲酰氧基]-1-[2-(4-氟苯氧基)乙基]-1-氮鎓雙環(huán)[2.2.2]辛烷；溴化(R)-3-[(4-氟芐基)苯基氨基甲酰氧基]-1-[2-(2-氟苯基硫烷基)乙基]-1-氮鎓雙環(huán)[2.2.2]辛烷；
溴化(R)-3-[(4-氟芐基)-間-甲苯基氨基甲酰氧基]-1-苯乙基-1-氮鎓雙環(huán)[2.2.2]辛烷溴化(R)-1-[2-(2，3-二氫苯并呋喃-5-基)乙基]-3-[(4-氟芐基)-間-甲苯基氨基甲酰氧基]-1-氮鎓雙環(huán)[2.2.2]辛烷；溴化(R)-3-[(4-氟芐基)-間-甲苯基氨基甲酰氧基]-1-(2-氧代-2-苯基乙基)-1-氮鎓雙環(huán)[2.2.2]辛烷；溴化(R)-3-[(4-氟芐基)-間-甲苯基氨基甲酰氧基]-1-(2-苯氧基乙基)-1-氮鎓雙環(huán)[2.2.2]辛烷；溴化(R)-3-[(4-氟芐基)-間-甲苯基氨基甲酰氧基]-1-(3-苯基丙基)-1-氮鎓雙環(huán)[2.2.2]辛烷；溴化(R)-3-[(4-氟芐基)-間-甲苯基氨基甲酰氧基]-1-(3-苯氧基丙基)-1-氮鎓雙環(huán)[2.2.2]辛烷；氯化(R)-3-[(4-氟芐基)-(2-氟苯基)氨基甲酰氧基]-1-苯基硫烷基甲基-1-氮鎓雙環(huán)[2.2.2]辛烷；溴化(R)-3-[(4-氟芐基)-(2-氟苯基)氨基甲酰氧基]-1-(2-鄰-甲苯基乙基)-1-氮鎓雙環(huán)[2.2.2]辛烷；溴化(R)-3-[(4-氟芐基)-(2-氟苯基)氨基甲酰氧基]-1-[2-(2-甲氧基苯基)乙基]-1-氮鎓雙環(huán)[2.2.2]辛烷；溴化(R)-3-[(4-氟芐基)-(2-氟苯基)氨基甲酰氧基]-1-(2-間-甲苯基乙基)-1-氮鎓雙環(huán)[2.2.2]辛烷；溴化(R)-3-[(4-氟芐基)-(2-氟苯基)氨基甲酰氧基]-1-[2-(3-甲氧基苯基)乙基]-1-氮鎓雙環(huán)[2.2.2]辛烷；溴化(R)-3-[(4-氟芐基)-(2-氟苯基)氨基甲酰氧基]-1-[2-(3-氟苯基)乙基]-1-氮鎓雙環(huán)[2.2.2]辛烷；溴化(R)-3-[(4-氟芐基)-(2-氟苯基)氨基甲酰氧基]-1-(2-對(duì)-甲苯基乙基)-1-氮鎓雙環(huán)[2.2.2]辛烷；溴化(R)-3-[(4-氟芐基)-(2-氟苯基)氨基甲酰氧基]-1-[2-(4-甲氧基苯基)乙基]-1-氮鎓雙環(huán)[2.2.2]辛烷；溴化(R)-1-[2-(4-乙氧基苯基)乙基]-3-[(4-氟芐基)-(2-氟苯基)氨基甲酰氧基]-1-氮鎓雙環(huán)[2.2.2]辛烷；溴化(R)-3-[(4-氟芐基)-(2-氟苯基)氨基甲酰氧基]-1-[2-(4-氟苯基)乙基]-1-氮鎓雙環(huán)[2.2.2]辛烷；
溴化(R)-1-[2-(2，5-二甲氧基苯基)乙基]-3-[(4-氟芐基)-(2-氟苯基)氨基甲酰氧基]-1-氮鎓雙環(huán)[2.2.2]辛烷；溴化(R)-3-[(4-氟芐基)-(2-氟苯基)氨基甲酰氧基]-1-苯基氨基甲?；谆?1-氮鎓雙環(huán)[2.2.2]辛烷；溴化(R)-3-[(4-氟芐基)-(2-氟苯基)氨基甲酰氧基]-1-(鄰-甲苯基氨基甲?；谆?-1-氮鎓雙環(huán)[2.2.2]辛烷；溴化(R)-3-[(4-氟芐基)-(2-氟苯基)氨基甲酰氧基]-1-(2-(2-氟苯氧基)乙基]-1-氮鎓雙環(huán)[2.2.2]辛烷；溴化(R)-3-[(4-氟芐基)-(2-氟苯基)氨基甲酰氧基]-1-[2-(3-甲氧基苯氧基)乙基]-1-氮鎓雙環(huán)[2.2.2]辛烷；溴化(R)-3-[(4-氟芐基)-(2-氟苯基)氨基甲酰氧基]-1-[2-(4-氟苯氧基)乙基]-1-氮鎓雙環(huán)[2.2.2]辛烷；氯化(R)-3-[(4-氟芐基)-(2-氟苯基)氨基甲酰氧基]-1-(2-苯基硫烷基乙基)-1-氮鎓雙環(huán)[2.2.2]辛烷；氯化(R)-3-[(4-氟芐基)-(2-氟苯基)氨基甲酰氧基]-1-[2-(2-甲氧基苯基硫烷基)乙基]-1-氮鎓雙環(huán)[2.2.2]辛烷；氯化(R)-3-[(4-氟芐基)-(2-氟苯基)氨基甲酰氧基]-1-[2-(2-氟苯基硫烷基)乙基]-1-氮鎓雙環(huán)[2.2.2]辛烷；氯化(R)-1-[2-(2-氯苯基硫烷基)乙基]-3-[(4-氟芐基)-(2-氟苯基)氨基甲酰氧基]-1-氮鎓雙環(huán)[2.2.2]辛烷；氯化(R)-1-[2-(3-氯苯基硫烷基)乙基]-3-[(4-