專(zhuān)利名稱(chēng)：延遲或持續(xù)釋放治療活性成分的藥物組合物的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及持續(xù)/延遲釋放治療活性成分的藥物組合物。
本發(fā)明涉及向使用環(huán)境中持續(xù)釋放治療活性成分的新穎、有用的藥物組合物。更特別地，本發(fā)明涉及根據(jù)滲透壓原理、擴(kuò)散原理或兩者共同作用的原理而發(fā)揮作用的口服藥物組合物。本發(fā)明的藥物組合物包含含有治療活性成分、溶解度調(diào)節(jié)劑、滲透劑(osmagent)和其它常規(guī)賦形劑的片芯。片芯用含有半透膜成膜聚合物和滲透膜成膜聚合物制備的控釋膜壁包衣。本發(fā)明的治療活性成分為弱酸性，并且在水性環(huán)境中的溶解度有限。存在于片芯中且與治療活性成分直接接觸的溶解度調(diào)節(jié)劑，能夠例如通過(guò)改變微環(huán)境的pH而改善片芯中所述成分的溶解度。這些試劑通過(guò)將微環(huán)境的pH提高至治療活性成分的pKa之上，來(lái)改善藥物組合物中治療活性成分的溶解度，從而改善其從藥物組合物中釋放的曲線。從而，根據(jù)溶解度調(diào)節(jié)劑改變微環(huán)境pH的能力，通過(guò)正確選擇溶解度調(diào)節(jié)劑，可以調(diào)節(jié)和控制治療活性成分的釋放曲線。因此，藥物組合物中治療活性成分的釋放與其自身固有的水溶解度和周?chē)氖褂铆h(huán)境無(wú)關(guān)。本發(fā)明中，通過(guò)使用堿化劑和/或緩沖劑，來(lái)調(diào)節(jié)弱酸性治療活性成分的溶解度，所述堿化劑和/或緩沖劑與所述治療活性成分直接接觸，并能將芯內(nèi)微環(huán)境的pH提高至治療活性成分的pKa之上，從而改善其溶解度。
背景技術(shù)：
在現(xiàn)有技術(shù)中，向使用環(huán)境延遲釋放藥物的藥物組合物是廣為人知的?？蓞⒖紝?zhuān)利號(hào)為3,845,770和3,916,889的美國(guó)專(zhuān)利，其中半透壁包裹可滲透的活性藥芯。壁可以透水，但基本不能透過(guò)藥芯成分。這些片劑是通過(guò)使例如胃或腸中的液體透過(guò)膜并溶解活性成分，使活性成分經(jīng)膜中通道被釋放而發(fā)揮作用的。通常，這些藥物組合物能夠非常有效地釋放可溶于水性液體的藥物，還能夠在液體中形成經(jīng)壁的滲透壓梯度。然而，以有意義和有益的速率釋放在水性液體中溶解度有限的藥物是困難的。也可參考專(zhuān)利號(hào)為4,111,202的美國(guó)專(zhuān)利，其中通過(guò)制備有兩個(gè)隔室的藥物組合物，來(lái)改善包括在水性液體中不溶的藥物在內(nèi)的那些藥物的釋放動(dòng)力學(xué)。可以從靜止?fàn)顟B(tài)變化到膨脹狀態(tài)的內(nèi)膜分開(kāi)了藥物隔室和滲透隔室。通過(guò)半透壁將水性液體吸入較低的滲透隔室，從而產(chǎn)生導(dǎo)致所述隔室體積增加的溶液，并作為施加于膜的驅(qū)動(dòng)力。這種力量導(dǎo)致系統(tǒng)中緊靠藥物隔室的膜膨脹，并且相應(yīng)地減少藥物隔室的體積，藉此經(jīng)膜中通道釋放藥物。盡管該組合物成功地達(dá)到其使用目的，而且能釋放不同溶解度的試劑，但是制作并在滲透系統(tǒng)的隔室中放置可移動(dòng)膜所需要的制備步驟和費(fèi)用會(huì)限制其使用。專(zhuān)利號(hào)為4,327,725的美國(guó)專(zhuān)利描述了滲透性藥物組合物，其中半透壁包裹藥物隔室，該藥物隔室含有在水性液體和生物液體中不溶至易溶的藥物，以及可膨脹水凝膠。在操作過(guò)程中，在系統(tǒng)吸入的外部液體存在的情況下水凝膠發(fā)生膨脹，同時(shí)藥物通過(guò)壁中的通道被釋放出去。這種系統(tǒng)能夠成功地達(dá)到其使用目的，但是由于水凝膠缺乏吸收最大自我膨脹所需的足量液體的能力，因此該系統(tǒng)的使用會(huì)受到限制，其中所述的吸收能力用于釋放系統(tǒng)中全部藥物。專(zhuān)利號(hào)為4,612,008的美國(guó)專(zhuān)利描述了一種滲透性藥物組合物，其中半透壁包裹隔室，該隔室包含含有藥物和滲透劑的第一滲透組合物和含有不同的滲透劑和滲透聚合物的第二組合物。在操作過(guò)程中，含有滲透聚合物的較低隔室與水接觸后膨脹，并通過(guò)壁中的通道釋放藥物隔室中的藥物。該組合物能夠令人滿意地用于釋放溶解度可變化的藥物，但是其使用受到制備系統(tǒng)中兩個(gè)隔室所需的制備步驟和費(fèi)用的限制。上述討論的所有藥物組合物涉及單獨(dú)的制備步驟，該步驟用于產(chǎn)生從中釋放藥物的貫通半透壁的孔或出口。
專(zhuān)利號(hào)為4,326,525的美國(guó)專(zhuān)利公開(kāi)了使用緩沖劑的滲透性藥物組合物，其中緩沖劑與藥物發(fā)生反應(yīng)后產(chǎn)生具有與母體藥物熱力學(xué)性質(zhì)不同的新化合物。該組合物也是依據(jù)半透膜技術(shù)并使用鉆孔作為藥物的出口。專(zhuān)利號(hào)為5,284,662的美國(guó)專(zhuān)利描述了用于釋放微溶性藥物的滲透性組合物。該組合物由水不溶性藥物和溶脹劑組成。該組合物也是以膜壁技術(shù)為基礎(chǔ)并使用鉆孔作為藥物的出口。專(zhuān)利號(hào)為4,755,180的美國(guó)專(zhuān)利描述了滲透性藥物組合物；其中通過(guò)聚合的包裹緩沖劑組分和滲透劑來(lái)調(diào)節(jié)藥物的溶解度。藥物和釋放調(diào)節(jié)劑分別用控釋膜包衣，然后混和并壓成片劑。片芯進(jìn)一步用有鉆孔的半透壁包衣。這種劑型適用于高水溶解度或低水溶解度的藥物，其制備過(guò)程有多個(gè)步驟，而且溶解度的控制以及由此的藥物釋放主要依靠溶解度調(diào)節(jié)劑從包衣中的釋放，而這本身受許多因素的影響，以致于不能以有意義和有益的速率釋放藥物。專(zhuān)利號(hào)為5,736,159的美國(guó)專(zhuān)利描述了用于控制性釋放水不溶性藥物的組合物。該組合物含有由水不溶性藥物和可溶脹聚合物組成的芯。用沒(méi)有預(yù)先形成任何藥物釋放孔的膜壁包衣所述的芯。當(dāng)組合物與水接觸時(shí)，芯內(nèi)的聚合物溶脹，致使部分含水芯膨脹，并在膜上最薄弱的部位形成小孔。藥物從片劑邊緣的所述孔釋放。這一設(shè)計(jì)可用于水不溶性藥物的釋放，而所述釋放依賴(lài)于在膜的最薄弱部位形成孔，且根據(jù)膜的質(zhì)量所述釋放可有相當(dāng)大的變化。而且，孔的大小也很難控制，這可能導(dǎo)致不同的藥物釋放情況。
使用微孔膜向使用環(huán)境中控制釋放藥物的藥物組合物也是現(xiàn)有技術(shù)。專(zhuān)利號(hào)為3,957,523的美國(guó)專(zhuān)利公開(kāi)了一種壁中有pH敏感性致孔劑的藥物組合物。當(dāng)所述組合物在胃腸道中時(shí)，致孔劑部分或完全被胃腸液從膜上溶解，從而形成一種多孔膜?？刂七@些系統(tǒng)的釋放是困難的，因?yàn)橹驴讋┑倪x擇依賴(lài)于胃腸道中未知的酸、堿狀態(tài)，這隨之影響孔的形成和藥物暴露于液體中的狀況。J.Pharm.Sci.，第72卷，772-775頁(yè)和專(zhuān)利號(hào)為4,244,941的美國(guó)專(zhuān)利中公開(kāi)了如聚氯乙烯的基本上不透水的聚合物中致孔劑的用途。組合物經(jīng)包衣中的孔通過(guò)簡(jiǎn)單擴(kuò)散來(lái)釋放芯內(nèi)成分，而這會(huì)受到環(huán)境的影響。專(zhuān)利號(hào)為2,928,770的美國(guó)專(zhuān)利公開(kāi)了類(lèi)似的藥物組合物，其中包裹藥物的外層由孔中充滿軟臘的多孔材料組成，據(jù)稱(chēng)所述軟臘能在胃腸道中被液體除去。因?yàn)槭褂盟鼋M合物需要位于原位的孔的形成，而這受不可控制的外部條件而非組合物所支配，所以不能依靠控制性釋放來(lái)使用所述組合物。專(zhuān)利號(hào)為4,256,108、4,160,452和4,200,098的美國(guó)專(zhuān)利公開(kāi)了至少兩個(gè)壁層的僅一層中有致孔劑的一些藥物組合物。所述組合物包含用于釋放芯內(nèi)成分的貫串半透性包衣的孔。專(zhuān)利號(hào)為4,880,631和4,968,507的美國(guó)專(zhuān)利公開(kāi)了用受控多孔壁包衣的一些滲透性組合物。上述專(zhuān)利描述的組合物包括含pH不敏感的水溶性添加劑的壁，所述水溶性添加劑與水性液體接觸后浸入周?chē)h(huán)境中，并留下微孔膜。雖然這類(lèi)組合物很適于釋放溶解度高的藥物，但是對(duì)于釋放水溶性差的藥物的用途有限。專(zhuān)利號(hào)為4,946,686和4,994,273的美國(guó)專(zhuān)利描述了一些可控多孔性、溶解度調(diào)節(jié)性藥物組合物，所述組合物用于釋放高水溶解度或低水溶解度的藥物。所述組合物包括受控釋放的溶解度調(diào)節(jié)劑，該溶解度調(diào)節(jié)劑可以是表面活性劑或復(fù)合試劑，而且其或被控釋膜包裹或分散于基質(zhì)中。然而，溶解度的控制和由此產(chǎn)生的這些組合物中藥物的釋放主要依賴(lài)于溶解度調(diào)節(jié)劑從包衣或基質(zhì)中的釋放，而這本身可以受許多因素的影響，因而藥物也許不能以有意義和有益的速率釋放。而且，這些組合物很適于酸堿性不明顯的藥物的釋放。
