專利名稱：維生素d類似物的制作方法
技術領域：
本發(fā)明涉及作為新的和有用的工業(yè)產(chǎn)物的三芳族化合物，所述化合物為維生素D類似物。
本發(fā)明還涉及它們的制備方法，涉及它們在用于人或獸藥的藥用組合物或化妝品組合物中的用途。
本發(fā)明的化合物在細胞增殖和分化方面具有顯著的的活性，特別是發(fā)現(xiàn)可用于與角質(zhì)化病癥有關的皮膚病學(或其它)疾病、與炎癥和/或免疫變應組分有關的疾病和源于外胚層的組織(皮膚、上皮等)的良性或惡性過度增殖的局部和系統(tǒng)治療。這些化合物也可用于無論是光誘發(fā)的還是隨著年歲的增加引起的皮膚老化的治療，以及用于結瘢病的治療。
本發(fā)明的化合物也可用于人體和頭發(fā)衛(wèi)生的化妝品組合物。
維生素D是預防和治療軟骨的礦化缺陷(佝僂病)和骨的礦化缺陷(骨軟化)及老年人某些類型的骨質(zhì)疏松癥的必需維生素。然而，現(xiàn)在認為它的作用完全超出了調(diào)節(jié)骨代謝和鈣動態(tài)平衡的范圍。在這些功能中，值得一提的是它對細胞增殖和分化的作用及對免疫防御的控制。為皮膚病學、癌學方面和自身免疫性疾病和器官或組織移植領域的新的治療途徑開辟了道路。
有效的治療應用長期受這種維生素毒性的制約(偶爾發(fā)生致命的高鈣血癥)。目前合成了維生素D的結構類似物，其中一些只保持了分化性質(zhì)，而對鈣代謝并無作用。
本申請已經(jīng)提出(在專利申請WO 01/38303中)為維生素D類似物的新化合物，其對細胞增殖和分化表現(xiàn)出選擇活性而無促高血鈣的(hypercalcaemiant)特性。
該申請令人驚奇地發(fā)現(xiàn)在專利申請WO 01/38303中未具體描述的某些化合物表現(xiàn)出比具體描述過的化合物高得多的生物活性。這種活性如此之強，以致它大于或等于1，25-二羥基維生素D3的活性。
因此，本發(fā)明涉及下面的通式(I)的化合物及其光學和幾何異構體及其鹽 其中-X-Y表示選自下列結構的鍵-CH2-CH2--CH2-O--O-CH2--CH2-N(R4)-R4具有如下給出的意義，-R1表示甲基或乙基，-R2表示乙基、丙基或異丙基，-R3表示乙基或三氟甲基，-R4表示氫原子、甲基、乙基或丙基。
本發(fā)明還涉及上述化合物的無機或有機酸(尤其是鹽酸、硫酸、乙酸、富馬酸、半琥珀酸、馬來酸和扁桃酸)的鹽的形式。
在落入本發(fā)明的范圍內(nèi)的式(I)化合物中，可以特別提及的化合物如下1-{5-[4′-(1-乙基-1-羥丙基)-6-甲基-2′-丙基聯(lián)苯-3-基氧基甲基]-2-羥甲基苯基}甲醇；2-{5-[6，2′-二乙基-4′-(1-乙基-1-羥丙基)聯(lián)苯-3-基氧基甲基]-2-羥甲基苯基}甲醇；3-{4-[6-乙基-4′-(1-乙基-1-羥丙基)-2′-丙基聯(lián)苯-3-基氧基甲基]-2-羥甲基苯基}甲醇；4-{4-[6-乙基-4′-(1-乙基-1-羥丙基)-2′-異丙基聯(lián)苯-3-基氧基甲基]-2-羥甲基苯基}甲醇；5-(4-{2-[4′-(1-乙基-1-羥丙基)-6-甲基-2′-丙基聯(lián)苯-3-基]乙基}-2-羥甲基苯基)甲醇；6-{4-[4′-(1-乙基-1-羥丙基)-6-甲基-2′-丙基聯(lián)苯-3-基甲氧基]-2-羥甲基苯基}甲醇；7-(4-{[4′-(1-乙基-1-羥丙基)-6-甲基-2′-丙基聯(lián)苯-3-基氨基]甲基}-2-羥甲基苯基)甲醇；8-[4-({[4′-(1-乙基-1-羥丙基)-6-甲基-2′-丙基聯(lián)苯-3-基]甲基氨基}甲基)-2-羥甲基苯基]甲醇；9-[4-({乙基-[4′-(1-乙基-1-羥丙基)-6-甲基-2′-丙基聯(lián)苯-3-基]氨基}甲基)-2-羥甲基苯基]甲醇；10-[4-({[4′-(1-乙基-1-羥丙基)-6-甲基-2′-丙基聯(lián)苯-3-基]丙基氨基}甲基)-2-羥甲基苯基]甲醇；11-(2-羥甲基-4-{2-[6-甲基-2’-丙基-4’-(2，2，2-三氟-1-羥基-1-三氟甲基乙基)聯(lián)苯-3-基]乙基}苯基)甲醇；12-{2-羥甲基-4-[6-甲基-2’-丙基-4’-(2，2，2-三氟-1-羥基-1-三氟甲基乙基)聯(lián)苯-3-基氧基甲基]苯基}甲醇；13-{2-羥甲基-4-[6-甲基-2’-丙基-4’-(2，2，2-三氟-1-羥基-1-三氟甲基乙基)聯(lián)苯-3-基甲氧基]苯基}甲醇；14-(2-羥甲基-4-{[6-甲基-2’-丙基-4’-(2，2，2-三氟-1-羥基-1-三氟甲基乙基)聯(lián)苯-3-基氨基]甲基}苯基)甲醇；15-[2-羥甲基-4-({N-甲基[6-甲基-2’-丙基-4’-(2，2，2三氟代-1-羥基-1-三氟甲基乙基)聯(lián)苯-3-基]氨基}甲基)苯基]甲醇；16-[4-({N-乙基[6-甲基-2’-丙基-4’-(2，2，2-三氟-1-羥基-1-三氟甲基乙基)聯(lián)苯-3-基]氨基}甲基)-2-羥甲基苯基]甲醇；
17-[2-羥甲基-4-({[6-甲基-2’-丙基-4’-(2，2，2-三氟-1-羥基-1-三氟甲基乙基)聯(lián)苯-3-基]N-丙基氨基}甲基)苯基]甲醇；18-(4-{2-[6-乙基-4′-(1-乙基-1-羥丙基)-2′-丙基聯(lián)苯-3-基]乙基}-2-羥甲基苯基)甲醇；19-{4-[6-乙基-4′-(1-乙基-1-羥丙基)-2′-丙基聯(lián)苯-3-基甲氧基]-2-羥甲基苯基}甲醇；20-(4-{[6-乙基-4′-(1-乙基-1-羥丙基)-2′-丙基聯(lián)苯-3-基氨基]甲基}-2-羥甲基苯基)甲醇；21-[4-({[6-乙基-4′-(1-乙基-1-羥丙基)-2′-丙基聯(lián)苯-3-基]甲基氨基}甲基)-2-羥甲基苯基]甲醇；22-[4-({乙基-[6-乙基-4′-(1-乙基-1-羥丙基)-2′-丙基聯(lián)苯-3-基]氨基}甲基)-2-羥甲基苯基]甲醇；23-[4-({[6-乙基-4′-(1-乙基-1-羥丙基)-2′-丙基聯(lián)苯-3-基]丙基氨基}甲基)-2-羥甲基苯基]甲醇；24-(4-{2-[6-乙基-2’-丙基-4’-(2，2，2-三氟-1-羥基-1-三氟甲基乙基)聯(lián)苯-3-基]乙基}-2-羥甲基苯基)甲醇；25-{4-[6-乙基-2’-丙基-4’-(2，2，2-三氟-1-羥基-1-三氟甲基乙基)聯(lián)苯-3-基氧基甲基]-2-羥甲基苯基}甲醇；26-{4-[6-乙基-2’-丙基-4’-(2，2，2-三氟-1-羥基-1-三氟甲基乙基)聯(lián)苯-3-基甲氧基]-2-羥甲基苯基}甲醇；27-(4-{[6-乙基-2’-丙基-4’-(2，2，2-三氟-1-羥基-1-三氟甲基乙基)聯(lián)苯-3-基氨基]甲基}-2-羥甲基苯基)甲醇；28-[4-({[6-乙基-2’-丙基-4’-(2，2，2-三氟-1-羥基-1-三氟甲基乙基)聯(lián)苯-3-基]甲基氨基}甲基)-2-羥甲基苯基]甲醇；29-[4-({N-乙基[6-乙基-2’-丙基-4’-(2，2，2-三氟-1-羥基-1-三氟甲基乙基)聯(lián)苯-3-基]氨基}甲基)-2-羥甲基苯基]甲醇；30-[4-({[6-乙基-2’-丙基-4’-(2，2，2-三氟-1-羥基-1-三氟甲基乙基)聯(lián)苯-3-基]-N-丙基氨基}甲基)-2-羥甲基苯基]甲醇；31-(4-{[4′-(1-乙基-1-羥丙基)-6，2′-二甲基聯(lián)苯-3-基氨基]甲基}-2-羥甲基苯基)甲醇。
根據(jù)本發(fā)明，更優(yōu)選的式(I)化合物為那些滿足至少一個(優(yōu)選全部)下列條件的化合物(i)-X-Y代表-CH2-CH2-；(ii)R1是乙基；(iii)R2是丙基；(iv)R3是乙基。
根據(jù)

圖1表示的反應流程制備式(I)化合物的方法也是本發(fā)明的目的。
當-X-Y-表示結構-CH2-O-或-CH2-N(R4)-的鍵時，式(Ia)化合物優(yōu)選由根據(jù)圖2的反應流程得到的化合物(1)和(2)制備。
首先在三氟甲磺酸酐和堿例如三乙胺的存在下，在二氯甲烷中，生成三氟甲磺酸酯衍生物(分別為(5)和(10))，由化合物(4)和(9)分別得到所述化合物(1)(當Y＝O時)和(2)。接著，在催化劑例如四(三苯磷)鈀(0)的存在下，通過與硼酸衍生物(6)的Suzuki偶合反應，分別得到衍生物(7)和(11)，然后在碳酸鉀的存在下，在甲基乙基酮中，與溴代衍生物(8)進行偶合反應。當Y＝NR4時，首先在催化劑例如四(三苯磷)鈀(0)的存在下，通過與硼酸衍生物(13)的Suzuki偶合反應，得到衍生物(14)，然后在氫化鈉的存在下，在二甲基甲酰胺中，經(jīng)與溴代衍生物(8)的偶合反應，可由化合物(12)得到化合物(1)。
當-X-Y-表示結構-CH2-CH2-的鍵時，由根據(jù)圖3所示的反應流程得到的化合物(3)制備示于圖1中的式(Ia)化合物。
在催化劑例如四(三苯磷)鈀(0)和堿例如碳酸鉀的存在下，在溶劑例如1，2-二甲氧基乙烷中，經(jīng)三氟甲磺酸酯衍生物(5)與硼酸衍生物(15)的Suzuki反應，得到化合物(16)。通過與化合物(17)的Horner-Emmons反應使這些化合物轉(zhuǎn)化為化合物(18)，再通過以二氧戊環(huán)形式保護酮官能團(乙二醇、對甲苯磺酸、甲苯)轉(zhuǎn)化為化合物(19)。在披鈀碳的存在下，在溶劑例如甲醇中，還原雙鍵得到化合物(3)。
根據(jù)圖4的反應流程可得到化合物(6)。
根據(jù)圖5的反應流程可得到化合物(8)和(17)。
根據(jù)圖6的反應流程可得到化合物(12)和(13)。