氟芐基)-(2-氟苯基)氨基甲酰氧基]-1-氮鎓雙環(huán)[2.2.2]辛烷；氯化(R)-3-[(4-氟芐基)-(2-氟苯基)氨基甲酰氧基]-1-[2-(4-氟苯基硫烷基)乙基]-1-氮鎓雙環(huán)[2.2.2]辛烷；氯化(R)-1-[2-(4-溴苯基硫烷基)乙基]-3-[(4-氟芐基)-(2-氟苯基)氨基甲酰氧基]-1-氮鎓雙環(huán)[2.2.2]辛烷；溴化(R)-1-[2-(2，4-二氟苯基硫烷基)乙基]-3-[(4-氟芐基)-(2-氟苯基)氨基甲酰氧基]-1-氮鎓雙環(huán)[2.2.2]辛烷；溴化(R)-1-[2-(2，5-二氯苯基硫烷基)乙基]-3-[(4-氟芐基)-(2-氟苯基)氨基甲酰氧基]-1-氮鎓雙環(huán)[2.2.2]辛烷；氯化(3R，SS)和(3R，SR)-1-(2-苯亞磺?；一?-3-[(4-氟芐基)-(2-氟苯基)氨基甲酰氧基]-1-氮鎓雙環(huán)[2.2.2]辛烷；
溴化(R)-3-[(4-氟芐基)-(2-氟苯基)氨基甲酰氧基]-1-(3-苯氧基丙基)-1-氮鎓雙環(huán)[2.2.2]辛烷；氯化(R)-3-[(4-氟芐基)-(2-氟苯基)氨基甲酰氧基]-1-[3-(2-氟苯氧基)丙基]-1-氮鎓雙環(huán)[2.2.2]辛烷；氯化(R)-3-[(4-氟芐基)-(2-氟苯基)氨基甲酰氧基]-1-(3-間甲苯氧基丙基)-1-氮鎓雙環(huán)[2.2.2]辛烷；氯化(R)-3-[(4-氟芐基)-(2-氟苯基)氨基甲酰氧基]-1-[3-(3-甲氧基苯氧基)丙基]-1-氮鎓雙環(huán)[2.2.2]辛烷；氯化(R)-1-[3-(2，4-二氟苯氧基)丙基]-3-[(4-氟芐基)-(2-氟苯基)氨基甲酰氧基]-1-氮鎓雙環(huán)[2.2.2]辛烷；氯化(R)-3-[(4-氟芐基)-(2-氟苯基)氨基甲酰氧基]-1-[3-(吡啶-3-基氧基)丙基]-1-氮鎓雙環(huán)[2.2.2]辛烷；氯化(R)-3-[(4-氟芐基)-(2-氟苯基)氨基甲酰氧基]-1-[3-(嘧啶-2-基氧基)丙基]-1-氮鎓雙環(huán)[2.2.2]辛烷；(R)-3-[(4-氟芐基)-(2-氟苯基)氨基甲酰氧基]-1-(3-苯基硫烷基丙基)-1-氮鎓雙環(huán)[2.2.2]辛烷；氯化(R)-3-[(4-氟芐基)-(2-氟苯基)氨基甲酰氧基]-1-[3-(2-氟苯基硫烷基)丙基]-1-氮鎓雙環(huán)[2.2.2]辛烷；氯化(R)-1-[3-(2-氯苯基硫烷基)丙基]-3-[(4-氟芐基)-(2-氟苯基)氨基甲酰氧基]-1-氮鎓雙環(huán)[2.2.2]辛烷；氯化(R)-1-[3-(3-氯苯基硫烷基)丙基]-3-[(4-氟芐基)-(2-氟苯基)氨基甲酰氧基]-1-氮鎓雙環(huán)[2.2.2]辛烷；(R)-3-[(4-氟芐基)-(2-氟苯基)氨基甲酰氧基]-1-[3-(吡啶-4-基硫烷基)丙基]-1-氮鎓雙環(huán)[2.2.2]辛烷；(R)-3-[(4-氟芐基)-(2-氟苯基)氨基甲酰氧基]-1-[3-(嘧啶-2-基硫烷基)丙基]-1-氮鎓雙環(huán)[2.2.2]辛烷；氯化(R)-1-(3-苯磺?；?-3-[(4-氟芐基)-(2-氟苯基)氨基甲酰氧基]-1-氮鎓雙環(huán)[2.2.2]辛烷；氯化(R)-1-[3-(3-氯苯磺酰基)丙基]-3-[(4-氟芐基)-(2-氟苯基)氨基甲酰氧基]-1-氮鎓雙環(huán)[2.2.2]辛烷；氯化(R)-1-{3-[乙酰基-(2-氟苯基)氨基]丙基)-3-[(4-氟芐基)-(2-氟苯基)氨基甲酰氧基]-1-氮鎓雙環(huán)[2.2.2]辛烷；
氯化(R)-1-(3-[乙?；?(3-甲氧基苯基)氨基]丙基)-3-[(4-氟芐基)-(2-氟苯基)氨基甲酰氧基]-1-氮鎓雙環(huán)[2.2.2]辛烷；溴化(R)-1-芐基-3-[(4-氟芐基)-(3-氟苯基)氨基甲酰氧基]-1-氮鎓雙環(huán)[2.2.2]辛烷；氯化(R)-3-[(4-氟芐基)-(3-氟苯基)氨基甲酰氧基]-1-苯基硫烷基甲基-1-氮鎓雙環(huán)[2.2.2]辛烷；溴化(R)-1-[2-(2-氯苯基)乙基]-3-[(4-氟芐基)-(3-氟苯基)氨基甲酰氧基]-1-氮鎓雙環(huán)[2.2.2]辛烷；溴化(R)-3-[(4-氟芐基)-(3-氟苯基)氨基甲酰氧基]-1-[2-(3-氟苯基)乙基]-1-氮鎓雙環(huán)[2.2.2]辛烷；氯化(R)-3-[(4-氟芐基)-(3-氟苯基)氨基甲酰氧基]-1-[2-(4-甲氧基苯基)乙