專利名稱：用于治療中樞神經(jīng)系統(tǒng)疾病的異色滿化合物的制作方法
技術領域：
本發(fā)明涉及新的化合物，它們的制備方法及作為藥物的用途。
某些異色滿化合物可用作抗精神病藥，并可用于治療中樞神經(jīng)系統(tǒng)疾病，這些可見述于WO 95/18118和WO 97/02259。
本發(fā)明的化合物為具有以下通式結構的化合物，及其藥學上可接受的鹽 其中R1為以下基團中的任一種-CN、-CONR13R14、-SO2NR13R14、-(CH2)t-R21、 或
-R21為以下基團中的任一種 或 其中R13、R14、R22和R23各自為氫或C1-6烷基，或R13和R14與它們所連接的氮原子結合在一起形成嗎啉代、吡咯烷基或哌啶基環(huán)，任選被一個或兩個C1-6烷基取代；R13’和R24各自獨立選自氫、C1-6烷基、C1-6烷氧基、羧基、羥基、氰基、鹵基、三氟甲基、硝基、氨基、C1-6酰氨基、C1-6烷硫基、苯基或苯氧基；A為O或S;
t為0、1或2;
r為0、1、2或3；v為0、1或2;
R2為氫、C1-6烷基、C1-6烷氧基或鹵基；R3、R4、R5、R6、R7和R8各自為氫或C1-6烷基；R9、R10、R11和R12各自為氫、C1-6烷基或-(CH2)q-OR20，其中R20為C1-6烷基；
n為1或2；p為0，1或2；q為1或2； 為以下基團中的任一種 或 R25為氫或C1-6烷基；-X-Y-為 或 其中Z為以下基團中的任一種
其中-T-為-CH2-、-O-、-S-、-C(O)-或-CH＝CH-，m和s各自為0或1，
R15、R16和R19各自為氫、鹵基、C1-6烷基或C1-6烷氧基、羧基-C1-6烷基、氰基、鹵素、三氟甲基、三氟甲氧基、硝基、氨基、C1-C6酰氨基或C1-C6烷硫基；并且R17和R18各自為氫或C1-6烷基；Q為氫、鹵基、腈、羧基-C1-6烷基、羥基、C1-6烷基或C1-6烷氧基；條件是a)當-T-為-CH2-、-O-、-S-或-C(O)-，則(m+s)為1或2，并且b)當Z為i)a、(ii)a、(iii)a、(iv)、(v)a、(vi)、(vii)、(viii)a、(x)a、(xi)a、(xii)a、(x)b、(Xi)b或(xiii)，則R1為-(CH2)t-R21。
本發(fā)明的化合物及其藥學上可接受的鹽可用作藥物。具體地講，本發(fā)明的化合物及其藥學上可接受的鹽可用于治療中樞神經(jīng)系統(tǒng)疾病。
因此，本發(fā)明還包括式I的化合物或其藥學上可接受的鹽在制備用于治療哺乳動物的中樞神經(jīng)系統(tǒng)疾病的藥物中的用途。本發(fā)明還包括治療患有中樞神經(jīng)系統(tǒng)疾病或易患中樞神經(jīng)系統(tǒng)疾病的動物，包括人的方法，所述方法包括給予治療有效量的式I的化合物或其藥學上可接受的鹽。
在上式(I)中，C1-6烷基可為支化或非支化，包括如甲基、乙基、丙基、異丙基、丁基、異丁基、叔丁基、戊基和己基，并優(yōu)選為甲基或乙基，尤其是甲基。C1-6烷氧基為通過氧原子與環(huán)相連的烷基，優(yōu)選為甲氧基或乙氧基，尤其是甲氧基。鹵基為氟基、氯基或溴基，尤其是氟基。(C1-C6)烷硫基為與硫原子連接的烷基，其中所述烷基如上定義。(C1-C6)烷硫基包括如甲硫基或乙硫基。C1-C6酰氨基為與酰氨基連接的烷基，其中所述烷基如上定義，并優(yōu)選為式RIV-NH-CO-，其中RIV為C1-C5烷基。C1-C6酰氨基包括如乙酰氨基。
本發(fā)明的具體實施方案包括以下各組式(I)的化合物，其中1.R1為-CONR13R14且Z獨立選自(xxi)、(xxi)、(xxiv或(xxv)；
2.Z為(xxi)，T為-CH2-且(m+s)為1；3.Z為(xxi)，T為-O-，m為1且s為1；4.Z為(xxi)，T為-S-，m為1且s為1；5.Z為(xxi)，T為-CH＝CH-且m和s均為0；6.Z為(xxi)，T為-C(O)-且m和s均為0；7.R3至R8各自為C1-6烷基；8.n為1或2，優(yōu)選n為2；9.n為1；10.p為1；11.p為2；12.R13和R14各自為氫；或13.R9、R10、R11和R12中的一個為C1-6烷基，優(yōu)選甲基或乙基，且R9、R10、R11或R12中剩余的各為氫。
當n為2，應理解在重復單元中R3和R4的值可不同。
在本發(fā)明的一個具體的實施方案中，R1為-(CH2)t-R21。
在本發(fā)明另一個具體實施方案中，Z為(xxi)、(xxii)、(xxiii)、(xxiv)或(xxv)。
在本發(fā)明再一個具體實施方案中，R1為-(CH2)t-R21和Z為(xxi)、(xxii)、(xxiii)或(xxv)。
上式(I)的任一組化合物可與其它組結合，以構成本發(fā)明的其它具體實施方案。
在一個優(yōu)選的實施方案中，R1為CONR13R14且Z為(xxi)。在所述實施方案中-當-T-為-O-，優(yōu)選m為1且s為1;
-當-T-為-S-，優(yōu)選m為1且s為1;
-當-T-為-CH2-，(m+s)優(yōu)選為1；-當-T-為-C(O)-，(m+s)優(yōu)選為1；和
-當-T-為-CH＝CH-，(m+s)優(yōu)選為0。
在另一個優(yōu)選的實施方案中，R1為-(CH2)t-R21且Z為(xxi)、(i)a和(xii)a中的任一種，尤其是(xxi)或(i)a。
在一組優(yōu)選的本發(fā)明的式(I)化合物中，R1為-CONR13R14。更優(yōu)選R1為-CONR13R14，其中R13和R14各自為氫或C1-6烷基，尤其是氫。
在另一組優(yōu)選的本發(fā)明的式(I)化合物中，R1為-(CH2)t-R21，更優(yōu)選R1為-(CH2)t-R21，其中t為0或1。在基團-(CH2)t-R21中，-R21可為以上定義的任意值，并且R13優(yōu)選為氫或C1-C6烷基，尤其是氫；R14優(yōu)選為氫或C1-C6烷基，尤其是氫；R24優(yōu)選為氫或C1-C6烷基，尤其是氫；或甲基；R22優(yōu)選為氫或C1-C6烷基，尤其是氫；或甲基；優(yōu)選的本發(fā)明的式(I)中R1為-(CH2)t-R21的化合物包括a)-R21為 t為1且R14和R13各自為氫；b)-R21為 t為0且R14和R13各自為氫；c)-R21為 t為1且R13和R22各自為氫；
d)-R21為 t為1，R13為H且R22為甲基；e)-R21為 t為1，R13為H且R22為甲基;
-R21為 t為1且v為0；g)-R21為 t為1且r為1;
h)-R21為
t為0，R22為H且v為0；i)-R21為 t為0，v為1且A為S;
j)-R21為 t為0，v為1且A為0;
k)-R21為 t為0和r為1；1)-R21為 t為0且r為0;
m)-R21為
t為0且R24為H；n)-R21為 t為1且R24為H；o)-R21為 t為1且R24為H；p)-R21為 且t為0；q)-R21為 t為0且v為0；r)-R21為
t為0且R24為H；s)-R21為 t為0且R24為H；t)-R21為 t為0且R24為H；u)-R21為 t為0且v為0;
v)-R21為 t為0、v為0且R22為甲基；w)-R21為
t為0且R24為氫。
在本發(fā)明的化合物中，R2優(yōu)選為氫或C1-6烷基，尤其是氫。
R3、R4、R5、R6、R7和R8各自優(yōu)選為氫。
當R11和R12中的一個或每一個為C1-C6烷基或-(CH2)q-OR20，R9和R10均優(yōu)選為氫。
當R9和R10中的一個或每一個為C1-C6烷基或-(CH2)q-OR20，R11和R12均優(yōu)選為氫。
在一個優(yōu)選的實施方案中，R9、R10、R11和R12各自為氫。在另一個優(yōu)選的實施方案中，R11和R12中的一個為甲基而另一個為氫，且R9和R10均為氫。
在本發(fā)明的化合物中，p優(yōu)選為1或2。
在本發(fā)明的一個優(yōu)選的實施方案中， 為 在所述實施方案中，優(yōu)選R25為氫。
在本發(fā)明的另一個優(yōu)選的實施方案中，-X-Y-為 在另一個優(yōu)選的實施方案中，-X-Y-為 在所述本發(fā)明中，Q優(yōu)選為氫并更優(yōu)選R9、R10、R11和R12為氫。
在另一個優(yōu)選的實施方案中，Z為(xxi)、Z為(xxii)、Z為(xxiii)、Z為(xxiv)，Z為(xxv)、Z為(i)a或Z為(xii)a。特別優(yōu)選的化合物為其中Z為(xxi)、Z為(i)a或Z為(xii)a的那些化合物。當Z為(i)a，優(yōu)選R15和R16中的一個為-CN，而另一個為氫。當Z為(xii)a，優(yōu)選R15和R16中的一個為-F或-CN，而另一個為氫且R19為氫。
當Z為(xxi)，優(yōu)選m+s為1或2。
在本發(fā)明的一個優(yōu)選的實施方案中，R1為-(CH2)t-R21且Z為(xii)a，其中優(yōu)選R15和R16中的一個為-F或-CN，而另一個為氫，并優(yōu)選R19為氫。
在本發(fā)明的一個優(yōu)選的實施方案中，R1為-(CH2)t-R21且Z為(xxi)，其中-T-優(yōu)選為-CH2-和(m+s)優(yōu)選為1。
在本發(fā)明的一個優(yōu)選的實施方案中，R1為-(CH2)t-R21和Z為(i)a，其中優(yōu)選R15和R16中的一個為-CN，而另一個為氫。
此處各任何優(yōu)選的基團可與任何其它優(yōu)選的基團或多個基團結合在一起構成其它優(yōu)選的化合物。
優(yōu)選的本發(fā)明式(I)化合物包括下式的化合物 其中R1、R2、R5至R10和Z具有上式I中所定義的值，前提條件與式I的相同；特別優(yōu)選的式(I″)化合物包括其中各基團如下定義的各組化合物其中R5至R8為氫；或其中R2為氫；或其中R1為-CONR13R14，其中優(yōu)選R13和R14為氫；或其中Z為(xxi)，其中優(yōu)選-T-為-CH2-和(m+s)為1；或其中R9、R10、R11和R12中的一個為C1-6烷基，優(yōu)選甲基或乙基，并且R9、R10、R11和R12中剩余的各自為氫。
特別優(yōu)選的本發(fā)明化合物包括上式(I”)的化合物，其中R5至R8為氫，R2為氫，R1為-CONR13R14，其中優(yōu)選R13和R14為氫，Z為(xxi)，其中優(yōu)選-T-為-CH2-和(m+s)為1并且R9、R10、R11和R12中的一個為C1-6烷基，優(yōu)選甲基或乙基，并且R9、R10、R11和R12中剩余的各自為氫;
其中R1、R2、R5至R10和Z具有上式I中所定義的值，前提條件與式I的相同；特別優(yōu)選的式(I_)化合物包括其中各基團如下定義的各組化合物其中R5至R8為氫；或其中R2為氫；或其中R1為-CONR13R14，其中優(yōu)選R13和R14為氫；或其中Z為(xxi)，其中優(yōu)選-T-為-CH2-和(m+s)為1；或其中R9、R10、R11和R12中的一個為C1-6烷基，優(yōu)選甲基或乙基，并且R9、R10、R11和R12中剩余的各自為氫。
特別優(yōu)選的本發(fā)明化合物包括其中各基團如下定義的上式(I_)化合物其中R5至R8為氫，R2為氫，R1為-CONR13R14，其中優(yōu)選R13和R14為氫，Z為(xxi)，其中優(yōu)選-T-為-CH2-和(m+s)為1且R9、R10、R11和R12中的一個為C1-6烷基，優(yōu)選甲基或乙基，并且R9、R10、R11和R12中剩余的各自為氫；和
其中R1、R2、R5至R10、Q和Z具有上式I中所定義的值，前提條件與式I的相同；特別優(yōu)選的式(Iiv)化合物包括其中各基團如下定義的各組化合物其中R5至R8為氫；或其中R2為氫；或其中Q為氫；或其中R9、R10、R11和R12中的一個為C1-6烷基，優(yōu)選甲基或乙基，并且R9、R10、R11和R12中剩余的各自為氫。
特別優(yōu)選的本發(fā)明化合物包括其中各基團如下定義的上式(Iiv)化合物其中R5至R8為氫，R2為氫，Q為氫并且R9、R10、R11和R12中的一個為C1-6烷基，優(yōu)選甲基或乙基，并且R9、R10、R11和R12中剩余的各自為氫。
特別優(yōu)選的本發(fā)明化合物具有式(I′)的結構 其中R13和R14各自為H或C1-C6烷基，優(yōu)選氫；R5、R6、R7和R8各自為H或C1-C6烷基，優(yōu)選氫；
R11和R12中的一個或兩個為C1-C6烷基，優(yōu)選甲基或乙基，特別優(yōu)選甲基；優(yōu)選R11和R12中的一個為C1-C6烷基，優(yōu)選甲基或乙基，特別是甲基，而另一個為氫；R9和R10各自為氫，C1-C6烷基，優(yōu)選甲基或氫，特別是氫。-X-為-CH-或-N-，尤其是-N-；T為-CH2-、-O-、-S-、-C(O)-或-CH＝CH-，尤其是-CH2-，條件是當T為-CH2-、-O-、-S-或-C(O)-時，m+s為1或2，并且m和s各自為0或1；尤其是，當T為-CH2-時，m+s為1。
特別優(yōu)選的本發(fā)明的實施方案包括選自以下的式(I)化合物(1)(1S)-1-{2-[(2R)-4-(1，2-二氫-5-苊基)-2-甲基哌嗪基]乙基}-3，4-二氫-1H-2-苯并吡喃-6-甲酰胺、(2)(1S)-1-{2-[(2R)-4-(1，2-二氫-5-苊基)-2-乙基哌嗪基]乙基}-3，4-二氫-1H-2-苯并吡喃-6-甲酰胺、(3)(1S)-1-{2-[(2S)-4-(1，2-二氫-5-苊基)-2-乙基哌嗪基]乙基}-3，4-二氫-1H-2-苯并吡喃-6-甲酰胺、(4)(1S)-1-{2-[4-(1，2-二氫-5-苊基)-六氫-1H-1，4-二氮雜_-1-基]乙基}-3，4-二氫-1H-2-苯并吡喃-6-甲酰胺、(5)(1S)-1-{2-[(2R)-4-(5-苊基)-2-甲基哌嗪基]乙基}-3，4-二氫-1H-2-苯并吡喃-6-甲酰胺、(6)(1S)-1-{2-[(2R)-2-甲基-4-(1H，3H-萘并[1，8-cd]吡喃-6-基)哌嗪基]乙基}-3，4-二氫-1H-2-苯并吡喃-6-甲酰胺、(7)(1S)-1-{2-[(2R)-2-甲基-4-(1H，3H-萘并[1，8-cd]噻喃-6-基)哌嗪基]乙基}-3，4-二氫-1H-2-苯并吡喃-6-甲酰胺、(8)(1S)-1-{2-[4-(1，2-二氫-5-苊基)-1-哌啶基]乙基}-3，4-二氫-1H-2-苯并吡喃-6-甲酰胺、(9)(1S)-1-{2-[(2R)-4-(1，2-二氫-5-苊基)-2-甲基哌嗪基]乙基}-1，3-二氫-2-苯并呋喃-5-甲酰胺、