根據(jù)圖7的反應流程可得到化合物(15)。
當R3表示三氟甲基時，通過生成有機鎂或有機鋰衍生物，然后與六氟丙酮反應，可由相關的溴代衍生物得到化合物(I)。
根據(jù)本發(fā)明的化合物表現(xiàn)出類似于維生素D的生物學特性，尤其是維生素D效應元件(VDRE)的反式激活的性質(zhì)，例如對維生素D或其衍生物受體的激動劑或拮抗劑活性。詞“維生素D及其衍生物”指，例如，維生素D2或D3的衍生物，具體是1，25-二羥基維生素D3(骨化三醇)。
通過基因轉(zhuǎn)錄的研究領域內(nèi)已知的方法可“體外”示范對維生素D或其衍生物受體的激動劑活性(Hansen等，The Society ForInvestigative Dermatology，vol.1，N°1，1996年4月)。
也可通過所述產(chǎn)物誘發(fā)早幼粒細胞性白血病細胞HL60的分化的能力，測定類似于維生素D的生物學特性。本專利申請的實施例8描述了根據(jù)本發(fā)明的化合物得到的方案和結果。
舉例來說，通過人VDR受體和報道質(zhì)粒p240Hase-CAT的表達型載體的共轉(zhuǎn)染，可在海拉細胞系上測出VDR激動劑活性。通過確定達到所述產(chǎn)物(AC50)的最大活性的50％的所需劑量，可以鑒定在該共轉(zhuǎn)染系統(tǒng)中激動劑的活性。本專利申請的實施例9詳細描述了用于該試驗的方案和使用根據(jù)本發(fā)明的化合物得到的結果。
也可通過所述產(chǎn)物抑制普通人的角質(zhì)細胞(培養(yǎng)中的NHK)增殖的能力，測定類似于維生素D的生物學特性。在提高增殖狀態(tài)的條件下，將所述產(chǎn)物加到培養(yǎng)的NHKs中。使產(chǎn)物與細胞接觸5天。通過將溴脫氧尿苷(BRdU)結合進DNA測出增殖細胞的數(shù)量。該試驗方案和用本發(fā)明化合物得到的結果描述于本發(fā)明申請的實施例10中。
作為一種藥品，上述化合物也是本發(fā)明的一個目的。
根據(jù)本發(fā)明的化合物特別適用于下列治療領域1)用于治療與角質(zhì)細胞或皮脂細胞(sebocytes)的分化或增殖疾病有關的皮膚病，特別是治療尋常痤瘡、粉刺、多形核白細胞、酒渣鼻、結節(jié)囊腫性痤瘡、聚合性痤瘡、老年性痤瘡和繼發(fā)性痤瘡例如日光性痤瘡、藥物痤瘡或職業(yè)性痤瘡；2)用于治療角質(zhì)化疾病，特別是魚鱗癬、魚鱗癬樣疾病、Darier氏病、掌跖角化病、粘膜白斑病和粘膜白斑病樣病癥，以及皮膚或粘膜(頰的)苔癬；3)用于治療與具有炎癥和/或免疫變應成分的角質(zhì)化疾病有關的其它皮膚病，特別是所有形式的銀屑病，無論是皮膚銀屑病、粘膜銀屑病還是指甲銀屑病，甚至是銀屑風濕病，或皮膚特應性，例如特應性濕疹或特應性呼吸道疾病，或齒齦肥大；4)用于治療不表現(xiàn)出角質(zhì)化病癥的某些炎性疾病，例如特應性濕疹和接觸性變態(tài)反應；5)用于治療所有皮膚或表皮增殖，無論是良性還是惡性的，無論是否是病毒起源的或非病毒起源的，例如尋常疣、扁平疣和疣狀表皮發(fā)育不良、口腔或鮮紅的乳頭狀瘤病和可由紫外線誘發(fā)的增殖，尤其是基底細胞和棘細胞上皮瘤；6)用于治療其它皮膚病例如大皰皮膚病和膠原?。?)用于預防或治療皮膚老化，無論是光誘發(fā)的還是隨著年歲的增加引起的老化的體征，或用于減輕光化性角化病和色素沉著，或與年歲的增加或光化性老化有關的任何皮膚病理學；8)用于預防或治療結瘢病或預防或修復牽張的疤痕(stretchmarks)；9)用于控制皮脂功能障礙例如高脂溢性痤瘡或單純性皮脂溢或脂溢性濕疹；10)用于治療某些眼科疾病，尤其是角膜??；11)表現(xiàn)為或能夠由維生素D受體誘導的的癌性的或癌前期疾病，例如，但不限于，乳腺癌、白血病、脊髓發(fā)育不良綜合征和淋巴瘤、馬耳皮基氏上皮細胞癌和胃腸道癌、黑素瘤和骨肉瘤的治療或預防；12)炎癥例如關節(jié)類或類風濕性關節(jié)炎的治療；13)病毒起源的任何皮膚或全身病的治療；14)各種原因的脫發(fā)，尤其是化學治療誘發(fā)的或放射治療誘發(fā)的脫發(fā)的預防和治療；15)免疫學成分的皮膚病或全身病的治療；16)免疫性疾病例如自身免疫性疾病(例如，但不限于，1型糖尿病、多發(fā)性硬化、狼瘡和狼瘡型疾病、哮喘、腎小球腎炎等)、免疫系統(tǒng)的選擇性功能障礙(例如AIDS)的治療和免疫排斥的預防[例如移植排斥(例如腎、心臟、骨髓、肝、胰島或整個胰、皮膚等)或移植物抗宿主疾病的預防]；17)在所述維生素D類似物能調(diào)節(jié)激素分泌例如增加胰島素的分泌或選擇性地抑制甲狀旁腺素的分泌(例如在腎功能不全和繼發(fā)性甲狀旁腺功能亢進癥方面)的條件下，對內(nèi)分泌疾病的治療；18)以細胞內(nèi)鈣的異?？刂茷樘卣鞯募膊〉闹委?；和19)維生素D缺乏和其它的血漿和骨中礦物質(zhì)動態(tài)平衡紊亂的疾病如佝僂病、骨軟化、骨質(zhì)疏松癥(尤其是在絕經(jīng)婦女病例中)、腎性骨營養(yǎng)不良和甲狀旁腺功能障礙的治療。
包含在藥學上可接受的載體中的至少一種如上定義的化合物的藥用組合物也是本發(fā)明的一個目的。
本發(fā)明的化合物可腸內(nèi)、腸胃外、局部或眼部給藥。
經(jīng)腸內(nèi)途徑，所述藥用組合物可呈片劑、膠囊、糖衣片、糖漿劑、懸液、溶液、散劑、顆粒劑、乳劑、提供控釋的聚合物或脂囊泡的懸液或納米球或微球的形式。
經(jīng)腸胃外途徑，所述組合物可以為用于輸注或注射的溶液或懸液的形式。
本發(fā)明的化合物一般以日劑量約0.001μg/kg-1000μg/kg，優(yōu)選約0.01μg/kg-100μg/kg體重，分1-3個劑量給藥。
經(jīng)局部途徑，基于本發(fā)明化合物的藥用組合物可計劃用于治療皮膚、頭皮和粘膜，因此呈軟膏、霜劑、乳劑、發(fā)膏劑、散劑、浸漬墊、溶液、凝膠、噴霧劑、洗劑或懸液的形式。它們也可呈提供控釋的聚合物或脂載體的懸液或納米球或微球或聚合物貼劑和水凝膠的形式。取決于臨床適應癥，這些經(jīng)局部途徑給予的組合物可以為無水形式或含水形式。
經(jīng)眼途經(jīng)給予，它們主要是眼洗液。
用于局部或眼部途徑的這些組合物含至少一種本發(fā)明的化合物，其濃度優(yōu)選相對于該組合物總重量的0.0001％-5％之間，更優(yōu)選在0.001％-1％之間。
在免受陽光有害作用或治療皮膚干燥方面，發(fā)現(xiàn)本發(fā)明的化合物也可應用于化妝品，特別是在身體和頭發(fā)衛(wèi)生方面，尤其是治療易于患痤瘡的皮膚、頭發(fā)再生、防止頭發(fā)脫落、控制皮膚或頭發(fā)的油脂外觀，及預防和/或治療光誘發(fā)的或隨著年歲的增加引起的皮膚老化因此，本發(fā)明也涉及一種含有在化妝品可接受的載體中的至少一種上述化合物的化妝品組合物。
這種化妝品組合物尤其可以為霜劑、乳劑、洗劑、凝膠、聚合物或脂載體的懸液或納米球或微球、肥皂或洗發(fā)劑的形式。
本發(fā)明的化妝品組合物中通式(I)的化合物的濃度可以為相對該組合物總重量的0.001％-3％重量。
在藥物和化妝品領域，本發(fā)明的化合物可有利地與惰性添加劑或甚至藥效學或化妝品學上的活性添加劑或這些添加劑的混合物組合使用，具體有-濕潤劑；
-增味劑；-防腐劑例如對羥基苯甲酸酯；-穩(wěn)定劑；-水分調(diào)節(jié)劑；-pH調(diào)節(jié)劑；-滲透壓調(diào)節(jié)劑；-乳化劑；-UV-A和UV-B光屏蔽劑；-抗氧化劑例如α-維生素E、丁基羥基苯甲醚、丁基羥基甲苯、超氧化物歧化酶、泛醌醇(ubiquinol)或某些金屬鰲合劑；-脫色劑例如氫醌、壬二酸、咖啡酸或曲酸；-軟化劑；-增濕劑，例如甘油、PEG 400、硫代嗎啉酮及其衍生物和脲；-抗皮脂溢藥或抗痤瘡藥，例如S-羧甲基半胱氨酸、S-芐基-半胱胺、其鹽和其衍生物，或苯甲酰基過氧化物；-抗生素，例如紅霉素及其酯、新霉素、克林霉素及其酯和四環(huán)素；-抗真菌劑，例如酮康唑或聚-4，5-亞甲基-3-異噻唑啉酮；-促進頭發(fā)再生的藥物，例如米諾地爾(2，4-二氨基-6-哌啶子基嘧啶3-氧化物)及其衍生物、二氮嗪(7-氯3-甲基-1，2，4-苯并噻二嗪1，1-二氧化物)和苯妥英(5，4-二苯基咪唑烷-2，4-二酮)；-非-甾體抗炎劑；-類胡蘿卜素，尤其是β-胡蘿卜素；-抗銀屑病藥例如地蒽酚及其衍生物；-二十碳-5，8，11，14-四炔酸(tetraynoic acid)和二十碳-5，8，11-三炔酸(triynoicacid)，及其酯和酰胺；-視黃醛衍生物(retinoids)，即天然或合成RAR或RXR受體配體；-皮質(zhì)類固醇或雌激素；
-α-羥基酸和α-酮酸或其它衍生物，例如乳酸、蘋果酸、檸檬酸、乙醇酸、扁桃酸、酒石酸、甘油酸或抗壞血酸，和它們的鹽、酰胺或酯，或它們的β-羥基酸或衍生物例如水楊酸及其鹽、酰胺或酯；-離子通道阻斷劑例如鉀通道阻斷劑；-或者，特別是藥用組合物，與已知干擾免疫系統(tǒng)的藥品(例如，環(huán)孢菌素、FK 506、糖皮質(zhì)類固醇、單克隆抗體、細胞因子或生長因子等)聯(lián)合使用。
不用說，本領域的技術人員會小心選擇要添加到這些組合物中的任選化合物，以使本發(fā)明化合物的優(yōu)異性質(zhì)不會(或基本不會)受到所計劃添加的不利影響。
現(xiàn)在給出本發(fā)明通式(I)的活性化合物和各種基于這些化合物和評估本發(fā)明化合物生物活性的試驗的具體制劑的制備的實施例，用于說明的目的，但并不給予限制。
實施例1{5-[4′-(1-乙基-1-羥丙基)-6-甲基-2′-丙基聯(lián)苯-3-基氧基-甲基]-2-羥甲基苯基}甲醇.