基]-1-氮鎓雙環(huán)[2.2.2]辛烷；溴化(R)-3-[(4-氟芐基)-(3-氟苯基)氨基甲酰氧基]-1-[2-(4-甲氧基苯基)乙基]-1-氮鎓雙環(huán)[2.2.2]辛烷；溴化(R)-3-[(4-氟芐基)-(3-氟苯基)氨基甲酰氧基]-1-[2-(4-氟苯基)乙基]-1-氮鎓雙環(huán)[2.2.2]辛烷；溴化(R)-1-[2-(2-氯-6-氟苯基)乙基]-3-[(4-氟芐基)-(3-氟苯基)氨基甲酰氧基]-1-氮鎓雙環(huán)[2.2.2]辛烷；溴化(R)-3-[(4-氟芐基)-(3-氟苯基)氨基甲酰氧基]-1-(2-苯氧基乙基)-1-氮鎓雙環(huán)[2.2.2]辛烷；溴化(R)-3-[(4-氟芐基)-(3-氟苯基)氨基甲酰氧基]-1-(3-苯基丙基)-1-氮鎓雙環(huán)[2.2.2]辛烷；氯化(R)-1-[3-(3，4-二氟苯氧基)丙基]-3-[(4-氟芐基)-(3-氟苯基)氨基甲酰氧基]-1-氮鎓雙環(huán)[2.2.2]辛烷；氯化(R)-1-[3-(3-氯苯基硫烷基)丙基]-3-[(4-氟芐基)-(3-氟苯基)氨基甲酰氧基]-1-氮鎓雙環(huán)[2.2.2]辛烷；氯化(R)-3-[(4-氟芐基)-(3-氟苯基)氨基甲酰氧基]-1-[3-(4-氟苯基硫烷基)丙基]-1-氮鎓雙環(huán)[2.2.2]辛烷；溴化(R)-3-[(3，4-二氟芐基)-(2-氟苯基)氨基甲酰氧基]-1-苯乙基-1-氮鎓雙環(huán)[2.2.2]辛烷；氯化(R)-3-[(3，4-二氟芐基)-(2-氟苯基)氨基甲酰氧基]-1-[2-(4-甲氧基苯基)乙基]-1-氮鎓雙環(huán)[2.2.2]辛烷；
溴化(R)-3-[(3，4-二氟芐基)-(2-氟苯基)氨基甲酰氧基]-1-(2-氧代-2-苯基乙基)-1-氮鎓雙環(huán)[2.2.2]辛烷；溴化(R)-3-[(3，4-二氟芐基)-(2-氟苯基)氨基甲酰氧基]-1-(2-苯氧基乙基)-1-氮鎓雙環(huán)[2.2.2]辛烷；溴化(R)-3-[(3，4-二氟芐基)-(2-氟苯基)氨基甲酰氧基]-1-[2-(4-氟苯氧基)乙基]-1-氮鎓雙環(huán)[2.2.2]辛烷；氯化(R)-3-[(3，4-二氟芐基)-(2-氟苯基)氨基甲酰氧基]-1-(2-苯基硫烷基乙基)-1-氮鎓雙環(huán)[2.2.2]辛烷；氫氧化(3R，2′RS)-3-[(3，4-二氟芐基)-(2-氟苯基)氨基甲酰氧基]-1-[3-(4-氟苯氧基)-2-羥基丙基]-1-氮鎓雙環(huán)[2.2.2]辛烷；溴化(R)-3-[(3，4-二氟芐基)-(2-氟苯基)氨基甲酰氧基]-1-(3-苯基丙基)-1-氮鎓雙環(huán)[2.2.2]辛烷；氯化(R)-3-[(3，4-二氟芐基)-(2-氟苯基)氨基甲酰氧基]-1-[3-(2，4-二氟苯氧基)丙基]-1-氮鎓雙環(huán)[2.2.2]辛烷；溴化(R)-3-[(3，4-二氟芐基)-間-甲苯基氨基甲酰氧基]-1-苯乙基-1-氮鎓雙環(huán)[2.2.2]辛烷；溴化(R)-3-[(3，4-二氟芐基)-間-甲苯基氨基甲酰氧基]-1-[2-(2-氟苯基)乙基]-1-氮鎓雙環(huán)[2.2.2]辛烷；氯化(R)-3-[(3，4-二氟芐基)-間-甲苯基氨基甲酰氧基]-1-[2-(4-甲氧基苯基)乙基]-1-氮鎓雙環(huán)[2.2.2]辛烷；溴化(R)-3-[(3，4-二氟芐基)-間-甲苯基氨基甲酰氧基]-1-(2-氧代-2-苯基乙基)-1-氮鎓雙環(huán)[2.2.2]辛烷；溴化(R)-3-[(3，4-二氟芐基)-間-甲苯基氨基甲酰氧基]-1-(2-苯氧基乙基)-1-氮鎓雙環(huán)[2.2.2]辛烷；溴化(R)-3-[(3，4-二氟芐基)-間-甲苯基氨基甲酰氧基]-1-[2-(4-氟苯氧基)乙基]-1-氮鎓雙環(huán)[2.2.2]辛烷；氯化(R)-3-[(3，4-二氟芐基)-間-甲苯基氨基甲酰氧基]-1-(2-苯基硫烷基乙基)-1-氮鎓雙環(huán)[2.2.2]辛烷；溴化(R)-3-[(3，4-二氟芐基)-間-甲苯基氨基甲酰氧基]-1-(3-苯基丙基)-1-氮鎓雙環(huán)[2.2.2]辛烷；氯化(R)-3-[(3，4-二氟芐基)-間-甲苯基氨基甲酰氧基]-1-(3-苯氧基丙基)-1-氮鎓雙環(huán)[2.2.2]辛烷氯化(R)-3-[(3，4-二氟芐基)-間-甲苯基氨基甲酰氧基]-1-(3-苯基硫烷基丙基)-1-氮鎓雙環(huán)[2.2.2]辛烷；氯化(R)-3-[(3，4-二氟芐基)