(10)(1S)-1-{2-[(2R)-4-(1，2-二氫-5-苊基)-2-甲基哌嗪基]乙基}-1，3-二氫-2-苯并呋喃-5-甲酰胺、(11)1-{2-[4-(1，2-二氫-5-苊基)-六氫-1H-1，4-二氮雜_-1-基]乙基}-1，3-二氫-2-苯并呋喃-5-甲酰胺、(12)1-({2-[(2R)-4-(6-氟-1-萘基)-2-甲基哌嗪基]乙基}-3，4-二氫-1H-2-苯并吡喃-6-基)甲胺、(13)1-({2-[(2R)-4-(6-氟-1-萘基)-2-甲基-哌嗪基]乙基}-3，4-二氫-1H-2-苯并吡喃-6-基)甲基甲酰胺、(14)N-[((1S)-1-{2-[(2R)-4-(6-氟-1-萘基)-2-甲基哌嗪基]乙基}-3，4-二氫-1H-2-苯并吡喃-6-基)甲基]乙酰胺、(15)N-[((1S)-1-{2-[(2R)-4-(6-氟-1-萘基)-2-甲基哌嗪基]乙基}-3，4-二氫-1H-2-苯并吡喃-6-基)甲基]甲磺酰胺、(16)5-[(3R)-3-甲基-4-(2-{(1S)-6-[(2-氧代-1，3-噁唑烷-3-基)甲基-3，4-二氫-1H-2-苯并吡喃-1-基}乙基)哌嗪基]-2-萘甲腈、(17)3-[((1S)-1-{2-[(2R)-4-(1，2-二氫-5-苊基)-2-甲基哌嗪基]乙基}-3，4-二氫-1H-2-苯并吡喃-6-基)甲基-1，3-噁唑烷-2-酮、(18)3-[(3R)-3-甲基-4-(2-{(1S)-6-[(2-氧代-1，3-噁唑烷-3-基)甲基-3，4-二氫-1H-2-苯并吡喃-1-基)乙基)-哌嗪基]-1-苯并噻吩-6-甲腈、(19)1-[((1S)-1-{2-[(2R)-4-(1，2-二氫-5-苊基)-2-甲基哌嗪基]乙基}-3，4-二氫-1H-2-苯并吡喃-6-基)甲基]-2-吡咯烷酮、(20)3-[(3R)-3-甲基-4-(2-{(1S)-6-[(2-氧代-1-吡咯烷基)甲基]-3，4-二氫-1H-2-苯并吡喃-1-基}乙基)哌嗪基]-1-苯并噻吩-6-甲腈、(21)(2R)-4-(1，2-二氫-5-苊基)-1-{2-[(1S)-6-(1H-咪唑-1-基甲基)-3，4-二氫-1H-2-苯并吡喃-1-基]乙基}-2-甲基哌嗪、(22)3-((3R)-4-{2-[(1S)-6-(1H-咪唑-1-基甲基)-3，4-二氫-1H-2-苯并吡喃-1-基]乙基}-3-甲基-哌嗪基)-1-苯并噻吩-6-甲腈、(23)3-((3R)-3-甲基-4-{2-[(1S)-6-(1H-吡唑-1-基甲基)-3，4-二氫-1H-2-苯并吡喃-1-基]乙基}哌嗪基)-1-苯并噻吩-6-甲腈、(24)(1S)-1-{2-[(2R)-4-(6-氟-1-萘基)-2-甲基哌嗪基]乙基}-3，4-二氫-1H-2-苯并吡喃-6-胺、(25)3-((1S)-1-{2-[(2R)-4-(6-氰基-1-萘基)-2-甲基哌嗪基]乙基}-3，4-二氫-1H-2-苯并吡喃-6-基)-1，3-噁唑烷-2-酮、(26)3-((1S)-1-{2-[(2R)-4-(1，2-二氫-5-苊基)-2-甲基哌嗪基]乙基}-3，4-二氫-1H-2-苯并吡喃-6-基)-1，3-噁唑烷-2-酮、(27)3-((1S)-1-{2-[(2R)-4-(6-氰基-1-苯并噻吩-3-基)-2-甲基哌嗪基]乙基}-3，4-二氫-1H-2-苯并吡喃-6-基)-1，3-噁唑烷-2-酮、(28)1-((1S)-1-{2-[(2R)-4-(6-氟-1-萘基)-2-甲基哌嗪基]乙基}-3，4-二氫-1H-2-苯并吡喃-6-基)-2-吡咯烷酮、(29)1-((1S)-1-{2-[(2R)-4-(6-氰基-1-萘基)-2-甲基哌嗪基]乙基}-3，4-二氫-1H-2-苯并吡喃-6-基)-2-吡咯烷酮、(30)1-((1S)-1-{2-[(2R)-4-(6-氰基-1-苯并噻吩-3-基)-2-甲基哌嗪基]乙基}-3，4-二氫-1H-2-苯并吡喃-6-基)-2-吡咯烷酮、(31)1-((1S)-1-{2-[(2R)-4-(6-氟-1-萘基)-2-甲基哌嗪基]乙基}-3，4-二氫-1H-2-苯并吡喃-6-基)-2-吖丁啶酮、(32)1-((1S)-1-{2-[(2R)-4-(6-氰基-1-萘基)-2-甲基哌嗪基]乙基}-3，4-二氫-1H-2-苯并吡喃-6-基)-2-吖丁啶酮、(33)2R)-4-(1，2-二氫-5-苊基)-1-{2-[(1S)-6-(1，1-二氧化-2-異噻唑烷基)-3，4-二氫-1H-2-苯并吡喃-1-基]乙基}-2-甲基哌嗪、(34)1-((1S)-1-{2-[(2R)-4-(6-氰基-1-苯并噻吩-3-基)-2-甲基哌嗪基]乙基}-3，4-二氫-1H-2-苯并吡喃-6-基)-2-咪唑烷酮、(35)1-((1S)-1-{2-[(2R)-4-(6-氟-1-萘基)-2-甲基哌嗪基]乙基}-3，4-二氫-1H-2-苯并吡喃-6-基)-2-咪唑烷酮、(36)1-((1S)-1-{2-[(2R)-4-(6-氰基-1-苯并噻吩-3-基)-2-甲基哌嗪基]乙基}-3，4-二氫-1H-2-苯并吡喃-6-基)-3-甲基-2-咪唑烷酮、
(37)3-((3R)-3-甲基-4-{2-[(1S)-6-(4-硫代嗎啉基)-3，4-二氫-1H-2-苯并吡喃-1-基]乙基}哌嗪基)-1-苯并噻吩-6-甲腈、(38)3-((3R)-3-甲基-4-{2-[(1S)-6-(4-嗎啉基)-3，4-二氫-1H-2-苯并吡喃-1-基]乙基}哌嗪基)-1-苯并噻吩-6-甲腈、(39)(2R)-4-(1，2-二氫-5-苊基)-2-甲基-1-{2-[(1S)-6-(1H-吡唑-1-基)-3，4-二氫-1H-2-苯并吡喃-1-基]乙基}哌嗪、(40)3-((3R)-3-甲基-4-{2-[(1S)-6-(1H-吡唑-1-基)-3，4-二氫-1H-2-苯并吡喃-1-基]乙基}哌嗪基)-1-苯并噻吩-6-甲腈、(41)(2R)-4-(1，2-二氫-5-苊基)-1-{2-[(1S)-6-(1H-咪唑-1-基)-3，4-二氫-1H-2-苯并吡喃-1-基]乙基}-2-甲基哌嗪、(42)3-((3R)-4-{2-[(1S)-6-(1H-咪唑-1-基)-3，4-二氫-1H-2-苯并吡喃-1-基]乙基}-3-甲基哌嗪基)-1-苯并噻吩-6-甲腈、(43)(2R)-4-(1，2-二氫-5-苊基)-2-甲基-1-{2-[(1S)-6-(2H-1，2，3-三唑-2-基)-3，4-二氫-1H-2-苯并吡喃-1-基]乙基}哌嗪、(44)(2R)-4-(1，2-二氫-5-苊基)-2-甲基-1-{2-[(1S)-6-(1H-1，2，3-三唑-1-基)-3，4-二氫-1H-2-苯并吡喃-1-基]乙基}哌嗪、(45)3-((3R)-3-甲基-4-{2-[(1S)-6-(2H-1，2，3-三唑-2-基)-3，4-二氫-1H-2-苯并吡喃-1-基]乙基}哌嗪基)-1-苯并噻吩-6-甲腈、(46)3-((3R)-3-甲基-4-{2-[(1S)-6-(1H-1，2，3-三唑-1-基)-3，4-二氫-1H-2-苯并吡喃-1-基]乙基}哌嗪基)-1-苯并噻吩-6-甲腈、(47)(2R)-4-(1，2-二氫-5-苊基)-2-甲基-1-{2-[(1S)-6-(1H-1，2，4-三唑-1-基)-3，4-二氫-1H-2-苯并吡喃-1-基]乙基}哌嗪、(48)3-((3R)-3-甲基-4-{2-[(1S)-6-(1H-1，2，4-三唑-1-基)-3，4-二氫-1H-2-苯并吡喃-1-基]乙基}哌嗪基)-1-苯并噻吩-6-甲腈、(49)1-((1S)-1-{2-[(2R)-4-(1，2-二氫-5-苊基)-2-甲基哌嗪基]乙基}-3，4-二氫-1H-2-苯并吡喃-6-基)-2(1H)-吡啶酮，和(50)3-((3R)-3-甲基-4-{2-[(1S)-6-(2-氧代-1(2H)-吡啶基)-3，4-二氫-1H-2-苯并吡喃-1-基]乙基}哌嗪基)-1-苯并噻吩-6-甲腈，及其藥學上可接受的鹽。
特別優(yōu)選的式(I)化合物為(1S)-1-{2-[(2R)-4-(1，2-二氫-5-苊基)-2-甲基哌嗪基]乙基}-3，4-二氫-1H-2-苯并吡喃-6-甲酰胺及其藥學上可接受的鹽。
如上所述，當然可以制備本發(fā)明化合物的各種鹽，這些鹽包括在本發(fā)明范圍內(nèi)。酸加成鹽優(yōu)選是與合適的酸形成的藥學上可接受的、非毒性鹽，如那些與無機酸或有機酸形成的鹽，其中無機酸如鹽酸、氫溴酸、硝酸、硫酸或磷酸；有機酸如有機羧酸，如乙醇酸、馬來酸、羥基馬來酸、富馬酸、蘋果酸、酒石酸、檸檬酸、水楊酸、O-乙酰氧基苯甲酸，或有機磺酸、2-羥基乙磺酸、對甲苯磺酸、萘-2-磺酸或雙乙磺酸。富馬酸鹽是最優(yōu)選的鹽。
除了所述藥學上可接受的鹽，其它鹽包括在本發(fā)明范圍中。它們可作為純化化合物、制備化合物或制備其它如藥學上可接受的酸加成鹽過程中的中間體，或可用于鑒定、表征或純化。
應理解本發(fā)明化合物可含有一個或多個不對稱碳原子，因而可以異構體形式存在。通常制得的化合物為外消旋混合物，但如果需要，可通過常規(guī)技術分離得到單獨的異構體。這些外消旋混合物和單獨的光學異構體構成本發(fā)明的部分，所述化合物以外消旋體形式或以對映異構體純形式使用。
優(yōu)選的本發(fā)明化合物具有下式的結構
其中-X-Y-、R1至R12、n和p具有上式I中定義的值，并且-W-為-CH2-、-O-或-S-，前提條件與上式I中的相同。
式Ia的化合物可含有多個不對稱碳。例如當R11和R12基不同時，可形成其它不同的異構體，如式(Ib)和(Ic)的化合物 其中-X-Y-、R1至R12、n和p的所有值與上式I中的定義相同，并且-W-為-CH2-、-O-或-S-，前提條件與上式I中的相同。所述異構體也構成本發(fā)明的一個方面。
上式(Ib)的化合物中，按照在J.March(第四版，第4章，第109頁)中規(guī)定的Cahn-Ingold-Prelog次序規(guī)則，優(yōu)選基團R11優(yōu)先于R12，由此使得R11和R12所連接的碳為R構型。特別優(yōu)選的化合物是在式(Ib)中R9、R10和R12為氫并且R11為C1-6烷基的那些化合物。
同理，當式Ia的化合物中R9和R10不同時，同樣存在異構體，如式(Id)和(Ie)的化合物
其中-X-Y-、R1至R12、n和p的所有值與上式I中的定義相同，并且-W-為-CH2-、-O-或-S-，前提條件與上式I中的相同。所述異構體也構成本發(fā)明的一個方面。
上式(Id)的化合物中，按照在J.March(第四版，第4章，第109頁)中規(guī)定的Cahn-Ingold-Prelog次序規(guī)則，優(yōu)選基團R9優(yōu)先于R10，由此使得R9和R10所連接的碳為R構型。特別優(yōu)選的化合物是在式(Id)中R9為C1-6烷基并且R10、R11和R12為氫的那些化合物。
上面詳述的優(yōu)選的立體化字也可應用于(I′)、(I″)、(I_)和(Iiv)的本發(fā)明化合物中。
本發(fā)明的化合物可通過使式(III)的化合物與式(IV)的化合物反應得到 其中L為離去基團，
其中所述取代基具有上式(I)中所定義的值。
所述反應優(yōu)選在堿如碳酸鉀存在下，在有機溶劑如極性非質(zhì)子溶劑(如乙腈)中，在20℃至100℃下進行。合適的離去基團的實例有甲磺酸根、甲苯磺酸根、三氟甲磺酸根、氯離子、溴離子和碘離子，尤其是溴離子和碘離子。
式(III)的中間體化合物可使用文獻中公知的標準方法(如在March，Advanced Organic Chemistry，第四版，第353和354頁中描述的方法)，由例如下式的相應醇制得 式(IV)的化合物可通過本領域各種眾所周知的方法制得。取代的3-(1，2，3，6-四氫-4-吡啶基)-1H-吲哚，氟取代的-3-(4-哌啶基)-1H-吲哚和(3R)-6-氟-3-(3-吡咯烷基)-1H-吲哚可使用在歐洲專利申請EP-A0897921以及WO專利申請WO 99/58525和WO 00/02341中描述的方法制備。取代和非取代的4-(1-萘基)-1，2，3，6-四氫吡啶和4-(1-萘基)哌啶可使用USA專利5,472,966、5,250,544和5,292,711中描述的方法制備。取代和非取代的1-(1-萘基)哌嗪可使用在USA專利5,166,156中描述的方法制備。(2R，4S)-2-甲基-4-(2-萘基)哌啶使用在Med.Chem.Res.(1997)，7(4)，207-218中提及的方法制備。取代和非取代的4-(1-苯并吡喃-3-基)-1，2，3，6-四氫吡啶和4-(1-苯并吡喃-3-基)哌啶使用在EP-A 0466585或日本專利JP 2000086603中描述的方法制備。6-氟-3-(1，2，3，6-四氫-4-吡啶基)-1，2-苯并異噁唑可按照USA專利US3,678,062的方法制備。取代和非取代的6-氟-1-3-(1，2，3，6-四氫-4-吡啶基)-1H-吲唑可按照EP-A 0135781中描述的方法制備。4-(噻吩并[3，2-b]吡咯-6-基)-1，2，3，6-四氫吡啶可參照Heterocycl.Commun，(1999)，5(4)305-310的方法制備。取代和非取代的4-(1-苯并噻吩-7-基)-1，2，3，6-四氫吡啶和4-(4-氟-1-苯并吡喃-7-基)-1，2，3，6-四氫-吡啶可按照在WO 00/00198中描述的方法制備。甲磺酸6-取代的2-[3，4-二氫-1H-2-苯并吡喃-1-基]乙酯可按照在WO 95/18118中描述的方法制備。5-甲氧基-3-(1，2，3，6-四氫-4-吡啶基)-1H-吲哚可由TocrisCookson得到。3-[2-(4-哌啶基)乙基]-1H-吲哚可使用在J.Med.Chem.1993，36(15)，2242和J.Med.Chem，36(9)1194中描述的方法制備。
其中R10為-CH2-OR20和X-Y-為 的式(IV)化合物可按照以下合成方案制備
在上述方案中，氮原子可按照Greene和Wuts的ProtectingGroups in Organic Synthesis(第三版，John Wiley&Sons)中描述的方法，用合適的保護基如N-叔丁氧基羰基(BOC)或任何其它合適的基團保護，接著將所述酸部分還原為醇，將所述醇烷基化并再將所述氮原子脫保護。
隨后使未保護的哌啶與式Z-Liii的化合物在鈀催化劑如乙酸鈀，BINAP((R-2，2’-雙(二苯基膦)-1，1′-聯(lián)萘)，和堿如碳酸銫存在下反應。
所述氮基團可在堿如例如氫氧化鈉存在下，在有機溶劑如乙醇中，與二碳酸二叔丁酯反應，從而被BOC保護基保護。
所述還原反應優(yōu)選在還原劑如硼烷二甲硫醚存在下，在有機溶劑如TGF中，在0℃至室溫下進行。
烷基化反應優(yōu)選在有機溶劑如DMF中，在堿如氫化鈉和烷基化試劑如碘代甲烷(對于其中R20為甲基的化合物而言)進行。
式(V)中R7和R8為氫的化合物可例如由具有下式結構的適當?shù)孽ブ苽?br> 其中R為C1-6烷基。這種酯可在合適的有機溶劑如四氫呋喃(THF)中被還原劑如硼氫化鋰或氫化鋁鋰還原。
式(V)中R1為-CONR13R14的化合物可由具有下式結構的合適的鹵代醇制備 其中R′為鹵基，如氯基、溴基或碘基。這種醇使用與上述相同的條件制備。隨后，如在Greene和Wuts的Protecting Groups inOrganic Synthesis(第三版，John Wiley&Sons)中描述的方法，用合適的保護基保護所述醇。優(yōu)選的保護基為甲硅烷氧基保護基，如叔丁基二甲基甲硅烷基。
隨后所述鹵素通過形成相應的羧基并接著與式HNR13R14的適當胺縮合，轉化為相應的酰胺(-CONR13R14)。所述羧基通過在合適的有機溶劑如THF中，使中間體有機鋰反應劑與二氧化碳反應形成。隨后與式HNR13R14的適當胺的縮合在偶聯(lián)劑如羰基二咪唑(CDI)存在下，在合適的溶劑如二噁烷中進行。
類似地，可通過上述有機鋰反應劑與異氰酸三甲基甲硅烷基酯反應，將所述鹵素通過一步反應而轉化為相應的酰氨基。
或者，所述鹵素可通過以下步驟轉化為相應的酰氨基首先在鈀催化劑(如三(二亞芐基丙酮)合二鈀)和膦配體(如三叔丁基膦)的存在下，在合適的溶劑(如二噁烷，通常在回流下)，使所述鹵素與無機氰化物如氰化鋅反應；接著在堿性條件(如過氧化氫及碳酸鉀)下，在合適的溶劑(如DMSO的甲醇溶液)中，將所得的腈水解為酰胺。在該轉化過程中，不需要保護醇官能團。
隨后，使用文獻中公知的標準方法，如在Grene和Wuts的Protecting Groups in Organic Synthesis(第三版，John Wiley & Sons)中描述的方法，將所述醇脫保護。
式(VI)中 為 且R5和R6為氫的化合物可如以下方案1所述，由式(VII的合適的酮制備。
方案1在堿(如氫化鈉)存在下，在合適的溶劑(如THF)中，這些酮與活性內(nèi)鎓鹽，如式(RiiO)2P(O)CH2CO2Riii(其中Rii和Riii各自為C1-6烷基)的膦酸鹽反應，形成相應的不飽和酯(VIII)。所述烯烴例如通過在如披鈀碳等催化劑存在下，在合適溶劑如乙醇或甲醇中氫化而被還原。
如以上方案1所示，式(IX)的不飽和酯可通過式(VIII)的相應的不飽和酯的異構化制備。該反應在合適的堿(如甲基鈉)存在下，在合適的溶劑(如THF)中進行。
式(VI)中 為 的化合物可如方案2所示，由式(X)的合適內(nèi)酯制備。
方案2在合適溶劑如二氯甲烷中，使用還原劑如氫化二異丁基鋁(DIBAL)將這些內(nèi)酯還原而轉化為相應的半縮醛，接著用合適的保護基如乙酸酯保護所述中間體半縮醛。在路易酸如三氟甲磺酸三甲基甲硅烷基酯存在下，使所述經(jīng)保護的半縮醛與衍生自式Li-CH2-CO2R(其中Li為鹵基如溴基或碘基，并且R具有如上定義的值)的合適的有機鋅酸反應，形成式(VI)ii的酯。
或者，在堿(如碳酸銫)存在下，在合適的溶劑(如THF)中，使所述半縮醛直接與活性內(nèi)鎓鹽(如式(RiiO)2P(O)CH2CO2Riii，其中Rii和Riii各自為C1-6烷基)反應，得到相應的酯(VI)ii。可使用上述方法將這類酯轉化為相應的醇?；蛘?，可在酸性條件下將它們水解成酸，接著形成混合酸酐，最終進行這種混合酸酐的還原得到相應的式(V)ii的醇。
或者，上述n為2的化合物可通過在路易斯酸如四氯化鈦存在下，在合適的溶劑如二氯甲烷中，由相應的式(XII)的苯基醇與適當?shù)氖紺HO-CH2-COORiv的醛或其相應式(RvO)2CH-CH2-COOR的縮醛(其中Riv和Rv各自獨立為C1-C6烷基)的標準酸催化環(huán)化合成，反應參見以下方案3 方案3式(V)中 為 的化合物可如方案4所示，由式(XIII)的適當?shù)泥苽?br> 方案4通過還原，如通過在甲酸銨和合適的催化劑如披鈀碳存在下，在合適的溶劑如甲醇中，將這類喹啉還原為相應的1，2，3，4-四氫喹啉。接著在合適的堿如氫化鈉存在下，在合適的溶劑如二甲基甲酰胺(DMF)中，用烯丙基鹵烷基化所述四氫喹啉。隨后通過如臭氧解將所述烯丙基的雙鍵裂解。用合適的還原劑如硼氫化鈉將所形成的中間體臭氧化物還原，得到相應的醇。或者，可在合適的還原劑如硼氫化鈉存在下，采用如四氧化鋨和過氧化鈉將這種雙鍵裂解。