專(zhuān)利號(hào)為5,612,059和5,698,220的美國(guó)專(zhuān)利已經(jīng)公開(kāi)了不對(duì)稱(chēng)膜在滲透性藥物釋放中的應(yīng)用。這些專(zhuān)利中的組合物包括被不對(duì)稱(chēng)膜包裹的片芯。這些不對(duì)稱(chēng)膜包括由厚而多孔的次結(jié)構(gòu)層支撐的、非常薄而致密的外殼結(jié)構(gòu)。專(zhuān)利號(hào)為5,697,922的美國(guó)專(zhuān)利描述了用不對(duì)稱(chēng)膜包衣的膠囊。這些膠囊由水難溶性藥物和溶解度調(diào)節(jié)劑組成。溶解度調(diào)節(jié)劑以微型片的形式存在，所述微型片包裹有從中釋放溶解度調(diào)節(jié)劑的控釋膜。因此，上述膠囊的制備步驟包括溶解度調(diào)節(jié)劑的壓制和用控釋膜對(duì)溶解度調(diào)節(jié)劑進(jìn)行包衣在內(nèi)的許多復(fù)雜制備步驟。溶解度和由此產(chǎn)生的藥物釋放同樣受包衣片劑中溶解度調(diào)節(jié)劑的釋放的影響。
本領(lǐng)域技術(shù)人員很容易理解雖然報(bào)道了使用藥物組合物釋放水溶性藥物，但很少報(bào)告水溶解度有限的藥物的釋放。在那些使用組合物以釋放水溶解度有限的藥物的情況中，包括分別包衣或?qū)⑷芙舛日{(diào)節(jié)劑分散于基質(zhì)中在內(nèi)的制備步驟的數(shù)量限制了這種組合物的應(yīng)用。而且，溶解度的控制和由此產(chǎn)生的組合物中藥物的釋放主要依賴(lài)于溶解度調(diào)節(jié)劑從包衣或基質(zhì)中的釋放，而所述溶解度調(diào)節(jié)劑的釋放本身可能是非常容易變化的，并且受許多因素的影響，從而導(dǎo)致藥物可能無(wú)法以有意義和有益的速率釋放。本領(lǐng)域技術(shù)人員更進(jìn)一步理解在現(xiàn)有技術(shù)提到的大多數(shù)藥物組合物中，制備藥物組合物中的兩個(gè)隔室和/或產(chǎn)生貫通膜壁的釋放藥物的釋放孔均涉及復(fù)雜的制備步驟。
根據(jù)上述的討論，本領(lǐng)域技術(shù)人員很容易理解急需一種用于延遲釋放在水性液體或生物液體中溶解度有限的治療活性成分的藥物組合物。同樣，本領(lǐng)域技術(shù)人員還理解急需一種設(shè)計(jì)簡(jiǎn)單、制備步驟較少和易于大量生產(chǎn)的藥物組合物。如果這種組合物中治療活性成分的釋放不受自身溶解度和溶解度調(diào)節(jié)劑釋放特性的影響，所述組合物則會(huì)更有用。

發(fā)明內(nèi)容
本發(fā)明的主要目的是提供一種持續(xù)/延遲釋放治療活性成分的藥物組合物，該藥物組合物避免了上述缺陷。
本發(fā)明另一個(gè)目的是提供一種持續(xù)釋放治療活性成分的藥物組合物，所述成分為弱酸性，pKa為2.5至7.5，且在水性液體和生物液體中的溶解度有限。
本發(fā)明的另一個(gè)目的是提供一種包含堿化劑和/或緩沖劑的藥物組合物，所述堿化劑和/或緩沖劑與治療活性成分直接接觸，而且能夠?qū)⑿緝?nèi)微環(huán)境的pH提高至治療活性成分的pKa之上，以改善治療活性成分的溶解度和從藥物組合物中釋放的曲線。
本發(fā)明的另一個(gè)目的是提供一種還含有有效滲透性溶質(zhì)或滲透劑的藥物組合物，所述有效滲透性溶質(zhì)或滲透劑溶于水并能與外部液體形成經(jīng)壁的滲透壓梯度。
本發(fā)明的另一個(gè)目的是提供一種包含含有半透膜和滲透膜聚合物的控釋膜的藥物組合物，該控釋膜包裹含有難溶的弱酸性治療活性成分、能調(diào)節(jié)微環(huán)境pH的堿化劑和/或緩沖劑、和滲透劑的片芯隔室。
本發(fā)明的另一個(gè)目的是提供一種包含包裹芯隔室的控釋膜的藥物組合物，其中該控釋膜包含半透膜聚合物和滲透膜聚合物，所述半透膜聚合物不溶于水，但是能透過(guò)水性液體，且基本不能透過(guò)芯內(nèi)組分，所述滲透膜聚合物溶于水，可透過(guò)水性液體和至少一種芯內(nèi)組分。
本發(fā)明的另一個(gè)目的是提供一種包含包裹芯隔室的控釋膜的藥物組合物，其中該控釋膜包含半透膜聚合物、滲透膜聚合物和至少一種具有調(diào)節(jié)聚合物成膜性的增塑劑。
本發(fā)明的另一個(gè)目的是提供一種藥物組合物，通過(guò)滲透泵原理、擴(kuò)散原理、或兩者共同作用的原理從中釋放藥物，且設(shè)計(jì)簡(jiǎn)單，易于大量生產(chǎn)。
通過(guò)閱讀本說(shuō)明書(shū)的詳細(xì)描述，并結(jié)合附圖和權(quán)利要求，本發(fā)明的其它目的、特征和優(yōu)點(diǎn)對(duì)本領(lǐng)域技術(shù)人員來(lái)說(shuō)更是顯而易見(jiàn)的。
因此，本發(fā)明提供一種包含片芯的藥物組合物，所述片芯用聚合物膜包裹，用于延遲釋放治療活性成分。
本發(fā)明還提供一種向使用環(huán)境中持續(xù)釋放治療活性成分的藥物組合物。更特別地，本發(fā)明涉及根據(jù)滲透壓原理、擴(kuò)散原理或兩者共同作用的原理而發(fā)揮作用的口服藥物組合物。本發(fā)明的藥物組合物包含含有治療活性成分、溶解度調(diào)節(jié)劑、滲透劑和其它常規(guī)賦形劑的片芯。片芯用含有半透膜聚合物和滲透膜聚合物的控釋膜進(jìn)行包衣。
發(fā)明的新穎性本發(fā)明的新穎性在于制備藥物組合物并用含有水不溶性半透膜成膜聚合物、水溶性聚合物和增塑劑的膜壁進(jìn)行包衣，所述藥物組合物包含弱酸性的、在水性液體和生物液體中溶解度有限的治療活性成分；與所述治療活性成分直接接觸，并能將芯內(nèi)微環(huán)境的pH提高至治療活性成分的pKa之上的堿化劑和/或緩沖劑；滲透劑；和其它片劑賦形劑。與現(xiàn)有技術(shù)不同，本發(fā)明的溶解度調(diào)節(jié)劑與治療活性成分緊密接觸。與水性液體接觸后，溶解度調(diào)節(jié)劑易于溶解而且將片芯微環(huán)境的pH提高至治療活性成分的pKa之上，從而增加治療活性成分的溶解度。因此，治療活性成分的溶解度調(diào)節(jié)和釋放不依賴(lài)于溶解度調(diào)節(jié)劑的釋放。而且，可以調(diào)整水不溶性半透膜成膜聚合物與水溶性聚合物的比例，以改善組合物中的藥物釋放，從而避免使用單獨(dú)的制備步驟來(lái)產(chǎn)生釋放孔。因此，與現(xiàn)有技術(shù)相比，本發(fā)明的藥物組合物設(shè)計(jì)簡(jiǎn)單，易于制備并易于大量生產(chǎn)，但卻仍然有效地延遲釋放藥物。


本說(shuō)明書(shū)的附圖中，圖1代表本發(fā)明的實(shí)施方案之一，其中藥物組合物1按照所需，包含含有治療活性成分3、堿化劑/緩沖劑4、滲透劑5和其它賦形劑6的片芯隔室，以形成適于包含半透膜成膜聚合物和滲透膜成膜聚合物的控釋膜2應(yīng)用的片劑。堿化劑/緩沖劑4與治療活性成分3直接接觸，且與水性液體接觸后，能夠?qū)⑿緝?nèi)微環(huán)境的pH提高至治療活性成分的pKa之上。在操作過(guò)程中，水性液體以由壁的滲透性控制的速率，按照片芯濃度和滲透梯度透過(guò)壁2，進(jìn)入片芯隔室，治療活性成分和賦形劑在片芯隔室中溶解。堿化劑/緩沖劑的溶解致使芯內(nèi)微環(huán)境的pH提高至治療活性成分的pKa之上，藉此增加其溶解度。然后按照滲透梯度和濃度梯度，溶解了的治療活性成分和其它賦形劑通過(guò)膜壁釋放出來(lái)。
圖2代表按實(shí)施例1制備的組合物中格列吡嗪的釋放曲線，顯示溶解度調(diào)節(jié)劑(堿化劑)與市售延遲釋放制劑進(jìn)行比較的效果。也顯示了在40℃和75％相對(duì)濕度的條件下儲(chǔ)藏3個(gè)月后，從組合物中釋放的曲線。
圖3代表按實(shí)施例2制備的組合物中格列吡嗪的釋放曲線，顯示膜壁重量增加的變化所產(chǎn)生的效果。
圖4代表按實(shí)施例3制備的組合物中格列吡嗪的釋放曲線，顯示改變水溶性增塑劑(聚乙二醇-400(PEG-400))和水中溶解度有限的增塑劑(甘油三乙酸酯)的濃度所產(chǎn)生的效果。
圖5代表按實(shí)施例4制備的組合物中格列吡嗪的釋放曲線，顯示改變水溶性聚合物(聚乙烯基吡咯烷酮(PVP))的濃度所產(chǎn)生的效果。
圖6代表按實(shí)施例5制備的組合物中格列吡嗪的釋放曲線，顯示乙基纖維素作為半透膜成膜聚合物的應(yīng)用。
圖7代表按實(shí)施例6制備的組合物中格列吡嗪的釋放曲線，顯示羥丙基甲基纖維素作為水溶性聚合物的應(yīng)用。
圖8代表按實(shí)施例7制備的組合物中阿司匹林的釋放曲線，顯示不同濃度溶解度調(diào)節(jié)劑(堿化劑)的效果。
圖9代表按實(shí)施例8制備的組合物中格列齊特的釋放曲線，顯示不同濃度溶解度調(diào)節(jié)劑(堿化劑)的效果。
具體實(shí)施例方式