-間-甲苯基氨基甲酰氧基]-1-[3-(2-氟苯基硫烷基)丙基]-1-氮鎓雙環(huán)[2.2.2]辛烷；氯化(R)-1-[3-(3-氯苯基硫烷基)丙基]-3-[(3，4-二氟芐基)-間-甲苯基氨基甲酰氧基]-1-氮鎓雙環(huán)[2.2.2]辛烷；溴化(R)-1-環(huán)丙基甲基-3-[(3，4-二氟芐基)-(3-氟苯基)氨基甲酰氧基]-1-氮鎓雙環(huán)[2.2.2]辛烷；溴化(R)-3-[(3，4-二氟芐基)-(3-氟苯基)氨基甲酰氧基]-1-苯乙基-1-氮鎓雙環(huán)[2.2.2]辛烷；氯化(R)-3-[(3，4-二氟芐基)-(3-氟苯基)氨基甲酰氧基]-1-[2-(4-甲氧基苯基)乙基]-1-氮鎓雙環(huán)[2.2.2]辛烷；溴化(R)-3-[(3，4-二氟芐基)-(3-氟苯基)氨基甲酰氧基]-1-[2-(4-甲氧基苯基)乙基]-1-氮鎓雙環(huán)[2.2.2]辛烷；溴化(R)-3-[(3，4-二氟芐基)-(3-氟苯基)氨基甲酰氧基]-1-[2-(4-氟苯氧基)乙基]-1-氮鎓雙環(huán)[2.2.2]辛烷；氯化(R)-3-[(3，4-二氟芐基)-(3-氟苯基)氨基甲酰氧基]-1-(2-苯基硫烷基乙基)-1-氮鎓雙環(huán)[2.2.2]辛烷；溴化(R)-3-[(3，4-二氟芐基)-(3-氟苯基)氨基甲酰氧基]-1-(3-苯氧基丙基)-1-氮鎓雙環(huán)[2.2.2]辛烷；氯化(R)-3-[(3，4-二氟芐基)-(3-氟苯基)氨基甲酰氧基]-1-[3-(4-氟苯氧基)丙基]-1-氮鎓雙環(huán)[2.2.2]辛烷；溴化(R)-3-[(2-氟苯基)-(3，4，5-三氟芐基)氨基甲酰氧基]-1-苯乙基-1-氮鎓雙環(huán)[2.2.2]辛烷；氯化(R)-3-[(2-氟苯基)-(3，4，5-三氟芐基)氨基甲酰氧基]-1-[2-(4-甲氧基苯基)乙基]-1-氮鎓雙環(huán)[2.2.2]辛烷；溴化(R)-3-[(2-氟苯基)-(3，4，5-三氟芐基)氨基甲酰氧基]-1-(2-苯氧基乙基)-1-氮鎓雙環(huán)[2.2.2]辛烷；溴化(R)-1-[2-(4-氟苯氧基)乙基]-3-[(2-氟苯基)-(3，4，5-三氟芐基)氨基甲酰氧基]-1-氮鎓雙環(huán)[2.2.2]辛烷；溴化(R)-3-[(2-氟苯基)-(3，4，5-三氟芐基)氨基甲酰氧基]-1-(3-苯基丙基)-1-氮鎓雙環(huán)[2.2.2]辛烷；
溴化(R)-3-[(3-氟苯基)-(3，4，5-三氟芐基)氨基甲酰氧基]-1-苯乙基-1-氮鎓雙環(huán)[2.2.2]辛烷；溴化(R)-1-[2-(2-氟苯基)乙基]-3-[(3-氟苯基)-(3，4，5-三氟芐基)氨基甲酰氧基]-1-氮鎓雙環(huán)[2.2.2]辛烷；氯化(R)-3-[(3-氟苯基)-(3，4，5-三氟芐基)氨基甲酰氧基]-1-[2-(4-甲氧基苯基)乙基]-1-氮鎓雙環(huán)[2.2.2]辛烷；溴化(R)-1-[2-(2，3-二氫苯并呋喃-5-基)乙基]-3-[(3-氟苯基)-(3，4，5-三氟芐基)氨基甲酰氧基]-1-氮鎓雙環(huán)[2.2.2]辛烷；溴化(R)-3-[(3-氟苯基)-(3，4，5-三氟芐基)氨基甲酰氧基]-1-(2-苯氧基乙基)-1-氮鎓雙環(huán)[2.2.2]辛烷；溴化(R)-1-[2-(4-氟苯氧基)乙基]-3-[(3-氟苯基)-(3，4，5-三氟芐基)氨基甲酰氧基]-1-氮鎓雙環(huán)[2.2.2]辛烷；氯化(R)-3-[(3-氟苯基)-(3，4，5-三氟芐基)氨基甲酰氧基]-1-(2-苯基硫烷基乙基)-1-氮鎓雙環(huán)[2.2.2]辛烷；溴化(R)-3-[(3-氟苯基)-(3，4，5-三氟芐基)氨基甲酰氧基]-1-(3-苯基丙基)-1-氮鎓雙環(huán)[2.2.2]辛烷；溴化(R)-1-環(huán)丁基甲基-3-(噻吩-2-基甲基-間-甲苯基氨基甲酰氧基)-1-氮鎓雙環(huán)[2.2.2]辛烷；溴化(R)-1-苯乙基-3-(噻吩-2-基甲基-間-甲苯基氨基甲酰氧基)-1-氮鎓雙環(huán)[2.2.2]辛烷；溴化(R)-1-{2-(2，3-二氫苯并呋喃-5-基)乙基]-3-(噻吩-2-基甲基-間-甲苯基氨基甲酰氧基)-1-氮鎓雙環(huán)[2.2.2]辛烷；溴化(R)-1-(2-噻吩-2-基乙基)-3-(噻吩-2-基甲基-間-甲苯基氨基甲酰氧基)-1-氮鎓雙環(huán)[2.2.2]辛烷；溴化(R)-1-(3-苯氧基丙基)-3-(噻吩-2-基甲基-間-甲苯基氨基甲酰氧基)-1-氮鎓雙環(huán)[2.2.2]辛烷；溴化(R)-1-環(huán)丙基甲基-3-[(2-氟苯基)噻吩-2-基甲基氨基甲酰氧基]-1-氮鎓雙環(huán)[2.2.2]辛烷；溴化(R)-3-[(2-氟苯基)噻吩-2-基甲基氨基甲酰氧基]-1-苯乙基-1-氮鎓雙環(huán)[2.2.2]辛烷；氯化(R)-3-[(2-氟苯基)噻吩-2-基甲基氨基甲酰氧基]-1-[2-(4-甲氧基苯基)乙基]-1-氮鎓雙環(huán)[2.2.2]辛烷；