式(V)中 為 的化合物可如方案5所示，由合適的式(XVI)的2-氧代-1，2，3，4-四氫喹啉制得 方案5
這種2-氧代-1，2，3，4-四氫喹啉可在合適堿如氫化鈉存在下，在合適溶劑如二甲基甲酰胺(DMF)中，用烯丙基鹵如烯丙基溴烷基化。使用上述方法可將所述烯丙基轉化為相應的醇。
本發(fā)明化合物還可通過使相應的式(XIX)的胺與式Z-Liii(其中Liii為離去基團，如三氟甲磺酸根或鹵離子(如溴離子或碘離子))的化合物反應合成。
方案6這種反應通常在鈀催化劑(如乙酸鈀)和堿(如叔丁醇鉀)存在下進行。
一些通式Z-Liii的中間體(其中Liii為鹵基，如溴基)可通過商業(yè)渠道購得?；蛘?，它們可由已知的文獻方法合成得到，例如通過用NBS溴化相應的芳基得到。其中Liii為三氟甲磺酸鹽的中間體可使用本領域已知的方法制得，如在三氟甲磺酸酐中，由相應的酮制得。在方案7中，采用其中Z為(i)和(xii)的化合物來舉例說明這種中間體，但應理解，這種方法可用于其中Z取任何值的化合物。還應理解，對于其中Z為(xxi)至(xxv)的化合物而言，在任何這些過程中，必須將連接基-T-保護，對于其中-T-為C(O)-或-CH＝CH-的化合物更是如此。
方案7式(I)中R1為 的化合物可由相應的式(V)v的酰胺中間體合成得到，在式(V)v的酰胺中間體中，醇部分采用適當?shù)谋Ｗo基P保護，如用在Greene和Wuts，Protecting in Organic Synthesis，第三版，John Wiley&Sons中所述的方法進行。
這種中間體通過在合適的溶劑(如甲苯)中與二甲基甲酰胺縮二甲醇反應，接著在合適的溶劑(如甲醇)中與相應的式R13-NH-NH2的肼反應而被環(huán)化。隨后使用本領域已知的方法(Grene和Wuts，Protecting in Organic Synthesis，第三版，John Wiley & Sons中所述的方法)將所述醇脫保護。
方案8如上所述，本發(fā)明的化合物可具有不對稱中心。因此，所述化合物如式Ia的化合物可按照合成通式I的那些化合物的類似方法，使式(IIIa)的化合物與式(IV)的化合物反應制備 其中n和R1至R8具有上式I中定義的值，-W-為-CH2-、-O-或-S-，和Liv為離去基團。
該反應優(yōu)選使用與上述相同的條件進行，如在堿(如碳酸鉀)存在下，在有機溶劑(如極性非質(zhì)子溶劑，如乙腈)中，在20℃至100℃下進行。合適的離去基團的例子有甲磺酸根、甲苯磺酸根、三氟甲磺酸根、氯離子、溴離子和碘離子。
式(IIIa)的中間體化合物可例如由下式的相應的醇制得 其中所述取代基與上式(IIIa)中的定義相同。該反應可按照標準方法，如在March的Advanced Organic Chemistry，第四版，如第353至354頁中描述的方法進行。
所述式(Va)的醇可通過已知文獻中的方法，如TenBrink等，J.Med.Chem.，1996，39，2435-2437中描述的方法制備。
同樣，本發(fā)明的存在兩個不對稱碳原子的化合物，如式(Ib)的化合物可通過使相應的手性中間體如式(IIIa)的化合物與下式的化合物反應制得 或?qū)τ谑?Ic)的化合物，通過使式(IIIa)的化合物與下式的化合物反應制得
其中所述取代基具有上述(Ib)和(Ic)中定義的值。
所述反應優(yōu)選在堿(碳酸鉀)存在下，在有機溶劑(如極性非質(zhì)子溶劑，如乙腈)中，在20℃至100℃下進行。合適的離去基團的例子有甲磺酸根、甲苯磺酸根、三氟甲磺酸根、氯離子、溴離子和碘離子。
應理解式(Ib)和(Ic)的化合物還可通過以下步驟制得制備外消旋混合物形式的式(Ia)化合物，接著分離出相應的異構體。
式(IVa)中-X-Y-為-N(Z)-CH2-的中間體可通過使下式的未保護的哌嗪與式Z-Liii的化合物反應合成得到 這種反應通常在鈀催化劑(如乙酸鈀，BINAP((R)-2，2’-雙(二苯基膦)-1，1’-聯(lián)萘))和堿(如碳酸銫)存在下進行。
同樣，式(IVb)中-X-Y-為-N(Z)-CH2-的中間體可通過在上述相同反應條件下，使下式的未保護的哌嗪與式Z-Liii的化合物反應合成得到
以下進一步舉例說明制備式(IVa)的中間體的方法。所述方法中，對于方法(a)至(1)，以其中-X-Y-為-N(Z)-CH2-的化合物為例，而對于方法(m)，以其中-X-Y-為-C(Q)(Z)-CH2-的化合物為例，其中Z具有不同的取值和多個取代方案。另外，方法(n)至(s)舉例說明制備具有不同R1值的式(IIIa)的中間體的方法。式(IVa)的任何不同的中間體可用于制備所述原料并可同樣地用于得到相應的式(IVb)的中間體。除非另有聲明，否則，它們使用在上述條件下，使未保護的哌嗪與式Z-Liii的化合物反應的共同步驟。
方法a)方法a)式(IVa)中Z為(xii)a和R16為CN的中間體可按照以下所示的方案，通過將萘甲酸轉化為相應的萘甲腈，隨后如上所述與未保護的哌嗪反應制備
最后一步反應優(yōu)選在溶劑如甲苯中，在鈀催化劑(如三(二亞芐基丙酮)合二鈀(0)，(R)-2，2’-雙(二苯基膦)-1，1′-聯(lián)萘(BINAP))和堿(如叔丁醇鉀)存在下進行。
使用本領域已知的通用方法將所述酸部分轉化為腈，例如所述反應可在活性試劑如甲磺酰氯存在下，在有機溶劑(如吡啶)中使所述活性中間體與氨反應進行。再加入甲磺酰氯將所述中間體酰胺脫水，得到腈。
方法b)式(IVa)中Z為(xii)a和R19為Cl的中間體可按照以下所示的方案，通過將醇轉化為合適的離去基團Liii，隨后如上所述與未保護的哌嗪反應來制備
當所述Liii基團為三氟甲磺酸根，所述醇的反應可如在有機溶劑(如THF)中，在堿(如叔丁醇鈉)和三氟甲磺酸化試劑(如N-苯基三氟甲磺酰亞胺)存在下進行。
方法c)式(IVa)中Z為(xii)a和R19為CN的中間體可按照以下所示的方案，通過將相應的氨基萘甲腈的氨基轉化為合適的離去基團Liii，隨后如上所述與未保護的哌嗪反應制備 當所述Liii基團為鹵離子，所述醇的反應可如在鹵化亞銅(I)和亞硝酸存在下進行，其中所述亞硝酸由亞硝酸鈉水溶液和酸(如氫氯酸)的混合物制得。
方法d)式(IVa)中Z為(xii)a以及R16和R19均為F的中間體可按照以下所示的方案制備
將碘基引入萘環(huán)中，接著用合適的保護基P保護氮原子，將所述碘基轉化為氟基并最終脫保護。
碘基的引入優(yōu)選使用通用的碘化條件，如在四氟硼酸雙(吡啶)碘鎓(I)和四氟硼酸存在下，在有機溶劑(如二氯甲烷)中進行。
所述氮原子可使用在Greene和Wuts，Protectomg in OrganicSynthesis，第三版，John Wiley & Sons中描述的通用條件進行保護。合適的保護基的例子有CBZ。所述保護基可按照同樣在Greene和Wuts，Protectong in Organic Synthesis，第三版，John Wiley & Sons中所述的方法進行裂解。
在N-氟代苯磺酰亞胺和堿(如叔丁基鋰)存在下，在有機溶劑(如四氫呋喃)中，將所述碘基轉化為氟基。
式(IVa)中Z為(xii)a和R16為F且R19為CN的中間體可按照以下所示的方案，通過將所述碘基轉化為相應的腈基制備
所述反應優(yōu)選在氰化物(如氰化鉀)，催化劑(如碘化亞銅(I))和鈀催化劑(如四(三苯基膦合鈀(0))存在下，在有機溶劑(如四氫呋喃)中進行。優(yōu)選將反應混合物加熱，如在約100℃下加熱。
方法e)式(IVa)中Z為(xii)a以及R16和R19均為甲基的中間體可按照以下所示的方案制備 其中1H，3H-萘并[1，8-cd]吡喃-1，3-二酮被還原為相應的1H，3H-萘并[1，8-cd]吡喃。隨后將所述1H，3H-萘并[1，8-cd]吡喃開環(huán)，得到相應的雙(溴代甲基)萘衍生物，該衍生物接著被轉化為二甲基化合物。如上進行與相應的未保護哌嗪的反應。
優(yōu)選在還原劑(如硼氫化鈉)存在下，在有機溶劑(如乙醇)中進行還原，接著在有機溶劑(如二氯甲烷)中，在還原劑(如三乙基甲硅烷)存在下，與酸(如三氟乙酸)反應。
所述吡喃環(huán)的開環(huán)優(yōu)選在反應劑(三溴化硼)存在下，在回流的有機溶劑(如二氯甲烷)中進行。
所述二甲基化合物優(yōu)選在還原劑(如硼氫化鈉)和活化劑(如硝酸銀)存在下，在有機溶劑(如二甲基甲酰胺)中制備。
方法f)式(IVa)中Z為(xii)a且R16為F的中間體可按照以下所示的方案制備 其中按照Greene和Wuts，Protecting in Organic Synthesis，第三版，John Wiley & Sons中所述的方法，用合適的醇保護基P″將所述萘酚化合物保護，接著將溴基轉化為氟基。隨后將所述醇脫保護，轉化為合適的離去基團Liii，接著按照上述方法與相應的未保護的哌嗪反應。
所述醇可使用如在Greene和Wuts，Protecting in OrganicSynthesis，第三版，John Wiley & Sons中描述的通用條件進行保護。合適的保護基有例如叔丁基二甲基甲硅烷。所述保護基可按照同樣在Greene和Wuts，Protecting in Organic Synthesis，第三版，John Wiley&Sons中所述的方法進行裂解。
在N-氟代苯磺酰亞胺和堿(如叔丁基鋰)存在下，在有機溶劑(如四氫呋喃)中，將所述溴基轉化為氟基。
醇轉化為合適的離去基團(如三氟甲磺酸根)可在有機溶劑(如THF)中，在堿(如叔丁醇鈉)和三氟甲磺酸化試劑(如N-苯基三氟甲磺酰亞胺)存在下進行。
方法g)式(IVa)中Z為(xii)a和R16為Cl的中間體可按照以下所示的方案，通過將醇轉化為合適的離去基團Liii，將氨基轉變成氯基，隨后如上所述與未保護的哌嗪反應制備 當所述Liii基團為三氟甲磺酸根，第一步反應可如在有機溶劑(如THF)中，在堿(如叔丁醇鈉)和三氟甲磺酸化試劑(如N-苯基三氟甲磺酰亞胺)存在下進行。
優(yōu)選所述氨基與氯化亞銅(I)和亞硝酸反應，其中亞硝酸由亞硝酸鈉水溶液與酸(如氫氯酸)反應制得。
方法h)式(IVa)中Z為(xii)a和R16為CN的中間體可按照以下所示的方案，通過將所述醇轉化為合適的離去基團Lv，將醚脫保護得到醇，用腈基團取代Lv，將所述醇轉化為合適的離去基團Liii，隨后如上所述與未保護的哌嗪反應制備 在將醇轉化為合適的離去基團Liii和Lv中，當Liii和Lv為三氟甲磺酸根時，該轉化可例如在有機溶劑(如THF)中，在堿(如叔丁醇鈉)和三氟甲磺酸化試劑(如N-苯基三氟甲磺酰亞胺)存在下進行。
所述甲基醚可在合適的有機溶劑(如二氯甲烷)中用三溴化硼脫保護。
用腈基團置換Lv的反應優(yōu)選通過在合適的有機溶劑(如DME)中，在氰化物(如氫化鋅)和鈀催化劑(如四(三苯基膦)合鈀(0))存在下加熱所述化合物進行。
方法i)
式(IVa)中Z為(xxi)，m和s均為1且-T-為-O-的中間體可按照以下所示的方案制備 其中將1H，3H-萘并[1，8-cd]吡喃-1，3-二酮還原為相應的1H，3H-萘并[1，8-cd]吡喃，隨后如上所述與未保護的哌嗪反應。
所述還原反應優(yōu)選在還原劑(如硼氫化鈉)存在下，在有機溶劑(如乙醇)中進行，接著在有機溶劑(如二氯甲烷)中，在離子還原劑(如三乙基甲硅烷)存在下，與酸(如三氟乙酸)反應。
方法j)式(IVa)中Z為(xxi)且T-為-CH2-的中間體可按照以下以m為1、s為0和Liii為合適的離去基團(如溴離子)的化合物為例的方案，通過使相應的5-溴-1，2-二氫苊與相應的未保護的哌嗪進行如上所述的反應制備 方法k)
式(IVa)中Z為(xxi)，m和s均為0且-T-為-CH＝CH-的中間體可按照以下所示的方案，由相應的1，2-二氫苊制備 其中在合適的反應劑(如DDQ)存在下，在合適的溶劑(如二氯甲烷)中將所述1，2-二氫苊芳香化，接著如上所述與相應的未保護的哌嗪反應。
方法l)式(IVa)中Z為(xxi)，m和s均為1且-T-為-S-的中間體可按照以下所示的方案制備 其中將雙(溴甲基)萘中間體(如上述)環(huán)化得到噻喃環(huán)，接著如上所述與相應的未保護的哌嗪反應。
所述環(huán)化優(yōu)選在有機溶劑(如二甲基甲酰胺)中，用硫化物(如無水硫化鈉)進行。
式I中Z為(xxi)，m為0，s為1且-T-為-C(O)-的化合物可按照以下所示的方案，由相應的1，2-二氫苊-1-醇制備
方法m)式(IVa)中-X-Y-為 Q為氫并且Z為例如(xii)a的中間體可按照以下方案進行制備
其中通過使Z-Lvi化合物(其中Lvi為合適的離去基團如三氟甲磺酸根)與N-保護的4-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧雜硼雜環(huán)己烷-2-基)-3，6-二氫-1(2H)-吡啶(可按照Paul R.Eastwood在Tetrahedron Letters，2000，41，3705-3708中描述的方法合成)反應。該反應在堿(如碳酸鉀)和鈀催化劑(如二氯·雙(二苯基膦)-二茂鐵合鈀(II))存在下，在合適的溶劑(如DMF)中進行，得到相應的保護的3，6-二氫-1(2H)-吡啶，將該產(chǎn)物還原為相應的保護的哌啶，隨后脫保護。
所述哌啶化合物可通過在鈀催化劑(如披鈀碳)存在下，在合適的溶劑(如甲醇)中，用氫還原制備。
哌啶的脫保護可根據(jù)所用的氮保護基團(P)的不同而采用不同方法進行。合適的保護基在Greene和Wuts，Protecting in OrganicSynthesis，第三版，John Wiley & Sons中有描述，它們包括叔丁氧基羰基(BOC)，該基團可例如在合適的溶劑(如二氯甲烷)中，在三氟乙酸存在下脫保護。
方法n)式(IIIa)其中R1為下式的中間體可由相應的保護的式(Va)的醇，在Greene和Wuts，Protecting in Organic Synthesis，第三版，John Wiley& Sons中所描述的合適條件下脫保護制備
合適的保護基(P′)同樣見述于上述參考文獻，包括叔丁基二甲基甲硅烷基。所述式(Va)的各種醇可按照以下方案，通過與相應的二氧雜硼烷環(huán)己烷基吡啶反應制備 其中Lvii為合適的離去基團如溴離子。該反應優(yōu)選在合適的溶劑(如甲苯)中，在鈀催化劑(如四(三苯基膦)合鈀和合適的堿(如氫氧化鉀)存在下進行。
方法o)式(IIIa)中R1為SO2NR13R14的中間體可通過在Greene和Wuts，Protecting in Organic Synthesis，第三版，John Wiley & Sons中所述的條件下，將相應的保護的式(Va)ii的醇脫保護制得。合適的保護基(P′)同樣見述于上述參考文獻，包括叔丁基二甲基甲硅烷基。所述式(Va)ii的各種醇可按照以下方案，通過形成相應的磺酰胺制備 其中Lvii為合適的離去基團如溴離子。該反應優(yōu)選在合適的溶劑(如四氫呋喃)中，在二氧化硫和合適的堿(如正丁基鋰)存在下進行。接著在合適的溶劑(如二氯甲烷)中，在N-氯代琥珀酰亞胺和相應的胺(HNR13R14)存在下進行。
方法p)式(IIIa)中R1為-(CH2)t-R21′，t為0和R21′為保護的氨基的中間體可按照以下所示方案，由相應的保護的式(Vb)的醇制得 其中Lvii為合適的離去基團如溴離子。在該方案中，使所述醇與合適的亞胺(如二苯甲酮亞胺)反應。合適的保護基(P)′在Greene和Wuts，Protecting in Organic Synthesis，第三版，John Wiley & Sons中有描述，它們包括叔丁基二甲基甲硅烷基。所述保護的醇按照同樣在上述參考文獻中描述的合適條件進行脫保護，隨后轉化為式(IIIa)i的中間體。
使用上述的標準條件，使所述式(IIIa)i的中間體與相應的未保護的哌嗪進行如上所述的反應。最后一步是將保護的氨基脫保護得到相應的游離的式(If)的氨基化合物。
Lvii基團的置換反應優(yōu)選在合適的溶劑(如甲苯)中，在催化劑(如三(二亞芐基-丙酮)合二鈀)，合適的配體(如BINAP)和合適的堿(如叔丁醇鈉)存在下進行。
所述氨基的脫保護優(yōu)選在溫和的堿性條件下(如在鹽酸羥胺和乙酸鈉存在下)，在合適的溶劑(如甲醇)中進行。
式(If)的化合物可用作合成式I中R1為-(CH2)t-R21，其中t為0且R21為下式的化合物的中間體 該合成按照以下所示的方案，在合適的堿(如吡啶)存在下，在合適的溶劑(如DMF)中，使式(If)的化合物與Lviii-CH2-(CH2)v-CH2-O-CO-Lix其中Lviii和Lix均為合適的離去基團，如氯離子)反應
方法q)式(IIIa)中R1為-CH2-R21的中間體可按照以下所示的方案，由相應的保護的式(Vb)的醇制備