因此，本發(fā)明提供持續(xù)釋放治療活性成分的藥物組合物，所述組合物包含用控釋膜包裹的片芯，所述片芯包含(i)在水性液體中溶解度有限的、pKa為2.5至7.5的弱酸性治療活性成分，(ii)與所述治療活性成分直接接觸的堿化劑或緩沖劑化合物，(iii)溶于水并能與外部液體形成經(jīng)控釋膜的滲透壓梯度的有效滲透性溶質(zhì)，和(iv)選擇性地含有一種或一種以上藥學(xué)上可接受的賦形劑和聚合物，所述控釋膜包含(i)不溶于水，但能部分透過(guò)水性液體，且基本不能透過(guò)芯內(nèi)組分的半透膜成膜聚合物，(ii)溶于水，能透過(guò)水性液體和至少一種芯內(nèi)組分的滲透膜成膜聚合物；和(iii)占干燥聚合物總重為2重量％至60重量％的至少一種增塑劑。
本發(fā)明的一個(gè)實(shí)施方案涉及治療活性成分，該治療活性成分是作用于周?chē)窠?jīng)、腎上腺素能受體、膽堿能受體、神經(jīng)系統(tǒng)、骨骼肌、心血管、平滑肌、血液循環(huán)系統(tǒng)、突觸位點(diǎn)、神經(jīng)效應(yīng)器結(jié)合位點(diǎn)、內(nèi)分泌和激素系統(tǒng)、免疫系統(tǒng)、生殖系統(tǒng)、骨骼系統(tǒng)、內(nèi)分泌物系統(tǒng)、消化和排泄系統(tǒng)、抑制或內(nèi)分泌物和組胺系統(tǒng)的藥；和作用于中樞神經(jīng)系統(tǒng)的物質(zhì)如安眠藥和鎮(zhèn)靜藥。
本發(fā)明的另一實(shí)施方案中，治療活性成分選自乙酰唑胺、乙酰水楊酸、對(duì)氨基水楊酸、卡托普利、羧芐青霉素、甘珀酸、氯磺丙脲、安妥明、雙氯芬酸、二氟尼柳、依他尼酸、依托度酸、非諾洛芬、呋塞米、格列齊特、格列美脲、格列吡嗪、格列本脲、布洛芬、吲哚美辛、酮洛芬、萘普生、尼美舒利、妥拉磺脲、甲苯磺丁脲、托美丁或佐美酸，優(yōu)選降血糖藥和抗炎藥。
另一實(shí)施方案中，所用降血糖藥選自包括格列吡嗪、格列齊特、格列美脲、格列本脲的磺酰脲類(lèi)藥物。
另一實(shí)施方案中，抗炎藥選自阿司匹林、撲熱息痛、布洛芬、吲哚美辛、酮洛芬、萘普生、尼美舒利、托美丁或佐美酸，優(yōu)選阿司匹林。
另一實(shí)施方案中，每片中治療活性成分的劑量為0.1mg至600mg。
另一實(shí)施方案中，所用堿化劑或緩沖劑溶于水，且通過(guò)將芯內(nèi)微環(huán)境的pH提高至治療活性成分的pKa之上，改善治療活性成分在水性液體中的溶解度。
本發(fā)明的另一實(shí)施方案中，所用堿化劑選自碳酸氫鈉、碳酸氫鉀、檸檬酸鈉、檸檬酸鉀、三羥甲基氨基甲烷、葡甲胺、和/或它們的混合物，而且所用緩沖劑選自磷酸鈉、磷酸鉀、檸檬酸鈉、檸檬酸鉀、醋酸鈉、三羥甲基氨基甲烷，和/或它們的混合物。
另一實(shí)施方案中，治療活性成分與堿化劑之比為0.1∶9.9至7∶3。
另一實(shí)施方案中，治療活性成分與緩沖劑之比為0.1∶9.9至7∶3。
另一實(shí)施方案中，所用的有效滲透性溶質(zhì)選自氯化鈉、氯化鉀、甘露醇、山梨醇或選自蔗糖、葡萄糖、果糖、右旋糖、乳糖的糖類(lèi)，或它們的混合物，且優(yōu)選氯化鈉、甘露醇或乳糖。
另一實(shí)施方案中，所用片芯組分能與外部液體形成經(jīng)控釋膜壁的滲透梯度。
另一實(shí)施方案中，水不溶性半透膜成膜聚合物允許水滲透而且基本上防止片芯組合物透過(guò)。
另一實(shí)施方案中，半透膜成膜聚合物選自醋酸纖維素、醋酸丁酸纖維素、醋酸丙酸纖維素、乙基纖維素、或丙烯酸、甲基丙烯酸及其酯的聚合物，優(yōu)選醋酸纖維素或乙基纖維素。
另一實(shí)施方案中，水溶性滲透膜成膜聚合物允許水和至少一種片芯組分透過(guò)。
另一實(shí)施方案中，滲透膜成膜聚合物選自聚乙烯醇、聚乙烯吡咯烷酮、纖維素醚、聚乙二醇、或丙烯酸、甲基丙烯酸及其酯的聚合物，優(yōu)選聚乙烯吡咯烷酮或羥丙基甲基纖維素。
另一實(shí)施方案中，水不溶性半透膜聚合物與水溶性滲透膜聚合物之比為9∶1至1∶9，優(yōu)選9∶1至3∶7。
另一實(shí)施方案中，所用增塑劑是水溶性增塑劑和部分水溶性增塑劑的混合物。
另一實(shí)施方案中，所用部分水溶性的增塑劑選自癸二酸二丁酯、鄰苯二甲酸二乙酯、鄰苯二甲酸二丁酯、甘油三乙酸酯、檸檬酸三乙酯、檸檬酸三丁酯或蓖麻油。
另一實(shí)施方案中，所用水溶性增塑劑選自丙二醇、丙三醇、聚乙二醇、液體山梨醇，和/或它們的混合物。
另一實(shí)施方案中，膜壁的厚度為1至1000微米，優(yōu)選50至500微米。
另一實(shí)施方案中，所述組合物選擇性包括一種或一種以上藥學(xué)上可接受的賦形劑。
另一實(shí)施方案涉及治療活性成分的釋放機(jī)制，其基于滲透泵原理和擴(kuò)散原理的結(jié)合。
本發(fā)明另一實(shí)施方案涉及制備持續(xù)釋放治療活性成分的藥物組合物的方法，該方法包括(a)通過(guò)將治療活性成分、堿化劑或緩沖劑化合物、有效滲透性溶質(zhì)和選擇性含有的一種或一種以上藥學(xué)上可接受的賦形劑和聚合物干混來(lái)制備芯內(nèi)組合物，或(b)通過(guò)沖壓法(slugging)或濕造粒法來(lái)制備芯內(nèi)組合物，所述濕造粒法用水、醇或如體積比為80/20的異丙醇/二氯甲烷的有機(jī)助溶劑作為制粒液體，將藥物與包括堿化劑/緩沖劑在內(nèi)的其它賦形劑和滲透劑混和，得到濕顆粒，或(c)將藥物和溶解度調(diào)節(jié)劑溶于常用水性或有機(jī)溶劑中，蒸干后，將滲透劑和所需的其它賦形劑與殘余物混合，得到芯內(nèi)組合物，(d)使用常規(guī)壓片機(jī)，壓制所述經(jīng)步驟(a)、(b)或(c)得到的芯內(nèi)組合物，得到片芯，(e)將所需量的半透膜成膜聚合物溶于選自二氯甲烷、甲醇、乙醇或它們的混合物的溶劑中，制備包衣液，(f)不斷攪拌下，向步驟(e)的溶液中加入滲透膜成膜聚合物和一種或一種以上的增塑劑，(g)用選自壓制包衣、噴霧、蘸浸或空氣懸浮的技術(shù)，用步驟(f)的包衣液包衣步驟(d)的片芯，和(h)將步驟(g)中得到的包衣后的片芯在45-60℃的溫度下干燥大約16小時(shí)，得到持續(xù)釋放組合物，并用常規(guī)方法包裝片劑。
本發(fā)明的另一實(shí)施方案涉及一種方法使用標(biāo)準(zhǔn)篩過(guò)篩在步驟(a)中干混得到的混合物，得到均勻顆粒，以形成芯內(nèi)組合物。
本發(fā)明的另一實(shí)施方案中，步驟(b)得到的濕顆粒在40-60℃的溫度下干燥約10分鐘，使顆粒經(jīng)20-22目的標(biāo)準(zhǔn)篩過(guò)篩整粒并得到均勻顆粒，以得到芯內(nèi)組合物。
本發(fā)明的另一實(shí)施方案涉及包衣液的制備，該包衣液用水不溶性半透膜成膜聚合物和水溶性聚合物的混合物包裹片芯，并且可通過(guò)改變半透膜成膜聚合物與滲透膜成膜聚合物的比例來(lái)控制膜的滲透性。
一般來(lái)說(shuō)，增加水不溶性半透膜成膜聚合物的濃度，會(huì)減少膜滲透性和藥物釋放。另一方面，增加水溶性聚合物的濃度，會(huì)增加膜滲透性和藥物釋放。在操作過(guò)程中，片芯隔室經(jīng)控釋膜吸收來(lái)自周?chē)h(huán)境的水性液體。與治療活性成分直接接觸的堿化劑/緩沖劑的溶解，導(dǎo)致芯內(nèi)微環(huán)境的pH提高至治療活性成分的pKa之上。通過(guò)改變微環(huán)境的pH改善了治療活性成分的溶解度和由此所致的藥物組合物中治療活性成分的釋放。根據(jù)堿化劑/緩沖劑調(diào)節(jié)微環(huán)境pH的能力，通過(guò)調(diào)整堿化劑/緩沖劑的用量和/或類(lèi)型，可以調(diào)節(jié)藥物的釋放曲線，以達(dá)到所需的動(dòng)力學(xué)曲線。
本發(fā)明的另一實(shí)施方案提供了延遲釋放治療活性成分的藥物組合物，該藥物組合物包含A.片芯，該片芯包含i)在水性液體中溶解度有限的治療活性成分，所述成分為弱酸性，且pKa為2.5至7.5，和ii)直接與所述治療活性成分接觸的堿化劑或緩沖劑化合物，和iii)溶于水并能與外部液體形成經(jīng)壁的滲透壓梯度的有效滲透性溶質(zhì)；和B.所述片芯被包衣組合物形成的膜壁包裹，所述包衣組合物包含i)水不溶性但至少部分能透過(guò)水，和基本不能透過(guò)芯內(nèi)組分的半透膜成膜聚合物，和水溶性且能透過(guò)水和至少一種芯內(nèi)組分的聚合物材料，且水不溶性聚合物和水溶性聚合物之比為9∶1至1∶9，和ii)占干燥聚合物總量為2重量％至60重量％的至少一種增塑劑。