(a)1-(4-羥基-3-丙基苯基)丙-1-酮在氮氣流下，在圓底燒杯中，將7.1g(53mmol)氯化鋁置于70ml硝基苯中。在70℃下加熱至完成稀釋。再冷卻到0℃，加入7.2ml(52mmol)2-丙基苯酚。加熱該混合物至室溫，然后加熱至40℃。然后逐滴加入4.6ml(52mmol)丙酰氯。加熱該反應介質(zhì)至40℃2小時，然后于室溫下攪拌48小時。然后與20ml濃鹽酸一起傾入冰中。用乙醚萃取后，用2N氫氧化鈉洗滌有機相。用鹽酸酸化含水相，再用乙醚萃取。經(jīng)硫酸鎂干燥有機相，過濾，然后蒸發(fā)。在庚烷中研制得到的黑色固體，濾出并干燥。得到3.5g(35％)黑色粉末的所需產(chǎn)物。
(b)1，1，1-三氟甲烷磺酸4-丙?；?2-丙基苯酯在氮氣流下，在圓底燒杯中，將3.4g(18mmol)1-(4-羥基-3-丙基苯基)-1-丙酮置于100ml二氯甲烷中。冷卻反應介質(zhì)至0℃，然后加入3.3ml(23mmol)三乙胺。15分鐘后，加入4.3ml(26mmol)三氟甲磺酸酐。1小時后，將該混合物傾入氯化銨飽和水溶液中，再用二氯甲烷萃取。經(jīng)硫酸鎂干燥有機相，過濾然后蒸發(fā)。得到的殘留物經(jīng)硅膠柱層析純化，用庚烷和乙酸乙酯(70/30)的混合物洗脫。蒸發(fā)出其溶劑后，得到5.4g(93％)棕色油形式的所需產(chǎn)物。
(c)3-溴代-4-甲基苯胺在氮氣流下，在圓底燒杯中，將30g(139mmol)2-溴代-4-硝基甲苯置于180ml水、400ml乙醇和110ml乙酸中。加熱該介質(zhì)到70℃，分批加入31g(556mmol)鐵?；亓髟摶旌衔?小時，冷卻后，緩慢加入180ml 34％氨水。經(jīng)硅藻土過濾該混合物，用水和乙酸乙酯萃取有機相。然后經(jīng)硫酸鎂干燥，過濾然后蒸發(fā)。得到25.5g(100％)棕色油的所需產(chǎn)物。
(d)3-溴代-4-甲基苯酚在圓底燒杯中，將25g(134mmol)2-溴代-4-氨基甲苯置于400ml 1M硫酸中，然后冷卻該混合物至0℃。加入溶解于30ml水的13g(190mmol)亞硝酸鈉，然后加入21ml濃硫酸?；亓髟摶旌衔?小時。再用乙醚萃取。經(jīng)硫酸鎂干燥有機相，過濾再蒸發(fā)。得到的殘留物經(jīng)硅膠柱層析純化，用庚烷和乙酸乙酯(90/10)的混合物洗脫，得到12.1g(48％)棕色油的所需產(chǎn)物。
(e)2-溴代-4-乙氧基甲氧基-1-甲基苯在氮氣流下，在圓底燒杯中，將12.1g(65mmol)3-溴代-4-甲基苯酚置于100ml干燥二甲基甲酰胺中。0℃下，緩慢加入3.1g(78mmol)60％氫化鈉。1小時后，逐滴加入7.3ml(78mmol)甲氧基乙基氯。于室溫下徹夜攪拌該混合物。再傾入水中，用乙酸乙酯萃取。經(jīng)硫酸鎂干燥有機相，過濾再蒸發(fā)。得到的殘留物經(jīng)硅膠柱層析純化，用庚烷和乙酸乙酯(85/15)的混合物洗脫，得到13.2g(83％)油形式的所需產(chǎn)物。
(f)5-乙氧基甲氧基-2-甲基苯基硼酸在氮氣流下，在圓底燒杯中，將1.4g(59mmol)鎂屑置于四氫呋喃中。緩慢加入稀釋于小量THF中的13.2g(54mmol)的2-溴-4-乙氧基甲氧基-1-甲基苯?；亓髟摻橘|(zhì)20分鐘。再經(jīng)套管加到15ml(65mmol)硼酸三異丙酯中。使混合物放置成固體，倒入1N鹽酸溶液中，用乙醚萃取。經(jīng)硫酸鎂干燥有機相，過濾再蒸發(fā)。得到9.8g(87％)棕色油形式的所需產(chǎn)物。
(g)1-(5′-乙氧基甲氧基-2′-甲基-2-丙基聯(lián)苯-4-基)丙-1-酮在氮氣流下，在圓底燒杯中，將1.56g(7.4mmol)5-乙氧基甲氧基-2-甲基苯基硼酸、2g(6.2mmol)1，1，1-三氟甲磺酸4-丙?；?2-丙基苯酯、517mg(12mmol)氯化鋰和7.4ml 2M碳酸鉀溶液溶解于50ml 1，2-二甲氧基乙烷中?；亓骷訜嵩摶旌衔?0小時。再傾入水中并用乙酸乙酯萃取。經(jīng)硫酸鎂干燥有機相，過濾再蒸發(fā)。得到棕色油，它無須純化而直接用于其它的合成中。
(h)l-(5′-羥基-2′-甲基-2-丙基聯(lián)苯-4-基)丙-1-酮.CS 755.064將由步驟(g)得到的1-(5′-乙氧基甲氧基-2′-甲基-2-丙基聯(lián)苯-4-基)丙-1-酮溶解于甲醇，加入幾滴硫酸。徹夜持續(xù)攪拌，再用乙酸乙酯和水萃取該反應介質(zhì)。經(jīng)硫酸鎂干燥有機相，過濾再蒸發(fā)。得到的殘留物經(jīng)硅膠柱層析純化，用庚烷和乙酸乙酯(75/25)的混合物洗脫，得到1.53g(88％)棕色油的所需產(chǎn)物。
(i)4-羥甲基鄰苯二甲酸二甲酯在氮氣流下，在圓底燒杯中，將50g(260mmol)偏苯三酸酐置于500ml二噁烷中。逐滴加入520ml(520mmol)硼烷(1M/THF)，室溫下，攪拌該混合物48小時。再將反應介質(zhì)緩慢倒入飽和氯化銨水溶液中，用二氯甲烷萃取。經(jīng)硫酸鎂干燥有機相，過濾再蒸發(fā)。將殘留物溶解于400ml甲醇，加入5ml硫酸。加熱(80℃)生成的混合物過夜。蒸發(fā)出甲醇，殘留物溶于乙酸乙酯中，用水洗滌。經(jīng)硫酸鎂干燥有機相，過濾再蒸發(fā)。得到52.7g(90％)黃色油形式的所需產(chǎn)物。
(j)4-(叔丁基二甲基硅烷基氧基甲基)鄰苯二甲酸二甲酯在氮氣流下，在圓底燒杯中，將19g(84.8mmol)4-羥甲基鄰苯二甲酸二甲酯置于250ml二甲基甲酰胺中。加入14g(93mmol)叔丁基二甲基甲硅烷基氯和8g(118mmol)咪唑。室溫下攪拌反應介質(zhì)3小時，再濃縮，使殘留物溶解于乙醚中，再過濾。蒸發(fā)濾液，產(chǎn)物經(jīng)硅膠柱層析純化，用庚烷和乙酸乙酯(50/50)的混合物洗脫，得到23.7g(83％)黃色油形式的所需產(chǎn)物。
(k)[4-(叔丁基二甲基硅烷基氧基甲基)-2-羥甲基苯基]甲醇在氮氣流下，在圓底燒杯中，將17.8g(469mmol)氫化鋁鋰置于800ml乙醚中。0℃下，逐滴加入66.4g(196mmol)4-(叔丁基二甲基硅烷基氧基甲基)鄰苯二甲酸二甲酯的200ml乙醚和100mlTHF溶液。0℃下，攪拌反應介質(zhì)2小時。很緩慢地加入18ml水、18ml 15％氫氧化鈉溶液，然后加入54ml水。濾出生成的沉淀，用乙醚漂洗，蒸發(fā)濾液。得到52g(94％)無色油形式的所需產(chǎn)物。
(l)苯甲酸2-苯甲酰氧基甲基-4-(叔丁基二甲基硅烷基氧基甲基)芐基酯在氮氣流下，在圓底燒杯中，將40g(141mmol)[4-(叔丁基二甲基硅烷基氧基甲基)-2-羥甲基苯基]-甲醇置于400ml THF中。0℃下，加入49ml(352mmol)三乙胺，然后逐滴加入34.5ml(297mmol)苯甲酰氯。反應介質(zhì)發(fā)生沉淀，再加入350mg(2.8mmol)二甲基氨基吡啶。加熱該混合物至室溫過夜。過濾該介質(zhì)，用乙酸乙酯洗滌該固體。蒸發(fā)濾液，將殘留物溶于二氯甲烷中。用飽和氯化銨水溶液和水先后洗滌有機相。經(jīng)硫酸鎂干燥，過濾，蒸發(fā)。得到69.5g(100％)橙色油形式的所需產(chǎn)物。
(m)苯甲酸2-苯甲酰氧基甲基-4-羥甲基芐基酯在氮氣流下，在圓底燒杯中，將69g(140mmol)苯甲酸2-苯甲酰氧基甲基-4-(叔丁基二甲基硅烷基氧基甲基)芐基酯置于450ml乙酸乙酯中。加入178ml氟化四丁基銨(1M/THF)。室溫下攪拌該介質(zhì)30分鐘。再倒入飽和氯化銨水溶液中，用乙酸乙酯萃取。經(jīng)硫酸鎂干燥有機相，過濾再蒸發(fā)。殘留物經(jīng)硅膠柱層析純化，用庚烷和乙酸乙酯(40/60)的混合物洗脫，得到46.6g(88％)熔點92℃的白色粉末的所需產(chǎn)物。
(n)3，4-雙(苯甲酰氧基甲基)苯甲酰溴在氮氣流下，在圓底燒杯中，將40g(106mmol)苯甲酸2-苯甲酰氧基甲基-4-羥甲基芐酯置于500ml二氯甲烷和77.6g(234mmol)四溴化碳中。0℃下，逐滴加入61.3g(233mmol)三苯磷的200ml二氯甲烷溶液。經(jīng)2小時加熱該混合物至室溫。將該反應介質(zhì)倒入水中，用二氯甲烷萃取。經(jīng)硫酸鎂干燥有機相，過濾再蒸發(fā)。殘留物經(jīng)硅膠柱層析純化，用庚烷和乙酸乙酯(70/30)的混合物洗脫，得到32.6g(70％)白色粉末形式的所需產(chǎn)物。
(o)1-{5′-[3，4-雙(苯甲酰氧基甲基)芐氧基]-2′-甲基-2-丙基聯(lián)苯-4-基}-1-丙酮在氮氣流下，在圓底燒杯中，將1.5g(5.4mmol)1-(5′-羥基-2′-甲基-2-丙基聯(lián)苯-4-基)-1-丙酮、2.5g(5.7mmol)的(3，4-雙(苯甲酰氧基甲基)芐基溴和750mg(5.4mmol)碳酸鉀置于50ml甲基乙基酮中。將該混合物回流過夜，冷卻后，經(jīng)硅藻土過濾。用水和乙酸乙酯萃取濾液。經(jīng)硫酸鎂干燥有機相，過濾再蒸發(fā)。殘留物得到的殘留物經(jīng)硅膠柱層析純化，用庚烷和乙酸乙酯(85/15)的混合物洗脫，得到1.93g(56％)深黃色油形式的所需產(chǎn)物。