其中Lvii和LX為合適的離去基團，P′為如在Greene和Wuts，Protectingin Organic Synthesis，第三版，John Wiley & Sons中所述的合適的醇保護基，如叔丁基二甲基甲硅烷基。
通過在合適的堿(如叔丁基鋰)存在下，在合適的溶劑(如THF)中，使中間體(Vb)與二甲基甲酰胺反應而將其轉化為相應甲醛。在合適的溶劑(如乙醇)中，使用如硼氫化鈉等標準還原劑將所述醛還原為相應的醇。將所得的伯醇轉化為合適的離去基團Lx，如在甲磺酰氯和合適的堿(如三乙胺)存在下，轉化為甲磺酸根。所述甲磺酸根隨后在合適的堿(如氫化鈉)存在下，在合適的溶劑(如DMF)中被相應的含氮化合物HR21置換。
方法r)式(IIIa)中R1為-(CH2)t-R21，t為0和R21為下式的中間體 或 可按照以下所示的方案，由相應的保護的式(Vb)的醇制備
其中Lvii為合適的離去基團，如溴離子、氯離子、碘離子或甲磺酸根。P′為合適的醇保護基，如在Greene和Wuts，Protecting in OrganicSynthesis，第三版，John Wiley & Sons中描述的醇保護基，如叔丁基二甲基甲硅烷基。
中間體(Vb)的Lvii通過在合適的溶劑(如DMF)中，在催化量的碘化亞銅和合適的堿(如碳酸鉀)存在下與相應的三唑反應而被置換。
應理解上述反應方案是以其中醇已被保護的化合物為例進行說明，但對于相應的未保護的醇(其中P′為氫)同樣適用。
方法s)式(IIIa)中R1為-(CH2)t-R21，t為0和R21為下式的中間體可由相應的保護的式(Vb)的醇制備 所述制備按照以下所示的方案進行，其中的化合物中R21為2-咪唑烷酮 其中Lvii為合適的離去基團，如溴離子、氯離子、碘離子或甲磺酸根。P′為合適的醇保護基，如在Greene和Wuts，Protecting in OrganicSynthesis，第三版，John Wiley & Sons中描述的醇保護基，如叔丁基二甲基甲硅烷基。
中間體(Vb)的Lvii通過在合適的溶劑(如DMF)中，在催化量的碘化亞銅和合適的堿(如碳酸鉀)存在下與相應的咪唑烷酮反應而被置換。
應理解上述反應方案是以其中醇已被保護的化合物為例進行說明，但對于相應的未保護的醇(其中P′為氫)同樣適用。
或者，式I中R1為-(CH2)t-R21和t為0的化合物可按照以下所示的方案，由式(IIIa)ii的化合物反應得到
其中Lxi和Lxii為合適的離去基團。使中間體(IIIa)ii與式(IVa)的化合物按照上述標準方法進行反應，得到式(Ig)的化合物。在合適的溶劑(如甲苯)中，在合適的催化劑(如三(二亞芐基丙酮)合二鈀)，合適的配體(如BINAP)以及合適的堿(如碳酸銫)存在下，使中間體(Ig)的Lxi與HR21反應而轉化為R21。
同樣，式I中R1為-(CH2)t-R21和t為1的化合物可按照以下所示方案，由相應的腈制得
其中Lxiii為合適的離去基團，如溴離子、氯離子、碘離子或甲磺酸根。使用上述標準方法將所述離去基團轉化為腈?？蓪⒂坞x醇轉化為合適的離去基團，該離去基團可被式(IVa)的化合物置換。
或者，可使用文獻中已知的標準氧化方法，將所述醇氧化成相應的醛，接著使用上述標準條件，在未保護的哌嗪存在下，進行環(huán)化胺化。隨后在如氫化鋁鋰等合適的還原劑存在下將所述腈還原為相應的胺。如在以上方法(p)中所示，可通過在Lviii-CH2-(CH2)v-CH2-O-CO-Lix存在下進行環(huán)化，將所述胺轉化為幾種R21取代基，如
如上所示，在任何芳環(huán)上的取代基如R1和R2可在原料中存在或在制備產(chǎn)物化合物過程任何合適的階段引入。如果需要，可在反應過程中將所述取代基保護。
已說明本發(fā)明化合物對5-羥色胺(5-HT 1D受體)有活性。它們的結合活性由Pullar I.A.等的European Journal of Pharmacology，407(2000)，39-40中描述的測試證實。
如上所述，本發(fā)明的化合物及其藥學上可接受的鹽具有有用的神經(jīng)中樞系統(tǒng)活性。如下實驗顯示，它們提高了豚鼠皮質(zhì)切片的含氘5-HT的釋放。
將取自雄性豚鼠大腦的皮質(zhì)切片在37℃下，用50nM[3H]-5-HT培養(yǎng)30分鐘。將所述切片在含1μm帕羅西汀的基礎緩沖液洗滌，隨后轉移至中籃架。該籃架用于在洗滌緩沖液與釋放緩沖液間轉移的組織，這些緩沖液均含有1μm帕羅西汀。
為了得到穩(wěn)定的基線釋放，將所述切片在緩沖液中培養(yǎng)11分鐘，隨后轉移至第二個含緩沖液的試管中4分鐘。培養(yǎng)后，再次將它們轉移到已將其中的NaCl等摩爾量置換成KCl(濃度為30mM，釋放樣品)的緩沖液中4分鐘。
通過液體閃爍光譜評價組織樣品中的氚和取自三個培養(yǎng)階段的緩沖液中的氚。在三個培養(yǎng)階段中均存在測試化合物。本發(fā)明化合物增強了5-HT的釋放。
本發(fā)明化合物為5-羥色胺重吸收抑制劑，具有較好的活性，例如，通過在Carroll等所介紹的實驗(J.Med.Chem(1993)，36，2886-2890)，測定本發(fā)明化合物競爭性地抑制選擇性5-羥色胺重吸收抑制劑對5-羥色胺轉運體結合的內(nèi)在活性。這些結果也由體內(nèi)實驗確證，其中，通過給予5-HTP和單胺氧化酶抑制劑(MAOI)如甲丙芐胺，測定本發(fā)明化合物對小鼠的行為綜合征的作用，見Chritensen，A.V.等，Eur.J.Pharmaco1.41，153-162(1977)。
從本發(fā)明化合物對5-羥色胺受體的選擇性親和力的角度考慮，它們適用于治療下述各種與哺乳動物中5-羥色胺機能障礙有關的病癥，包括中樞神經(jīng)系統(tǒng)疾病，如抑郁癥、雙相性精神障礙、焦慮、肥胖、飲食障礙如厭食及食欲過盛、酒精中毒、疼痛、高血壓、衰老、記憶丟失、性機能障礙、精神疾病、精神分裂癥、胃腸疾病、頭痛、心血管疾病、吸煙戒斷癥(cessation)、癲癇、藥物濫用及成癮、嘔吐、阿爾茨海默氏病和睡眠失調(diào)。本發(fā)明化合物主要用于治療抑郁或焦慮，或者伴有抑郁或焦慮癥狀的疾病。
因此，本發(fā)明包括式I化合物或其藥學上可接受的鹽在制備用于治療與哺乳動物中5-羥色胺機能障礙有關的疾病，包括上述任何疾病的藥物中的用途。
本發(fā)明化合物在較廣的劑量范圍內(nèi)是有效的，實際給藥劑量取決于這些因素如所用的具體化合物、治療的病癥和治療動物的類型及體積。然而，一般所需劑量在每日0.001-20mg/kg的范圍內(nèi)，如每日0.01-20mg/kg。例如，在治療成人時，所用劑量可為每日0.5-100或200mg。
一般本發(fā)明化合物經(jīng)口服或注射給藥，為此目的，所述化合物通常以藥用組合物的形式應用。這種組合物以藥學領域公知的方法制備，并且至少包括一種活性化合物。
因此，本發(fā)明包括含式(1)化合物活性成分或其藥學上可接受的鹽，并伴有藥學上可接受的稀釋劑或載體的藥用組合物。在制備本發(fā)明組合物時，一般將所述活性成分與載體混合，或通過載體稀釋，或者封閉于可以是膠囊、小囊、紙或其它容器的載體中。當然可以使用多于一種的活性成分或賦形劑。所述賦形劑可以是固體、半固體或液體物質(zhì)，該物質(zhì)作為活性成分的載體、賦形劑或介質(zhì)。合適的賦形劑的一些例子為乳糖、葡萄糖、蔗糖、山梨糖、甘露醇、淀粉、金合歡膠、磷酸鈣、藻酸鹽、黃芪膠、明膠、糖漿、甲基纖維素、羥基苯甲酸甲酯和丙酯、滑石粉、硬脂酸鎂或油。如果需要，本發(fā)明組合物可以如此制備，以便提供在給予患者藥物后可以快釋，控釋或緩釋所述活性成分。
根據(jù)給藥途徑，前述組合物可以制劑成用于口服的片劑、膠囊劑或懸浮劑及注射溶液或非腸道使用的懸浮劑或用作栓劑.優(yōu)選所述組合物以劑量單位形式制劑，每劑量含活性成分0.5-100mg，更常用為1-100mg。
下述制備方法和實施例舉例說明本發(fā)明化合物的合成途徑。
制備(1S)-1-(2-羥乙基)-3，4-二氫-1H-2-苯并吡喃-6-甲酰胺方法Aa)2-(6-溴-3，4-二氫-1H-2-苯并吡喃-1-基)乙酸乙酯在氮氣氣氛中，將3-溴代苯乙醇(15g，74.6mmol)和3，3-二乙氧基丙酸乙酯(17.1g，89.9mmol)的二氯甲烷溶液(60mL)冷卻至-10℃，并用4N四氯化鈦的二氯甲烷溶液(61.5ml，3.3當量)處理15分鐘。隨后使所述反應混合物升溫至室溫。經(jīng)HPLC分析等分試樣表明在環(huán)境溫度下3小時后反應已經(jīng)完全。接著將所述反應混合物冷卻至0℃，緩慢加入水(15分鐘內(nèi))，保持溫度在0℃至10℃間。將所得混合物再攪拌15分鐘，分離各層。依次用水(60mL)、0.5NNaOH(80mL)和鹽水(80mL)洗滌后，將有機層真空濃縮，得到油狀的題述化合物。
b)2-(6-溴-3，4-二氫-1H-2-苯并吡喃-1-基)乙酸將2-(6-溴-3，4-二氫-1H-2-苯并吡喃-1-基)乙酸乙酯(20g，66.9mmol)溶解在無水乙醇(40mL)中。將混合物冷卻至0℃并在5分鐘內(nèi)加入4NNaOH(22mL)。隨后將反應混合物在室溫下攪拌1.5小時。加入水(22mL)，所得溶液用二氯甲烷(70mL)洗滌。收集水層并用6NHCl(17mL)酸化，用二氯甲烷(70mL)萃取。將有機層真空濃縮，得到灰白色固體。將該固體物懸浮于甲苯(66mL)中并加熱至100℃。將所得溶液冷卻至80℃并加入環(huán)己烷(66mL)。將所得懸浮液冷卻至室溫并攪拌1小時。隨后過濾出固體物，用環(huán)己烷(20mL)洗滌，并在40℃下真空干燥，得到題述化合物白色固體。
c)2-((1S)-6-溴-3，4-二氫-1H-2-苯并吡喃-1-基)乙酸往2-(6-溴-3，4-二氫-1H-2-苯并吡喃-1-基)乙酸(55g，203mmol)在乙腈(375mL)和水(40mL)中的懸浮液內(nèi)加入(R)-1-(4-甲基苯基)乙胺(27.45g，203mmol)的乙腈(370mL)溶液。將所得混合物加熱回流并將所得溶液冷卻至室溫。在冷卻時出現(xiàn)沉淀。攪拌2小時后，過濾出所述鹽，用95/5乙腈/水(80mL)洗滌并真空干燥。使所述鹽在95/5乙腈/水中重結晶，得到固體物，將其懸浮于水(390mL)中并用6NHCl(17mL)處理。攪拌1.5h后，過濾，洗滌并干燥，得到題述化合物(98％e.e.)白色固體。
d)2-((1S)-6-溴-3，4-二氫-1H-2-苯并吡喃-1-基)乙醇在氮氣氣氛中，往冷卻至0℃的2-((1S)-6-溴-3，4-二氫-1H-2-苯并吡喃-1-基)乙酸(21.3g，78.6mmol)的無水THF溶液(65mL)中滴加入硼烷·THF絡合物的THF溶液(1M)(94mL，94mmol)。在0至10℃間攪拌1h后，用碳酸鈉水溶液處理所述反應混合物，隨后萃取到甲苯中。有機層用稀鹽酸洗滌，接著真空濃縮，得到題述化合物白色固體。
e)(1S)-1-(2-羥乙基)-3，4-二氫-1H-2-苯并吡喃-6-甲腈在氮氣氣氛中，將2-((1S)-6-溴-3，4-二氫-1H-2-苯并吡喃-1-基)乙醇(300g，1.17mol)、氰化銅(I)(209g，2.34mol)和碘化銅(I)(33.3g，0.18mol)的無水DMF懸浮液(1.16L)加熱至140℃。在該溫度下8小時后，HPLC對等分試樣的分析表明反應完全。將反應混合物冷卻至室溫并倒入乙二胺水溶液(3L，v/v 3/1)中，隨后萃取到甲苯中。將合并的有機層用水洗滌，真空濃縮得到粗制的題述化合物。該物質(zhì)未經(jīng)進一步純化直接用于后續(xù)步驟中。
f)(1S)-1-(2-羥乙基)-3，4-二氫-1H-2-苯并吡喃-6-甲酰胺往粗制的(1S)-1-(2-羥乙基)-3，4-二氫-1H-2-苯并吡喃-6-甲腈(178g，0.88mol)在甲醇(460mL)和DMSO(125mL)中的溶液內(nèi)加入碳酸鉀(13g，94mmol)。隨后滴加35％過氧化氫(102mL)，同時保持混合物溫度低于50℃。接著將反應混合物在環(huán)境溫度下攪拌1h。硅膠TLC(乙酸乙酯)分析等分試樣表明反應完全。加入水(130mL)并真空除去甲醇。加入水(800mL)和1N HCl(100mL)并攪拌混合物過夜。過濾出固體物，用水洗滌并干燥。從甲基·異丁基酮中重結晶得到題述化合物。
方法Ba)2-((1S)-6-溴-3，4-二氫-1H-2-苯并吡喃-1-基)乙基·叔丁基(二甲基)甲硅烷基醚在氮氣氣氛中，將1M叔丁基二甲基甲硅烷基氯的二氯甲烷溶液(30ml，30mmol)滴加至冰/水-冷卻的2-((1S)-6-溴-3，4-二氫-1H-2-苯并吡喃-1-基)乙醇(6.7g，24.4mmol)、二異丙基乙胺(6.7g.51.8mmol)和二甲氨基吡啶(0.32g，2.5mmol)的無水二甲基甲酰胺(70mL)溶液中。在室溫下攪拌過夜后，將混合物用冰/水猝滅，用乙醚萃取(2x)。將合并的有機萃取液用水(5x)洗滌，干燥(硫酸鎂)并真空蒸發(fā)，得到油狀物。將該物質(zhì)經(jīng)硅膠快速層析純化，用乙酸乙酯/己烷(0∶100至10∶90)洗脫，得到油狀的題述化合物。
b)(1S)-1-(2-{[叔丁基(二甲基)甲硅烷基]氧基}乙基)-3，4-二氫-1H-2-苯并吡喃-6-甲酸在氮氣氣氛中，將1.7M叔丁基鋰的戊烷溶液(1.75mL，2.97mmol)加入2-((1S)-6-溴-3，4-二氫-1H-2-苯并吡喃-1-基)乙基·叔丁基(二甲基)甲硅烷基醚(0.5g，1.35mmol)的四氫呋喃溶液(10mL)中，整個過程保持在-70℃下。攪拌30min后，使二氧化碳鼓泡通過反應混合物30min。在室溫下攪拌過夜后，加入飽和氯化銨水溶液并將產(chǎn)物萃取到乙酸乙酯中。將有機萃取液干燥(硫酸鎂)并真空蒸發(fā)，得到油狀物(0.57g)。將該物質(zhì)經(jīng)硅膠快速層析純化，用乙酸乙酯/己烷(0∶100至25∶75)洗脫得到題述化合物白色固體。
c)(1S)-1-(2-{[叔丁基(二甲基)甲硅烷基]氧基}乙基)-3，4-二氫-1H-2-苯并吡喃-6-甲酰胺在氮氣氣氛中，在室溫下，將(1S)-1-(2-{[叔丁基(二甲基)甲硅烷基]氧基}乙基)-3，4-二氫-1H-2-苯并吡喃-6-甲酸(20.7g，61.2mmol)和1，1’-羰基二咪唑(20g，123mmol)的無水四氫呋喃溶液(450mL)攪拌16h。加入0.5M氨在二噁烷中的溶液(620ml，310mmol)并在室溫下攪拌所得混合物1天。加入水(1L)并將產(chǎn)物萃取到二氯甲烷(2×1L)中。將合并的有機萃取液依次用飽和碳酸氫鈉水溶液(2×500mL)和鹽水(2×500mL)洗滌，干燥(硫酸鎂)并真空蒸發(fā)，得到固體物(21g)。將該物質(zhì)經(jīng)硅膠快速層析純化，依次用己烷/乙酸乙酯(1∶1)和乙酸乙酯洗脫，得到題述化合物。
d)(1S)-1-(2-羥乙基)-3，4-二氫-1H-2-苯并吡喃-6-甲酰胺將(1S)-1-(2-{[叔丁基(二甲基)甲硅烷基]氧基}乙基)-3，4-二氫-1H-2-苯并吡喃-6-甲酰胺(1g，2.98mmol)溶解在乙酸(10mL)和水(5mL)的混合物中，隨后攪拌2h。蒸發(fā)溶液，得到剩余物，將所述剩余物在55℃下真空干燥，得到題述化合物白色固體。
甲磺酸2-[(1S)-6-(氨基羰基)-3，4-二氫-1H-2-苯并吡喃-1-基]乙酯在溫和加熱下，將(1S)-1-(2-羥乙基)-3，4-二氫-1H-2-苯并吡喃-6-甲酰胺(5g，22.6mmol)溶解在無水四氫呋喃(375mL)和無水二甲基甲酰胺(15mL)的混合物中。依次加入三乙胺(4.6g，45.5mmo1)和甲磺酰氯(2.72g，23.8mmol)。在氮氣氣氛中，在室溫下攪拌混合物1天。將反應混合物用水(1000ml)猝滅并將產(chǎn)物萃取到乙酸乙酯(2×500mL)中。將合并的有機萃取液用鹽水洗滌(2×500mL)，干燥(硫酸鎂)，并真空蒸發(fā)，得到粗制產(chǎn)物白色固體(6.5g，97％)。將所得固體物在乙醚(300mL)中研磨，得到甲磺酸2-[(1S)-6-(氨基羰基)-3，4-二氫-1H-2-苯并吡喃-1-基]乙酯白色固體。
(3R)-1-(6-氟-1-萘基)-3-甲基哌嗪a)三氟甲磺酸6-氟-3，4-二氫-1-萘酯在-78℃、氮氣氣氛中，在5分鐘內(nèi)，往攪拌著的6-氟-3，4-二氫-1(2H)-萘酮(0.50g，3mmol)的無水THF溶液(25mL)中加入雙(三甲基甲硅烷基)氨基化鋰(1M的THF溶液)(3.6ml，3.6mmol)。攪拌溶液1h，隨后一次性加入N-苯基三氟甲磺酰亞胺(1.3g，3.6mmol)，將反應混合物升溫至室溫。繼續(xù)攪拌2小時，隨后真空除去溶劑。將剩余物溶解在乙酸乙酯中并依次用2M氫氧化鈉、水和鹽水洗滌。將有機萃取液干燥(硫酸鎂)并真空濃縮。所得的紅色油狀物經(jīng)硅膠柱層析純化，用乙酸乙酯/己烷(1∶9)洗脫，得到三氟甲磺酸6-氟-3，4-二氫-1-萘酯無色油狀物。
