專(zhuān)利名稱(chēng)：dl－THP的新用途的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及消旋四氫帕馬丁(dl-tetrahydropalmatine，簡(jiǎn)稱(chēng)dl-THP)的新用途，以及與之有關(guān)的化合物，還涉及使用dl-THP治療相關(guān)病人的方法，為治療有關(guān)病人制造dl-THP藥劑的方法，以及dl-THP的用法。
背景技術(shù)：
dl-THP(也叫做Corydalis B，“延胡索乙素”，全名5，8，18，13a-tetrahydro-2，3，9，10-tetramethoxy-6H-dibenzo[a，q]quinolizine)是一種著名的化合物，在過(guò)去已經(jīng)知道這種化合物有治療疾病的各種療效。此處提到的它的各種形式的“療效”是指任何治愈、減輕、消除或減少人類(lèi)或動(dòng)物的癥狀，或者預(yù)防或減少他們患上任何失調(diào)或功能障礙的可能性。美國(guó)5,242,926號(hào)專(zhuān)利中公開(kāi)了用dl-THP治療甲狀腺機(jī)能亢進(jìn)的治療方法。美國(guó)5,308,619號(hào)專(zhuān)利中公開(kāi)了用從紫堇屬植物(Corydalis)和金英花(Eschscholtzia)中抽取有效成份，治療激動(dòng)不安和神經(jīng)機(jī)能障礙的治療方法。美國(guó)5,547,956號(hào)專(zhuān)利披露了應(yīng)用dl-THP治療吸毒者，使之消除毒癮的治療方法。dl-THP很容易從傳統(tǒng)中藥延胡索(Corydalis yanhusuoW.T.Wang)中分離出來(lái)，是延胡索中的一種有效成份，可用來(lái)增進(jìn)血液循環(huán)、增強(qiáng)生命機(jī)能和減輕疼痛。延胡索還可減輕生命機(jī)能的停滯或血液的壅塞，否則會(huì)導(dǎo)致頭痛、胸痛、抑郁性痛、上腹痛、腹痛、背痛、關(guān)節(jié)痛、經(jīng)痛或傷痛。已經(jīng)知道，dl-THP在中央神經(jīng)系統(tǒng)(CNS)中能降低多巴胺、去甲腎上腺素、和血液中所含的復(fù)合胺的水平(Liu GQ等人，Arch Int Pharmacodyn Ther Jul1982；258(1)39-50；PMID6182845)，以及通過(guò)在下丘腦中血清素啟動(dòng)的釋放作用，降低動(dòng)脈壓力和心跳率(Chueh FY等人，JPN J Pharmacol.Oct 1995；69(2)177-80；PMID8569056)。它也能減少運(yùn)動(dòng)行為，預(yù)防老鼠中暑(Chang CK等人，Neurosci Lett.May 28，1999；267(2)109-12；PMID10400224)。dl-THP的兩種旋光對(duì)映異構(gòu)體(即d和l對(duì)映異構(gòu)體)在中央神經(jīng)系統(tǒng)中的靶已被識(shí)別，而且顯示治療效果，包括有引起鎮(zhèn)靜—安定效應(yīng)和抑制電壓—依賴(lài)的Ca2+離子通道(Vauquelin等人，Neurochemistry International，1989 15(3)321-324)。
dl-THP被廣泛地利用，且以草藥輔助食品和安眠藥丸銷(xiāo)售。
對(duì)實(shí)驗(yàn)室動(dòng)物作dl-THP的藥理研究(Hsu B等人，ArchivesInternationales de Pharmacodynamie 1962；CXXXIX；318-327)顯示它有鎮(zhèn)痛作用。它有鎮(zhèn)靜-安靜作用，減少安非他明的毒性，防止由酶斯卡靈引起的反常活動(dòng)，消除回避條件反射和具有明顯鎮(zhèn)靜安寧效應(yīng)。在醫(yī)院中的臨床試驗(yàn)表明，對(duì)許多內(nèi)臟隱痛病例有顯著的鎮(zhèn)痛作用，對(duì)患有失眠癥的病人亦可用作短期代用催眠藥。另外的研究包括在Hsu B等人的著作中(International Journalof Neuropharmacology 1964；2283-290)。
先前已經(jīng)知道dl-THP的鎮(zhèn)靜作用與阻抗多巴胺受體有關(guān)。但是，以前的研究用了動(dòng)物行為試驗(yàn)的結(jié)果去確定dl-THP和它的旋光對(duì)映異構(gòu)體的受體結(jié)合特性，而不是進(jìn)行離體受體競(jìng)爭(zhēng)性結(jié)合分析。因此作為成果，先前的研究只限制在其已闡述的范圍內(nèi)，以及其可提供的對(duì)dl-THP的作用的有關(guān)理解上。