在本發(fā)明的一個(gè)實(shí)施方案中，藥物組合物包含由控釋膜包裹的片芯。片芯包含pKa為2.5至7.5的弱酸性治療活性成分。所述治療活性成分在水性液體和生物液體中的溶解度有限。所述溶解度差的治療活性成分的溶解度由于使用與之直接接觸的堿化劑/緩沖劑而得到改善。這些堿化劑/緩沖劑溶于水，并能將芯內(nèi)微環(huán)境的pH提高至治療活性成分的pKa之上，以改善其溶解度。片芯隔室也包含溶于水并能與外部液體形成經(jīng)壁的滲透壓梯度的有效滲透試劑或滲透劑。治療活性成分、堿化劑/緩沖劑、和滲透劑可與所需的其它常規(guī)賦形劑一起形成釋放系統(tǒng)的片芯隔室。用含有水不溶性半透膜成膜聚合物、水溶性滲透膜成膜聚合物和至少一種能夠改善聚合物成膜特性的增塑劑的控釋膜包裹片芯隔室。半透膜成膜聚合物不溶于水，但至少能部分透過(guò)水性液體且基本不能透過(guò)芯內(nèi)組分。滲透膜成膜聚合物為水溶性，能透過(guò)水性液體和至少一種芯內(nèi)組分。選擇性地，滲透膜成膜聚合物溶于水而形成膜通道，在水環(huán)境中，所述通道允許藥物和其它賦形劑從芯內(nèi)釋放出來(lái)。在操作過(guò)程中，片芯隔室通過(guò)控釋膜從周?chē)h(huán)境吸收水性液體。與治療活性成分直接接觸的堿化劑/緩沖劑的溶解，導(dǎo)致芯內(nèi)微環(huán)境的pH提高至治療活性成分pKa之上。微環(huán)境pH的改變改善了治療活性成分的溶解度和由此所致的藥物組合物中治療活性成分的釋放。根據(jù)堿化劑或緩沖劑將芯內(nèi)微環(huán)境的pH提高至治療活性成分pKa之上，并由此改善治療活性成分的溶解度及由此所致的藥物組合物中釋放治療活性成分的能力，來(lái)選擇所用的堿化劑或緩沖劑。根據(jù)堿化劑/緩沖劑調(diào)整芯內(nèi)微環(huán)境pH的能力，通過(guò)改變其用量和/或類(lèi)型，可以調(diào)整治療活性成分的釋放曲線，以達(dá)到所需的動(dòng)力學(xué)曲線。溶解后的治療活性成分經(jīng)過(guò)控釋膜釋放，可通過(guò)正確選擇聚合物和增塑劑，和通過(guò)改變水不溶性半透膜成膜聚合物與水溶性聚合物之比，來(lái)調(diào)整控釋膜的滲透性?？蒯屇け诘暮穸扰c片芯上包衣液的重量增加成比例。通過(guò)調(diào)整片芯上增加的膜壁重量，可控制膜壁的厚度。
在說(shuō)明書(shū)和所附的權(quán)利要求中，術(shù)語(yǔ)“治療活性成分”或“藥物”包括任何生理上或藥學(xué)上對(duì)動(dòng)物有局部或全身效果的活性物質(zhì)，術(shù)語(yǔ)“動(dòng)物”包括哺乳動(dòng)物、人和靈長(zhǎng)類(lèi)的動(dòng)物。該術(shù)語(yǔ)也包括家庭養(yǎng)殖、運(yùn)動(dòng)場(chǎng)或農(nóng)場(chǎng)的動(dòng)物如綿羊、山羊、牛、馬和豬，用于實(shí)驗(yàn)室的動(dòng)物，如小鼠、大鼠和豚鼠，和魚(yú)、鳥(niǎo)類(lèi)、爬行動(dòng)物和動(dòng)物園動(dòng)物?？舍尫诺乃幬锇切┳饔糜谥?chē)窠?jīng)、腎上腺素能受體、膽堿能受體、神經(jīng)系統(tǒng)、骨骼肌、心血管、平滑肌、血液循環(huán)系統(tǒng)、突觸位點(diǎn)、神經(jīng)效應(yīng)器結(jié)合位點(diǎn)、內(nèi)分泌和激素系統(tǒng)、免疫系統(tǒng)、生殖系統(tǒng)、骨骼系統(tǒng)、內(nèi)分泌物系統(tǒng)、消化和排泄系統(tǒng)、抑制或內(nèi)分泌物和組胺系統(tǒng)的藥物，和如催眠藥和鎮(zhèn)靜藥等作用于中樞神經(jīng)系統(tǒng)的物質(zhì)。以下出版物公開(kāi)了所述藥物的實(shí)例《RemingtonThe Science and Practiceof Pharmacy(雷明頓藥學(xué)科學(xué)與實(shí)踐)》，1995年第19版第1卷和第2卷，Mack出版公司出版，伊斯頓(Easton)，賓夕法尼亞州；和《Pharmacological Basis of Therapeutics(治療學(xué)的藥理學(xué)基礎(chǔ))》，Goodman和Gilman著，1996年第9版，McGraw Hill公司出版，紐約；和《The Merck Index(默克索引)》，1996年第12版，Merck & Co.出版，新澤西州。適于本發(fā)明用途的治療活性成分的特定實(shí)例包括乙酰唑胺、乙酰水楊酸、對(duì)氨基水楊酸、卡托普利、羧芐青霉素、甘珀酸、氯磺丙脲、安妥明、雙氯芬酸、二氟尼柳、依他尼酸、依托度酸、非諾洛芬、呋塞米、格列齊特、格列美脲、格列吡嗪、格列本脲、布洛芬、吲哚美辛、酮洛芬、萘普生、尼美舒利、妥拉磺脲、甲苯磺丁脲、托美丁、佐美酸。
本發(fā)明中的溶解度調(diào)節(jié)劑是堿性的，或是能將芯內(nèi)微環(huán)境的pH提高至治療活性成分的pKa之上，從而增加其溶解度的緩沖劑。所選的試劑依靠其提高并且維持pH的特性，可作為堿化劑或緩沖劑而起作用。選擇堿化劑或緩沖劑的標(biāo)準(zhǔn)是根據(jù)其將芯內(nèi)微環(huán)境的pH提高至治療活性成分的pKa之上的能力。在說(shuō)明書(shū)和所附的權(quán)利要求中，術(shù)語(yǔ)“堿化劑”包括能夠使片芯微環(huán)境的pH向堿性方向提高的任何試劑。堿化劑的實(shí)例可包括氫氧化鈉、氫氧化鉀、碳酸鈉、碳酸鉀、碳酸氫鈉、碳酸氫鉀、四硼酸鈉、檸檬酸鈉、檸檬酸鉀、葡萄糖酸鉀、亞硫酸鈉、磷酸氫二銨、氧化鎂、氫氧化鎂、三羥甲基氨基甲烷、單乙醇胺、二乙醇胺、葡甲胺、精氨酸和上述物質(zhì)的混合物。在說(shuō)明書(shū)和所附的權(quán)利要求中，術(shù)語(yǔ)“緩沖劑”包括當(dāng)它們?cè)谌芤褐写嬖跁r(shí)，能夠抵抗添加少量酸或堿所致pH變化的任何試劑。所述緩沖劑能夠?qū)⑿緝?nèi)微環(huán)境的pH提高至治療活性成分的pKa之上。緩沖劑化合物的實(shí)例可包括磷酸鈉、磷酸鉀、檸檬酸鈉、檸檬酸鉀、醋酸鈉、三羥甲基氨基甲烷、單乙醇胺、二乙醇胺和上述物質(zhì)的混合物。
有多種在其裝置的芯中加入有效滲透性溶質(zhì)的藥物組合物。這些試劑能夠引起經(jīng)裝置壁的滲透壓梯度且將液體吸入裝置內(nèi)。本發(fā)明中可使用的有效滲透性化合物，可包括在水環(huán)境中能夠顯示出跨膜滲透壓梯度的有機(jī)和無(wú)機(jī)化合物或溶質(zhì)，所述有效滲透性化合物亦稱(chēng)為滲透劑。用于這一目的的有效滲透性化合物可包括硫酸鎂、氯化鎂、氯化鈉、氯化鋰、硫酸鉀、碳酸鈉、亞硫酸鈉、硫酸鋰、氯化鉀、碳酸氫鈣、硫酸鈉、硫酸鈣、磷酸鉀、乳酸鈣、甘露醇、尿素、肌醇、山梨醇、琥珀酸鎂、酒石酸、如棉子糖、蔗糖、葡萄糖、果糖、右旋糖、乳糖等的糖類(lèi)和上述滲透劑的混合物。
本發(fā)明的半透膜成膜聚合物不溶于水，但至少能部分透過(guò)水性液體且基本不能透過(guò)芯內(nèi)組分。用于形成半透膜的材料可包括纖維素酯，如醋酸纖維素、醋酸丁酸纖維素、醋酸丙酸纖維素、二醋酸纖維素、三醋酸纖維素；纖維素醚，如乙基纖維素；聚乙烯醋酸酯、聚酯、聚乙烯、乙烯乙烯醇共聚物、聚丙烯、聚氯乙烯、聚氨基甲酸酯、聚碳酸酯、或丙烯酸、甲基丙烯酸及其酯的聚合物、和上述聚合物的混合物。
本發(fā)明的滲透膜成膜聚合物溶于水，可透過(guò)水性液體和至少一種芯內(nèi)組分。選擇性地，滲透膜成膜聚合物溶于水，形成允許處于水環(huán)境中的片芯藥物和其它賦形劑釋放的膜通道。用于形成滲透膜的材料可包括聚乙烯醇、聚乙烯吡咯烷酮、烷基和羥烷基纖維素如甲基纖維素、羥丙基甲基纖維素、羥丁基甲基纖維素、羥丙基纖維素、羧甲基纖維素鈉、羥乙基甲基纖維素和羥乙基纖維素；醋酸鄰苯二甲酸纖維素、羥丙基甲基鄰苯二甲酸纖維素、聚乙二醇、或丙烯酸、甲基丙烯酸及其酯的聚合物，和上述聚合物的混合物。
適于本發(fā)明的增塑劑實(shí)例可包括降低所述壁的二級(jí)相變的溫度或其彈性模量、以及增加壁的可使用性和彈性的增塑劑。增塑劑可增加或減少所述壁對(duì)包括水和水溶液在內(nèi)的液體的滲透性。適用于本發(fā)明的增塑劑包括成環(huán)和未成環(huán)的增塑劑。典型的增塑劑選自鄰苯二甲酸酯、磷酸酯、檸檬酸酯、己二酸酯、酒石酸酯、癸二酸酯、琥珀酸酯、乙醇酸酯、甘油酯、安息香酸酯、肉豆蔻酯、聚乙二醇和聚丙二醇。取決于特殊的增塑劑，所用增塑劑的量占聚合物總重量的0.1％至約60％。本發(fā)明增塑劑的實(shí)例包括鄰苯二甲酸二烴酯、鄰苯二甲酸二環(huán)烴酯、鄰苯二甲酸二芳基酯和混合型的鄰苯二甲酸烷基芳基酯，如鄰苯二甲酸二甲基酯、鄰苯二甲酸二丙基酯、鄰苯二甲酸二丁基酯、鄰苯二甲酸二辛基酯、鄰苯二甲酸二異丙基酯等；磷酸烷基或芳基酯，如磷酸三乙基酯和磷酸三丁基酯；檸檬酸烷基酯和檸檬酸酯，如檸檬酸三丁基酯、檸檬酸三乙酯、檸檬酸乙?；□ズ蜋幟仕嵋阴；阴?；己二酸烷基酯，如己二酸二辛基酯和己二酸二乙基酯；酒石酸二烷基酯，如酒石酸二乙酯和酒石酸二丁酯；癸二酸酯，如癸二酸二乙酯、癸二酸二丁酯和癸二酸二丙酯。其它增塑劑包括聚乙二醇、樟腦、液體山梨醇、甘油三乙酸酯、蓖麻油、橄欖油、芝麻油、取代的環(huán)氧化物和上述物質(zhì)的混合物。
從制備的角度講，通常優(yōu)選在溶劑中混合聚合物。適于制備立即釋放系統(tǒng)的壁的示例性溶劑，包括不會(huì)損傷芯、壁和形成最終壁的材料的無(wú)機(jī)和有機(jī)溶劑。溶劑廣泛包括選自水性溶劑、醇、酮、酯、醚、脂肪族碳水化合物、鹵化溶劑、脂環(huán)族、芳香族、雜環(huán)溶劑及它們的混合物。合適的聚合物的水基乳膠形式也屬于本發(fā)明的范圍。典型的溶劑包括丙酮、雙丙酮醇、甲醇、乙醇、異丙醇、丁醇、醋酸甲酯、醋酸乙酯、醋酸異丙基酯、醋酸正丁酯、甲基異丁基酮、甲基乙基酮、甲基丙基酮、正己烷、乳酸乙酯、正庚烷、醋酸乙二醇單乙基酯、二氯甲烷、二氯化乙烯、二氯化丙烯、四氯化碳、硝基乙烷、硝基丙烷、四氯乙烷、乙醚、異丙基醚、環(huán)己烷、環(huán)辛烷、二甲基三溴苯胺、苯、甲苯、水及它們的混合物如丙酮和水、丙酮和甲醇、二氯甲烷和甲醇。