b)三氟甲磺酸6-氟-1-萘酯往三氟甲磺酸6-氟-3，4-二氫-1-萘酯(0.77g，2.8mmol)的二噁烷(15mL)溶液中加入2，3-二氯-5，6-二氰基-1，4-苯醌(0.95g，4.2mmol)，將所得反應混合物加熱回流18h。真空除去溶劑并將粗制產(chǎn)物經(jīng)硅膠柱層析純化，用己烷洗脫，得到三氟甲磺酸6-氟-1-萘酯白色固體。
c)(3R)-1-(6-氟-1-萘基)-3-甲基哌嗪在氮氣氣氛中，往三氟甲磺酸6-氟-1-萘酯(0.29g，1mmol)的甲苯(2mL)溶液中加入(2R)-甲基哌嗪(0.10g，1.2mmol)、(R)-2，2’-雙(二苯基膦)-1，1’-聯(lián)萘(47mg，0.075mmol)，乙酸鈀(II)(11mg，0.05mmol)和碳酸銫(0.46g，1.4mmol)。將所得懸浮液在110℃下加熱16h。在冷卻下，將混合物通過短的硅藻土濾墊過濾(用乙酸乙酯洗滌)，真空濃縮濾液并將粗制產(chǎn)物經(jīng)硅膠快速柱層析純化，用二氯甲烷/甲醇(7∶3)洗脫，得到(3R)-1-(6-氟-1-萘基)-3-甲基哌嗪棕色油狀物。
(3R)-1-(6-氰基-1-萘基)-3-甲基哌嗪a)5-溴-2-萘甲腈在0℃下，往5-溴-2-萘甲酸(4.3g，17mmol))的無水吡啶溶液(75mL)中加入甲磺酰氯(1.4mL，18mmol)。在0℃下攪拌1小時后，使氨氣鼓泡通過所述溶液10min，同時保持溫度低于5℃。在氣體通過過程中，溶液變得粘稠，因此再加入無水吡啶(-30ml)。真空除去過量的氨，再次將溶液冷卻至0℃，接著再用甲磺酰氯(12.5mL)處理，溫熱至室溫過夜。將溶液倒入冰水中，攪拌混合物30min，經(jīng)燒結濾器過濾收集棕色沉淀物，用冰水洗滌該濾器，隨后真空干燥。將粗制產(chǎn)物溶解在熱氯仿(～35ml)中，過濾出不溶物質(zhì)。除去氯仿，將剩余物溶解在少量體積的乙醚(回流)中。加入己烷，直到溶液在回流下保持渾濁。將溶液快速過濾至經(jīng)預熱的燒瓶中，緩慢冷卻至室溫。過濾收集沉淀物，用己烷洗滌并真空干燥，得到5-溴-2-萘甲腈。通過將濾液在-18℃下冷卻過夜，得到更多的沉淀物。
b)(3R)-1-(6-氰基-1-萘基)-3-甲基哌嗪往5-溴-2-萘甲腈(0.47g，2mmol)的無水甲苯(30mL)溶液中加入三(二亞芐基丙酮)合二鈀(0)(40mg)、(R)-2，2’-雙(二苯基膦)-1，1′-聯(lián)萘(82mg)、(2R)-甲基哌嗪(0.24g，2.4mmol)和叔丁醇鈉(0.27g，2.8mmol)。對所述溶液抽空，直到開始冒泡，隨后用氮氣置換氣氛。重復這種吹掃和抽空操作15分鐘，隨后將混合物加熱回流8h。將反應混合物冷卻至室溫，用乙酸乙酯稀釋并經(jīng)硅藻土過濾。濾液用氨水洗滌，干燥(硫酸鎂)，過濾并真空蒸發(fā)。將剩余物溶解在甲醇(10mL)中并施加于經(jīng)活化的SCX柱(10g)上。將所述柱用甲醇(100ml)洗滌，隨后用2M的氨的甲醇(50mL)溶液洗脫。真空除去溶劑并再經(jīng)硅膠快速層析純化，用丙酮洗脫，得到(3R)-1-(6-氰基-1-萘基)-3-甲基哌嗪。
(3R)-1-(6-氰基-1-苯并噻吩-3-基)-3-甲基哌嗪a)3-溴-1-苯并噻吩-6-甲腈在-10℃，往1-苯并噻吩-6-甲腈(2.13g，13.4mmol)的無水DMF(20mL)溶液中加入新鮮重結晶的N-溴代琥珀酰亞胺(2.38g，13.4mmo1)。將所述溶液溫熱至室溫，并攪拌過周末。將所述混合物用水稀釋并萃取至乙醚中，將所述有機萃取液依次用水和鹽水洗滌。將萃取液干燥(硫酸鎂)，過濾并真空蒸發(fā)。粗制產(chǎn)物經(jīng)硅膠快速層析純化，用乙酸乙酯/己烷(1∶9)洗脫，得到題述化合物白色固體。
b)(3R)-1-(6-氰基-1-苯并噻吩-3-基)-3-甲基哌嗪按照如上對(3R)-1-(6-氰基-1-萘基)-3-甲基哌嗪描述的方法，將3-溴-1-苯并噻吩-6-甲腈與(2R)-甲基哌嗪偶合，得到(3R)-1-(6-氰基-1-苯并噻吩-3-基)-3-甲基哌嗪。
實施例1(1S)-1-{2-[(2R)-4-(1，2-二氫-5-苊基)-2-甲基哌嗪基]乙基}-3，4-二氫-1H-2-苯并吡喃-6-甲酰胺a)(3R)-1-(1，2-二氫-5-苊基)-3-甲基哌嗪在氮氣氣氛中，將2-(R)-甲基哌嗪(0.124g，1.1mmol)、三(二亞芐基丙酮)合二鈀(0)(49mg，0.05mmol)、外消旋-2，2′-雙(二苯基膦)-1，1′-聯(lián)萘(69mg，0.10mmol)和叔丁醇鈉(0.148g，1.5mmol)的混合物在甲苯(50mL)攪拌15min，得到血紅色溶液。加入5-溴-1，2-二氫苊(0.256g，1.1mmol)，在氮氣氣氛中攪拌所述溶液，加熱回流3h。冷卻所述混合物，用二氯甲烷稀釋并經(jīng)硅藻土過濾。將有機相用水洗滌，干燥(硫酸鎂)，過濾并真空蒸發(fā)。粗制產(chǎn)物未經(jīng)純化直接用于下一步驟中。
b)(1S)-1-{2-[(2R)4-(1，2-二氫-5-苊基)-2-甲基哌嗪基]乙基}-3，4-二氫-1H-2-苯并吡喃-6-甲酰胺在氮氣氣氛中，在攪拌下，將(3R)-1-(1，2-二氫-5-苊基)-3-甲基哌嗪(0.138g，0.55mmol)、甲磺酸2-[(1S)-6-(氨基羰基)-3，4-二氫-1H-2-苯并吡喃-1-基]乙酯(0.15g，0.50mmol)、碳酸鉀(0.138g，1.0mmol)、碘化鉀(0.083g，1.0mmol)和乙腈(50mL)加熱回流1天。冷至室溫后，過濾出有機物并真空蒸發(fā)溶劑。粗制產(chǎn)物經(jīng)制備LC-MS純化，得到題述化合物。M+H＝456。
以下實施例產(chǎn)物通過將上述實施例中的(2R)-甲基哌嗪用以下所述的作為選擇的哌嗪或高哌嗪代替制備實施例2(1S)-1-{2-[(2R)--(1，2-二氫-5-苊基)-2-乙基哌嗪基]乙基}-3，4-二氫-1H-2-苯并吡喃-6-甲酰胺題述產(chǎn)物由5-溴-1，2-二氫-苊和(2R)-乙基哌嗪制備。M+H＝470。
實施例3(1S)-1-{2-[(2S)-4-(1，2-二氫-5-苊基)-2-乙基哌嗪基]乙基}-3，4-二氫-1H-2-苯并吡喃-6-甲酰胺題述產(chǎn)物由5-溴-1，2-二氫-苊和(2S)-乙基哌嗪制備。M+H＝470。
實施例4(1S)-1-{2-[4-(1，2-二氫-5-苊基)-六氫-1H-1，4-二氮雜_-1-基]乙基}-3，4-二氫-1H-2-苯并吡喃-6-甲酰胺題述產(chǎn)物由5-溴-1，2-二氫-苊和高哌嗪制備。M+H＝456。
實施例5(1S)-1-{2-[(2R)-4-(5-苊基)-2-甲基哌嗪基]乙基}-3，4-二氫-1H-2-苯并吡喃-6-甲酰胺a)5-溴代苊往5-溴-1，2-二氫苊(0.10g，0.43mmol)的二氯甲烷溶液(10mL)中加入2，3-二氯-5，6-二氰基-1，4-苯醌(0.117g，0.515mmol)并在室溫下攪拌1天。加入另外部分的DDQ(0.10g)，再攪拌反應物1天。混合物用水洗滌，將有機相干燥(硫酸鎂)，過濾并真空蒸發(fā)。粗制產(chǎn)物經(jīng)硅膠快速層析純化，用乙酸乙酯/庚烷(0∶10至1∶9)洗脫，得到題述化合物。
b)(3R)-1-(5-苊基)-3-甲基哌嗪按照實施例1a)中描述的方法，將5-溴代苊與(2R)-甲基哌嗪偶合。
c)(1S)-1-{2-[(2R)-4-(5-苊基)-2-甲基哌嗪基]乙基}-3，4-二氫-1H-2-苯并吡喃-6-甲酰胺按照實施例1b)中描述的方法，將甲磺酸(3R)-1-(5-苊基)-3-甲基哌嗪與2-[(1S)-6-(氨基羰基)-3，4-二氫-1H-2-苯并吡喃-1-基]乙酯縮合，得到題述化合物。M+H＝454。
實施例6(1S)-1-{2-[(2R)-4-(1-氧代-1，2-二氫-5-苊基)-2-甲基哌嗪基]乙基}-3，4-二氫-1H-2-苯并吡喃-6-甲酰胺a)5-溴-1，2-二氫-1-苊醇往1，2-二氫-1-苊醇(0.34g，2mmol)的無水DMF(10mL)中加入重結晶的N-溴-琥珀酰亞胺(0.39g，2，2mmol)，并在氮氣氣氛中攪拌混合物3h。將所述溶液倒入水(500mL)中，過濾出沉淀物。將所得固體物再溶于甲醇中，過濾并真空蒸發(fā)得到題述化合物棕色固體物。
b)[(5-溴-1，2-二氫-1-苊基)氧基](叔丁基)二苯基甲硅烷往5-溴-1，2-二氫-1-苊醇(0.25g，1mmol)的無水THF(30mL)溶液中加入(叔丁基)二苯基甲硅烷基氯(0.275g，1mmol)和咪唑(0.34g，5mmol)，將所述反應物在室溫下，在氮氣氣氛中攪拌18h。將混合物用乙醚稀釋，經(jīng)硅膠濾墊過濾并真空蒸發(fā)。經(jīng)硅膠快速層析純化，用乙酸乙酯/己烷(1∶9至1∶1)洗脫，得到題述化合物無色油狀物。
c)(3R)-1-(1-{[叔丁基(二苯基)甲硅烷基]氧基}-1，2-二氫-5-苊基)-3-甲基哌嗪按照實施例1a)中描述的方法，將[(5-溴-1，2-二氫-1-苊基)氧基](叔丁基)二苯基甲硅烷與(2R)-甲基哌嗪偶合。
d)(1S)-1-{2-[(2R)-4-(1-{[叔丁基(二苯基)甲硅烷基]-氧基}-1，2-二氫-5-苊基)-2-甲基-哌嗪基]乙基}-3，4-二氫-1H-2-苯并吡喃-6-甲酰胺按照實施例1b)中描述的方法，將(3R)-1-(1-{[叔丁基(二苯基)甲硅烷基]氧基}-1，2-二氫-5-苊基)-3-甲基哌嗪與甲磺酸2-[(1S)-6-(氨基羰基)-3，4-二氫-1H-2-苯并吡喃-1-基]乙酯縮合。
e)(1S)-1-{2-[(2R)-4-(1-羥基-1，2-二氫-5-苊基)-2-甲基哌嗪基]乙基}-3，4-二氫-1H-2-苯并吡喃-6-甲酰胺往(1S)-1-{2-[(2R)-4-(1-{[叔丁基(二苯基)甲硅烷基]氧基}-1，2-二氫-5-苊基)-2-甲基哌嗪基]乙基}-3，4-二氫-1H-2-苯并吡喃-6-甲酰胺(1.72g，2.43mmol)的無水THF(70mL)溶液中緩慢加入氟化四丁基銨(1M，THF溶液)(2.9mL，2.92mmol)，室溫下攪拌混合物18h。往反應物中加入二氯甲烷，隨后將所得混合物用水洗滌。將合并的有機相干燥(硫酸鎂)，過濾并真空蒸發(fā)得到棕色油狀物。將剩余物溶解在甲醇中，并施加至經(jīng)活化的SCX-2離子交換柱中。將所述柱用甲醇洗滌，隨后隨后用2M的氨甲醇溶液洗脫離析出產(chǎn)物。真空除去溶劑并將粗制產(chǎn)物經(jīng)制備LC-MS進一步純化，得到題述化合物。
f)(1S)-1-{2-[(2R)-2-甲基-4-(1-氧代-1，2-二氫-5-苊基)哌嗪基]乙基}-3，4-二氫-1H-2-苯并吡喃-6-甲酰胺在氮氣氣氛中，往冷卻至0℃的(1S)-1-{2-[(2R)-4-(1-羥基-1，2-二氫-5-苊基)-2-甲基哌嗪基]乙基}-3，4-二氫-1H-2-苯并吡喃-6-甲酰胺(0.10g，0.21mmol)的無水DMF(2mL)中加入重鉻酸吡啶鎓(0.08g，0.21mmol)，攪拌混合物4h，將反應物溫熱至室溫。再加入等當量的重鉻酸吡啶鎓，并再攪拌反應物1h。將混合物倒入水中，濾出所得沉淀物。經(jīng)制備LC-MS純化得到(1S)-1-{2-[(2R)-2-甲基-4-(1-氧代-1，2-二氫-5-苊基)哌嗪基]乙基}-3，4-二氫-1H-2-苯并吡喃-6-甲酰胺。M+H＝470。
實施例7(1S)-1-{2-[(2R)-2-甲基-4-(1H，3H-萘并[1，8-cd]吡喃-6-基)哌嗪基]乙基}-3，4-二氫-1H-2-苯并吡喃-6-甲酰胺a)6-溴-1H，3H-萘并[1，8-cd]吡喃往6-溴-1H，3H-萘并[1，8-cd]吡喃-1，3-二酮(1.5g，5.4mmol)的乙醇溶液(10mL)中加入硼氫化鈉(0.41g，10.8mmol)，室溫下攪拌混合物1h。將反應物用3M鹽酸猝滅并萃取至二氯甲烷中。將合并的有機萃取液干燥(硫酸鈉)并真空濃縮。將剩余物溶解在二氯甲烷溶液中，加入三氟乙酸(1.05mL，13.53mmol)和三乙基甲硅烷(4.3mL，27mmol)。室溫下攪拌5min后，真空除去溶劑并將剩余物經(jīng)硅膠柱層析純化，用二氯甲烷洗脫，得到6-溴-1H，3H-萘并[1，8-cd]吡喃白色固體。
b)(3R)-3-甲基-1-(1H，3H-萘并[1，8-cd]吡喃-6-基)哌嗪將6-溴-1H，3H-萘并[1，8-cd]吡喃(0.30g，1.2mmol)、2-(R)-甲基哌嗪(0.145g，1.44mmol)、三(二亞芐基丙酮)合二鈀(0)(55mg，0.06mmol)、外消旋-2，2’-雙(二苯基膦)-1，1’-聯(lián)萘(56mg，0.09mmo1)和叔丁醇鈉(0.162g，1.68mmo1)在甲苯(5mL)中的混合物加熱回流2h。
真空蒸發(fā)溶劑并將粗制的混合物經(jīng)硅膠柱層析純化，用二氯甲烷/甲醇(9∶1)洗脫，得到(3R)-3-甲基-1-(1H，3H-萘并[1，8-cd]吡喃-6-基)哌嗪橙色固體物。
c)(1S)-1-{2-[(2R)-2-甲基-4-(1H，3H-萘并[1，8-cd]吡喃-6-基)哌嗪基]乙基}-3，4-二氫-1H-2-苯并吡喃-6-甲酰胺按照實施例1b)中描述的方法，將(3R)-3-甲基-1-(1H，3H-萘并[1，8-cd]吡喃-6-基)哌嗪與甲磺酸2-[(1S)-6-氨基羰基)-3，4-二氫-1H-2-苯并吡喃-1-基]乙酯偶合，得到(1S)-1-{2-[(2R)-2-甲基-4-(1H，3H-萘并[1，8-cd]吡喃-6-基)哌嗪基]乙基}-3，4-二氫-1H-2-苯并吡喃-6-甲酰胺。M+H＝472。
實施例8(1S)-1-{2-[(2R)-2-甲基-4-(1H，3H-萘并[1，8-cd]噻喃-6-基)哌嗪基]乙基}-3，4-二氫-1H-2-苯并吡喃-6-甲酰胺a)6-溴-1H，3H-萘并[1，8-cd]噻喃室溫下，在硫酸鈉作為水清除劑存在下，攪拌1-溴-4，5-雙(溴代甲基)-萘(0.38g，0.97mmol)和無水硫化鈉(0.25g，1.04mmol)在二甲基甲酰胺(13mL)中的混合物5h。將反應混合物倒入水中并萃取至乙醚中。將合并的有機萃取液用水洗滌，干燥(硫酸鈉)，并濃縮至干，得到6-溴-1H，3H-萘并[1，8-cd]噻喃淺黃色固體物。
b)(3R)-3-甲基-1-(1H，3H-萘并[1，8-cd]噻喃-6-基)哌嗪按照合成(3R)-3-甲基-1-(1H，3H-萘并[1，8-cd]吡喃-6-基)哌嗪(實施例5b))的方法，使用6-溴-1H，3H-萘并[1，8-cd]噻喃為原料，其它沒有關鍵性的變化，得到題述化合物(3R)-3-甲基-1-(1H，3H-萘并[1，8-cd]噻喃-6-基)哌嗪棕色固體物。
c)(1S)-1-{2-[(2R)-2-甲基-4-(1H，3H-萘并[1，8-cd]噻喃-6-基)哌嗪基]乙基}-3，4-二氫-1H-2-苯并吡喃-6-甲酰胺按照實施例1b)中描述的方法，將(3R)-3-甲基-1-(1H，3H-萘并[1，8-cd]噻喃-6-基)哌嗪與甲磺酸2-[(1S)-6-氨基羰基)-3，4-二氫-1H-2-苯并吡喃-1-基]乙酯偶合，得到(1S)-1-{2-[(2R)-2-甲基-4-(1H，3H-萘并[1，8-cd]噻喃-6-基)哌嗪基]乙基}-3，4-二氫-1H-2-苯并吡喃-6-甲酰胺。M+H＝488。
實施例9(1S)-1-{2-[4-(1，2-二氫-5-苊基)-1-哌啶基]乙基}-3，4-二氫-1H-2-苯并吡喃-6-甲酰胺a)4-(1，2-二氫-5-苊基)-4-羥基-1-哌啶甲酸叔丁酯在氮氣氣氛、-78℃下，在30分鐘內(nèi)往5-溴代苊(1.00g，4.29mmol)的無水THF(20mL)溶液中加入正丁基鋰的己烷溶液(2.5M，1.89mL，4.72mmol)。所得的深紅色溶液在-78℃下繼續(xù)攪拌30分鐘。隨后在30分鐘內(nèi)加入4-氧代-1-哌啶甲酸叔丁酯(0.94g，4.72mmol)的無水THF(10mL)溶液。2.5h后，加入冷卻的飽和氯化銨溶液(30mL)，將反應混合物溫熱至室溫，隨后用乙醚萃取。將合并的有機萃取液干燥(硫酸鈉)并真空濃縮，得到粘稠的、黃褐色油狀物。將該油狀物經(jīng)硅膠快速層析純化，用甲醇/二氯甲烷梯度洗脫，得到4-(1，2-二氫-5-苊基)-4-羥基-1-哌啶甲酸叔丁酯，其為粘稠的黃色剩余物。