溴化(R)-3-[(2-氟苯基)噻吩-2-基甲基氨基甲酰氧基]-1-(2-苯氧基乙基)-1-氮鎓雙環(huán)[2.2.2]辛烷；氯化(R)-3-[(2-氟苯基)噻吩-2-基甲基氨基甲酰氧基]-1-(2-苯基硫烷基乙基)-1-氮鎓雙環(huán)[2.2.2]辛烷溴化(R)-3-[(2-氟苯基)噻吩-2-基甲基氨基甲酰氧基]-1-[3-苯基丙基)-1-氮鎓雙環(huán)[2.2.2]辛烷；溴化(R)-3-[(2-氟苯基)噻吩-2-基甲基氨基甲酰氧基]-1-[3苯氧基丙基)-1-氮鎓雙環(huán)[2.2.2]辛烷；溴化(R)-1-芐基-3-[(3-氟苯基)噻吩-2-基甲基氨基甲酰氧基]-1-氮鎓雙環(huán)[2.2.2]辛烷；氯化(R)-3-[(3-氟苯基)噻吩-2-基甲基氨基甲酰氧基]-1-苯基硫烷基甲基-1-氮鎓雙環(huán)[2.2.2]辛烷；溴化(R)-3-[(3-氟苯基)噻吩-2-基甲基氨基甲酰氧基]-1-[2-(4-甲氧基苯基)乙基]-1-氮鎓雙環(huán)[2.2.2]辛烷；溴化(R)-[1-[2-(2，3-二氫苯并呋喃-5-基)乙基]-3-[(3-氟苯基)噻吩-2-基甲基氨基甲酰氧基]-1-氮鎓雙環(huán)[2.2.2]辛烷；溴化(R)-3-[(3-氟苯基)噻吩-2-基甲基氨基甲酰氧基]-1-(3-苯基丙基)-1-氮鎓雙環(huán)[2.2.2]辛烷；溴化(R)-3-[(3-氟苯基)噻吩-2-基甲基氨基甲酰氧基]-1-(3-苯氧基丙基)-1-氮鎓雙環(huán)[2.2.2]辛烷；溴化(R)-3-[(4-溴噻吩-2-基甲基)苯基氨基甲酰氧基]-1-苯乙基-1-氮鎓雙環(huán)[2.2.2]辛烷；溴化(R)-3-[(4-溴噻吩-2-基甲基)苯基氨基甲酰氧基]-1-(2-氧代-2-苯基乙基)-1-氮鎓雙環(huán)[2.2.2]辛烷；溴化(R)-3-[(4-溴噻吩-2-基甲基)苯基氨基甲酰氧基]-1-(2-苯氧基乙基)-1-氮鎓雙環(huán)[2.2.2]辛烷；氯化(R)-3-[(4-溴噻吩-2-基甲基)苯基氨基甲酰氧基]-1-(2-苯基硫烷基乙基)-1-氮鎓雙環(huán)[2.2.2]辛烷；溴化(R)-3-[(4-溴噻吩-2-基甲基)苯基氨基甲酰氧基]-1-(3-苯基丙基)-1-氮鎓雙環(huán)[2.2.2]辛烷；溴化(R)-3-[(4-溴噻吩-2-基甲基)苯基氨基甲酰氧基]-1-(3-苯氧基丙基)-1-氮鎓雙環(huán)[2.2.2]辛烷；
溴化(R)-3-[(5-甲基噻吩-2-基甲基)苯基氨基甲酰氧基]-1-(2-苯氧基乙基)-1-氮鎓雙環(huán)[2.2.2]辛烷；氯化(R)-3-[(5-溴噻吩-2-基甲基)苯基氨基甲酰氧基]-1-苯基硫烷基甲基-1-氮鎓雙環(huán)[2.2.2]辛烷；溴化(R)-3-[(5-溴噻吩-2-基甲基)苯基氨基甲酰氧基]-1-苯乙基-1-氮鎓雙環(huán)[2.2.2]辛烷；溴化(R)-3-[(5-溴噻吩-2-基甲基)苯基氨基甲酰氧基]-1-(2-氧代-2-苯基乙基)-1-氮鎓雙環(huán)[2.2.2]辛烷；溴化(R)-3-[(5-溴噻吩-2-基甲基)苯基氨基甲酰氧基]-1-(2-苯氧基乙基)-1-氮鎓雙環(huán)[2.2.2]辛烷；溴化(R)-3-[(5-溴噻吩-2-基甲基)苯基氨基甲酰氧基]-1-(3-苯基丙基)-1-氮鎓雙環(huán)[2.2.2]辛烷；溴化(R)-3-[(5-溴噻吩-2-基甲基)苯基氨基甲酰氧基]-1-(3-苯氧基丙基)-1-氮鎓雙環(huán)[2.2.2]辛烷；溴化(R)-3-[(5-溴噻吩-2-基甲基)-間-甲苯基氨基甲酰氧基]-1-(2-苯氧基乙基)-1-氮鎓雙環(huán)[2.2.2]辛烷；溴化(R)-3-[(5-溴噻吩-2-基甲基)-間-甲苯基氨基甲酰氧基]-1-(2-苯基硫烷基乙基)-1-氮鎓雙環(huán)[2.2.2]辛烷；溴化(R)-3-[(5-溴噻吩-2-基甲基)-間-甲苯基氨基甲酰氧基]-1-(3-苯氧基丙基)-1-氮鎓雙環(huán)[2.2.2]辛烷；溴化(R)-3-[(3-氟苯基)噻吩-3-基甲基氨基甲酰氧基]-1-苯乙基-1-氮鎓雙環(huán)[2.2.2]辛烷；溴化(R)-1-[2-(2，3-二氫苯并呋喃-5-基)乙基]-3-[(3-氟苯基)噻吩-3-基甲基氨基甲酰氧基]-1-氮鎓雙環(huán)[2.2.2]辛烷；(R)-3-[(3-氟苯基)噻吩-3-基甲基氨基甲酰氧基]-1-(2-苯氧基乙基)-1-氮鎓雙環(huán)[2.2.2]辛烷；和溴化(R)-3-[(3-氟苯基)噻吩-3-基甲基氨基甲酰氧基]-1-(3-苯氧基丙基)-1-氮鎓雙環(huán)[2.2.2]辛烷。