(p)1-{5′-[3，4-雙(羥甲基)芐氧基]-2′-甲基-2-丙基聯(lián)苯-4-基}-1-丙酮在圓底燒杯中，將1.9g(3mmol)1-{5′-[3，4-雙(苯甲酰氧基甲基)芐氧基]-2′-甲基-2-丙基聯(lián)苯-4-基}-1-丙酮溶解于40ml甲醇制的2％碳酸鉀溶液中。室溫下攪拌徹夜該混合物。再倒入水中用乙酸乙酯萃取。經(jīng)硫酸鎂干燥有機相，過濾再蒸發(fā)。殘留物經(jīng)硅膠柱層析純化，用庚烷和乙酸乙酯(70/30)的混合物洗脫，得到890mg(69％)所需產(chǎn)物。
(q){5-[4′-(1-乙基-1-羥丙基)-6-甲基-2′-丙基聯(lián)苯-3-基氧基甲基]-2-羥甲基苯基}甲醇在氮氣流下，在圓底燒杯中，將890mg(2mmol)1-{5′-[3，4-雙(羥甲基)芐氧基]-2′-甲基-2-丙基聯(lián)苯-4-基}-1-丙酮置于40ml無水THF中。0℃下，加入4.1ml(12mmol)溴化乙基鎂。室溫下攪拌反應介質(zhì)1小時30分鐘，再倒入飽和氯化銨水溶液中，用乙酸乙酯萃取。經(jīng)硫酸鎂干燥有機相，過濾再蒸發(fā)。殘留物得到的殘留物經(jīng)硅膠柱層析純化，用庚烷和乙酸乙酯(50/50)的混合物洗脫，得到550mg(64％)白色晶體形式的{5-[4′-(1-乙基-1-羥丙基)-6-甲基-2′-丙基聯(lián)苯-3-基氧基甲基]-2-羥甲基苯基}甲醇，熔點97℃。
實施例2{5-[6，2′-二乙基-4′-(1-乙基-1-羥丙基)聯(lián)苯-3-基氧基甲基]-2-羥甲基苯基}甲醇(a)4-溴代-2-乙苯酚在氮氣流下，在圓底燒杯中，將5.57g(45mmol)2-乙苯酚置于250ml氯仿中。分批加入43.4g(90mmol)三溴化四丁銨。室溫下攪拌該介質(zhì)1小時，再用飽和硫代硫酸鈉水溶液水解。用水洗滌有機相，經(jīng)硫酸鎂干燥，過濾再蒸發(fā)。得到9.1g(100％)黃色油形式的所需產(chǎn)物。
(b)(4-溴-2-乙基苯氧基)-叔丁基二甲基硅烷用類似于實施例1(j)的方法，用9.1g(45mmol)的4-溴-2-乙苯酚作為起始原料，在經(jīng)以庚烷為洗脫液的硅膠柱層析純化后，得到11.9g(83％)無色油形式的所需產(chǎn)物。
(c)1-[4-(叔丁基二甲基硅烷基氧基)-3-乙基苯基]丙-1-醇在氮氣流下，在圓底燒杯中，將11.9g(38mmol)(4-溴-2-乙基苯氧基)-叔丁基二甲基硅烷置于200ml THF中。冷卻該反應介質(zhì)到-78℃，逐滴加入16.6ml(41mmol)正丁基鋰(2.5M/THF)。30分鐘后，逐滴加入3.2ml(45mmol)丙醛。-78℃下攪拌該介質(zhì)3小時。再傾入飽和氯化銨水溶液中，用乙酸乙酯萃取有機相。經(jīng)硫酸鎂干燥有機相，過濾再蒸發(fā)。得到11.1g(100％)無色油形式的所需產(chǎn)物。
(d)1-[4-(叔丁基二甲基硅烷基氧基)-3-乙基苯基]丙-1-酮在圓底燒杯中，將11.1g(37mmol)1-[4-(叔丁基二甲基硅烷基氧基)-3-乙基苯基]丙-1-醇置于100ml二氯甲烷中，加入32.8g(377mmol)二氧化錳。室溫下徹夜攪拌該介質(zhì)。再經(jīng)硅藻土過濾，用二氯甲烷漂洗。蒸發(fā)濾液，殘留物經(jīng)硅膠柱層析純化，用庚烷和乙酸乙酯(90/10)的混合液洗脫，得到6.8g(62％)橙色油形式的所需產(chǎn)物。
(e)1-(3-乙基-4-羥基苯基)丙-1-酮用類似于實施例1(m)的方法，用6.8g(23mmol)1-[4-(叔丁基二甲基硅烷基氧基)-3-乙基苯基]丙-1-酮的50ml THF溶液作為起始原料，得到4.1g(100％)米黃色油形式的所需產(chǎn)物。
(f)1，1，1-三氟甲磺酸2-乙基-4-丙酰基苯酯用類似于實施例1(b)的方法，通過4.6g(26.3mmol)1-(3-乙基-4-羥苯基)丙-1-酮與4.8ml(28.9mmol)三氟甲磺酸酐的反應，得到8.1g(99％)棕色油形式的所需產(chǎn)物。
(g)1-溴-2-乙基-5-硝基苯在氮氣流下，在圓底燒杯中，將25g(165mmol)4-乙基硝基苯置于200ml二氯甲烷中。加入20ml(230mmol)三氟甲磺酸和33g(115mmol)1，3-二溴-5，5-二甲基乙內(nèi)酰脲，室溫下攪拌該反應介質(zhì)2小時。再加入飽和氫硫化鈉水溶液。分離各相，用2M碳酸鈉水溶液中和有機相，再用水洗滌。再經(jīng)硫酸鎂干燥，過濾并蒸發(fā)。得到35g(92％)黃色油形式的所需產(chǎn)物。
(h)3-溴-4-乙基苯胺用類似于實施例1(c)的方法，通過34g(148mmol)1-溴-2-乙基-5-硝基苯與33g(591mmol)鐵反應，經(jīng)以庚烷和乙酸乙酯(90/10)混合物為洗脫液的硅膠柱層析純化后，得到27g(89％)黃色油形式的所需產(chǎn)物。
(i)3-溴-4-乙苯酚用類似于實施例1(d)的方法，通過27g(135mmol)3-溴-4-乙基苯胺與11g(162mmol)亞硝酸鈉的反應，在經(jīng)以庚烷和乙酸乙酯(90/10)混合物為洗脫液的硅膠柱層析純化后，得到13g(49％)棕色油形式的所需產(chǎn)物。
(j)1-溴-2-乙基-5-乙氧基甲氧基苯用類似實施例1(e)的方法，通過13g(65mmol)3-溴-4-乙苯酚與6.7ml(72mmol)甲氧基乙基氯的反應，經(jīng)以庚烷和乙酸乙酯(90/10)混合物為洗脫液的硅膠柱層析純化后，得到12g(76％)黃色油形式的所需產(chǎn)物。
(k)2-乙基-5-乙氧基甲氧基苯基硼酸在氮氣流下，在圓底燒杯中，將12g(49mmol)1-溴-2-乙基-5-乙氧基甲氧基苯置于200ml無水THF中。冷卻該反應介質(zhì)至-78℃，逐滴加入23ml(58mmol)2.5M正丁基鋰己烷溶液。20分鐘后，緩慢加入13.6ml(59mmol)硼酸三異丙基酯。-78℃下，持續(xù)攪拌1小時。再將混合物倒入鹽酸水溶液中，再用乙酸乙酯萃取。經(jīng)硫酸鎂干燥有機相，過濾并蒸發(fā)。殘留物得到的殘留物經(jīng)硅膠柱層析純化，用庚烷和乙酸乙酯(50/50)的混合物洗脫。蒸發(fā)出溶劑后，得到6.7g(65％)白色晶體形式的所需產(chǎn)物。
(l)1-(5′-乙氧基甲氧基-2，2′-二乙基聯(lián)苯-4-基)丙-1-酮用類似于實施例1(g)的方法，通過2g(8.9mmol)2-乙基-5-乙氧基甲氧基苯基硼酸與2.1g(6.9mmol)1，1，1-三氟甲磺酸2-乙基-4-丙酰基苯酯的反應，得到黑色油，無需純化直接用于其它合成。
(m)1-(2，2′-二乙基-5′-羥基聯(lián)苯-4-基)丙-1-酮用類似于實施例1(h)的方法，用1-(5′-乙氧基甲氧基-2，2′-二乙基聯(lián)苯-4-基)丙-1-酮作為起始原料，經(jīng)以庚烷和乙酸乙酯(50/50)混合物為洗脫液的硅膠柱層析純化后，得到1.6g(86％)黃色油形式的所需產(chǎn)物。
(n)1-{5′-[3，4-雙(苯甲酰氧基甲基)芐氧基]-2，2′-二乙基聯(lián)苯-4-基}-1-丙酮用類似于實施例1(o)的方法，通過1.67g(5.9mmol)1-(2，2′-二乙基-5′-羥基聯(lián)苯-4-基)-1-丙酮與2.73g(6.2mmol)3，4-雙(苯甲酰氧基甲基)芐基溴的反應，經(jīng)以庚烷和乙酸乙酯(95/5)混合物為洗脫液的硅膠柱層析純化后，得到1.88g(50％)油形式的所需產(chǎn)物。
(o)1-{5′-[3，4-雙(羥甲基)芐氧基]-2，2′-二乙基聯(lián)苯-4-基}-1-丙酮用類似于實施例1(p)的方法，用1.8g(2.9mmol)1-{5′-[3，4-雙(苯甲酰氧基甲基)芐氧基]-2，2′-二乙基聯(lián)苯-4-基}-1-丙酮作為起始原料，經(jīng)以庚烷和乙酸乙酯(40/60)混合物為洗脫液的硅膠柱層析純化后，得到840mg(68％)無色油形式的所需產(chǎn)物。
(p){5-[6，2′-二乙基-4′-(1-乙基-1-羥丙基)聯(lián)苯-3-基氧基甲基]-2-羥甲基-苯基}甲醇用類似于實施例1(q)的方法，通過840mg(1.9mmol)1-{5′-[3，4-雙(羥甲基)芐氧基]-2，2′-二乙基聯(lián)苯-4-基}-1-丙酮與5.2ml(16mmol)溴化乙基鎂(3M/乙醚)的反應，經(jīng)以庚烷和乙酸乙酯(40/60)混合物為洗脫液的硅膠柱層析純化后，得到254mg(29％)白色結晶形式的{5-[6，2′-二乙基-4′-(1-乙基-1-羥丙基)聯(lián)苯-3-基氧基甲基]-2-羥甲基苯基}甲醇，熔點93℃。
實施例3{4-[6-乙基-4′-(1-乙基-1-羥丙基)-2′-丙基聯(lián)苯-3-基氧基甲基]-2-羥甲基苯基}甲醇(a)1-(5′-乙氧基甲氧基-2′-乙基-2-丙基聯(lián)苯-4-基)丙-1-酮用類似于實施例1(g)的方法，通過在2(j)中得到的1.58g(7.1mmol)2-乙基-5-乙氧基甲氧基苯基硼酸與1(b)中的1.76g(5.4mmol)1，1，1-三氟甲磺酸4-丙?；?2-丙基苯酯的反應，得到無須純化而直接使用的棕色油。