b)4-(1，2-二氫-5-苊基)哌啶在氮氣氣氛中，往4-(1，2-二氫-5-苊基)-4-羥基-1-哌啶甲酸叔丁酯(0.44g，1.24mmol)的二氯甲烷溶液(4mL)中加入三乙基甲硅烷(1.10mL，6.22mmol)。將混合物冷卻至-30℃，隨后滴加入三氟乙酸(0.48mL，6.22mmol)，保持溫度低于-25℃。2.5h后，將反應混合物溫熱至0℃，在5分鐘內(nèi)加入另外的三氟乙酸(0.48mL，6.22mmol)。將反應混合物溫熱至室溫并繼續(xù)攪拌3天。隨后往所述反應混合物中加入冰，接著加入氫氧化鉀調(diào)節(jié)pH值至14，將所得的淤漿用二氯甲烷萃取。將合并的有機萃取液干燥(硫酸鈉)并真空濃縮，得到黃色油狀物。將所述油狀物溶解在甲醇中，并裝入SCX-2柱中。將所述柱依次用甲醇和2N的氨甲醇溶液洗滌。真空濃縮所述氨溶液，得到4-(1，2-二氫-5-苊基)哌啶淺黃色油狀物。
c)(1S)-1-{2-[4-(1，2-二氫-5-苊基)-1-哌啶基]乙基}-3，4-二氫-1H-2-苯并吡喃-6-甲酰胺按照實施例1b)中描述的方法，將4-(1，2-二氫-5-苊基)哌啶與甲磺酸2-[(1S)-6-氨基羰基)-3，4-二氫-1H-2-苯并吡喃-1-基]乙酯偶合，得到(1S)-1-{2-[4-(1，2-二氫-5-苊基)-1-哌啶基]乙基}-3，4-二氫-1H-2-苯并吡喃-6-甲酰胺淺黃色油狀物。M+H＝441。
實施例10(1S)-1-{2-[(2R)-4-(1，2-二氫-5-苊基)-2-甲基哌嗪基]乙基}-1，3-二氫-2-苯并呋喃-5-甲酰胺a)5-氯-1，3-二氫-2-苯并呋喃-1-醇在-78℃下，往5-氯-2-苯并[c]呋喃酮(3.64g，21.6mmol)的二氯甲烷溶液(100mL)中滴加入氫化二異丁基鋁(1M甲苯溶液)(23.8mL，23.8mmol)。1小時后，將反應混合物用飽和酒石酸鈉溶液(250mL)猝滅，溫熱至室溫并攪拌1h。分離各層，水層用二氯甲烷萃取。將合并的有機層干燥(硫酸鎂)，過濾并真空濃縮，得到題述化合物白色固體。
b)(5-氯-1，3-二氫-2-苯并呋喃-1-基)乙酸乙酯將5-氯-1，3-二氫-2-苯并呋喃-1-醇(2.95g，17.3mmol)溶解在THF(60mL)中并冷卻至0℃。加入膦酰基乙酸三乙酯(11.7g，52.1mmol)和碳酸銫(17g，52.1mmol)。20分鐘后，移開冷浴，將反應混合物在室溫下攪拌3h，隨后用飽和氯化銨溶液猝滅并用乙酸乙酯萃取。將合并的有機層用鹽水洗滌，干燥(硫酸鎂)，過濾并真空蒸發(fā)。經(jīng)柱層析純化，用乙酸乙酯/己烷(1∶4)洗脫，得到無色油狀題述化合物。
c)2-(5-氯-1，3-二氫-2-苯并呋喃-1-基)乙醇將(5-氯-1，3-二氫-2-苯并呋喃-1-基)-乙酸乙酯(2.79g，11.6mmol)的THF溶液(60mL)冷卻至-78℃，滴加入氫化二異丁基鋁(1M的甲苯溶液)(12.7mL，12.7mmol)。1小時后，將反應混合物用飽和酒石酸鈉溶液(150mL)猝滅，溫熱至室溫并攪拌1小時。分離各層，水層用乙酸乙酯萃取。將合并的有機層干燥(硫酸鎂)，過濾并真空蒸發(fā)。所得粗制中間體溶解在甲醇(50mL)，冷卻至0℃并一次性加入硼氫化鈉(0.48g，12.7mmol)。將反應物用飽和碳酸氫鈉溶液猝滅并用乙酸乙酯萃取。將合并的有機層用鹽水洗滌，干燥(硫酸鎂)，過濾并真空蒸發(fā)。粗制產(chǎn)物經(jīng)柱層析純化，用乙酸乙酯/己烷(1∶2)洗脫，得到題述化合物白色固體。
d)叔丁基-[2-(5-氯-1，3-二氫-2-苯并呋喃-1-基)乙氧基]二甲基硅烷按照制備2-((1S)-6-溴-3，4-二氫-1H-2-苯并吡喃-1-基)乙基·叔丁基(二甲基)甲硅烷基醚的方法，由2-(5-氯-1，3-二氫-2-苯并呋喃-1-基)乙醇進行制備，得到叔丁基-[2-(5-氯-1，3-二氫-2-苯并呋喃-1-基)乙氧基]-二甲基硅烷。
e)1-[2-(叔丁基二甲基甲硅烷氧基)-乙基]-1，3-二氫-2-苯并呋喃-5-甲酰胺將叔丁基-[2-(5-氯-1，3-二氫-2-苯并呋喃-1-基)-乙氧基]二甲基硅烷(0.94g，1.48mmol)的二噁烷(2mL)溶液和三叔丁基膦(89mg，0.44mmol)的二噁烷(0.7mL)溶液滴加至裝有三(二亞芐基丙酮)合二鈀(136mg，0.148mmol)和氰化鋅(0.208g，1.78mmol)的圓底燒瓶中。所述燒瓶裝有回流冷凝管，將所得的紅紫色懸浮液在在氮氣氣氛中、120℃下加熱。16小時后，將反應混合物冷卻至室溫，用乙酸乙酯稀釋，經(jīng)硅藻土濾墊過濾并真空濃縮。粗制產(chǎn)物經(jīng)硅膠層析純化，用己烷/乙酸乙酯(10∶1)洗脫，得到題述化合物，該產(chǎn)物含有二亞芐基丙酮。將這種粗制的混合物溶于二氯甲烷(3mL)中，一次性加入酸式硫酸四丁基銨(0.29mmol)。滴加入過氧化氫(30％重量/體積的水溶液，5.75mmol)和氫氧化鈉(2N水溶液，1.15mL，2.3mmol)。將所得的反應混合物超聲1小時，隨后用硫酸氫鉀(4mL)猝滅，用二氯甲烷稀釋并分離各層。有機層用亞硫酸鈉水溶液洗滌，干燥(硫酸鎂)，過濾并真空蒸發(fā)。粗制產(chǎn)物經(jīng)硅膠層析純化，用乙酸乙酯/己烷(1∶1)洗脫，得到題述化合物白色固體。
f)1-(2-羥乙基)-1，3-二氫-2-苯并呋喃-5-甲酰胺按照制備(1S)-1-(2-羥乙基)-3，4-二氫-1H-2-苯并吡喃-6-甲酰胺的方法，由1-[2-(叔丁基二甲基甲硅烷氧基)-乙基]-1，3-二氫-2-苯并呋喃-5-甲酰胺制備題述產(chǎn)物。
g)(1S)1-{2-[(2R)-4-(1，2-二氫-5-苊基)-2-甲基哌嗪基]乙基}-1，3-二氫-2-苯并呋喃-5-甲酰胺題述化合物通過以下步驟制備首先按照制備甲磺酸2-[(1S)-6-(氨基羰基)-3，4-二氫-1H-2-苯并吡喃-1-基]乙酯的方法，由1-(2-羥乙基)-1，3-二氫-2-苯并呋喃-5-甲酰胺形成所述甲磺酸酯，接著按照實施例1b)中描述的方法，使該磺酸酯與(3R)-1-(1，2-二氫-5-苊基)-3-甲基哌嗪縮合。所得非對映異構體混合物通過手性HPLC分離，使用Chiracel OJ柱，用含0.2％二甲基乙胺的己烷/乙醇(1∶1)洗脫。M+H＝442。
實施例111-{2-[4-(1，2-二氫-5-苊基)-六氫-1H-1，4-二氮雜_-1-基]乙基}-1，3-二氫-2-苯并呋喃-5-甲酰胺a)(-)-(5-氯-1，3-二氫-2-苯并呋喃-1-基)乙酸將(+/-)-(5-氯-1，3-二氫-2-苯并呋喃-1-基)乙酸乙酯(6.1g，25.3mmol)和氨基脂肪酶P30(3.8g)懸浮在pH7.0的緩沖溶液(150mL)中，劇烈攪拌混合物24h。隨后經(jīng)硅藻土濾墊過濾所述懸浮液，將所述濾墊依次用水，鹽酸(1M)洗滌，并接著用乙酸乙酯洗滌數(shù)次。分離出水層，用乙酸乙酯洗滌兩次。隨后將合并的有機相用飽和碳酸氫鈉水溶液(3×150mL)萃取，經(jīng)硫酸鎂干燥，過濾并減壓蒸發(fā)，得到淺黃色油狀物(+)-(5-氯-1，3-二氫-2-苯并呋喃-1-基)乙酸乙酯(95％ee，經(jīng)手性HPLC測定)-該油狀物可通過如下所述的堿催化的外消旋化循環(huán)利用。
隨后用鹽酸(1N)酸化碳酸氫鹽水溶液，用二氯甲烷(3x)萃取，干燥(硫酸鎂)，過濾并真空蒸發(fā)，得到白色晶體(95％ee，經(jīng)手性HPLC測定)。將所述固體物從己烷-乙醚重結晶，得到題述酸(＞98％ee)。
b)(-)-2-(5-氯-1，3-二氫-2-苯并呋喃-1-基)乙醇在氮氣氣氛中，將(5-氯-1，3-二氫-2-苯并呋喃-1-基)乙酸(1.91g，9.0mmol)溶解在無水THF(8mL)中并冷卻至0℃。采用注射器加入硼烷-二甲硫醚絡合物(0.155mL，1.64mmol)。1小時后，移開冷浴，將溶液在室溫下攪拌2小時。使溶液在飽和碳酸氫鈉水溶液和乙醚間分配。將水層再次用乙醚萃取，合并的有機層用鹽水洗滌，干燥(硫酸鎂)，過濾并真空濃縮。這樣得到題述化合物白色固體(＞98％ee，經(jīng)手性HPLC測定)。
c)(±)-(5-氯-1，3-二氫-2-苯并呋喃-1-基)乙酸乙酯在氮氣氣氛中，將(+)-(5-氯-1，3-二氫-2-苯并呋喃-1-基)乙酸乙酯(95％ee)(185mg，0.77mmol)溶解在無水乙醇(8mL)中。一次性加入乙醇鈉(5mg，0.07mmol)并將反應物在室溫下攪拌過夜。真空除去溶劑并將剩余物在水和二氯甲烷間分配。有機層用鹽水洗滌，干燥(硫酸鎂)，過濾并真空濃縮，得到黃色油狀題述化合物。
d)(-)-甲磺酸2-[(5-氨基羰基)-1，3-二氫-2-苯并呋喃-1-基]乙酯按照實施例10中采用相應的外消旋醇的方法，由(-)-2-(5-氯-1，3-二氫-2-苯并呋喃-1-基)乙醇制備題述化合物。
e)(-)-1-{2-[4-(1，2-二氫-5-苊基)-六氫-1H-1，4-二氮雜_-1-基]乙基}-1，3-二氫-2-苯并呋喃-5-甲酰胺按照實施例8中描述的方法，由1-(1，2-二氫-5-苊基)-六氫-1H-1，4-二氮雜_和(-)甲磺酸-2-[(5-氨基羰基)-1，3-二氫-2-苯并呋喃-1-基]乙酯制備題述產(chǎn)物。M+H＝442。
實施例121-({2-[(2R)-4-(6-氟-1-萘基)-2-甲基哌嗪基]乙基}-3，4-二氫-1H-2-苯并吡喃-6-基)甲胺a)1-(2-羥乙基)-3，4-二氫-1H-2-苯并吡喃-6-甲腈在氮氣氣氛中，將2-(6-溴-3，4-二氫-1H-2-苯并吡喃-1-基)乙醇(1.3g，5.1mmol)、氰化鋅(0.36g，3mmol)和四(三苯基膦合鈀(0))(0.23g，0.20mmol)在回流下的經(jīng)脫氣的DMF(20mL)中攪拌9h。將所述反應混合物用甲苯稀釋并用2M氨水洗滌，水層再次用乙酸乙酯萃取，隨后將合并的有機萃取液用鹽水洗滌。將有機萃取液干燥(硫酸鎂)，過濾并真空蒸發(fā)。經(jīng)硅膠快速層析純化，用乙酸乙酯/己烷(30∶70至0∶100)洗脫，得到題述化合物淺棕色油狀物。
b)甲磺酸2-(6-氰基-3，4-二氫-1H-2-苯并吡喃-1-基)乙酯按照制備甲磺酸2-[(1S)-6-(氨基羰基)-3，4-二氫-1H-2-苯并吡喃-1-基]乙酯的方法，由1-(2-羥乙基)-3，4-二氫-1H-2-苯并吡喃-6-甲腈制備題述產(chǎn)物。
c)1-{2-[(2R)-4-(6-氟-1-萘基)-2-甲基-哌嗪基]乙基}-3，4-二氫-1H-2-苯并吡喃-6-甲腈按照實施例1b)中描述的方法，通過將甲磺酸2-(6-氰基-3，4-二氫-1H-2-苯并吡喃-1-基)乙酯與(3R)-1-(6-氟-1-萘基)-3-甲基哌嗪縮合制備題述化合物。
d)1-{2-[(2R)-4-(6-氟-1-萘基)-2-甲基-哌嗪基]乙基}-3，4-二氫-1H-2-苯并吡喃-6-基)甲胺往攪拌著的1-{2-[(2R)-4-(6-氟-1-萘基)-2-甲基-哌嗪基]乙基}-3，4-二氫-1H-2-苯并吡喃-6-甲腈(0.50g，1.2mmol)的無水THF(4mL)溶液中加入氫化鋁鋰(1M的THF溶液)(1.4mL，1.4mmol)，在室溫下攪拌混合物過夜。小心加入2M氫氧化鈉猝滅反應物，隨后萃取到氯仿中。將合并的有機萃取液干燥(硫酸鎂)，過濾并真空蒸發(fā)。粗制產(chǎn)物經(jīng)制備LC-MS純化得到題述化合物黃色油狀物。M+H＝480。
實施例131-({2-[(2R)-4-(6-氟-1-萘基)-2-甲基-哌嗪基]乙基}-3，4-二氫-1H-2-苯并吡喃-6-基)甲基甲酰胺往攪拌著的1-{2-[(2R)-4-(6-氟-1-萘基)-2-甲基哌嗪基]乙基}-3，4-二氫-1H-2-苯并吡喃-6-基)甲胺(0.234g，0.53mmol)的無水DMF(10mL)溶液中加入甲酸(27mg，0.59mmol)，將所述反應混合物在氮氣氣氛中加熱回流1h。將混合物用二氯甲烷稀釋，并用水洗滌三次，隨后用碳酸氫鈉水溶液洗滌，干燥(硫酸鎂)，過濾并真空蒸發(fā)。粗制產(chǎn)物經(jīng)制備LC-MS純化得到題述化合物米色固體。M+H＝508。
實施例14N-[((1S)-1-{2-[(2R)-4-(6-氟-1-萘基)-2-甲基哌嗪基]乙基}-3，4-二氫-1H-2-苯并吡喃-6-基)甲基]乙酰胺a)1-(2-氧代乙基)-3，4-二氫-1H-2-苯并吡喃-6-甲腈在-78℃、氮氣氣氛中，將二甲亞砜(0.35mL，5mmol)和_酰氯(2M的二氯甲烷溶液)(2.2mL，4.4mmol)在二氯甲烷(30mL)中攪拌。10min后，滴加1-(2-羥乙基)-3，4-二氫-1H-2-苯并吡喃-6-甲腈(0.48g，2.4mmol)的二氯甲烷溶液(50mL)，將所述溶液在-78℃下攪拌1h，隨后緩慢加入三乙胺(2.5mL，18mmol)。將反應物溫熱至室溫，2小時后加入水將反應物猝滅。真空除去溶劑，得到題述化合物，該產(chǎn)物未經(jīng)純化直接用于下一步中。
b)1-{2-[(2R)-4-(6-氟-1-萘基)-2-甲基-哌嗪基]乙基}-3，4-二氫-1H-2-苯并吡喃-6-甲腈往攪拌著的1-(2-氧代乙基)-3，4-二氫-1H-2-苯并吡喃-6-甲腈(0.454g，2，26mmol)的甲醇(30mL)溶液中加入(3R)-1-(6-氟-1-萘基)-3-甲基哌嗪(0.61g，2.49mmol)，攪拌所述混合物10min。加入氰基硼氫化鈉(0.157g，2.49mmol)和乙酸(0.25mL)并攪拌混合物18h。加入另一部分的氰基硼氫化鈉(0.20g)，并攪拌反應物6h。將混合物用水猝滅，真空除去溶劑。加入水并將混合物用氯仿萃取，將有機萃取液干燥(硫酸鎂)，過濾并真空蒸發(fā)。粗制產(chǎn)物經(jīng)制備LC-MS純化得到題述化合物黃色油狀物。
c)1-{2-[(2R)-4-(6-氟-1-萘基)-2-甲基-哌嗪基]乙基}-3，4-二氫-1H-2-苯并吡喃-6-基)甲胺按照實施例12d)中描述的方法，用氫化鋁鋰還原1-{2-[(2R)-4-(6-氟-1-萘基)-2-甲基-哌嗪基]乙基}-3，4-二氫-1H-2-苯并吡喃-6-甲腈制備題述化合物。
d)N-[((1S)-1-{2-[(2R)-4-(6-氟-1-萘基)-2-甲基哌嗪基]乙基}-3，4-二氫-1H-2-苯并吡喃-6-基)甲基]乙酰胺在氮氣氣氛中，往1-{2-[(2R)-4-(6-氟-1-萘基)-2-甲基-哌嗪基]乙基}-3，4-二氫-1H-2-苯并吡喃-6-基)甲胺(0.11g，0.25mmol)的無水二氯甲烷溶液(10mL)中依次加入三乙胺(0.3mL)和乙酰氯(0.5mL，0.5mmol)，將混合物在室溫下攪拌1小時。將反應物用水猝滅，將有機層干燥(硫酸鎂)，過濾并真空蒸發(fā)。粗制產(chǎn)物經(jīng)制備LC-MS純化得到題述化合物白色固體。M+H＝522。
實施例15N-[((1S)-1-{2-[(2R)-4-(6-氟-1-萘基)-2-甲基哌嗪基]乙基}-3，4-二氫-1H-2-苯并吡喃-6-基)甲基]甲磺酰胺按照實施例14d)中描述的方法，用甲磺酰氯將1-{2-[(2R)-4-(6-氟-1-萘基)-2-甲基-哌嗪基]乙基}-3，4-二氫-1H-2-苯并吡喃-6-基)甲胺?；?，得到題述化合物。M+H＝512。
實施例165-[(3R)-3-甲基-4-(2-{(1S)-6-[(2-氧代-1，3-噁唑烷-3-基)甲基]-3，4-二氫-1H-2-苯并吡喃-1-基}乙基)哌嗪基]-2-萘甲腈a)2-((1S)-6-溴-3，4-二氫-1H-2-苯并吡喃-1-基)乙基·叔丁基(二苯基)甲硅烷基醚往2-((1S)-6-溴-3，4-二氫-1H-2-苯并吡喃-1-基)乙醇(3.0g，11.7mmol)的無水THF(100mL)溶液中加入咪唑(3.97g，58.4mmol)和氯-叔丁基(二苯基)硅烷(6.42g，23.4mmol)，在氮氣氣氛中，室溫下將混合物攪拌20h。加入乙醚并使混合物通過硅膠濾墊過濾。真空蒸發(fā)濾液，粗制產(chǎn)物經(jīng)硅膠快速層析純化，用乙酸乙酯/庚烷(0∶10至2∶8)洗脫，得到題述化合物。
b)(1S)-1-(2-{[叔丁基(二苯基)甲硅烷基]氧基}乙基)-3，4-二氫-1H-2-苯并吡喃-6-甲醛在氮氣氣氛中，往攪拌著的冷至-78℃的2-((1S)-6-溴-3，4-二氫-1H-2-苯并吡喃-1-基)乙基·叔丁基(二苯基)甲硅烷基醚(2.5g，5.05mmol)的無水THF(60mL)溶液中緩慢加入正丁基鋰(2.5M的THF溶液)(5.4mL，13.5mmol)。在-78℃下攪拌30分鐘后，加入無水二甲基甲酰胺(3.5mL，45mmol)并將反應物溫熱至室溫過夜。反應物通過加入水猝滅，并萃取至乙酸乙酯中。將合并的有機萃取液用鹽水洗滌，干燥(硫酸鎂)，過濾并真空蒸發(fā)。所得黃色油狀物經(jīng)硅膠快速層析純化，用乙酸乙酯/己烷(0∶4至1∶3)洗脫，得到題述化合物無色油狀物。