權(quán)利要求
1.通式(I)化合物和其前藥、其單一異構(gòu)體、異構(gòu)體的外消旋或非外消旋混合物、其藥學(xué)上可接受的鹽、其多晶型物和其溶劑化物， 其中R1、R2和R3相互獨(dú)立地選自下述基團(tuán)H、OH、NO2、SH、CN、F、Cl、Br、I、COOH、CONH2、(C1-C4)-烷氧基羰基、(C1-C4)-烷基硫烷基、(C1-C4)-烷基亞磺?；?、(C1-C4)-烷基磺?；?、任選被一個(gè)或多個(gè)F取代的(C1-C4)-烷氧基和任選被一個(gè)或多個(gè)F或OH取代的(C1-C4)-烷基；或者，R1和R2或R2和R3可形成選自-CH2-CH2-CH2-和-CH2-CH2-CH2-CH2-的二價(jià)基團(tuán)；R4選自下述基團(tuán)a)環(huán)丙基、環(huán)丁基、環(huán)戊基、環(huán)己基、環(huán)己烯基、降冰片烯基、二環(huán)[2.2.1]庚基和1-，2-萘基，上述所有基團(tuán)任選被一個(gè)或多個(gè)取代基取代，所述取代基獨(dú)立地選自O(shè)H、氧代(＝O)、SH、NO2、CN、F、Cl、Br、I、CONH2、COOH、(C1-C4)-烷氧基羰基、(C1-C4)-烷基硫烷基、(C1-C4)-烷基亞磺?；?C1-C4)-烷基磺?；?、任選被一個(gè)或多個(gè)F或OH取代的(C1-C4)-烷基和任選被一個(gè)或多個(gè)F取代的(C1-C4)-烷氧基；b)含有至少一個(gè)選自O(shè)、S和N雜原子的5或6元C-鏈接雜環(huán)基團(tuán)，該雜環(huán)任選被一個(gè)或多個(gè)取代基取代，所述取代基獨(dú)立地選自O(shè)H、氧代(＝O)、SH、NO2、CN、F、Cl、Br、I、CONH2、COOH、(C1-C4)-烷氧基羰基、(C1-C4)-烷基硫烷基、(C1-C4)-烷基亞磺?；?、(C1-C4)-烷基磺?；⑷芜x被一個(gè)或多個(gè)F或OH取代的(C1-C4)-烷基和任選被一個(gè)或多個(gè)F取代的(C1-C4)-烷氧基；c)由苯環(huán)與含有至少一個(gè)選自O(shè)、S和N雜原子的5或6元雜環(huán)稠合構(gòu)成的雙環(huán)系C-鏈接基團(tuán)，該雙環(huán)系任選被一個(gè)或多個(gè)取代基取代，所述取代基獨(dú)立地選自O(shè)H、氧代(＝O)、SH、NO2、CN、F、Cl、Br、I、CONH2、COOH、(C1-C4)-烷氧基羰基、(C1-C4)-烷基硫烷基、(C1-C4)-烷基亞磺?；?、(C1-C4)-烷基磺?；?、任選被一個(gè)或多個(gè)F或OH取代的(C1-C4)-烷基和任選被一個(gè)或多個(gè)F取代的(C1-C4)-烷氧基；和d)任選被一個(gè)或多個(gè)取代基取代的苯基，所述取代基獨(dú)立地選自O(shè)H、SH、NO2、CN、F、Cl、Br、I、CONH2、COOH、(C1-C4)-烷氧基羰基、(C1-C4)-烷基硫烷基、(C1-C4)-烷基亞磺?；?C1-C4)-烷基磺?；⑷芜x被一個(gè)或多個(gè)F或OH取代的(C1-C4)-烷基和任選被一個(gè)或多個(gè)F取代的(C1-C4)-烷氧基；R5選自下述基團(tuán)a)環(huán)丙基、環(huán)丁基、環(huán)戊基、環(huán)己基，上述所有基團(tuán)任選被一個(gè)或多個(gè)取代基取代，所述取代基獨(dú)立地選自O(shè)H、氧代(＝O)、SH、NO2、CN、F、Cl、Br、I、CONH2、NR7CO-(C1-C4)-烷基、COOH、(C1-C4)-烷氧基羰基、(C1-C4)-烷基硫烷基、(C1-C4)-烷基亞磺酰基、(C1-C4)-烷基磺?；?