(b)1-(2′-乙基-5′-羥基-2-丙基聯(lián)苯-4-基)丙-1-酮用類似于實施例1(h)的方法，用1-(5′-乙氧基甲氧基-2′-乙基-2-丙基聯(lián)苯-4-基)-1-丙酮作為起始原料，經(jīng)以庚烷和乙酸乙酯(90/10)混合物為洗脫液的硅膠柱層析純化后，得到1.28g(80％)油形式的所需產(chǎn)物。
(c)1-{5′-[3，4-雙(苯甲酰氧基甲基)芐氧基]-2′-乙基-2-丙基聯(lián)苯-4-基}-1-丙酮用類似于實施例1(o)的方法，通過1.28g(4.3mmol)1-(2′-乙基-5′-羥基-2-丙基聯(lián)苯-4-基)-1-丙酮與1.98g(4.5mmol)3，4-雙(苯甲酰氧基甲基)芐基溴的反應，得到無須純化而直接使用的油。
(d)1-{5′-[3，4-雙(羥甲基)芐氧基]-2′-乙基-2-丙基聯(lián)苯-4-基}-1-丙酮用類似于實施例1(p)的方法，用1-{5′-[3，4-雙(苯甲酰氧基甲基)芐氧基]-2′-乙基-2-丙基聯(lián)苯-4-基}-1-丙酮作為起始原料，經(jīng)以庚烷和乙酸乙酯(30/70)混合物為洗脫液的硅膠柱層析純化后，得到830mg(43％)無色油形式的所需產(chǎn)物。
(e){4-[6-乙基-4′-(1-乙基-1-羥丙基)-2′-丙基聯(lián)苯-3-基氧基甲基]-2-羥甲基苯基}甲醇用類似于實施例1(q)的方法，通過830mg(1.9mmol)1-{5′-[3，4-雙(羥甲基)芐氧基]-2′-乙基-2-丙基聯(lián)苯-4-基}-1-丙酮與5.1ml(15.2mmol)溴化乙基鎂(3M/乙醚)的反應，經(jīng)以庚烷和乙酸乙酯(40/60)混合物為洗脫液的硅膠柱層析純化后，得到700mg(77％)熔點101℃的白色晶體形式的{4-[6-乙基-4′-(1-乙基-1-羥丙基)-2′-丙基聯(lián)苯-3-基氧基甲基]-2-羥甲基苯基}甲醇。
實施例4{4-[6-乙基-4′-(1-乙基-1-羥丙基)-2′-異丙基聯(lián)苯-3-基氧基甲基]-2-羥甲基苯基}甲醇(a)1-(4-羥基-3-異丙基苯基)丙-1-酮用類似于實施例1(a)的方法，通過10g(73mmol)2-異丙基苯酚與6.3ml(73mmol)丙酰氯的反應，得到4.5g(32％)熔點105℃的白色晶體形式的所需產(chǎn)物。
(b)1，1，1-三氟甲磺酸2-異丙基-4-丙?；锦ビ妙愃朴趯嵤├?(b)的方法，通過4.5g(24mmol)1-(4-羥基-3-異丙基苯基)-1-丙酮與4.4ml(26mmol)三氟甲磺酸酐的反應，得到7.5g(100％)所需產(chǎn)物。
(c)1-(5′-乙氧基甲氧基-2′-乙基-2-異丙基聯(lián)苯-4-基)丙-1-酮用類似于實施例1(g)的方法，通過2(j)中得到的1.8g(8mmol)2-乙基-5-乙氧基甲氧基苯基硼酸與2g(6.2mmol)1，1，1-三氟甲磺酸2-異丙基-4-丙酰基苯酯的反應，得到無須純化而直接使用的棕色油。
(d)1-(2′-乙基-5′-羥基-2-異丙基聯(lián)苯-4-基)丙-1-酮用類似于實施例1(h)的方法，用1-(5′-乙氧基甲氧基-2′-乙基-2-異丙基聯(lián)苯-4-基)丙-1-酮作為起始原料，經(jīng)以庚烷和乙酸乙酯(80/20)混合物為洗脫液的硅膠柱層析純化后，得到660mg(35％)無色油形式的所需產(chǎn)物。
(e)1-{5′-[3，4-雙(苯甲酰氧基甲基)芐氧基]-2′-乙基-2-異丙基聯(lián)苯-4-基}-1-丙酮用類似于實施例1(o)的方法，通過660mg(2.2mmol)1-(2′-乙基-5′-羥基-2-異丙基聯(lián)苯-4-基)丙-1-酮與1g(2.3mmol)3，4-雙-(苯甲酰氧基甲基)芐基溴的反應，得到無須純化而直接使用的油。
(f)1-{5′-[3，4-雙(羥甲基)芐氧基]-2′-乙基-2-異丙基聯(lián)苯-4-基}-1-丙酮用類似于實施例1(p)的方法，用1-{5′-[3，4-雙(苯甲酰氧基甲基)芐氧基]-2′-乙基-2-異丙基聯(lián)苯-4-基}-1-丙酮作為起始原料，經(jīng)以庚烷和乙酸乙酯(50/50)混合物為洗脫液的硅膠柱層析純化后，得到810mg(83％)無色油形式的所需產(chǎn)物。
(g){4-[6-乙基-4′-(1-乙基-1-羥丙基)-2′-異丙基聯(lián)苯-3-基氧基甲基]-2-羥甲基苯基}甲醇用類似于實施例1(q)的方法，通過810mg(1.8mmol)1-{5′-[3，4-雙(羥甲基)芐氧基]-2′-乙基-2-異丙基聯(lián)苯-4-基}-1-丙酮與4.8ml(15mmol)溴化乙基鎂(3M/乙醚)的反應，經(jīng)以庚烷和乙酸乙酯(35/65)混合物為洗脫液的硅膠柱層析純化后，得到600mg(70％)白色晶體形式的{4-[6-乙基-4′-(1-乙基-1-羥丙基)-2′-異丙基聯(lián)苯-3-基氧基甲基]-2-羥甲基苯基}甲醇，熔點109℃。
實施例5{2-[4′-(1-乙基-1-羥丙基)-6-甲基-2′-丙基聯(lián)苯-3-基]乙基}-2-羥甲基苯基)甲醇.
(a)(3-溴-4-甲基苯基)甲醇在氮氣流下，在圓底燒杯中，將15g(70mmol)3-溴-4-甲基苯甲酸置于150ml無水THF中。逐滴加入84ml 1M硼烷/THF，室溫下徹夜攪拌該反應介質(zhì)。0℃下緩慢加入THF/水(50/50)溶液，再將該混合物倒入飽和氯化銨水溶液中，用乙酸乙酯萃取。經(jīng)硫酸鎂干燥有機相，過濾，再蒸發(fā)。得到14.4g(100％)黃色油形式的所需產(chǎn)物。
(b)3-溴-4-甲基苯甲醛在圓底燒杯中，將14.4g(72mmol)(3-溴-4-甲基苯基)甲醇置于200ml二氯甲烷中。加入62.6g(72mmol)氧化錳，室溫下徹夜攪拌該介質(zhì)。該混合物經(jīng)硅藻土過濾，蒸發(fā)出溶劑。得到11.8g(85％)油形式的所需產(chǎn)物。
(c)2-(3-溴-4-甲基苯基)[1，3]二氧戊環(huán)在氮氣流下，在圓底燒杯中，將11.8g(60mmol)3-溴-4-甲基苯甲醛置于150ml甲苯中。加入16.5ml(300mmol)乙二醇和571mg(3mmol)對甲苯磺酸。將該混合物回流36小時，用Dean-Stark裝置分離出生成的水。室溫下，將該反應介質(zhì)倒入飽和碳酸氫鈉水溶液中，再用乙醚萃取。經(jīng)硫酸鎂干燥有機相，過濾，再蒸發(fā)。得到13g(89％)棕色油形式的所需產(chǎn)物。
(d)5-[1，3]二氧戊環(huán)-2-基-2-甲基苯基硼酸用類似于實施例2(k)的方法，通過11.1g(46mmol)2-(3-溴-4-甲基苯基)[1，3]二氧戊環(huán)與12.3ml(55mmol)硼酸三異丙基酯的反應，得到6g(88％)油形式的所需產(chǎn)物。
(e)6-甲基-4′-丙?；?2′-丙基聯(lián)苯基-3-甲醛用類似于實施例1(g)的方法，通過2g(6.2mmol)1，1，1-三氟甲磺酸4-丙?；?2-丙基苯酯與1.2g(8mmol)5-[1，3]二氧戊環(huán)-2-基-2-甲基苯基硼酸的反應，經(jīng)以庚烷和乙酸乙酯(90/10)混合物為洗脫液的硅膠柱層析純化后，得到1.42g(78％)淺黃油形式的所需產(chǎn)物。
(f)4-溴代甲基鄰苯二甲酸二甲酯在氮氣流下，在圓底燒杯中，將由1(i)得到的10g(44.6mmol)4-羥甲基鄰苯二甲酸二甲酯置于75ml二氯甲烷中。5℃下，加入2.1ml(22mmol)三硼化磷溶液。2小時后，緩慢加入水。靜置分離各相后，用二氯甲烷萃取含水相，合并有機相，經(jīng)硫酸鎂干燥，過濾，再蒸發(fā)。得到8.8g(69％)黃色油形式的所需產(chǎn)物。
(g)4-(二乙氧基磷酰基甲基)鄰苯二甲酸二甲酯在圓底燒杯中，將65.7g(229mmol)4-溴代甲基鄰苯二甲酸二甲酯置于100ml(583mmol)亞磷酸三乙酯中?；亓髟摶旌衔?小時。再蒸餾該介質(zhì)除去亞磷酸三乙酯。得到60.7g(77％)黃色油所需產(chǎn)物。
(h)4-[(Z)-2-(6-甲基-4′-丙?；?2′-丙基聯(lián)苯-3-基)乙烯基]鄰苯二甲酸二甲酯在氮氣流下，在圓底燒杯中，將2g(6mmol)4-(二乙氧基磷?；谆?鄰苯二甲酸二甲酯置于50ml THF中。加入3ml二異丙基氨化鋰(2M/THF)，然后加入1.42g(5mmol)6-甲基-4′-丙?；?2′-丙基聯(lián)苯基-3-甲醛。室溫下持續(xù)攪拌3天。再將反應介質(zhì)倒入水中，用乙酸乙酯萃取。經(jīng)硫酸鎂干燥有機相，過濾，再蒸發(fā)。所得殘留物經(jīng)以庚烷和乙酸乙酯(90/10)混合物為洗脫液的硅膠柱層析純化。蒸發(fā)出溶劑后，得到900mg(39％)黃油形式的所需產(chǎn)物。
(i)4-{(Z)-2-[4′-(2-乙基[1，3]二氧戊環(huán)-2-基)-6-甲基-2′-丙基聯(lián)苯-3-基]乙烯基}-鄰苯二甲酸二甲酯用類似于實施例6(c)的方法，用900mg(1.9mmol)4-[(Z)-2-(6-甲基-4′-丙酰基-2′-丙基聯(lián)苯-3-基)乙烯基]鄰苯二甲酸二甲酯作為起始原料，得到700mg(70％)黃色油形式的所需產(chǎn)物。