c)[(1S)-1-(2-{[叔丁基(二苯基)甲硅烷基]氧基}乙基)-3，4-二氫-1H-2-苯并吡喃-6-基]甲醇往攪拌著的(1S)-1-(2-{[叔丁基(二苯基)甲硅烷基]氧基}乙基)-3，4-二氫-1H-2-苯并吡喃-6-甲醛(0.97g，2.18mmol)的乙醇(30mL)溶液中加入硼氫化鈉(0.116g，3.06mmol)，將混合物在室溫下攪拌1.5h。將反應物從水萃取至乙酸乙酯中，將合并的有機萃取液干燥(硫酸鎂)，過濾并真空蒸發(fā)，得到題述化合物無色油狀物。
d)3-{[(1S)-1-(2-{[叔丁基(二苯基)甲硅烷基]氧基}乙基)-3，4-二氫-1H-2-苯并吡喃-6-基]甲基}-1，3-噁唑烷-2-酮往攪拌著的[(1S)-1-(2-{[叔丁基(二苯基)甲硅烷基]氧基}乙基)-3，4-二氫-1H-2-苯并吡喃-6-基]甲醇(0.30g，0.67mmol)的無水乙醚(5mL)和三乙胺(0.11mL，0.80mmol)溶液中加入甲磺酰氯(0.057mL，0.74mmol)，將混合物在氮氣氣氛中攪拌2h。在另一個獨立的燒瓶中，將氫化鈉(60％懸浮于油中)(0.107g，2.68mmol)加入攪拌著的1，3-噁唑烷-2-酮(0.175g，2.1mmol)溶液中，將混合物在50℃下加熱2h。往該溶液中加入所述甲磺酸酯的濾液，將混合物在50℃下再攪拌加熱1.5h，隨后在室溫下攪拌過夜。往溶液中加入乙酸乙酯和水，有機層用鹽水洗滌，干燥(硫酸鎂)，過濾并真空蒸發(fā)。粗制產(chǎn)物經(jīng)硅膠快速層析純化，用乙酸乙酯/己烷(1∶99至60∶40)洗脫，得到題述化合物。
e)3-{[(1S)-1-(2-羥乙基)-3，4-二氫-1H-2-苯并吡喃-6-基]甲基}-1，3-噁唑烷-2-酮往攪拌著的3-{[(1S)-1-(2-{[叔丁基(二苯基)甲硅烷基]氧基}乙基)-3，4-二氫-1H-2-苯并吡喃-6-基]甲基}-1，3-噁唑烷-2-酮(0.22g，0.43mmol)的無水THF(30ml)溶液中加入氟化四丁基銨(1M的THF溶液)(0.51ml，0.51mmol)，將反應物在室溫下，在氮氣氣氛中攪拌過周末。反應物通過加入水猝滅，用二氯甲烷萃取。將合并的有機萃取液干燥(硫酸鎂)，過濾并真空蒸發(fā)。粗制產(chǎn)物經(jīng)硅膠快速層析純化，用甲醇/二氯甲烷(1∶9)洗脫，得到題述化合物無色油狀物。
f)5-[(3R)-3-甲基-4-(2-{(1S)-6-[(2-氧代-1，3-噁唑烷-3-基)]甲基-3，4-二氫-1H-2-苯并吡喃-1-基]乙基}哌嗪基)-2-萘甲腈按照制備甲磺酸2-[(1S)-6-(氨基羰基)-3，4-二氫-1H-2-苯并吡喃-1-基]乙酯的方法，使3-{[(1S)-1-(2-羥乙基)-3，4-二氫-1H-2-苯并吡喃-6-基]甲基}-1，3-噁唑烷-2-酮與甲磺酰氯反應。隨后按照實施例1b)中描述的方法，使所得粗制的甲磺酸酯與(3R)-1-(6-氰基-1-萘基)-3-甲基哌嗪縮合，得到題述化合物。M+H＝511。
以下實施例按照類似于實施例16d)的方法制備，但將1，3-噁唑烷-2-酮替換為適當?shù)碾s環(huán)并將與甲磺酸酯在50℃下的反應時間由1.5h延長至3h。
實施例173-[((1S)-1-{2-[(2R)-4-(1，2-二氫-5-苊基)-2-甲基哌嗪基]乙基}-3，4-二氫-1-2-苯并吡喃-6-基)甲基-1，3-噁唑烷-2-酮由1，3-噁唑烷-2-酮制備題述產(chǎn)物。M+H＝512。
實施例183-[(3R)-3-甲基-4-(2-{(1S)-6-[(2-氧代-1，3-噁唑烷-3-基)甲基]-3，4-二氫-1H-2-苯并吡喃-1-基]乙基}-哌嗪基)-1-苯并噻吩-6-甲腈由1，3-噁唑烷-2-酮制備題述產(chǎn)物。M+H＝517。
實施例191-[((1S)-1-{2-[(2R)-4-(1，2-二氫-5-苊基)-2-甲基哌嗪基]乙基}-3，4-二氫-1H-2-苯并吡喃-6-基)甲基]-2-吡咯烷酮由2-吡咯烷酮制備題述產(chǎn)物。M+H＝510。
實施例203-[(3R)-3-甲基-4-(2-{(1S)-6-[(2-氧代-1-吡咯烷基)甲基]-3，4-二氫-1H-2-苯并吡喃-1-基]乙基}哌嗪基)-1-苯并噻吩-6-甲腈由2-吡咯烷酮制備題述產(chǎn)物。M+H＝515。
實施例21(2R)-4-(1，2-二氫-5-苊基)-1-{2-[(1S)-6-(1H-咪唑-1-基甲基)-3，4-二氫-1H-2-苯并吡喃-1-基]乙基}-2-甲基哌嗪由咪唑制備題述產(chǎn)物。M+H＝493。
實施例223-((3R)-4-{2-[(1S)-6-(1H-咪唑-1-基甲基)-3，4-二氫-1H-2-苯并吡喃-1-基]乙基}-3-甲基-哌嗪基)-1-苯并噻吩-6-甲腈由咪唑制備題述產(chǎn)物。M+H＝498。
實施例23
3-((3R)-3-甲基-4-{2-[(1S)-6-(1H-吡唑-1-基甲基)-3，4-二氫-1H-2-苯并吡喃-1-基]乙基}哌嗪基)-1-苯并噻吩-6-甲腈由吡唑制備題述產(chǎn)物。M+H＝498。
實施例24(1S)-1-{2-[(2R)-4-(6-氟-1-萘基)-2-甲基哌嗪基]乙基}-3，4-二氫-1H-2-苯并吡喃-6-胺a)(1S)-1-(2-{[叔丁基(二甲基)甲硅烷基]氧基}乙基)-N-(二苯基亞甲基)-3，4-二氫-1H-2-苯并吡喃-6-胺將{2-[(1S)-6-溴-3，4-二氫-1H-2-苯并吡喃-1-基]乙氧基}(叔丁基)二甲基硅烷(1.86g，mmol)溶解在無水甲苯(25mL)中，加入三(二亞芐基丙酮)合二鈀(0.234g，mmol)并通過交替抽空和用氮氣吹掃將混合物脫氣。攪拌下加入BINAP(0.495g， mmol)、叔丁醇鈉(0.769g，mmol)和二苯甲酮亞胺(1mL)，在氮氣氣氛中，將反應物在90℃下加熱18h。冷卻混合物，用乙醚稀釋并經(jīng)硅藻土過濾。將粗制產(chǎn)物真空蒸發(fā)并未經(jīng)進一步純化直接用于下一步中。
b)2-{(1S)-6-[(二苯基亞甲基)氨基]-3，4-二氫-1H-2-苯并吡喃-1-基}乙醇按照制備(1S)-1-(2-羥乙基)-3，4-二氫-1H-2-苯并吡喃-6-甲酰胺的方法，用乙酸水溶液將(1S)-1-(2-{[叔丁基(二甲基)甲硅烷基]氧基}乙基)-N-(二苯基亞甲基)-3，4-二氫-1H-2-苯并吡喃-6-胺脫保護，得到2-{(1S)-6-[(二苯基亞甲基)氨基]-3，4-二氫-1H-2-苯并吡喃-1-基}乙醇。c)甲磺酸2-{(1S)-6-[(二苯基亞甲基)氨基]-3，4-二氫-1H-2-苯并吡喃-1-基}乙酯按照制備甲磺酸2-[(1S)-6-(氨基羰基)-3，4-二氫-1H-2-苯并吡喃-1-基]乙酯的方法，使2-{(1S)-6-[(二苯基亞甲基)氨基]-3，4-二氫-1H-2-苯并吡喃-1-基}乙醇與甲磺酰氯反應，得到甲磺酸2-{(1S)-6-[(二苯基亞甲基)氨基]-3，4-二氫-1H-2-苯并吡喃-1-基}乙酯。
d)(1S)-N-(二苯基亞甲基)-1-{2-[(2R)-4-(6-氟-1-萘基)-2-甲基哌嗪基]乙基}-3，4-二氫-1H-2-苯并吡喃-6-胺按照實施例1b)中描述的方法，使甲磺酸2-{(1S)-6-[(二苯基亞甲基)氨基]-3，4-二氫-1H-2-苯并吡喃-1-基}乙酯與(3R)-1-(6-氟-1-萘基)-3-甲基哌嗪偶合，得到(1S)-N-(二苯基亞甲基)-1-{2-[(2R)-4-(6-氟-1-萘基)-2-甲基哌嗪基]乙基}-3，4-二氫-1H-2-苯并吡喃-6-胺。
e)(1S)-1-{2-[(2R)-4-(6-氟-1-萘基)-2-甲基哌嗪基]乙基}-3，4-二氫-1H-2-苯并吡喃-6-胺往(1S)-N-(二苯基亞甲基)-1-{2-[(2R)-4-(6-氟-1-萘基)-2-甲基哌嗪基]-乙基}-3，4-二氫-1H-2-苯并吡喃-6-胺(1.46g，2.5mmol)的甲醇(25mL)溶液中加入乙酸鈉(0.28g，2.65mmol)和鹽酸羥胺(0.194g，2.8mmol)，在室溫、氮氣氣氛中攪拌混合物18h。加入水，用二氯甲烷萃取。將合并的有機萃取液干燥(硫酸鎂)，過濾并真空蒸發(fā)。粗制產(chǎn)物經(jīng)硅膠快速層析純化，用甲醇/乙酸乙酯(0∶100至15∶85)洗脫，得到(1S)-1-{2-[(2R)-4(6-氟-1-萘基)-2-甲基哌嗪基]乙基}-3，4-二氫-1H-2-苯并吡喃-6-胺。M+H＝420。
同樣，以下胺由甲磺酸2-{(1S)-6-[(二苯基亞甲基)氨基]-3，4-二氫-1H-2-苯并吡喃-1-基}乙酯和適當?shù)姆蓟哙褐苽?，隨后如下所述進一步衍生化(1S)-1-{2-[(2R)-4-(6-氰基-1-萘基)-2-甲基哌嗪基]乙基}-3，4-二氫-1H-2-苯并吡喃-6-胺(1S)-1-{2-[(2R)-4-(1，2-二氫-5-苊基)-2-甲基哌嗪基]乙基}-3，4-二氫-1H-2-苯并吡喃-6-胺
(1S)-1-{2-[(2R)-4-(6-氰基-1-苯并噻吩-3-基)-2-甲基哌嗪基]乙基}-3，4-二氫-1H-2-苯并吡喃-6-胺實施例253-((1S)-1-{2-[(2R)-4-(6-氟-1-萘基)-2-甲基哌嗪基]乙基}-3，4-二氫-1H-2-苯并吡喃-6-基)-1，3-噁唑烷-2-酮往(1S)-1-{2-[(2S)-4-(6-氟-1-萘基)-2-甲基-哌嗪基]乙基}-3，4-二氫-1H-2-苯并吡喃-6-胺(0.217g，mmol)的無水DMF(5mL)溶液加入吡啶(0.05mL，mmol)和氯甲酸2-氯乙酯(0.055mL，mmol)，將所述反應物在室溫、氮氣氣氛中攪拌2h。往反應物中加入2M氫氧化鈉(3mL)猝滅，用水稀釋并萃取至二氯甲烷中。將合并的有機萃取液干燥(硫酸鎂)，過濾并真空蒸發(fā)。粗制產(chǎn)物經(jīng)制備LCMS純化，得到3-((1S)-1-{2-[(2R)-4-(6-氟-1-萘基)-2-甲基哌嗪基]-乙基}-3，4-二氫-1H-2-苯并吡喃-6-基)-1，3-噁唑烷-2-酮。M+H＝490。
實施例263-((1S)-1-{2-[(2R)-4-(6-氰基-1-萘基)-2-甲基哌嗪基]乙基}-3，4-二氫-1H-2-苯并吡喃-6-基)-1，3-噁唑烷-2-酮按照實施例25中描述的方法，由(1S)-1-{2-[(2R)-4-(6-氰基-1-萘基)-2-甲基哌嗪基]乙基}-3，4-二氫-1H-2-苯并吡喃-6-胺制備題述化合物。M+H＝497。
實施例273-((1S)-1-{2-[(2R)-4-(1，2-二氫-5-苊基)-2-甲基哌嗪基]乙基}-3，4-二氫-1H-2-苯并吡喃-6-基)-1，3-噁唑烷-2-酮按照實施例25中描述的方法，由(1S)-1-{2-[(2R)-4-(1，2-二氫-5-苊基)-2-甲基哌嗪基]乙基}-3，4-二氫-1H-2-苯并吡喃-6-胺制備題述化合物。M+H＝498。
實施例283-((1S)-1-{2-[(2R)-4-(6-氰基-1-苯并噻吩-3-基)-2-甲基哌嗪基]乙基}-3，4-二氫-1H-2-苯并吡喃-6-基)-1，3-噁唑烷-2-酮按照實施例25中描述的方法，由(1S)-1-{2-[(2R)-4-(6-氰基-1-苯并噻吩-3-基)-2-甲基哌嗪基]乙基}-3，4-二氫-1H-2-苯并吡喃-6-胺制備題述化合物。M+H＝503。
實施例291-((1S)-1-{2-[(2R)-4-(6-氟-1-萘基)-2-甲基哌嗪基]乙基}-3，4-二氫-1H-2-苯并吡喃-6-基)-2-吡咯烷酮按照實施例25中描述的方法制備題述化合物，但用4-溴丁酰氯代替氯甲酸2-氯乙酯。M+H＝488。
實施例301-((1S)-1-{2-[(2R)-4-(6-氰基-1-萘基)-2-甲基哌嗪基]乙基}-3，4-二氫-1H-2-苯并吡喃-6-基)-2-吡咯烷酮按照實施例29中描述的方法，由(1S)-1-{2-[(2R)-4-(6-氰基-1-萘基)-2-甲基哌嗪基]乙基}-3，4-二氫-1H-2-苯并吡喃-6-胺制備題述化合物。M+H＝495。
實施例311-((1S)-1-{2-[(2R)-4-(6-氰基-1-苯并噻吩-3-基)-2-甲基哌嗪基]乙基}-3，4-二氫-1H-2-苯并吡喃-6-基)-2-吡咯烷酮按照實施例29中描述的方法，由(1S)-1-{2-[(2R)-4-(6-氰基-1-苯并噻吩-3-基)-2-甲基哌嗪基]乙基}-3，4-二氫-1H-2-苯并吡喃-6-胺制備題述化合物。M+H＝501。
實施例321-((1S)-1-{2-[(2R)-4-(6-氟-1-萘基)-2-甲基哌嗪基]乙基}-3，4-二氫-1H-2-苯并吡喃-6-基)-2-吖丁啶酮按照實施例25中描述的方法制備題述化合物，但用3-溴丙酰氯代替氯甲酸2-氯乙酯并保持反應3天。M+H＝474。
實施例331-((1S)-1-{2-[(2R)-4-(6-氰基-1-萘基)-2-甲基哌嗪基]乙基}-3，4-二氫-1H-2-苯并吡喃-6-基)-2-吖丁啶酮按照實施例32中描述的方法，由(1S)-1-{2-[(2R)-4-(6-氰基-1-萘基)-2-甲基哌嗪基]乙基}-3，4-二氫-1H-2-苯并吡喃-6-胺制備題述化合物。M+H＝481。
實施例34(2R)-4-(1，2-二氫-5-苊基)-1-{2-[(1S)-6-(1，1-二氧化-2-異噻唑烷基)-3，4-二氫-1H-2-苯并吡喃-1-基]乙基}-2-甲基哌嗪a)N-[(1S)-1-(2-{[叔丁基(二甲基)甲硅烷基]氧基}乙基)-3，4-二氫-1H-2-苯并吡喃-6-基]-3-氯-1-丙磺酰胺往攪拌著的冷卻至0℃的(1S)-1-(2-{[叔丁基(二甲基)甲硅烷基]氧基}乙基)-3，4-二氫-1H-2-苯并吡喃-6-胺(0.15g，0.49mmol)的乙酸乙酯(18mL)溶液中依次加入三乙胺(0.274mL，1.37mmol)和3-氯-1-丙磺酰氯(0.070ml，0.576mmol)，將反應混合物溫熱至室溫。攪拌1小時后，將反應物用1N氫氧化鈉(2.5mL)堿化，并用乙酸乙酯萃取。將合并的有機萃取液用鹽水洗滌，干燥(硫酸鎂)，過濾并真空蒸發(fā)得到油狀的題述化合物。該粗制的產(chǎn)物未經(jīng)進一步純化直接用于下一步中。
b)2-[(1S)-1-(2-{[叔丁基(二甲基)甲硅烷基]氧基}乙基)-3，4-二氫-1H-2-苯并吡喃-6-基]異噻唑烷1，1-二氧化物往攪拌著并冷卻至0℃的N-[(1S)-1-(2-{[叔丁基(二甲基)甲硅烷基]氧基}乙基)-3，4-二氫-1H-2-苯并吡喃-6-基]-3-氯-1-丙磺酰胺(0.367g，0.82mmol)的DMF(8mL)溶液中加入氫化鈉(60％懸浮于油中)(0.036g，0.9mmol)，將混合物溫熱至室溫。30分鐘后，往反應物中加入水而將其猝滅并用乙酸乙酯萃取。將合并的有機萃取液用鹽水洗滌，干燥(硫酸鎂)，過濾并真空蒸發(fā)，得到油狀的題述化合物，該產(chǎn)物未經(jīng)進一步純化直接用于下一步中。
c)2-[(1S)-6-(1，1-二氧化-2-異噻唑烷基)-3，4-二氫-1H-2-苯并吡喃-1-基]乙醇按照制備(1S)-1-(2-羥乙基)-3，4-二氫-1H-2-苯并吡喃-6-甲酰胺的方法，由2-[(1S)-1-(2-{[叔丁基(二甲基)-甲硅烷基]氧基}乙基)-3，4-二氫-1H-2-苯并吡喃-6-基]異噻唑烷1，1-二氧化物制備題述產(chǎn)物。
d)(2R)-4-(1，2-二氫-5-苊基)-1-{2-[(1S)-6-(1，1-二氧化-2-異噻唑烷基)-3，4-二氫-1H-2-苯并吡喃-1-基]乙基}-2-甲基哌嗪按照制備甲磺酸2-[(1S)-6-(氨基羰基)-3，4-二氫-1H-2-苯并吡喃-1-基]乙酯的方法，使2-[(1S)-6-(1，1-二氧化-2-異噻唑烷基)-3，4-二氫-1H-2-苯并吡喃-1-基]乙醇與甲磺酰氯反應。隨后按照實施例1b)中描述的方法，將所得的粗制的甲磺酸酯與(3R)-1-(1，2-二氫-5-苊基)-3-甲基哌嗪縮合，得到題述化合物。M+H＝532。
實施例351-((1S)-1-{2-[(2R)-4-(6-氰基-1-苯并噻吩-3-基)-2-甲基哌嗪基]乙基}-3，4-二氫-1H-2-苯并吡喃-6-基)-2-咪唑烷酮方法Aa)甲磺酸2-((1S)-6-溴-3，4-二氫-1H-2-苯并吡喃-1-基)乙酯按照制備甲磺酸2-[(1S)-6-(氨基羰基)-3，4-二氫-1H-2-苯并吡喃-1-基]乙酯的方法，由2-((1S)-6-溴-3，4-二氫-1H-2-苯并吡喃-1-基)乙醇和甲磺酰氯制備題述化合物。
b)3-((3R)-4-{2-[(1S)-6-溴-3，4-二氫-1H-2-苯并吡喃-1-基]乙基}-3-甲基哌嗪基)-1-苯并噻吩-6-甲腈按照實施例1b)中描述的方法，由甲磺酸2-((1S)-6-溴-3，4-二氫-1H-2-苯并吡喃-1-基)乙酯和(3R)-1-(6-氰基-1-苯并噻吩-3-基)-3-甲基哌嗪制備題述化合物。