、任選被一個(gè)或多個(gè)F或OH取代的(C1-C4)-烷基和任選被一個(gè)或多個(gè)F取代的(C1-C4)-烷氧基；b)(C5-C10)-烷基；c)被一個(gè)或多個(gè)獨(dú)立地選自下述基團(tuán)的取代基取代的(C1-C10)-烷基R6、COR6、NH2、NR6R7、CONR6R7、NR7COR6、OH、OR6、COOR6、OCOR6、SO2R6，SH、SR6、SOR6、COSR6、SCO2R6，CN、F、Cl、Br、NO2、環(huán)丙基、環(huán)丁基、環(huán)戊基、環(huán)己基、環(huán)己烯基、降冰片烯基和雙環(huán)[2.2.1]庚基；R6選自下述基團(tuán)a)(C1-C5)-烷基、環(huán)丙基、環(huán)丁基、環(huán)戊基、環(huán)己基、環(huán)己烯基、降冰片烯基、雙環(huán)[2.2.1]庚基，上述所有基團(tuán)任選被一個(gè)或多個(gè)獨(dú)立選自下述基團(tuán)的取代基取代OH、氧代(＝O)、SH、NO2、CN、F、Cl、Br、I、CONH2、NR7CO-(C1-C4)-烷基、COOH、(C1-C4)-烷氧基羰基、(C1-C4)-烷基硫烷基、(C1-C4)-烷基亞磺?；?、(C1-C4)-烷基磺?；?、任選被一個(gè)或多個(gè)F或OH取代的(C1-C4)-烷基和任選被一個(gè)或多個(gè)F取代的(C1-C4)-烷氧基；b)被一個(gè)或多個(gè)獨(dú)立選自下述基團(tuán)的取代基取代的苯基OH、SH、NO2、CN、F、Cl、Br、I、CONH2、NR7CO-(C1-C4)-烷基、COOH、(C1-C4)-烷氧基羰基、(C1-C4)-烷基硫烷基、(C1-C4)-烷基亞磺?；?、(C1-C4)-烷基磺?；?、任選被一個(gè)或多個(gè)F或OH取代的(C1-C4)-烷基和任選被一個(gè)或多個(gè)F取代的(C1-C4)-烷氧基；c)含有至少一個(gè)選自O(shè)、S和N雜原子的5或6元C-鏈接雜環(huán)基團(tuán)，該雜環(huán)任選被一個(gè)或多個(gè)獨(dú)立選自下述基團(tuán)的取代基取代OH、氧代(＝O)、SH、NO2、CN、F、Cl、Br、I、CONH2、NR7CO-(C1-C4)-烷基、COOH、(C1-C4)-烷氧基羰基、(C1-C4)-烷基硫烷基、(C1-C4)-烷基亞磺?；?、(C1-C4)-烷基磺?；?、任選被一個(gè)或多個(gè)F或OH取代的(C1-C4)-烷基和任選被一個(gè)或多個(gè)F取代的(C1-C4)-烷氧基；和d)由苯環(huán)與含有至少一個(gè)選自O(shè)、S和N雜原子的5或6元雜環(huán)稠合構(gòu)成的雙環(huán)系C-鏈接基團(tuán)，該雙環(huán)系任選被一個(gè)或多個(gè)獨(dú)立地選自下述基團(tuán)的取代基取代OH、氧代(＝O)、SH、NO2、CN、F、Cl、Br、I、CONH2、COOH、NR7CO-(C1-C4)-烷基、(C1-C4)-烷氧基羰基、(C1-C4)-烷基硫烷基、(C1-C4)-烷基亞磺?；?C1-C4)-烷基磺?；?、任選被一個(gè)或多個(gè)F或OH取代的(C1-C4)-烷基和任選被一個(gè)或多個(gè)F取代的(C1-C4)-烷氧基；R7選自下述基團(tuán)H、苯氧基羰基、芐氧基羰基、(C1-C4)-烷氧基羰基、(C1-C4)-烷基羰基、(C1-C4)-烷基磺?；?C1-C5)-烷基；和X-是生理上可接受的陰離子。
2.根據(jù)權(quán)利要求1的化合物，其中，R4是任選被一個(gè)或多個(gè)獨(dú)立地選自下述基團(tuán)的取代基取代的噻吩基OH、SH、NO2、CN、F、Cl、Br、I、CONH2、COOH、(C1-C4)-烷氧基羰基、(C1-C4)-烷基硫烷基、(C1-C4)-烷基亞磺酰基、(C1-C4)-烷基磺?；?、任選被一個(gè)或多個(gè)F或OH取代的(C1-C4)-烷基和任選被一個(gè)或多個(gè)F取代的(C1-C4)-烷氧基。
3.根據(jù)權(quán)利要求1的化合物，其中，R4是被一個(gè)或多個(gè)獨(dú)立地選自下述基團(tuán)的取代基取代的苯基OH、SH、NO2、CN、F、Cl、Br、I、CONH2、COOH、(C1-C4)-烷氧基羰基、(C1-C4)-烷基硫烷基、(C1-C4)-烷基亞磺?；?C1-C4)-烷基磺?；?、任選被一個(gè)或多個(gè)F或OH取代的(C1-C4)-烷基和任選被一個(gè)或多個(gè)F取代的(C1-C4)-烷氧基。