用常規(guī)的制片和包衣技術(shù)制備本發(fā)明的藥物組合物。例如，方法之一是將治療活性成分、堿化劑/緩沖劑、和滲透劑干混。本發(fā)明的溶解度調(diào)節(jié)劑是堿性的，或可以是緩沖劑，所述溶解度調(diào)節(jié)劑與治療活性成分直接接觸且能夠改變微環(huán)境的pH，并由此改變所述治療活性成分的溶解度。然后，將這些組分和常規(guī)賦形劑混合，以形成片芯。選擇性地，可用沖壓法或濕造粒法等技術(shù)制備芯內(nèi)組合物。在濕造粒法中，用水、醇或一種有機(jī)助溶劑如體積比為80/20的異丙醇/二氯甲烷作為制粒流體液體，將藥物與包括堿化劑/緩沖劑和滲透劑的其它賦形劑混合。干燥濕顆粒，且經(jīng)20或22目篩過(guò)篩，并在混合器中將其與滑潤(rùn)劑和助流劑混合。然后將混合物壓成片劑。選擇性地，藥物和溶解度調(diào)節(jié)劑可溶于常用的水性或有機(jī)溶劑中，蒸干后，將殘余物與滲透劑和所需其它賦形劑混合，形成片芯。然后將片芯用膜壁包衣。可以采用壓制包衣、噴霧、蘸浸、或空氣懸浮等技術(shù)施用于壁形成組合物。通過(guò)使用水不溶性半透膜成膜聚合物和水溶性聚合物的混合物來(lái)制備包裹片芯的壁，并可通過(guò)改變半透膜成膜聚合物和滲透膜成膜聚合物之比來(lái)控制膜的滲透性。通常，增加水不溶性半透膜成膜聚合物的濃度將減少膜的滲透性和藥物的釋放。另一方面，增加水溶性聚合物的濃度將會(huì)增加膜的滲透性和藥物的釋放。在操作過(guò)程中，片芯隔室經(jīng)控釋膜吸收來(lái)自周?chē)h(huán)境的水性液體。與治療活性成分直接接觸的堿化劑/緩沖劑的溶解使芯內(nèi)微環(huán)境的pH提高至治療活性成分的pKa之上。通過(guò)改變微環(huán)境的pH，治療活性成分的溶解度和由此所致的藥物組合物中治療活性成分的釋放得到了改善。根據(jù)堿化劑/緩沖劑調(diào)整微環(huán)境pH的能力，通過(guò)調(diào)整堿化劑/緩沖劑的用量和/或類(lèi)型，能夠調(diào)節(jié)藥物的釋放曲線，以達(dá)到所需的動(dòng)力學(xué)曲線。
本發(fā)明的新穎性在于制備新穎的藥物組合物并用含有半透膜成膜聚合物、滲透膜成膜聚合物和增塑劑的膜壁形成組合物進(jìn)行包衣，所述新穎的藥物組合物包含含有弱酸性的治療活性成分、與所述治療活性成分直接接觸的溶解度調(diào)節(jié)劑和滲透劑的片芯。因此，與現(xiàn)有技術(shù)相比，本發(fā)明的藥物組合物的步驟制備較少，而仍然能夠有效地延遲釋放在水性液體和生物液體中溶解度有限的治療活性成分。
實(shí)施例下列實(shí)施例用于說(shuō)明，而不應(yīng)解釋為對(duì)本發(fā)明范圍的限制。實(shí)施例1、5、7和8闡述本發(fā)明。實(shí)施例2-4和6只用于比較。
在實(shí)施例1-6中，將格列吡嗪用作模型藥物，格列吡嗪為用于治療非胰島素依賴(lài)性糖尿病(NIDDM)的一種口服磺酰脲類(lèi)處方藥。格列吡嗪為弱酸性，pKa為5.9，幾乎不溶于水。格列吡嗪的有限溶解度使其不能加入常規(guī)滲透性藥物組合物中。在下列各實(shí)施例中，通過(guò)加入堿化劑——三羥甲基氨基甲烷(通常稱(chēng)作TRIS緩沖劑)，改善了格列吡嗪的水溶解度差的情況。從而，可以成功得到在水性液體和生物液體中溶解度有限的弱酸性藥物的制劑。
實(shí)施例1如下制備延遲釋放弱酸性藥物——格列吡嗪的藥物組合物含有格列吡嗪的片芯制備如下編號(hào) 成分 重量％ 克 毫克/片1 格列吡嗪 2.78 6.95 10.002 TRIS緩沖劑48.61121.53 175.003 甘露醇29.8974.73107.604 氯化鈉9.72 24.3035.005 聚乙烯吡咯烷酮5.00 12.5018.006 硬脂酸鎂 1.50 3.75 5.407 滑石 2.00 5.00 7.208 二氧化硅氣凝膠0.50 1.25 1.80TRIS緩沖劑(Loba Chemie，印度)與可直接壓縮的甘露醇(Pearlitol SD 200，Roquette，法國(guó))和氯化鈉(Loba Chemie，印度)混合，然后過(guò)30目篩(英國(guó)標(biāo)準(zhǔn)篩，BSS)。格列吡嗪與上述得到的物質(zhì)的一部分混合，在混合后過(guò)30目篩(BSS)。混合10分鐘，并在混合物中加入聚乙烯吡咯烷酮(Plasdone K 29/32，ISP，美國(guó))?；旌衔镉靡掖贾屏?，將得到的濕膏團(tuán)過(guò)18目篩(BSS)。這樣得到的濕顆粒于50℃，干燥10分鐘，并將干顆粒過(guò)22目篩(BSS)整粒。然后，將這些均勻顆粒與硬脂酸鎂、滑石和二氧化硅氣凝膠(均過(guò)60目篩)混合，并用配有10.00毫米圓形標(biāo)準(zhǔn)凹沖頭的單沖壓片機(jī)(Cadmach CMS-25，印度)壓制成平均重量為360毫克的兩面凸的片劑。
將約500片所述片劑與200克填充片劑(填充片劑用7.00mm圓形深凹沖頭制備，且包含微晶纖維素、淀粉、磷酸氫鈣、硬脂酸鎂和二氧化硅氣凝膠)一起置于實(shí)驗(yàn)室級(jí)多孔涂敷器(Ganscoater-GAC 250，Gansons，印度)中，并用包含以下成分的包衣液包衣編號(hào) 成分重量％ 克1 醋酸纖維素 2.58 55.002 甘油三乙酸酯0.26 5.503 PEG-400 0.52 11.004 聚乙烯吡咯烷酮 0.64 13.755 甲醇24.00511.636 二氯甲烷72.001534.88將分子量約為37,000和乙酰值為40％的醋酸纖維素(Fluka，瑞士)加入二氯甲烷和甲醇的混合物中制備包衣液。當(dāng)全部聚合物溶解后，在不斷攪拌的條件下加入聚乙烯吡咯烷酮(Plasdone K 29/32，ISP，美國(guó))。最后，加入甘油三乙酸酯(Acros Organics，美國(guó))和PEG-400(S.D.Fine-Chem Ltd.，印度)并完全混合，得到最終的包衣液。所有實(shí)施例中的包衣液含有的固體量約為4重量％。將填充劑和活性片劑置于包衣鍋內(nèi)，并使熱空氣通過(guò)片床。包衣鍋以18-20rpm(轉(zhuǎn)/分)的轉(zhuǎn)速旋轉(zhuǎn)。當(dāng)出口空氣溫度達(dá)到28℃時(shí)，將包衣液以7-8毫升/分鐘的速率、1Kg/Cm2(1千克/厘米2)霧化程度通過(guò)噴霧嘴。施用足量包衣液，直到活性片劑的重量％增加12.65％。在烘箱中以50℃的溫度將活性片劑干燥16小時(shí)。在沒(méi)有酶存在下，在pH6.8的1000ml模擬腸液中，使用USP 1型(轉(zhuǎn)籃)裝置在100rpm轉(zhuǎn)速下，研究這些片劑和市售延遲釋放格列吡嗪的制劑(Glucotrol XL 10mg，Pfizer Inc.，美國(guó))的釋放狀況。圖2顯示藥物釋放百分比—時(shí)間的圖。
使用《Pharmaceutical Technology(藥學(xué)技術(shù))》，第20卷，第64-74頁(yè)中提到的相似因子f2，比較上述制備的組合物的釋放曲線與市售延遲釋放制劑(Glucotrol XL)的釋放曲線。藥物評(píng)審和研究中心(美國(guó)食品藥品管理局)采用相似因子作為評(píng)估二者體外溶解曲線的相似性的標(biāo)準(zhǔn)。如果認(rèn)為兩個(gè)溶解曲線是相似的，f2值應(yīng)在50和100之間。分析如上制備的組合物和市售延遲釋放制劑的體外釋放數(shù)據(jù)，并計(jì)算f2值，得出f2值為59。因此，作出二者釋放曲線相似的結(jié)論。
用0.04mm厚的PVC(聚氯乙烯)鋁箔片包裝如上制備的藥物組合物，且在穩(wěn)定隔室中于40℃和75％RH(相對(duì)濕度)的條件下儲(chǔ)存3個(gè)月。在上述條件下儲(chǔ)藏3個(gè)月后，在沒(méi)有酶存在下，在pH6.8的1000ml模擬腸液中，使用USP 1型(轉(zhuǎn)籃)裝置在100rpm轉(zhuǎn)速下，研究片劑的釋放，得到的釋放曲線如圖2所示。
為了研究溶解度調(diào)節(jié)劑(TRIS緩沖劑)的效果，制備格列吡嗪的片劑組合物(沒(méi)有TRIS緩沖劑，用等量甘露醇置換)并根據(jù)上述方法包衣。施用足量包衣液，直到活性片劑的重量％增加13.18％。在烘箱中以50℃的溫度將活性片劑干燥16小時(shí)。在沒(méi)有酶存在下，在pH6.8的1000ml模擬腸液中，使用USP 1型(轉(zhuǎn)籃)裝置在100rpm轉(zhuǎn)速下，研究片劑的釋放，圖2顯示藥物釋放百分比—時(shí)間的圖。
圖2中的結(jié)果顯示不含溶解度調(diào)節(jié)劑的藥物組合物沒(méi)有藥物的釋放。另一方面，含溶解度調(diào)節(jié)劑而且按照本發(fā)明制備的藥物組合物，顯示出對(duì)水性液體中溶解度有限的弱酸性藥物的延遲釋放。以前的實(shí)施例已經(jīng)顯示可使用堿化劑改善弱酸性藥物的溶解度。也已顯示通過(guò)正確選擇堿化劑，可得到水性液體中溶解度有限藥物的有意義的釋放率。而且，如穩(wěn)定性增加的數(shù)據(jù)所示，3個(gè)月的釋放曲線與最初的樣品類(lèi)似，從而制劑可望有3個(gè)月的合理保存期限。