(j)4-{2-[4′-(2-乙基[1，3]二氧戊環(huán)-2-基)-6-甲基-2′-丙基聯(lián)苯-3-基]乙基}-鄰苯二甲酸二甲酯在反應器中，將700mg(1.3mmol)4-{(Z)-2-[4′-(2-乙基[1，3]二氧戊環(huán)-2-基)-6-甲基-2′-丙基聯(lián)苯-3-基]乙烯基}鄰苯二甲酸二甲酯置于15ml甲醇、15ml乙酸乙酯和1ml三乙胺中。對反應介質(zhì)脫氣，于80℃下，加入100mg披鈀碳(10％)和氫使壓力為3.5巴。過濾反應介質(zhì)，蒸發(fā)得到640mg(93％)油形式的所需產(chǎn)物。
(k)(4-{2-[4′-(2-乙基[1，3]二氧戊環(huán)-2-基)-6-甲基-2′-丙基聯(lián)苯-3-基]乙基}-2-羥甲基苯基)甲醇在氮氣流下，在圓底燒杯中，將182mg(4.8mmol)氫化鋁鋰置于20ml無水THF中。0℃下，逐滴加入640mg(1.2mmol)4-{2-[4′-(2-乙基[1，3]二氧戊環(huán)-2-基)-6-甲基-2′-丙基聯(lián)苯-3-基]乙基}鄰苯二甲酸二甲酯的5ml THF溶液。室溫下攪拌該反應介質(zhì)1小時。再非常慢地加入200μl水，然后加入200μl 15％氫氧化鈉溶液，再加入600μl水。過濾該介質(zhì)，蒸發(fā)濾液。得到640mg(100％)無色油形式的所需產(chǎn)物。
(1)1-{5′-[2-(3，4-雙(羥甲基)苯基)乙基]-2′-甲基-2-丙基聯(lián)苯-4-基}丙-1-酮在圓底燒杯中，將640mg(1.4mmol)(4-{2-[4′-(2-乙基[1，3]二氧戊環(huán)-2-基)-6-甲基-2′-丙基聯(lián)苯-3-基]乙基}-2-羥甲基苯基)甲醇置于15ml丙酮和15ml水中。加入一刮勺尖的對甲苯磺酸，回流該溶液2小時30分。室溫下，將其倒入飽和碳酸氫鈉溶液中，用乙酸乙酯萃取。經(jīng)硫酸鎂干燥有機相，過濾，再蒸發(fā)。所得殘留物經(jīng)以庚烷和乙酸乙酯(30/70)混合物為洗脫液的硅膠柱層析純化。得到300mg(50％)無色油形式的所需產(chǎn)物。
(m)(4-{2-[4′-(1-乙基-1-羥丙基)-6-甲基-2′-丙基聯(lián)苯-3-基]乙基}-2-羥甲基苯基)甲醇用類似于實施例1(q)的方法，通過300mg(0.7mmol)1-{5′-[2-(3，4-雙(羥甲基)苯基)乙基]-2′-甲基-2-丙基聯(lián)苯-4-基}丙-1-酮與1.9ml(5.6mmol)溴化乙基鎂(3M/乙醚)反應，經(jīng)以庚烷和乙酸乙酯(40/60)混合物為洗脫液的硅膠柱層析純化后，得到180mg(56％)白色晶體的(4-{2-[4′-(1-乙基-1-羥丙基)-6-甲基-2′-丙基聯(lián)苯-3-基]乙基}-2-羥基-甲基苯基)甲醇，熔點76℃。
實施例6(4-{[4′-(1-乙基-1-羥丙基)-6，2′-二甲基聯(lián)苯-3-基氨基]-甲基}-2-羥甲基苯基)甲醇(a)1-(4-溴-3-甲基苯基)丙-1-酮使24.7g(126mmol)4-溴-3-甲基芐腈溶解于400ml無水二噁烷中，再冷卻該介質(zhì)至0℃。逐滴加入124ml(372mmol)溴化乙基鎂，再將該介質(zhì)加熱至室溫，攪拌4小時。用250ml 3N HCl處理該反應介質(zhì)，再用水/乙醚混合物萃取。在從庚烷中研磨后得到白色固體(M＝14.5g，Y＝52％)。
(b)2-(4-溴-3-甲基苯基)-2-乙基[1，3]二氧戊環(huán)使13g(57mmol)1-(4-溴-3-甲基苯基)-1-丙酮溶解于130ml甲苯中。加入54ml(800mmol)乙二醇，然后加入1.4g(7.4mmol)對甲苯磺酸。將該介質(zhì)裝入Dean-Stark型蒸餾裝置，加熱至125℃14小時。在稀氫氧化鈉溶液處理后，用水洗滌有機相，減壓濃縮。得到黃色油(M＝13.6g，Y＝88％)。
(c)2-甲基-4-丙?；脚鹚崾?.6g(65mmol)鎂懸浮于5ml THF中，加入0.5ml 1，2-二溴乙烷。加入碘晶體。緩慢加入13.6g(50mmol)2-(4-溴-3-甲基苯基)-2-乙基[1，3]二氧戊環(huán)和0.4ml 1，2-二溴乙烷的70ml THF溶液。在所述添加結束后，回流該介質(zhì)45分鐘，再冷卻到-78℃。加入6.2ml(55mmol)硼酸三甲酯，使該介質(zhì)保持該溫度45分鐘。再加入100ml 1N HCl，加熱該介質(zhì)至室溫。經(jīng)放置分離各相后，濃縮有機相，從庚烷中研磨殘留物，得到米黃色的固體(M＝5.1g，Y＝54％)。
(d)1-(2，2′-二甲基-5′-硝基聯(lián)苯-4-基)丙-1-酮在圓底燒杯中，將2.5g(13mmol)2-甲基-4-丙?；脚鹚嶂糜?00ml二甲氧基乙烷中，加入2.2g(10mmol)2-溴-4-硝基甲苯13ml 2M碳酸鉀水溶液。用氮氣流使該介質(zhì)脫氣10分鐘，再加入580mg(0.5mmol)四(三苯磷)鈀。90℃下，攪拌該介質(zhì)14小時，再按常規(guī)處理。硅膠柱層析(洗脫液1份乙酸乙酯/9份庚烷)所得殘留物后，得到2.3g(81％)黃色油形式的所需產(chǎn)物。
(e)1-(5′-氨基-2，2′-二甲基聯(lián)苯-4-基)丙-1-酮使2.2g(7.8mmol)1-(2，2′-二甲基-5′-硝基聯(lián)苯-4-基)-1-丙酮溶解于80ml乙醇和40ml水和10ml乙酸混合物中。當加入1.7g(31mmol)鐵粉時，回流該混合物。加熱該介質(zhì)1小時，再加入氨水處理，冷卻，經(jīng)硅藻土過濾。用乙酸乙酯稀釋所得溶液，再用水洗滌，干燥有機相，減壓濃縮。硅膠柱層析(洗脫液60份庚烷/40份乙酸乙酯)后，得到黃色油(M＝1.9g；Y＝96％)。
(f)(6，2′-二甲基-4′-丙?；?lián)苯-3-基)氨基甲酸叔丁基酯使800mg(3.15mmol)1-(5′-氨基-2，2′-二甲基聯(lián)苯-4-基)-1-丙酮溶解于50ml二氯甲烷中。加入500μl(3.5mmol)三乙胺，然后加入760mg(3.5mmol)二碳酸二叔丁基酯。室溫下攪拌該介質(zhì)12小時，再于50℃下，攪拌2小時。用水處理該介質(zhì)，再用硅膠柱層析(洗脫液3份庚烷/1份乙酸乙酯)純化其殘留物，得到黃色結晶固體(m.p.119℃，M＝1.05g，Y＝94％)。
(g)苯甲酸2-苯甲酰氧基甲基-5-{[叔丁氧基羰基(6，2′-二甲基-4′-丙?；?lián)苯-3-基)-氨基]甲基}芐基酯使900mg(2.5mmol)(6，2′-二甲基-4′-丙?；?lián)苯-3-基)氨基甲酸叔丁基酯溶解于30ml二甲基甲酰胺中。加入110mg(2.8mmol)60％氫化鈉，攪拌該介質(zhì)15分鐘。再加入1.23g(2.8mmol)3，4-雙(苯甲酰氧基甲基)芐基溴，室溫下攪拌該介質(zhì)12小時。經(jīng)常規(guī)處理后，所得殘留物經(jīng)硅膠柱層析(洗脫液8份庚烷/2份乙酸乙酯)純化。得到無色油(M＝1g，Y＝55％)。
(h)苯甲酸2-苯甲酰氧基甲基-5-[(6，2′-二甲基-4′-丙?；?lián)苯-3-基氨基)甲基]芐基酯使1g(1.4mmol)苯甲酸2-苯甲酰氧基甲基-5-{[叔丁氧基羰基(6，2′-二甲基-4′-丙?；?聯(lián)苯-3-基)氨基]甲基}芐基酯溶解于50ml二氯甲烷中。加入1，1ml(14mmol)三氟乙酸，室溫下攪拌該介質(zhì)6小時。用水/二氯甲烷萃取后，得到淡黃色油形式的所需產(chǎn)物(m＝820mg，Y＝95％)。
(i)1-{5′-[3，4-雙(羥甲基)芐基氨基]-2，2′-二甲基聯(lián)苯-4-基}-1-丙酮使800mg(1.3mmol)苯甲酸2-苯甲酰氧基甲基-5-[(6，2′-二甲基-4′-丙?；?lián)苯-3-基氨基)甲基]芐基酯溶解于甲醇的2％碳酸鉀溶液中，攪拌該介質(zhì)1小時。在水/二氯甲烷萃取后，所得殘留物經(jīng)硅膠層析(洗脫液30份庚烷/70份乙酸乙酯)純化。得到黃色油(M＝470mg，Y＝88％)。
(j)(4-{[4′-(1-乙基-1-羥丙基)-6，2′-二甲基聯(lián)苯-3-基氨基]甲基}-2-羥甲基苯基)甲醇使450mg(1.1mmol)1-{5′-[3，4-雙(羥甲基)芐基氨基]-2，2′-二甲基聯(lián)苯-4-基}-1-丙酮溶解于30ml THF。加入1.5ml(4.5mmol)溴化乙基鎂，室溫下攪拌該介質(zhì)1小時。經(jīng)常規(guī)處理后，所得殘留物經(jīng)硅膠層析(洗脫液1份庚烷/1份乙酸乙酯)純化。得到白色固體(M＝130mg；Y＝27％)。
1H NMR(CDCl3)0.80(t，6H，J＝7.4Hz)；1.85(q，4H，J＝7.5Hz)；1.91(s，3H)；2.06(s，3H)；2.86(bs，2H)；4.30(s，2H)；4.72(s，2H)；4.73(s，2H)；6.45(d，1H，J＝2.4Hz)；6.55(dd，1H，J1＝2.4Hz，J2＝8.1Hz)；7.04(m，2H)；7.15(m，1H)；7.24-7.37(m，4H).