4.根據(jù)權(quán)利要求1-3中任一權(quán)利要求的化合物，其中，R5是被選自下述基團(tuán)的取代基單取代的(C1-C5)-烷基R6、COR6、NR6R7、CONR6R7、NR7COR6、OR6、COOR6、OCOR6、SR6、SOR6、SO2R6；和R6選自下述基團(tuán)a)被一個(gè)或多個(gè)獨(dú)立選自下述基團(tuán)的取代基取代的苯基OH、SH、NO2、CN、F、Cl、Br、I、CONH2、COOH、(C1-C4)-烷氧基羰基、(C1-C4)-烷基硫烷基、(C1-C4)-烷基亞磺酰基、(C1-C4)-烷基磺?；?、任選被一個(gè)或多個(gè)F或OH取代的(C1-C4)-烷基和任選被一個(gè)或多個(gè)F取代的(C1-C4)-烷氧基；b)含有至少一個(gè)選自O(shè)、S和N雜原子的5或6元的C-鏈接雜環(huán)基團(tuán)，該雜環(huán)任選被一個(gè)或多個(gè)獨(dú)立選自下述基團(tuán)的取代基取代OH、SH、NO2、CN、F、Cl、Br、I、CONH2、COOH、(C1-C4)-烷氧基羰基、(C1-C4)-烷基硫烷基、(C1-C4)-烷基亞磺?；?C1-C4)-烷基磺?；?、任選被一個(gè)或多個(gè)F或OH取代的(C1-C4)-烷基和任選被一個(gè)或多個(gè)F取代的(C1-C4)-烷氧基。
5.用于制備權(quán)利要求1中定義的式(I)化合物的通式(X)中間體化合物及其前藥、其單一異構(gòu)體、異構(gòu)體的外消旋或非外消旋混合物、其藥學(xué)上可接受的鹽、其多晶型化合物和其溶劑化物， 其中，R1、R2、R3、R8和R9獨(dú)立地選自H、OH、NO2、SH、CN、F、Cl、Br、I、CONH2、COOH、(C1-C4)-烷氧基羰基、(C1-C4)-烷基硫烷基、(C1-C4)-烷基亞磺?；?、(C1-C4)-烷基磺?；⑷芜x被一個(gè)或多個(gè)F取代的(C1-C4)-烷氧基、任選被一個(gè)或多個(gè)F或OH取代的(C1-C4)-烷基，R8和R9同時(shí)為H時(shí)除外；或者，R1和R2或R2和R3可形成選自-CH2-CH2-CH2-和-CH2-CH2-CH2-CH2-的二價(jià)基團(tuán)。
6.根據(jù)權(quán)利要求1-5中任一權(quán)利要求的化合物，其中在奎寧環(huán)3位上的構(gòu)型為(R)。
7.權(quán)利要求1-6中任一權(quán)利要求的化合物在制備治療尿失禁的藥物中的用途。
8.根據(jù)權(quán)利要求7的用途，其中尿失禁是由膀胱活動(dòng)過度導(dǎo)致的尿失禁。
9.權(quán)利要求1-6中任一權(quán)利要求的化合物在制備治療過敏性腸綜合征的藥物中的用途。
10.權(quán)利要求1-6中任一權(quán)利要求的化合物在制備治療呼吸系疾病的藥物中的用途。
11.根據(jù)權(quán)利要求10的用途，其中，所述疾病選自慢性阻塞性肺部疾病、慢性支氣管炎、哮喘、肺氣腫和鼻炎。
12.權(quán)利要求1-6中任一權(quán)利要求的化合物在制備治療眼疾的藥物中的用途。
13.含有權(quán)利要求1-6中任一權(quán)利要求定義的化合物和其它治療劑以及可藥用賦形劑的藥物組合物，其中所述其它治療劑選自鈣通道阻斷劑、α-腎上腺素能受體拮抗劑、β2-激動(dòng)劑、多巴胺激動(dòng)劑、皮質(zhì)類固醇、磷酸二酯酶4抑制劑、白三烯D4拮抗劑、內(nèi)皮素拮抗劑、P-物質(zhì)拮抗劑、鎮(zhèn)咳劑、減充血?jiǎng)⒔M胺H1拮抗劑、5-脂氧化酶抑制劑、VLA-4拮抗劑和茶葉堿。
全文摘要
通式(I)的氨基甲酸酯，其中R1、R2和R3是H、OH、NO
文檔編號(hào)A61K31/435GK1832948SQ02827836
公開日2006年9月13日 申請(qǐng)日期2002年12月18日 優(yōu)先權(quán)日2001年12月20日
發(fā)明者魯伊斯 J·L·卡泰納, 加列米 C·法雷倫斯, 賽拉特 A·費(fèi)爾南德斯, 博諾 I·J·米克爾, 羅佩斯 D·巴爾薩, 阿納爾 C·拉古納斯, 羅卡 C·薩爾切多, 梅薩 N·托勒多, 加西亞 A·費(fèi)爾南德斯 申請(qǐng)人:基耶西藥品股份公司