實(shí)施例2如實(shí)施例1的方法制備具有下述組成成分的格列吡嗪的片芯編號(hào) 成分重量％ 克 毫克/片1 格列吡嗪2.782.7810.002 TRIS緩沖劑 48.61 48.61 175.003 甘露醇 30.39 30.39 109.404 氯化鈉 9.729.7235.005 聚乙烯吡咯烷酮 5.005.0018.006 硬脂酸鎂1.001.003.607 滑石2.002.007.208 二氧化硅氣凝膠 0.500.501.80將100片所述片劑與350克填充片劑(填充片劑用7.00mm圓形深凹沖頭制備，且包含微晶纖維素、淀粉、磷酸氫鈣、硬脂酸鎂和二氧化硅氣凝膠)一起置于實(shí)驗(yàn)室10級(jí)多孔涂敷器，并用具有以下成分的包衣液包衣編號(hào) 成分重量％ 克1醋酸纖維素 2.58 65.002甘油三乙酸酯0.26 6.503PEG-400 0.52 13.004聚乙烯吡咯烷酮 0.64 16.255甲醇24.00604.656二氯甲烷72.001813.95根據(jù)實(shí)施例1中的方法制備包衣液。將填充劑和活性片劑置于包衣鍋內(nèi)，且使熱空氣通過(guò)片床。包衣鍋以18-20rpm的轉(zhuǎn)速旋轉(zhuǎn)。當(dāng)出口空氣溫度達(dá)到28℃時(shí)，將包衣液以7-8毫升/分鐘速率、1Kg/Cm2霧化程度通過(guò)噴霧嘴。施用足量包衣液，直到活性片劑的重量％增加11.92％。取出30片活性片劑后，繼續(xù)包衣直到活性片劑上重量％增加13.05％。取出30片片劑后，繼續(xù)包衣使活性片劑上的重量增加達(dá)到14.82％。在烘箱中以50℃的溫度將活性片劑干燥16小時(shí)。在沒(méi)有酶存在下，在pH6.8的1000ml模擬腸液中，使用USP 1型(轉(zhuǎn)籃)裝置在100rpm轉(zhuǎn)速下，研究這些片劑的釋放。圖3顯示藥物釋放百分比—時(shí)間的圖。
圖3中的結(jié)果顯示，按照本發(fā)明制備的藥物組合物顯示出能夠延遲釋放格列吡嗪一段時(shí)間。在這一實(shí)施例中，醋酸纖維素為半透膜成膜聚合物，而聚乙烯吡咯烷酮為滲透膜成膜聚合物。圖中顯示藥物釋放受活性片劑上聚合物溶液的重量增加百分比的影響，及通過(guò)改變膜參數(shù)可以按照需求調(diào)整藥物釋放。
實(shí)施例3本實(shí)施例除了使用下述包衣組合物以外，均以相同的條件重復(fù)實(shí)施例2，來(lái)研究改變水溶性增塑劑(PEG-400)和水溶解度有限的增塑劑(甘油三乙酸酯)的濃度的可行性。
編號(hào) 成分 ------------重量％-----------ABCD1醋酸纖維素 2.5802.4202.4202.7602甘油三乙酸酯0.2580.2420.4840.5523PEG-400 0.5160.7260.484-4聚乙烯吡咯烷酮 0.6450.6050.6050.6905甲醇24.0024.0024.0024.006二氯甲烷72.0072.0072.0072.00如實(shí)施例1中的方法制備包衣液，而且如實(shí)施例1所述包衣片劑。持續(xù)包衣，直到活性片劑的重量增加大約12.75％。在烘箱中以50℃的溫度將活性片劑干燥16小時(shí)。格列吡嗪從活性片劑的釋放曲線如圖4所示。圖中顯示增加相對(duì)水溶性增塑劑如PEG-400的濃度，能增加藥物釋放。另一方面，增加相對(duì)水不溶性的增塑劑如甘油三乙酸酯或減少相對(duì)水溶性增塑劑如PEG-400的濃度，會(huì)減少藥物釋放。PEG-400可與水完全混溶，而于20℃，1份甘油三乙酸酯溶于14份水中。因此，通過(guò)選擇適當(dāng)?shù)脑鏊軇┘案淖兤錆舛?，可以按照需求調(diào)整藥物釋放。
實(shí)施例4本實(shí)施例除了使用下述包衣組合物以外，均以相同的條件重復(fù)實(shí)施例2，來(lái)研究水溶性滲透膜成膜聚合物(PVP)的水平對(duì)藥物釋放的影響。
編號(hào) 成分 ---------重量％--------EF1 醋酸纖維素 3.08 2.222 甘油三乙酸酯 0.31 0.223 PEG-400 0.62 0.444 聚乙烯吡咯烷酮(PVP) -1.115 甲醇 24.0024.006 二氯甲烷 72.0072.00按照實(shí)施例1中的方法制備包衣液，并如實(shí)施例1所述包衣片劑。持續(xù)包衣，直到活性片劑上重量增加大約12.50％。在烘箱中以50℃的溫度將活性片劑干燥16小時(shí)。格列吡嗪從活性片劑的釋放曲線如圖5所示。圖中明確顯示增加滲透膜成膜聚合物的水平，可增加藥物釋放，因此，可以通過(guò)改變滲透膜成膜聚合物的水平來(lái)控制藥物的釋放曲線。
實(shí)施例5
本實(shí)施例除了使用下述包衣組合物(包衣組合物G)以外，均以相同的條件重復(fù)實(shí)施例2，來(lái)研究用乙基纖維素作為半滲透膜成膜聚合物的可行性。
編號(hào) 成分重量％ 克1乙基纖維素 2.74 40.002聚乙烯吡咯烷酮 1.52 22.193丙二醇 0.73 10.664二氯甲烷57.00832.125乙醇38.00554.74通過(guò)將乙基纖維素(Ethocel standard 10 cp premium，ColorconAsia Pvt.Lt.，孟買(mǎi))加入二氯甲烷和乙醇的混合物來(lái)制備包衣液。聚合物完全溶解后，在不斷攪拌的條件下加入PVP。最后，加入丙二醇，并且完全混合，得到最終的包衣液。按照實(shí)施例1中的條件包衣片劑，直到活性片劑上最終的重量增加達(dá)到12.09％。在烘箱中以50℃的溫度將活性片劑干燥16小時(shí)。格列吡嗪從活性片劑的釋放曲線如圖6所示，圖中清楚地顯示控制藥物釋放一段時(shí)間。
實(shí)施例6直接壓片格列吡嗪的片芯的組成如下編號(hào) 成分 重量％ 克 毫克/片1 格列吡嗪 2.671.5010.002 TRIS緩沖劑56.33 31.69 211.253 甘露醇20.49 11.53 76.854 氯化鈉16.00 9.0060.005 硬脂酸鎂 4.002.2515.006 二氧化硅氣凝膠0.510.291.90
TRIS緩沖劑與可直接壓縮的甘露醇和氯化鈉混合后，過(guò)30目篩(BSS)。格列吡嗪與上述得到的物質(zhì)的一部分混合后，過(guò)30目篩(BSS)?；旌?0分鐘后，混合物與硬脂酸鎂和二氧化硅氣凝膠(均過(guò)60目篩)混合，并使用配有10.00mm圓形標(biāo)準(zhǔn)凹沖頭的單沖壓片機(jī)，壓制成平均重量為375mg的兩面凸的片劑。除了使用下列包衣組合物以外，均根據(jù)實(shí)施例1中的方法包衣片劑，以研究使用羥丙基甲基纖維素(HPMC)作為滲透膜成膜聚合物的可行性。
編號(hào) 成分 ------重量％-------H I J1 醋酸纖維素 2.420 2.290 2.3502 甘油三乙酸酯 0.484 0.458 0.4703 PEG-400 0.484 0.687 -4 HPMC 0.605 0.572 0.5875 聚乙烯吡咯烷酮 - - 0.5876 甲醇 24.00024.00024.0007 二氯甲烷 72.00072.00072.000將分子量約為37,000和乙酰值為40％的醋酸纖維素加入二氯甲烷和甲醇的混合物中，以制備包衣液。聚合物完全溶解后，在不斷攪拌的條件下加入HPMC(Pharmacoat 606，Shin-Etsu，日本)。最后，加入甘油三乙酸酯和PEG-400(或在包衣組合物J時(shí)，加入聚乙烯吡咯烷酮)，且完全混合，得到最終的包衣液。如實(shí)施例1中的方法施用包衣。持續(xù)包衣，直到活性片劑的重量增加達(dá)到大約12.00％。在烘箱中以50℃的溫度將活性片劑干燥16小時(shí)。格列吡嗪從活性片劑的釋放曲線如圖7所示。圖中清楚顯示格列吡嗪的釋放受到控制，且也可使用HPMC作為滲透膜成膜聚合物。
下面的表格顯示在6、12和24小時(shí)的溶解測(cè)試后，所選的上述實(shí)施例中制備的組合物的關(guān)鍵制劑變量的變化，對(duì)藥物釋放百分比的影響。
該表格顯示在藥物組合物中必需溶解度調(diào)節(jié)劑(堿化劑或緩沖劑)，以產(chǎn)生藥物釋放。增加水溶性增塑劑(PEG-400)的濃度，會(huì)增加在每個(gè)時(shí)間點(diǎn)的藥物釋放和24小時(shí)后藥物釋放的最大量。另一方面，增加水溶解度有限的增塑劑(甘油三乙酸酯)的濃度，會(huì)減少藥物的釋放。該表格也顯示增加膜中水溶性聚合物(PVP)的濃度會(huì)增加藥物的釋放。因此，上述實(shí)施例顯示可以通過(guò)調(diào)整關(guān)鍵制劑變量來(lái)控制治療活性成分的釋放。
實(shí)施例7下述實(shí)施例中，將用作退熱劑、止痛劑和抗炎藥，且用作抗血小板劑時(shí)低劑量有效的阿司匹林，作為模型藥物。阿司匹林是一種pKa為3.5的弱酸性藥物，微溶于水。
阿司匹林的片芯制備如下
編號(hào) 成分------重量％-------芯I 芯II 芯III1 阿司匹林 30.0030.0030.002 TRIS緩沖劑 -24.5040.003 乳糖 64.5036.5021.004 聚乙烯吡咯烷酮 4.00 5.00 5.005 硬脂酸鎂 1.00 2.00 2.006 滑石 -1.50 1.507 二氧化硅氣凝膠 0.50 0.50 0.50將阿司匹林、經(jīng)噴霧干燥的乳糖(Flowlac-100，Meggle，德國(guó))和TRIS緩沖劑(除了芯I以外)混合，過(guò)30目篩(BSS)。混合10分鐘，并在混合物中加入聚乙烯吡咯烷酮。混合物用乙醇制粒，且將得到的濕膏團(tuán)過(guò)20目篩(BSS)。將上述得到的濕顆粒于50℃干燥10分鐘，使干顆粒過(guò)20目篩(BSS)整粒。然后將這些均勻顆粒與硬脂酸鎂、滑石(除了芯I以外)和二氧化硅氣凝膠(均過(guò)60目篩)混合，并使用配有8.5mm圓形標(biāo)準(zhǔn)凹沖頭的單沖壓片機(jī)，壓制成兩面凸的片劑。每片片劑平均重量為250mg，且含有75mg的阿司匹林。片劑用實(shí)施例1中的方法，使用下述包衣組合物包衣編號(hào) 成分 重量％ 克1醋酸纖維素2.58 55.002甘油三乙酸酯 0.26 5.503PEG-400 0.52 11.004聚乙烯吡咯烷酮0.64 13.755甲醇 24.00511.636二氯甲烷 72.001534.88