實施例7制劑1)口服途徑(a)按0.2g片劑的形式制備下列組合物實施例2的化合物.....................................0.005g預凝膠化淀粉........................................0.065g微晶纖維素..........................................0.075g乳糖................................................0.050g硬脂酸鎂............................................0.005g對魚鱗癬的治療，取決于要治療的病情的嚴重程度，對成人患者1-12個月的給藥量為每日1-3片。
(b)制備包裝在5ml安瓿中的飲用懸液。
實施例6的化合物...................................0.050mg甘油..............................................0.500g70％山梨醇........................................0.500g糖精鈉............................................0.010g對羥基苯甲酸甲酯..................................0.040g矯味劑q.s.(適量)凈化水q.s.........................................5ml對痤瘡的治療，取決于要治療的病情的嚴重程度，對成人患者1-12個月的給藥量為每日1安瓿。
(c)制備包裝在凝膠膠囊中的下列制劑實施例5的化合物.....................................0.0001mg玉米淀粉............................................0.060g乳糖q.s.............................................0.300g所用膠囊由明膠、二氧化鈦和防腐劑組成。
在銀屑病的治療中，對成人患者1-12個月的給藥量為每日1粒凝膠膠囊。
(d)制備包裝在凝膠膠囊中的下列制劑實施例1的化合物.....................................0.02mg環(huán)孢菌素............................................0.050g玉米淀粉............................................0.060g乳糖q.s.............................................0.300g所用凝膠膠囊由明膠、二氧化鈦和防腐劑組成。
在銀屑病的治療中，對成人患者1-12個月的給藥量為每日1粒凝膠膠囊。
2)局部用藥途徑(a)制備下列油包去離子水的霜劑實施例5的化合物.......................................0.100g由Beiersdorf公司以商品名“Anhydrous eucerin”出售的乳化羊毛酯醇類、蠟和精練油的混合物...................39.900g對羥基苯甲酸甲酯......................................0.075g對羥基苯甲酸丙基酯....................................0.075g滅菌軟化水q.s.......................................100.000g該霜劑每日1-2次用于患銀屑病的皮膚，療程1-12個月。
(b)通過配制下面的配方制備凝膠劑實施例2的化合物.......................................0.001g紅霉素基質(zhì)............................................4.000g丁基羥基甲苯..........................................0.050g由Hercules公司以商品名“Klucel HF”出售的羥丙基纖維素....................................2.000g乙醇(95°)q.s.......................................100.000g取決于要治療的病情的嚴重性，這種凝膠劑每日1-3次用于患有皮炎或痤瘡的皮膚，療程6-12周。
(c)通過將下列成分混合在一起制備抗皮脂溢的洗劑實施例1的化合物.......................................0.030g丙二醇................................................5.000g丁基羥基甲苯..........................................0.100g乙醇(95°)q.s.......................................100.000g該洗劑每日兩次用于皮脂溢的頭皮，在2-6周內(nèi)可觀察到明顯的改善。
(d)通過將下列成分混合在一起制備抗日光有害作用的化妝品組合物
實施例3的化合物...................................1.000g亞芐基樟腦........................................4.000g脂肪酸甘油三酯...................................31.000g甘油單硬脂酸酯....................................6.000g硬脂酸............................................2.000g鯨蠟醇............................................1.200g羊毛脂............................................4.000g防腐劑............................................0.300g丙二醇............................................2.000g三乙醇胺..........................................0.500g香料..............................................0.400g軟化水q.s.......................................100.000g該組合物每日使用，有助于對抗光誘發(fā)的老化。
(e)制備下列水包油霜劑實施例5的化合物....................................0.500g視黃酸.............................................0.020g鯨蠟醇.............................................4.000g甘油單硬脂酸酯.....................................2.500gPEG-50硬脂酸.......................................2.500gKarite脂...........................................9.200g丙二醇.............................................2.000g對羥基苯甲酸甲酯...................................0.075g對羥基苯甲酸丙基酯.................................0.075g滅菌軟化水q.s....................................100.000g發(fā)作期治療，該霜劑每日1-2次用于患銀屑病的皮膚30天，維持治療無限期。
(f)將下列成分混合在一起制備局部用的凝膠劑
實施例2的化合物.................................0.050g乙醇...........................................43.000gα-生育酚.......................................0.050g“Goodrich”公司以商品名“Carbopo1 941”出售的羧基乙烯基聚合物..........................0.500g20％重量三乙醇胺水溶液..........................3.800g水..............................................9.300g丙二醇q.s......................................00.000g取決于要治療的病情的嚴重性，該凝膠每日1-3次用于治療痤瘡，療程6-12周。
(g)將下列成分混合在一起制備防止脫發(fā)和促進頭發(fā)再生的洗劑實施例4的化合物..................................0.05g以商品名“Minoxidil”出售的化合物................1.00g丙二醇..........................................20.00g乙醇............................................34.92g聚乙二醇(分量＝400).............................40.00g丁基羥基苯甲醚...................................0.01g丁基羥基甲苯.....................................0.02g水q.s..........................................100.00g該洗劑每日用于脫發(fā)的頭皮1-2次，療程3個月，維持治療無限期。
(h)通過將下列成分混合在一起制備抗痤瘡霜劑實施例6的化合物..................................0.050g視黃酸...........................................0.010g“Gattefosse”公司以商品名“Gelot 64”出售的硬脂酸甘油酯和硬脂酸聚乙二醇酯的混合物(75mol)...............15.000g由“Gattefosse”公司以商品名“Labrafil M2130 CS”出售的、含6mol環(huán)氧乙烷的聚氧基亞乙基化的核油.............8.000g全氫角鯊烯......................................10.000g
防腐劑..............................................q.s.
聚乙二醇(分子量＝400).............................8.000g乙二胺四乙酸二鈉鹽................................0.050g凈化水q.s.......................................100.000g該霜劑每日1-3次用于患皮炎或痤瘡的皮膚6-12周。
(i)通過配制下列配方來制備水包油霜劑實施例2的化合物...................................0.020g17-戊酸倍他米松...................................0.050gS-羧甲基半胱氨酸..................................3.000g“Atlas”公司以商品名“Myrj 52”出售的聚氧乙烯硬脂酸酯(40mol環(huán)氧乙烷)...................................4.000g“Atlas”公司以商品名“Tween 20”出售的用20mol環(huán)氧乙烷聚氧乙烯化的脫水山梨糖醇單月桂酸酯................1.800g“Gattefosse”公司以“Géléol”出售的硬脂酸甘油酯和甘油二硬脂酸酯的混合物............................4.200g丙二醇...........................................10.000g丁基羥基苯甲醚....................................0.010g丁基羥基甲苯......................................0.020g十六醇十八醇混合物................................6.200g防腐劑..............................................q.s.
全氫角鯊烯.......................................18.000g“Dynamit Nobel”公司以商品名“Miglyol 812”出售的辛酸/癸酸甘油三酯混合物...........................4.000g三乙醇胺(99％重量)................................2.500g水q.s...........................................100.000g該霜劑每日兩次用于患炎癥性皮炎的皮膚30天。
(j)制備下面的水包油霜劑乳酸..............................................5.000g實施例1的化合物...................................0.020g
“Atlas”公司以商品名“Myrj 52”出售的聚氧乙烯硬脂酸酯(40mol環(huán)氧乙烷).....................................4.000g“Atlas”公司以商品名“Tween 20”出售的用20mol環(huán)氧乙烷聚氧乙烯化的脫水山梨糖醇單月桂酸酯..................1.800g“Gattefosse”公司以商品名“Geleol”出售的硬脂酸甘油酯和甘油二硬脂酸酯的混合物............................4.200g丙二醇.............................................10.000g丁基羥基苯甲醚......................................0.010g丁基羥基甲苯........................................0.020g十六醇十八醇混合物..................................6.200g防腐劑................................................q.s.
全氫角鯊烯.........................................18.000g“Dynamit Nobel”公司以商品名“Miglyol 812”出售的辛酸/癸酸甘油三酯混合物..................................4.000g水q.s.............................................100.000g該霜劑每日使用一次，有助于對抗無論是由光誘發(fā)的還是隨著年歲增加引起的老化。
(k)制備下面的無水軟膏劑實施例5的化合物.....................................5.000g液態(tài)凡士林..........................................50.00g丁基羥基甲苯........................................0.050g白凡士林..........................................q.s.100g該軟膏劑用于患鱗狀皮炎的皮膚每日兩次，療程30天。
3)病灶內(nèi)的途徑(a)制備下面的組合物實施例1的化合物.....................................0.002g油酸乙酯...........................................q.s.10g為治療惡性黑素瘤，以每周1-7次的頻度將該組合物注射入成年患者，療程1-12個月。
(b)制備下面的組合物實施例2的化合物................................0.050g橄欖油.........................................q.s.2g為治療基底細胞癌，以每周1-7次的頻度向成人患者注射該組合物，療程1-12個月。
(c)制備下面的組合物實施例3的化合物...................................0.1mg芝麻油...........................................q.s.2g為治療棘細胞癌，以每周1-7次的頻度向成人患者注射該組合物，療程1-12個月。