c)1-((1S)-1-{2-[(2R)-4-(6-氰基-1-苯并噻吩-3-基)-2-甲基哌嗪基]乙基}-3，4-二氫-1H-2-苯并吡喃-6-基)-2-咪唑烷酮將3-((3R)-4-{2-[(1S)-6-溴-3，4-二氫-1H-2-苯并吡喃-1-基]乙基}-3-甲基哌嗪基)-1-苯并噻吩-6-甲腈(0.36g，0.73mmol)溶解在無水甲苯(15mL)中并脫氣。加入2-咪唑烷酮(0.071g，0.82mmol)、三(二亞芐基丙酮)合二鈀(34mg)、(+/-)-2，2′-雙(二苯基膦)-1，1′-聯(lián)萘(47mg)和碳酸銫(0.34g，1.05mmol)并在氮氣氣氛中，在攪拌下將混合物加熱回流2天。將反應物冷卻至室溫，用二氯甲烷稀釋，經(jīng)硅藻土過濾并用水洗滌。將有機萃取液干燥(硫酸鎂)，過濾并真空蒸發(fā)。經(jīng)LC-MS純化，得到游離堿形式題述化合物。M+H＝502。
方法Ba)3-[(1S)-1-(2-羥乙基)-3，4-二氫-1H-2-苯并吡喃-6-基]-1，3-噁唑烷-2-酮往攪拌著的2-((1S)-6-溴-3，4-二氫-1H-2-苯并吡喃-1-基)乙醇(0.815g，3.17mmol)的無水二噁烷(5mL)溶液中加入1，3-噁唑烷-2-酮(0.26g，2.95mmol)、反式-1，2-環(huán)己烷二胺(0.05mL，0.42mmol)、碘化亞銅(I)(0.040g，0.21mmol)和碳酸鉀(1.02g，7.36mmol)，將混合物在氮氣氣氛中加熱回流過夜。加入2M氨并將混合物萃取至二氯甲烷中。將合并的有機萃取液干燥(硫酸鎂)，過濾并真空蒸發(fā)。粗制產(chǎn)物經(jīng)硅膠快速層析純化，得到題述化合物。
b)甲磺酸2-((1S)-6-(2-氧代-咪唑烷-1-基)-3，4-二氫-1H-2-苯并吡喃-1-基)乙酯照制備甲磺酸2-[(1S)-6-(氨基羰基)-3，4-二氫-1H-2-苯并吡喃-1-基]乙酯的方法，由3-[(1S)-1-(2-羥乙基)-3，4-二氫-1H-2-苯并吡喃-6-基]-1，3-噁唑烷-2-酮和甲磺酰氯制備題述產(chǎn)物。
c)1-((1S)-1-{2-[(2R)-4-(6-氰基-1-苯并噻吩-3-基)-2-甲基哌嗪基]乙基}-3，4-二氫-1H-2-苯并吡喃-6-基)-2-咪唑烷酮按照實施例1b)中描述的方法，通過甲磺酸2-((1S)-6-(2-氧代-咪唑烷-1-基)-3，4-二氫-1H-2-苯并吡喃-1-基)乙酯和(3R)-1-(6-氰基-1-苯并噻吩-3-基)-3-甲基哌嗪的縮合制備題述化合物。M+H＝502。
實施例361-((1S)-1-{2-[(2R)-4-(6-氟-1-萘基)-2-甲基哌嗪基]乙基}-3，4-二氫-1H-2-苯并吡喃-6-基)-2-咪唑烷酮按照實施例35，方法A中描述的方法，由(3R)-1-(6-氰基-1-萘基)-3-甲基哌嗪制備題述化合物。M+H＝489。
實施例371-((1S)-1-{2-[(2R)-4-(6-氰基-1-苯并噻吩-3-基)-2-甲基哌嗪基]乙基}-3，4-二氫-1H-2-苯并吡喃-6-基)-3-甲基-2-咪唑烷酮按照實施例35，方法B中描述的方法，用1-甲基-2-咪唑烷酮代替2-咪唑烷酮制備題述化合物。M+H＝516。
實施例383-((3R)-3-甲基-4-{2-[(1S)-6-(4-硫代嗎啉基)-3，4-二氫-1H-2-苯并吡喃-1-基]乙基}哌嗪基)-1-苯并噻吩-6-甲腈a)2-[(1S)-6-(4-硫代嗎啉基)-3，4-二氫-1H-2-苯并吡喃-1-基]乙醇將2-((1S)-6-溴-3，4-二氫-1H-2-苯并吡喃-1-基)乙醇(0.26g，0.99mmol)溶解在無水甲苯(10mL)中并脫氣。加入硫代嗎啉(0.14mL，1.48mmol)、三(二亞芐基丙酮)合二鈀(51mg)、(+/-)-2，2’-雙(二苯基膦)-1，1’-聯(lián)萘(77mg)和叔丁醇鈉(0.126g，1.3mmol)并在氮氣氣氛中，將混合物在攪拌下加熱回流24h。將反應物冷卻至室溫，用二氯甲烷稀釋，經(jīng)硅藻土過濾并用水洗滌。將有機萃取液干燥(硫酸鎂)，過濾并真空蒸發(fā)。粗制產(chǎn)物經(jīng)硅膠快速層析純化，得到題述化合物。
b)甲磺酸2-[(1S)-6-(4-硫代嗎啉基)-3，4-二氫-1H-2-苯并吡喃-1-基]乙酯按照制備甲磺酸2-[(1S)-6-(氨基羰基)-3，4-二氫-1H-2-苯并吡喃-1-基]乙酯的方法，由2-[(1S)-6-(4-硫代嗎啉基)-3，4-二氫-1H-2-苯并吡喃-1-基]乙醇和甲磺酰氯制備題述產(chǎn)物。
c)3-((3R)-3-甲基-4-{2-[(1S)-6-(4-硫代嗎啉基)-3，4-二氫-1H-2-苯并吡喃-1-基]乙基}哌嗪基)-1-苯并噻吩-6-甲腈按照實施例1b)中描述的方法，通過將甲磺酸2-[(1S)-6-(4-硫代嗎啉基)-3，4-二氫-1H-2-苯并吡喃-1-基]乙酯與(3R)-1-(6-氰基-1-苯并噻吩-3-基)-3-甲基哌嗪縮合制備題述化合物。M+H＝519。
實施例393-((3R)-3-甲基-4-{2-[(1S)-6-(4-嗎啉基)-3，4-二氫-1H-2-苯并吡喃-1-基]乙基}哌嗪基)-1-苯并噻吩-6-甲腈按照實施例38中描述的方法，用硫代嗎啉代替嗎啉制備題述化合物。M+H＝503。
實施例40(2R)-4-(1，2-二氫-5-苊基)-2-甲基-1-{2-[(1S)-6-(1H-吡唑-1-基)-3，4-二氫-1H-2-苯并吡喃-1-基]乙基}哌嗪a)2-[(1S)-6-(1H-吡唑-1-基)-3，4-二氫-1H-2-苯并吡喃-1-基]乙醇在氮氣氣氛中，將2-((1S)-6-溴-3，4-二氫-1H-2-苯并吡喃-1-基)乙醇(0.54g，2.1mmol)、吡唑(0.29g，4.3mmol)、碘化亞銅(I)(0.062g，0.33mmol)和碳酸鉀(0.30g，2，2mmol)在無水DMF(3mL)中攪拌并在150℃下加熱18h。冷卻反應混合物并將其從水萃取至二氯甲烷中。將合并的有機萃取液干燥(硫酸鎂)，過濾并真空蒸發(fā)。粗制產(chǎn)物未經(jīng)進一步純化直接用于下一步中。
b)甲磺酸2-[(1S)-6-(1H-吡唑-1-基)-3，4-二氫-1H-2-苯并吡喃-1-基]乙酯按照制備甲磺酸2-[(1S)-6-(氨基羰基)-3，4-二氫-1H-2-苯并吡喃-1-基]乙酯的方法，由2-[(1S)-6-(1H-吡唑-1-基)-3，4-二氫-1H-2-苯并吡喃-1-基]乙醇和甲磺酰氯制備題述產(chǎn)物。
c)(2R)-4-(1，2-二氫-5-苊基)-2-甲基-1-{2-[(1S)-6-(1H-吡唑-1-基)-3，4-二氫-1H-2-苯并吡喃-1-基]乙基}哌嗪按照實施例1b)中描述的方法，通過甲磺酸2-[(1S)-6-(1H-吡唑-1-基)-3，4-二氫-1H-2-苯并吡喃-1-基]乙酯與(3R)-1-(1，2-二氫-5-苊基)-3-甲基哌嗪的縮合制備題述化合物。M+H＝479。
同樣地，以下實施例通過使2-((1S)-6-溴-3，4-二氫-1H-2-苯并吡喃-1-基)乙醇與適當?shù)碾s環(huán)反應，隨后將所得的甲磺酸酯與適當?shù)姆蓟哙嚎s合制備。
實施例413-((3R)-3-甲基-4-{2-[(1S)-6-(1H-吡唑-1-基)-3，4-二氫-1H-2-苯并吡喃-1-基]乙基}哌嗪基)-1-苯并噻吩-6-甲腈由吡唑制備題述產(chǎn)物。M+H＝484。
實施例42(2R)-4-(1，2-二氫-5-苊基)-1-{2-[(1S)-6-(1H-咪唑-1-基)-3，4-二氫-1H-2-苯并吡喃-1-基]乙基}-2-甲基哌嗪由咪唑制備題述產(chǎn)物。M+H＝479。
實施例433-((3R)-4-{2-[(1S)-6-(1H-咪唑-1-基)-3，4-二氫-1H-2-苯并吡喃-1-基]乙基}-3-甲基哌嗪基)-1-苯并噻吩-6-甲腈由咪唑制備題述產(chǎn)物。M+H＝484。
實施例44(2R)-4-(1，2-二氫-5-苊基)-2-甲基-1-{2-[(1S)-6-(2H-1，2，3-三唑-2-基)-3，4-二氫-1H-2-苯并吡喃-1-基]乙基}哌嗪采用1，2，3-三唑制備題述化合物，得到與6-(三唑-1-基)苯并吡喃的混合物，該混合物通過制備LC-MS分離。M+H＝480。
實施例45(2R)-4-(1，2-二氫-5-苊基)-2-甲基-1-{2-[(1S)-6-(1H-1，2，3-三唑-1-基)-3，4-二氫-1H-2-苯并吡喃-1-基]乙基}哌嗪采用1，2，3-三唑制備題述化合物，得到與6-(三唑-2-基)苯并吡喃的混合物，該混合物通過制備LC-MS分離。M+H＝480。
實施例463-((3R)-3-甲基-4-{2-[(1S)-6-(2H-1，2，3-三唑-2-基)-3，4-二氫-1H-2-苯并吡喃-1-基]乙基}哌嗪基)苯并噻吩-6-甲腈采用1，2，3-三唑制備題述化合物，得到與6-(三唑-1-基)苯并吡喃的混合物，該混合物通過制備LC-MS分離。M+H＝485。
實施例473-((3R)-3-甲基-4-{2-[(1S)-6-(IM-1，2，3-三唑-1-基)-3，4-二氫-1H-2-苯并吡喃-1-基]乙基}哌嗪基)-1-苯并噻吩-6-甲腈采用1，2，3-三唑制備題述化合物，得到與6-(三唑-2-基)苯并吡喃的混合物，該混合物通過制備LC-MS分離。M+H＝485。
實施例48(2R)-4-(1，2-二氫-5-苊基)-2-甲基-1-{2-[(1S)-6-(1H-1，2，4-三唑-1-基)-3，4-二氫-1H-2-苯并吡喃-1-基]乙基}哌嗪由1，2，4-三唑制備題述產(chǎn)物。M+H＝480。
實施例493-((3R)-3-甲基-4-{2-[(1S)-6-(1H-1，2，4-三唑-1-基)-3，4-二氫-1H-2-苯并吡喃-1-基]乙基}哌嗪基)-1-苯并噻吩-6-甲腈由1，2，4-三唑制備題述產(chǎn)物。M+H＝485。
實施例501-((1S)-1-{2-[(2R)-4-(1，2-二氫-5-苊基)-2-甲基哌嗪基]乙基}-3，4-二氫-1H-2-苯并吡喃-6-基)-2(1H)-吡啶酮由2-羥基吡啶制備題述產(chǎn)物。M+H＝506。
實施例51
3-((3R)-3-甲基-4-{2-[(1S)-6-(2-氧代-1(2H)-吡啶基)-3，4-二氫-1H-2-苯并吡喃-1-基]乙基}哌嗪基)-1-苯并噻吩-6-甲腈由2-羥基吡啶制備題述產(chǎn)物。M+H＝511。
權利要求
1.一種式(I)化合物，及其藥學上可接受的鹽， 其中R1為以下基團中的任一種-CN、-CONR13R14、-SO2NR13R14、-(CH2)t-R21、 或 -R21為 或 其中R13、R14、R22和R23各自為氫或C1-6烷基，或R13和R14與它們所連接的氮原子結合在一起形成嗎啉代、吡咯烷基或哌啶基環(huán)，任選被一個或兩個C1-6烷基取代；R13’和R24各自獨立選自氫、C1-6烷基、C1-6烷氧基、羧基、羥基、氰基、鹵基、三氟甲基、硝基、氨基、C1-6酰氨基、C1-6烷硫基、苯基或苯氧基；A為O或S；t為0、1或2；r為0、1、2或3；V為0、1或2；R2為氫、C1-6烷基、C1-6烷氧基或鹵基；R3、R4、R5、R6、R7和R8各自為氫或C1-6烷基；R9、R10、R11和R12各自為氫、C1-6烷基或-(CH2)q-OR20，其中R20為C1-6烷基；n為1或2；p為0、1或2；q為1或2； 為 或 R25為氫或C1-6烷基；-X-Y-為 或 其中Z為 其中-T-為-CH2-、-O-、-S-、-C(O)-或-CH＝CH-，m和s各自為0或1，R15、R16和R19各自為氫、鹵基、C1-6烷基或C1-6烷氧基、羧基-C1-6烷基、氰基、鹵素、三氟甲基、三氟甲氧基、硝基、氨基、C1-C6酰氨基或C1-C6烷硫基；并且R17和R18各自為氫或C1-6烷基；Q為氫、鹵基、腈、羧基-C1-6烷基、羥基、C1-6烷基或C1-6烷氧基；條件是a)當-T-為-CH2-、-O-、-S-或-C(O)-，則(m+s)為1或2，并且b)當Z為i)a、(ii)a、(iii)a、(iv)、(v)a、(vi)、(vii)、(viii)a、(x)a、(xi)a、(xii)a、(x)b、(Xi)b或(xiii)，則R1為-(CH2)t-R21。
2.權利要求1的化合物，其中 為
3.權利要求1或2的化合物，其中R25為氫。
4.前述權利要求1至3中任一項的化合物，其中n為2。
5.前述權利要求1至3中任一項的化合物，其中n為1。
6.前述權利要求1至5中任一項的化合物，其中p為1。
7.前述權利要求1至5中任一項的化合物，其中p為2。
8.前述權利要求1至7中任一項的化合物，其中-X-Y-為
9.前述權利要求1至8中任一項的化合物，其中R9、R10、R11和R12中的一個為C1-6烷基并且其余的各自為氫。
10.前述權利要求1至7中任一項的化合物，其中-X-Y-為
11.權利要求10的化合物，其中Q為氫。
12.權利要求10或11的化合物，其中R9、R10、R11和R12為氫。
13.前述權利要求1至12中任一項的化合物，其中R1為-CONR13R14.。
14.前述權利要求1至13中任一項的化合物，其中R13和R14各自為氫或C1-C6烷基。
15.前述權利要求1至14中任一項的化合物，其中R13和R14各自為氫。
16.前述權利要求1至12中任一項的化合物，其中R1為-(CH2)t-R21。
17.權利要求16的化合物，其中t為1。
18.權利要求16的化合物，其中t為0。
19.前述權利要求1至12中任一項的化合物，其中R1為-CONR13R14且Z為(xxi)。
20.權利要求19的化合物，其中-T-為-CH2-和(m+s)為1。
21.前述權利要求1至20中任一項的化合物，其中R2為氫。
22.權利要求19的化合物，其中-T-為-CH＝CH-和(M+S)為0。
23.權利要求19的化合物，其中-T-為-C(O)-和(M+S)為1。
24.權利要求19的化合物，其中-T-為-O-，m為1和s為1。
25.權利要求19的化合物，其中-T-為-S-，m為1和s為1。
26.前述權利要求1至12中任一項的化合物，其中R1為-(CH2)t-R21和Z為(xii)a。
27.權利要求26的化合物，其中R15和R16中的一個為-F或-CN而另一個為氫，且R19為氫。
28.前述權利要求1至12中任一項的化合物，其中R1為-(CH2)t-R21且Z為(xxi)。
29.權利要求28的化合物，其中-T-為-CH2-且(m+s)為1。
30.前述權利要求1至12中任一項的化合物，其中R1為-(CH2)t-R21且Z為(i)a。
31.權利要求30的化合物，其中R15和R16中的一個為-CN而另一個為氫。
32.權利要求1的式(Id)的化合物，或其藥學上可接受的鹽 其中-X-Y-、R1至R12、n和p具有權利要求1的式I中的定義值，前提條件也與式I的相同；R9和R10基的值不同，按照Cahn-Ingold-Prelog次序規(guī)則R9優(yōu)先于R10，并且-W-為-CH2-、-O-或-S-。
33.權利要求32的化合物，其中R9為C1-6烷基且R10、R11和R12為氫。
34.(1S)-1-{2-[(2R)-4-(1，2-二氫-5-苊基)-2-甲基哌嗪基]乙基}-3，4-二氫-1H-2-苯并吡喃-6-甲酰胺或其藥學上可接受的鹽。
35.一種藥物組合物，所述藥物組合物包含權利要求1-34中任一項的式I的化合物或其藥學上可接受的鹽，以及藥學上可接受的稀釋劑或載體。
36.用作藥物的權利要求1-34中任一項的式I的化合物或其藥學上可接受的鹽。
37.用于治療與哺乳動物中5-羥色胺機能障礙有關的疾病的權利要求1-34中任一項的式I的化合物或其藥學上可接受的鹽。
38.用于治療哺乳動物中樞神經(jīng)系統(tǒng)疾病的權利要求1-34中任一項的式I的化合物或其藥學上可接受的鹽。
39.權利要求1-34中任一項的式I的化合物或其藥學上可接受的鹽在制備用于治療與哺乳動物中5-羥色胺機能障礙有關的疾病的藥物中的用途。
40.權利要求1-34中任一項的式I的化合物或其藥學上可接受的鹽在制備用于治療哺乳動物中樞神經(jīng)系統(tǒng)疾病的藥物中的用途。
41.一種治療患有中樞神經(jīng)系統(tǒng)疾病或易患中樞神經(jīng)系統(tǒng)疾病的包括人在內(nèi)的動物的方法，所述方法包括給予權利要求1-34中任一項的式I的化合物或其藥學上可接受的鹽。
全文摘要
本發(fā)明涉及式(I)化合物，其中R
文檔編號A61P25/28GK1620447SQ02828120
公開日2005年5月25日 申請日期2002年12月6日 優(yōu)先權日2001年12月19日
發(fā)明者J·阿格賈斯－希查爾羅, A·B·布伊恩梅倫多, N·P·坎普, J·吉查雷, C·拉馬斯-佩泰拉, G·H·蒂姆斯, A·C·威廉斯 申請人:伊萊利利公司