持續(xù)包衣，直到活性片劑上的重量增加達(dá)到大約11.00％。在烘箱中以50℃的溫度將活性片劑干燥16小時(shí)。使用USP 1型(轉(zhuǎn)籃)在100rpm轉(zhuǎn)速下，在pH4.5的900ml醋酸鹽緩沖液中，對(duì)這些片劑進(jìn)行釋放研究。圖8顯示藥物釋放百分比—時(shí)間的圖。
圖8所示的結(jié)果顯示不含溶解度調(diào)節(jié)劑的藥物組合物的藥物釋放非常少。另一方面，含溶解度調(diào)節(jié)劑而且按照本發(fā)明制備的藥物組合物，顯示出在水性液體中溶解度有限的弱酸性藥物的延遲釋放。上述實(shí)施例已經(jīng)顯示通過(guò)增加溶解度調(diào)節(jié)劑的濃度，可以改善弱酸性藥物的溶解度，從而改善藥物釋放。也顯示通過(guò)正確選擇堿化劑，可以得到水性液體中溶解度有限藥物的有意義的釋放率。
下列表格顯示在2、6和12小時(shí)的溶解測(cè)試后，上述實(shí)施例制備的組合物中的溶解度調(diào)節(jié)劑(TRIS緩沖劑)濃度的變化，對(duì)藥物釋放百分比的影響。

該表格顯示治療活性成分的釋放依賴(lài)于溶解度調(diào)節(jié)劑(TRIS緩沖劑)的濃度。增加TRIS緩沖劑的濃度會(huì)增加每個(gè)時(shí)間點(diǎn)的藥物釋放和12小時(shí)后藥物釋放的最大量。
實(shí)施例8在下面的實(shí)施例中，將格列齊特作為模型藥物，格列齊特是一種用于非胰島素依賴(lài)性糖尿病(NIDDM)的口服磺酰脲類(lèi)藥物。格列齊特是pKa為5.98的弱酸性藥物，幾乎不溶于水。
格列齊特的片芯的制備如下
編號(hào) 成分 ------重量％-------芯IV 芯V 芯VI1 格列齊特 13.3313.33 13.332 TRIS緩沖劑 -23.19 38.643 甘露醇 77.2954.10 38.654 聚乙烯吡咯烷酮 4.00 4.004.005 硬脂酸鎂 5.00 5.005.006 二氧化硅氣凝膠 0.38 0.380.38TRIS緩沖劑(除了片芯IV以外)和可直接壓縮的甘露醇混合后，過(guò)30目篩(BSS)。將格列齊特和上述得到的物質(zhì)的一部分混合后，過(guò)30目篩(BSS)?；旌?0分鐘，向混合物中加入聚乙烯吡咯烷酮?；旌衔镉盟屏?，得到的濕膏團(tuán)過(guò)18目篩(BSS)。將得到的濕顆粒于50℃，干燥10分鐘，干顆粒過(guò)22目篩(BSS)整粒。然后將這些均勻的顆粒與硬脂酸鎂和二氧化硅氣凝膠(過(guò)60目篩)混合，并使用配有9.5mm圓形深凹沖頭的單沖壓片機(jī)，壓制成兩面凸的片劑。每片片劑平均重量為300mg，且含有40mg的格列齊特。使用下列包衣組合物，按照實(shí)施例1中的方法包衣片劑編號(hào) 成分 重量％ 克1醋酸纖維素2.35 40.002甘油三乙酸酯 0.47 8.004聚乙烯吡咯烷酮0.59 10.005HPMC 0.59 10.006甲醇 24.00408.517二氯甲烷 72.001225.53根據(jù)實(shí)施例1中的方法加工包衣。持續(xù)包衣，直到活性片劑上的重量增加達(dá)到大約12.00％。在烘箱中以50℃的溫度將活性片劑干燥16小時(shí)。在pH7.4的1000ml磷酸鹽緩沖液中，使用USP 1型(轉(zhuǎn)籃)裝置在100rpm轉(zhuǎn)速下，對(duì)這些片劑進(jìn)行釋放研究。圖9顯示藥物釋放百分比—時(shí)間的圖。
圖9所示的結(jié)果顯示不含溶解度調(diào)節(jié)劑的藥物組合物中，藥物釋放非常少。另一方面，包含溶解度調(diào)節(jié)劑而且按照本發(fā)明制備的藥物組合物，延遲釋放水性液體中溶解度有限的弱酸性藥物。上述實(shí)施例顯示，通過(guò)增加溶解度調(diào)節(jié)劑的濃度，可以改善弱酸性藥物的溶解度，從而改善藥物釋放。也顯示通過(guò)正確選擇堿化劑，可以得到水性液體中溶解度有限藥物的有意義的釋放率。
下面的表格顯示在6、12和24小時(shí)的溶解測(cè)試后，上述實(shí)施例制備的組合物中溶解度調(diào)節(jié)劑(TRIS緩沖劑)的濃度變化對(duì)藥物釋放百分比的影響。

該表格顯示治療活性成分的釋放依賴(lài)于溶解度調(diào)節(jié)劑(TRIS緩沖劑)的濃度。增加TRIS緩沖劑的濃度會(huì)增加每個(gè)時(shí)間點(diǎn)的藥物釋放和24小時(shí)后藥物釋放的最大量。
因此，通過(guò)選擇與治療活性成分直接接觸的堿化劑，已經(jīng)研制了用于在水性液體和生物液體中溶解度有限的弱酸性治療活性成分的新穎的藥物組合物，所述堿化劑與水接觸后，將芯內(nèi)微環(huán)境的pH提高至治療活性成分的pKa之上，此外，應(yīng)用于所述芯的控釋膜壁包括半透性和滲透性聚合物，其更加簡(jiǎn)單而且不必經(jīng)額外的步驟來(lái)產(chǎn)生釋放孔。
本發(fā)明的主要優(yōu)點(diǎn)是1、藥物組合物可用于由于溶解度有限而不能加入常規(guī)滲透組合物中的治療活性成分的延遲釋放。
2、藥物組合物制備簡(jiǎn)單，而且根據(jù)堿化劑/緩沖劑調(diào)整微環(huán)境pH的能力，通過(guò)正確選擇堿化劑/緩沖劑，很容易改善治療活性成分的溶解度。
3、藥物組合物不需要類(lèi)似于對(duì)膜壁進(jìn)行激光穿孔以形成藥物釋放通道這樣的復(fù)雜技術(shù)，并且通過(guò)正確選擇半透性和滲透性聚合物可以控制藥物的釋放。
4、藥物組合物所需的制備步驟最少，設(shè)計(jì)簡(jiǎn)單，易于大量生產(chǎn)。
權(quán)利要求
1.一種持續(xù)釋放治療活性成分的藥物組合物，該藥物組合物包含被控釋膜包裹的片芯，該片芯包含(i)水性液體中溶解度有限的、pKa為2.5至7.5的弱酸性治療活性成分，(ii)與所述治療活性成分直接接觸的堿化劑或緩沖劑化合物，(iii)溶于水并能與外部液體形成經(jīng)控釋膜的滲透壓梯度的有效滲透性溶質(zhì)，和(iv)選擇性地含有一種或一種以上藥學(xué)上可接受的賦形劑和聚合物，所述控釋膜包含(i)不溶于水，但能部分透過(guò)水性液體，且基本不能透過(guò)芯內(nèi)組分的半透膜成膜聚合物；(ii)溶于水，能透過(guò)水性液體和至少一種芯內(nèi)組分的滲透膜成膜聚合物；和(iii)至少一種占干聚合物總重量為2重量％至60重量％的增塑劑。
2.如權(quán)利要求1所述的組合物，其中所述的半透膜成膜聚合物和滲透膜成膜聚合物與增塑劑一起包裹在所述片芯上，并在干燥后得到控釋聚合物膜。
3.如權(quán)利要求1所述的組合物，其中所述的治療活性成分是作用于周?chē)窠?jīng)、腎上腺素能受體、膽堿能受體、神經(jīng)系統(tǒng)、骨骼肌、心血管、平滑肌、血液循環(huán)系統(tǒng)、突觸位點(diǎn)、神經(jīng)效應(yīng)器結(jié)合位點(diǎn)、內(nèi)分泌和激素系統(tǒng)、免疫系統(tǒng)、生殖系統(tǒng)、骨骼系統(tǒng)、內(nèi)分泌物系統(tǒng)、消化和排泄系統(tǒng)、抑制或內(nèi)分泌物和組胺系統(tǒng)的藥物，和作用于中樞神經(jīng)系統(tǒng)的物質(zhì)如催眠藥和鎮(zhèn)靜藥。
4.如權(quán)利要求1所述的組合物，其中所述的治療活性成分選自乙酰唑胺、乙酰水楊酸、對(duì)氨基水楊酸、卡托普利、羧芐青霉素、甘珀酸、氯磺丙脲、安妥明、雙氯芬酸、二氟尼柳、依他尼酸、依托度酸、非諾洛芬、呋塞米、格列齊特、格列美脲、格列吡嗪、格列本脲、布洛芬、吲哚美辛、酮洛芬、萘普生、尼美舒利、妥拉磺脲、甲苯磺丁脲、托美丁或佐美酸。
5.如權(quán)利要求1所述的組合物，其中所述的治療活性成分選自降血糖藥或抗炎藥。
6.如權(quán)利要求5所述的組合物，其中所用的降血糖藥選自磺酰脲類(lèi)藥物。
7.如權(quán)利要求6所述的組合物，其中所用的磺酰脲類(lèi)藥物選自格列吡嗪、格列齊特、格列美脲或格列本脲。
8.如權(quán)利要求5所述的組合物，其中所述的抗炎藥選自阿司匹林、撲熱息痛、布洛芬、吲哚美辛、酮洛芬、萘普生、尼美舒利、托美丁或佐美酸，優(yōu)選阿司匹林。
9.如權(quán)利要求1所述的組合物，其中每片中所述治療活性成分的劑量為0.1mg至600mg。
10.如權(quán)利要求1所述的組合物，其中所用的堿化劑或緩沖劑溶于水，且通過(guò)將芯內(nèi)微環(huán)境的pH提高至治療活性成分的pKa之上，改善治療活性成分在水性液體中的溶解度。
11.如權(quán)利要求10所述的組合物，其中所用的堿化劑選自碳酸氫鈉、碳酸氫鉀、檸檬酸鈉、檸檬酸鉀、三羥甲基氨基甲烷、葡甲胺和/或它們的混合物。