(d)制備下面的組合物實施例4的化合物..................................0.001mg苯甲酸甲酯.......................................q.s.10g為治療結腸癌，以每周1-7次的頻度向成人患者注射該組合物，療程1-12個月。
4)靜脈內(nèi)途經(jīng)(a)制備下面的注射用脂類乳液實施例5的化合物...................................0.001mg大豆油............................................10.000g卵磷脂.............................................1.200g甘油...............................................2.500g注射用水q.s......................................100.000g為治療銀屑病，以每周1-7次的頻度向成人患者注射該組合物，療程1-12個月。
(b)制備下面的注射用脂類乳液實施例6的化合物....................................0.010g棉子油............................................10.000g大豆卵磷脂.........................................0.750g
山梨糖醇.........................................5.000gDL，α-生育酚....................................0.100g注射用水q.s....................................100.000g為治療魚磷癬，以每周1-7次的頻度向成人患者注射該組合物，療程1-12個月。
(c)制備下面的注射用脂類乳液實施例1的化合物..................................0.001g大豆油..........................................15.000g乙?；瘑胃视王?.................................10.000gPluronic F-108...............,...................1.000g甘油.............................................2.500g注射用水q.s....................................100.000g為治療白血病，以每周1-7次的頻度向成人患者注射該組合物，療程1-12個月。
(d)制備下面的混合的膠團組合物實施例2的化合物...................................0.001g卵磷脂...........................................16.930g甘氨膽酸..........................................8.850g注射用水q.s.....................................100.000g為治療惡性黑素瘤，以每周1-7次的頻度向成人患者注射該組合物，療程1-12個月。
(e)制備下面的環(huán)糊精組合物實施例5的化合物...................................0.1mgβ-環(huán)糊精.........................................0.100g注射用水q.s......................................10.000g為治療移植排斥，以每周1-7次的頻度向成人患者注射該組合物，療程1-12個月。
(f)制備下面的環(huán)糊精組合物實施例3的化合物...................................0.010g
2-羥丙基-β-環(huán)糊精.....................................0.100g注射用水q.s...........................................10.000g為治療腎癌，以每周1-7次的頻度向成人患者注射該組合物，療程1-12個月。
實施例8評估本發(fā)明化合物生物學活性的試驗-對HL60細胞分化的活性骨化三醇誘發(fā)早幼粒細胞的白血病細胞(HL60)分化為單核細胞/巨噬細胞。這種分化-誘發(fā)作用是細胞維生素D的顯著特征性標志。巨噬細胞的最重要的抗菌產(chǎn)物之一是過氧化氫，它可通過NBT(氮藍四唑(Nitroblue Tetrazolium))的還原經(jīng)實驗進行分析。
所用方法如下HL60細胞被接種于6-孔培養(yǎng)皿中，再立即用試驗化合物處理。培養(yǎng)4天后，用佛波醇TPA酯和NBT短期培養(yǎng)該細胞，對分化的細胞，即對NBT呈陽性的細胞計數(shù)。
本發(fā)明化合物和對照化合物骨化三醇對HL60細胞的分化誘導作用列于表I中。
結果表明，實施例1-4的化合物對HL60細胞的分化誘導作用類似于骨化三醇，實施例5的化合物甚至有明顯更高的活性就實施例6的化合物而言，與骨化三醇比較，它表現(xiàn)出不太好的活性，但與現(xiàn)有技術的化合物相比仍然是很有優(yōu)勢的化合物。
表I實施例9評估本發(fā)明化合物生物學活性的試驗-VDR激動劑活性(AC50 hVDR)的測定通過人體VDR受體和報道質(zhì)粒p240Hase-CAT(它含克隆于氯霉素乙酰基轉(zhuǎn)移酶(CAT)基因編碼期的上游的-1399至+76區(qū)域的大鼠24-羥化酶增強子)表達載體的轉(zhuǎn)染，可測試本發(fā)明化合物的VDR激動劑活性。轉(zhuǎn)染后18小時，將試驗化合物加入培養(yǎng)基中，處理18小時后，通過ELISA試驗(Roche Molecular Biochemicals出售的酶聯(lián)免疫吸附試驗試劑)測定細胞溶胞產(chǎn)物的CAT活性。通過測定達到試驗化合物最大活性的50％(AC50)所需的劑量，確定所述激動劑在該轉(zhuǎn)染系統(tǒng)中的活性。
本發(fā)明化合物和參照化合物骨化三醇的VDR激動劑活性的測定列于表II。
這些結果表明，本發(fā)明化合物的活性可與骨化三醇的活性相比，其中實施例5的化合物有更高的活性。
這些結果再次表明，盡管實施例6的化合物與骨化三醇相比，顯示不太好的活性，但與現(xiàn)有技術的化合物相比，仍然是很有優(yōu)勢的化合物。
表II實施例10評估本發(fā)明化合物生物學活性的試驗-對人體角質(zhì)細胞增殖的活性已知1，25-二羥基維生素D3(稱作骨化三醇，相對于天然維生素D而言)抑制培養(yǎng)中的人體角質(zhì)細胞的增殖。
所用方法如下將正常人體角質(zhì)細胞以低密度接種在24-孔培養(yǎng)皿中。4小時后，向培養(yǎng)介質(zhì)中加入試驗化合物。培養(yǎng)5天后，通過將5-溴-2’-脫氧尿苷(BrdU)結合進DNA測定角質(zhì)細胞的增殖。然后用ELISA試驗(Roche Molecular Biochemicals出售的酶聯(lián)免疫吸附試驗試劑)測定結合的BrdU的量。
本發(fā)明化合物和用作參照化合物的骨化三醇對角質(zhì)細胞增殖的抑制作用概括于表III中。
IC50值表示試驗化合物抑制角質(zhì)細胞增殖50％時的試驗化合物的濃度。
這些結果可能表明，本發(fā)明化合物對角質(zhì)細胞增殖的抑制活性與骨化三醇的值在同樣的范圍內(nèi)；實施例5的化合物的活性高于骨化三醇的活性的5倍。
就實施例6的化合物而言，盡管它與骨化三醇相比，顯示不太好的活性，但與現(xiàn)有技術的化合物相比，仍然是很有優(yōu)勢的化合物。
表III
權利要求
1.式(I)的化合物及所述式(I)化合物的光學和幾何異構體及其鹽，其特征在于它們對應于下面的通式(I) 其中-X-Y表示選自以下結構的鍵-CH2-CH2--CH2-O--O-CH2--CH2-N(R4)-R4具有以下給出的意義，-R1表示甲基或乙基，-R2表示乙基、丙基或異丙基，-R3表示乙基或三氟甲基，-R4表示氫原子、甲基、乙基或丙基。
2.權利要求1的化合物，其特征在于它們?yōu)闊o機酸或有機酸，特別是鹽酸、硫酸、乙酸、富馬酸、半琥珀酸、馬來酸和扁桃酸的鹽的形式。
3.權利要求1的化合物，其特征在于它們單獨選自下列化合物或作為選自下列化合物的混合物1-{5-[4′-(1-乙基-1-羥丙基)-6-甲基-2′-丙基聯(lián)苯-3-基氧基甲基]-2-羥基-甲基苯基}甲醇；2-{5-[6，2′-二乙基-4′-(1-乙基-1-羥丙基)聯(lián)苯-3-基氧基甲基]-2-羥甲基-苯基}甲醇；3-{4-[6-乙基-4′-(1-乙基-1-羥丙基)-2′-丙基聯(lián)苯-3-基氧基甲基]-2-羥基-甲基苯基}甲醇；4-{4-[6-乙基-4′-(1-乙基-1-羥丙基)-2′-異丙基聯(lián)苯-3-基氧基甲基]-2-羥基-甲基苯基}甲醇；5-(4-{2-[4′-(1-乙基-1-羥丙基)-6-甲基-2′-丙基聯(lián)苯-3-基]乙基}-2-羥基-甲基苯基)甲醇；6-{4-[4′-(1-乙基-1-羥丙基)-6-甲基-2′-丙基聯(lián)苯-3-基甲氧基]-2-羥基-甲基苯基}甲醇；7-(4-{[4′-(1-乙基-1-羥丙基)-6-甲基-2′-丙基聯(lián)苯-3-基氨基]甲基}-2-羥甲基苯基)甲醇；8-[4-({[4′-(1-乙基-1-羥丙基)-6-甲基-2′-丙基聯(lián)苯-3-基]甲基氨基}甲基)-2-羥甲基苯基]甲醇；9-[4-({乙基-[4′-(1-乙基-1-羥丙基)-6-甲基-2′-丙基聯(lián)苯-3-基]氨基}甲基)-2-羥甲基苯基]甲醇；10-[4-({[4′-(1-乙基-1-羥丙基)-6-甲基-2′-丙基聯(lián)苯-3-基]丙基氨基}甲基)-2-羥甲基苯基]甲醇；11-(2-羥甲基-4-{2-[6-甲基-2’-丙基-4’-(2，2，2-三氟-1-羥基-1-三氟甲基乙基)聯(lián)苯-3-基]乙基}苯基)甲醇；12-{2-羥甲基-4-[6-甲基-2’-丙基-4’-(2，2，2-三氟-1-羥基-1-三氟甲基乙基)聯(lián)苯-3-基氧基甲基]苯基}甲醇；13-{2-羥甲基-4-[6-甲基-2’-丙基-4’-(2，2，2-三氟-1-羥基-1-三氟甲基乙基)聯(lián)苯-3-基甲氧基]苯基}甲醇；14-(2-羥甲基-4-{[6-甲基-2’-丙基-4’-(2，2，2-三氟-1-羥基-1-三氟甲基乙基)聯(lián)苯-3-基氨基]甲基}苯基)甲醇；15-[2-羥甲基-4-({N-甲基[6-甲基-2’-丙基-4’-(2，2，2-三氟-1-羥基-1-三氟甲基乙基)聯(lián)苯-3-基]氨基}甲基)苯基]甲醇；16-[4-({N-乙基[6-甲基-2’-丙基-4’-(2，2，2-三氟-1-羥基-1-三氟甲基乙基)聯(lián)苯-3-基]氨基}甲基)-2-羥甲基苯基]甲醇；17-[2-羥甲基-4-({[6-甲基-2’-丙基-4’-(2，2，2-三氟-1-羥基-1-三氟甲基乙基)聯(lián)苯-3-基]N-丙基氨基}甲基)苯基]甲醇；18-(4-{2-[6-乙基-4′-(1-乙基-1-羥丙基)-2′-丙基聯(lián)苯-3-基]乙基}-2-羥基-甲基苯基)甲醇；19-{4-[6-乙基-4′-(1-乙基-1-羥丙基)-2′-丙基聯(lián)苯-3-基甲氧基]-2-羥基-甲基苯基}甲醇；20-(4-{[6-乙基-4′-(1-乙基-1-羥丙基)-2′-丙基聯(lián)苯-3-基氨基]甲基}-2-羥甲基苯基)甲醇；21-[4-({[6-乙基-4′-(1-乙基-1-羥丙基)-2′-丙基聯(lián)苯-3-基]甲基氨基}甲基)-2-羥甲基苯基]甲醇；22-[4-({乙基-[6-乙基-4′-(1-乙基-1-羥丙基)-2′-丙基聯(lián)苯-3-基]氨基}甲基)-2-羥甲基苯基]甲醇；23-[4-({[6-乙基-4′-(1-乙基-1-羥丙基)-2′-丙基聯(lián)苯-3-基]丙基氨基}甲基)-2-羥甲基苯基]甲醇；24-(4-{2-[6-乙基-2’-丙基-4’-(2，2，2-三氟-1-羥基-1-三氟甲基乙基)聯(lián)苯-3-基]乙基}-2-羥甲基苯基)甲醇；25-{4-[6-乙基-2’-丙基-4’-(2，2，2-三氟-1-羥基-1-三氟甲基乙基)聯(lián)苯-3-基氧基甲基]-2-羥甲基苯基}甲醇；26-{4-[6-乙基-2’-丙基-4’-(2，2，2-三氟-1-羥基-1-三氟甲基乙基)聯(lián)苯-3-基甲氧基]-2-羥甲基苯基}甲醇；27-(4-{[6-乙基-2’-丙基-4’-(2，2，2-三氟-1-羥基-1-三氟甲基乙基)聯(lián)苯-3-基氨基]甲基}-2-羥甲基苯基)甲醇；28-[4-({[6-乙基-2’-丙基-4’-(2，2，2-三氟-1-羥基-1-三氟甲基乙基)聯(lián)苯-3-基]甲基氨基}甲基)-2-羥甲基苯基]甲醇；29-[4-({N-乙基[6-乙基-2’-丙基-4’-(2，2，2-三氟-1-羥基-1-三氟甲基乙基)聯(lián)苯-3-基]氨基}甲基)-2-羥甲基苯基]甲醇；30-[4-({[6-乙基-2’-丙基-4’-(2，2，2-三氟-1-羥基-1-三氟甲基乙基)聯(lián)苯-3-基]-N-丙基氨基}甲基)-2-羥甲基苯基]甲醇；31-(4-{[4′-(1-乙基-1-羥丙基)-6，2′-二甲基聯(lián)苯-3-基氨基]甲基}-2-羥基-甲基苯基)甲醇羥甲基苯基)甲醇。
4.權利要求1的化合物，其特征在于它們具有下列特征之一(i)-X-Y-是-CH2-CH2-；(ii)R1是乙基；(iii)R2是丙基；(iv)R3是乙基。
5.權利要求1的化合物，其特征在于它們具有下列特征(i)-X-Y-是-CH2-CH2-；(ii)R1是乙基；(iii)R2是丙基；(iv)R3是乙基。
6.作為藥物的權利要求1-5中任一項的化合物。
7.一種或多種權利要求1-5中任一項的化合物在制備治療下列疾病的藥用組合物中的用途1-與角質(zhì)細胞或皮脂細胞的分化或增殖疾病有關的皮膚病學疾病；2-角質(zhì)化疾??；3-與具有炎癥和/或免疫變應成分的角質(zhì)化疾病有關的皮膚??；4-不表現(xiàn)為角質(zhì)化疾病的炎性疾?。?-皮膚或表皮增殖；6-皮膚病如大皰皮膚病和膠原??；7-皮膚老化，無論是由光誘導的或是隨著年歲的增加引起的老化，光化性角化病和色素沉著，或與年歲的增加或光化性老化有關的任何皮膚病理的緩解；8-結瘢病和牽張的疤痕；9-皮脂功能障礙例如高脂溢性痤瘡、單純性皮脂溢或脂溢性濕疹；10-與免疫學成分有關的皮膚病學疾病。
8.權利要求7的用途，其特征在于所述與角質(zhì)細胞或皮脂細胞的分化或增殖疾病有關的皮膚病學疾病涉及尋常痤瘡、粉刺、多形核白細胞、酒渣鼻、結節(jié)囊腫性痤瘡、聚合性痤瘡、老年痤瘡和繼發(fā)性痤瘡例如日光性痤瘡、藥物痤瘡或職業(yè)性痤瘡。
9.權利要求7的用途，其特征在于所述角質(zhì)化疾病涉及魚鱗癬、魚鱗癬樣疾病、Darier氏病、掌跖角化病、粘膜白斑病和粘膜白斑病樣病癥，以及皮膚或粘膜(頰的)苔癬。
10.權利要求7的用途，其特征在于所述與具有炎癥和/或免疫變應成分的角質(zhì)化疾病有關的皮膚病學疾病，涉及所有形式的銀屑病，無論是皮膚銀屑病、粘膜銀屑病或是指甲銀屑病，銀屑風濕病，及皮膚特應性，例如特應性濕疹或特應性呼吸道疾病，或齒齦肥大。
11.權利要求7的用途，其特征在于所述皮膚或表皮增殖可以是良性或惡性的，無論是否是非病毒起源的或病毒起源的，例如尋常疣、扁平疣和疣狀表皮發(fā)育不良、口的或鮮紅的乳頭狀瘤，并且其特征在于所述增殖可由紫外線誘發(fā)，尤其是在基底細胞和棘細胞上皮瘤的情況下。
12.藥用組合物，其特征在于它包含在藥學上可接受的載體中的至少一種權利要求1-5中任一項所定義的化合物。
13.權利要求12的組合物，其特征在于權利要求1-5中任一項的化合物的濃度為相對于所述組合物總重量的0.001％-5％重量。
14.化妝品組合物，其特征在于它包含在化妝品學上可接受的載體中的至少一種權利要求1-5中任一項所定義的化合物。
15.權利要求14的組合物，其特征在于所述化合物的濃度為相對于所述組合物總重量的0.001％-3％重量。
16.權利要求14和15中任一項所定義的化妝品組合物在人體和頭發(fā)衛(wèi)生方面的化妝用途。
17.權利要求14和15中任一項所定義的化妝品組合物在預防和/或治療光誘發(fā)的或隨著年歲的增加引起皮膚老化方面的化妝用途。
全文摘要
本發(fā)明涉及作為新的和有用的工業(yè)產(chǎn)物的通式(I)的三芳族化合物維生素D類似物，及其制備方法和它們在人體或獸醫(yī)藥物中的藥用組合物或化妝品組合物方面的用途。
文檔編號A61P17/06GK1620414SQ02827953
公開日2005年5月25日 申請日期2002年12月6日 優(yōu)先權日2001年12月10日
發(fā)明者J·-M·博納東, T·比亞達蒂 申請人:蓋爾德馬研究及發(fā)展公司