12.如權(quán)利要求10所述的組合物，其中所用的緩沖劑選自磷酸鈉、磷酸鉀、檸檬酸鈉、檸檬酸鉀、醋酸鈉、三羥甲基氨基甲烷和/或它們的混合物。
13.如權(quán)利要求1所述的組合物，其中所述的治療活性成分與堿化劑之比為0.1∶9.9至7∶3。
14.如權(quán)利要求1所述的組合物，其中所述的治療活性成分與緩沖劑之比為0.1∶9.9至7∶3。
15.如權(quán)利要求1所述的組合物，其中所用的有效滲透性溶質(zhì)選自氯化鈉、氯化鉀、甘露醇、山梨醇或選自蔗糖、葡萄糖、果糖、右旋糖、乳糖的糖類(lèi)，或所述滲透劑的混合物。
16.如權(quán)利要求15所述的組合物，其中所用的有效滲透性溶質(zhì)選自氯化鈉、甘露醇或乳糖。
17.如權(quán)利要求1所述的組合物，其中所述的芯內(nèi)組分與外部液體形成經(jīng)控釋膜的滲透梯度。
18.如權(quán)利要求1所述的組合物，其中所述的半透膜成膜聚合物不溶于水，但允許水透過(guò)，且基本不允許片芯組分透過(guò)。
19.如權(quán)利要求1所述的組合物，其中所述的半透膜成膜聚合物選自醋酸纖維素、醋酸丁酸纖維素、醋酸丙酸纖維素、乙基纖維素、或丙烯酸、甲基丙烯酸及其酯的聚合物。
20.如權(quán)利要求19所述的組合物，其中所述的半透膜成膜聚合物選自醋酸纖維素或乙基纖維素。
21.如權(quán)利要求1所述的組合物，其中所述的滲透膜成膜聚合物溶于水，并允許水和至少一種芯內(nèi)組分透過(guò)。
22.如權(quán)利要求1所述的組合物，其中所述的滲透膜成膜聚合物選自聚乙烯醇、聚乙烯吡咯烷酮、纖維素醚、聚乙二醇、或丙烯酸、甲基丙烯酸及其酯的聚合物。
23.如權(quán)利要求22所述的組合物，其中所用的滲透膜成膜聚合物選自聚乙烯吡咯烷酮或羥丙基甲基纖維素。
24.如權(quán)利要求1所述的組合物，其中所述的水不溶性半透性聚合物膜與水溶性滲透性聚合物膜之比為9∶1至1∶9，優(yōu)選為9∶1至3∶7。
25.如權(quán)利要求1所述的組合物，其中所用增塑劑的水溶解度可被控制。
26.如權(quán)利要求25所述的組合物，其中所用增塑劑選自癸二酸二丁酯、鄰苯二甲酸二乙酯、鄰苯二甲酸二丁酯、甘油三乙酸酯、檸檬酸三乙酯、檸檬酸三丁酯、蓖麻油、丙二醇、丙三醇、聚乙二醇、液體山梨醇和/或它們的混合物。
27.如權(quán)利要求1所述的組合物，其中通過(guò)調(diào)整包裹在片芯上的聚合物形成膜的膜重量，來(lái)控制膜壁的厚度。
28.如權(quán)利要求1所述的組合物，其中所述的膜壁的厚度為1至1000微米。
29.如權(quán)利要求28所述的組合物，其中所述的膜壁的厚度為50至500微米。
30.如權(quán)利要求1所述的組合物，其中所用藥學(xué)上可接受的賦形劑選自硬脂酸鎂、滑石或二氧化硅氣凝膠。
31.如權(quán)利要求1所述的組合物，其中所述的治療活性成分的釋放機(jī)制是滲透泵原理和擴(kuò)散原理的結(jié)合。
32.一種權(quán)利要求1所述的持續(xù)釋放治療活性成分的藥物組合物的制備方法，該方法包括(a)將治療活性成分、堿化劑或緩沖劑化合物、有效滲透性溶質(zhì)和選擇性含有的一種或一種以上藥學(xué)上可接受的賦形劑或聚合物干混，制備芯內(nèi)組合物，或(b)用沖壓法或濕造粒法制備芯內(nèi)組合物，所述濕造粒法用水、醇或一種有機(jī)助溶劑如體積比為80/20的異丙醇/二氯甲烷作為制粒流體液體，將藥物與包括堿化劑/緩沖劑和滲透劑的其它賦形劑混合，得到濕顆粒，或(c)在常用水性溶劑或有機(jī)溶劑中溶解藥物和溶解度調(diào)節(jié)劑，蒸干后，將殘余物與滲透劑和所需的其它賦形劑混合，得到芯內(nèi)組合物，(d)使用常規(guī)制片機(jī)，壓制在步驟(a)、(b)或(c)中得到的所述芯內(nèi)組合物，得到片芯，(e)將所需量的半透膜成膜聚合物溶于選自二氯甲烷、甲醇、乙醇或其混合物的溶劑中，以制備包衣液，(f)在不斷攪拌的條件下，向步驟(e)的溶液中加入滲透膜成膜聚合物和一種或一種以上的增塑劑，(g)用選自壓制包衣、噴霧、蘸浸、或空氣懸浮的技術(shù)，用步驟(f)的包衣液包衣步驟(d)的片芯，和(h)于45℃-60℃，將步驟(g)得到的包衣后片芯干燥大約16小時(shí)，以得到持續(xù)釋放的組合物，并用常規(guī)方法包裝片劑。
33.如權(quán)利要求32所述的方法，其中在步驟(a)中，使干混得到的混合物過(guò)標(biāo)準(zhǔn)篩，以得到用于形成芯內(nèi)組合物的均勻顆粒。
34.如權(quán)利要求32所述的方法，其中在步驟(b)中，將濕顆粒在40℃-60℃的溫度下干燥大約10分鐘，過(guò)20-22目標(biāo)準(zhǔn)篩整粒，使其顆粒均勻，以得到芯內(nèi)組合物。
35.如權(quán)利要求32所述的方法，其中所述的治療活性成分選自乙酰唑胺、乙酰水楊酸、對(duì)氨基水楊酸、卡托普利、羧芐青霉素、甘珀酸、氯磺丙脲、安妥明、雙氯芬酸、二氟尼柳、依他尼酸、依托度酸、非諾洛芬、呋塞米、格列齊特、格列美脲、格列吡嗪、格列本脲、布洛芬、吲哚美辛、酮洛芬、萘普生、尼美舒利、妥拉磺脲、甲苯磺丁脲、托美丁或佐美酸。
36.如權(quán)利要求32所述的方法，其中所述的治療活性成分選自降血糖藥或抗炎藥。
37.如權(quán)利要求36所述的方法，其中所用降血糖藥選自磺酰脲類(lèi)藥物。
38.如權(quán)利要求37所述的方法，其中所用磺酰脲類(lèi)藥物選自格列吡嗪、格列齊特、格列美脲或格列本脲。
39.如權(quán)利要求36所述的方法，其中所述的抗炎藥選自阿司匹林、撲熱息痛、布洛芬、吲哚美辛、酮洛芬、萘普生、尼美舒利、托美丁或佐美酸，優(yōu)選阿司匹林。
40.如權(quán)利要求32所述的方法，其中每片中治療活性成分的劑量為0.1mg至600mg。
41.如權(quán)利要求32所述的方法，其中所用堿化劑選自碳酸氫鈉、碳酸氫鉀、檸檬酸鈉、檸檬酸鉀、三羥甲基氨基甲烷、葡甲胺和/或它們的混合物。
42.如權(quán)利要求32所述的方法，其中所用緩沖劑選自磷酸鈉、磷酸鉀、檸檬酸鈉、檸檬酸鉀、醋酸鈉、三羥甲基氨基甲烷和/或它們的混合物。
43.如權(quán)利要求32所述的方法，其中所述的治療活性成分與堿化劑之比為0.1∶9.9至7∶3。
44.如權(quán)利要求32所述的方法，其中所述的治療活性成分與緩沖劑之比為0.1∶9.9至7∶3。
45.如權(quán)利要求32所述的方法，其中所用有效滲透性溶質(zhì)選自氯化鈉、氯化鉀、甘露醇、山梨醇或選自蔗糖、葡萄糖、果糖、右旋糖、乳糖的糖，和所述滲透劑的混合物。
46.如權(quán)利要求45所述的方法，其中所用有效滲透性溶質(zhì)選自氯化鈉、甘露醇或乳糖。
47.如權(quán)利要求32所述的方法，其中所用賦形劑選自硬脂酸鎂、滑石或二氧化硅氣凝膠。
48.如權(quán)利要求32所述的方法，其中所用聚合物選自聚乙烯醇、聚乙烯吡咯烷酮、纖維素醚、聚乙二醇、醋酸纖維素、醋酸丁酸纖維素、醋酸丙酸纖維素、乙基纖維素、或丙烯酸、甲基丙烯酸及其酯的聚合物。
49.如權(quán)利要求32所述的方法，其中所述的半透膜成膜聚合物選自醋酸纖維素、醋酸丁酸纖維素、醋酸丙酸纖維素、乙基纖維素、或丙烯酸、甲基丙烯酸及其酯的聚合物。
50.如權(quán)利要求49所述的方法，其中所述的半透膜成膜聚合物選自醋酸纖維素或乙基纖維素。
51.如權(quán)利要求32所述的方法，其中所述的滲透膜成膜聚合物選自聚乙烯醇、聚乙烯吡咯烷酮、纖維素醚、聚乙二醇、或丙烯酸、甲基丙烯酸及其酯的聚合物。
52.如權(quán)利要求51所述的方法，其中所述的滲透膜成膜聚合物選自聚乙烯吡咯烷酮或羥丙基甲基纖維素。
53.如權(quán)利要求32所述的方法，其中所述的水不溶性半透性聚合物膜與水溶性滲透性聚合物膜之比為9∶1至1∶9，優(yōu)選為9∶1至3∶7。
54.如權(quán)利要求32所述的方法，其中通過(guò)調(diào)整包裹片芯的成膜聚合物的重量，控制膜壁的厚度。
55.如權(quán)利要求32所述的方法，其中所述的片芯上的包衣液的重量不超過(guò)片芯重量的20％。
56.如權(quán)利要求32所述的方法，其中所述的膜壁的厚度為1至1000微米，優(yōu)選50至500微米。
57.如權(quán)利要求32所述的方法，其中所用增塑劑選自癸二酸二丁酯、鄰苯二甲酸二乙酯、鄰苯二甲酸二丁酯、甘油三乙酸酯、檸檬酸三乙酯、檸檬酸三丁酯、蓖麻油、丙二醇、丙三醇、聚乙二醇、液體山梨醇和/或它們的混合物。
全文摘要
用于向使用環(huán)境中持續(xù)/延遲釋放治療活性成分的藥物組合物，所述藥物組合物包含具有弱酸性而且在水性環(huán)境中溶解度有限的含有治療活性成分的片芯組合物，所述治療活性成分與例如能通過(guò)改變芯內(nèi)微環(huán)境pH而改善片芯中所述成分的溶解度的試劑直接接觸，且用控釋膜包裹所述片芯，所述控制膜含有半透膜成膜聚合物、滲透膜成膜聚合物和至少一種能調(diào)整聚合物成膜特性的增塑劑。
文檔編號(hào)A61K9/22GK1622799SQ02828669
公開(kāi)日2005年6月1日 申請(qǐng)日期2002年3月22日 優(yōu)先權(quán)日2001年1月30日
發(fā)明者桑賈伊·加爾, 拉詹·庫(kù)馬爾·維爾馬, 查曼·拉爾·考爾 申請(qǐng)人:科學(xué)和工業(yè)研究委員會(huì)