發(fā)明內(nèi)容
本發(fā)明成功識(shí)別了以前未提到過(guò)的dl-THP的結(jié)合伙伴，也就是甲型伽馬氨基丁酸受體(GABAA)苯二氮卓(benzodiazepine，‘BDZ’)的結(jié)合位點(diǎn)。dl-THP-GABA受體的相互作用競(jìng)爭(zhēng)性地抑制其它GABA受體-BDZ的相互作用，并提供了對(duì)dl-THP療效的新穎的觀(guān)察方法。這一dl-THP相互作用的新的理解使利用dl-THP進(jìn)行以前未提到過(guò)的治療成為可能。
本發(fā)明提供了制造用于治療中樞神經(jīng)系統(tǒng)(CNS)失調(diào)，包括治療焦慮和驚厥發(fā)作的制劑(即藥劑)的方法，它含有dl-THP(或者一種或多種與之相關(guān)的化合物)的制劑以及在生理上可接受的載體。特別是這種制劑是能抗焦慮或抗驚厥的藥物。特殊的應(yīng)用包括治療癲癇重積狀態(tài)和腦癱瘓、驚厥發(fā)作和廣泛性焦慮失調(diào)癥(GAD)，亦可用作術(shù)前抗驚厥藥和麻醉藥。這與先前報(bào)告過(guò)的功效，例如它的鎮(zhèn)靜作用有差別。
本發(fā)明還提供了治療有上述CNS失調(diào)病癥的病人的方法，包括給予病人dl-THP有效的治療劑量。
本發(fā)明還提供了為治療上述CNS失調(diào)用的dl-THP制造藥劑的方法。


圖1表示四氫原小檗堿(tetrahydroprotoberberine)主鏈的結(jié)構(gòu)。
圖2表示dl-THP的結(jié)構(gòu)。
圖3a-3c依次表示消旋四氫小檗堿(dl-tetrahydroberberine)、l-scoulerine和α-allocryptopine的結(jié)構(gòu)。
圖4表示在給定的五分鐘內(nèi)，小鼠在區(qū)域運(yùn)動(dòng)試驗(yàn)中的表現(xiàn)。Y-軸表示活動(dòng)次數(shù)。服藥1小時(shí)后作試驗(yàn)。以水作為口服傳遞媒介。從左至右，各柱體表示口服不同藥劑量的結(jié)果，服用量分別是水(對(duì)照組)、0.1mg/kg、1mg/kg、10mg/kg、30mg/kg、50mg/kg和100mg/kg dl-THP。結(jié)果以活動(dòng)數(shù)的均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差表示。*p＜0.0005，顯著不同于對(duì)照組(用Dunnett t-檢驗(yàn)的方差分析)。**p＜0.0001，顯著不同于對(duì)照組(用Dunnett t-檢驗(yàn)的方差分析)。***p＜0.00005，顯著不同于對(duì)照組(用Dunnett t-檢驗(yàn)的方差分析)。****p＝0，顯著不同于對(duì)照組(用Dunnett t-檢驗(yàn)的方差分析)。
圖5表示在給定的五分鐘內(nèi)小鼠在高架迷宮試驗(yàn)中的表現(xiàn)。Y-軸表示進(jìn)入總數(shù)的均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差(黑色帶)，進(jìn)入開(kāi)臂的百分比(垂直陰影帶)，停留在開(kāi)臂段的時(shí)間(秒)百分比(水平陰影帶)。服藥1小時(shí)后作試驗(yàn)。以水作為口服傳遞媒介。從左至右，服用量分別是水(對(duì)照組)、0.1mg/kg、1mg/kg、10mg/kg、30mg/kg和50mg/kg dl-THP。*p＜0.005，顯著不同于對(duì)照組(用Dunnett t-檢驗(yàn)的方差分析)。**p＜0.0000005，顯著不同于對(duì)照組(用Dunnett t-檢驗(yàn)的方差分析)。***p＜0.000000001，顯著不同于對(duì)照組(用Dunnett t-檢驗(yàn)的方差分析)。
圖6表示在給定的五分鐘內(nèi)小鼠在四孔板試驗(yàn)中的表現(xiàn)。Y-軸表示與對(duì)照組探頭次數(shù)相比較的百分比±標(biāo)準(zhǔn)差(黑色帶)，保持探頭的時(shí)間(垂直陰影帶)，用后腳站起的次數(shù)(水平陰影帶)和用后腳站起所維持的時(shí)間(白色帶)。服藥1小時(shí)后作試驗(yàn)。以水作為口服傳遞媒介。從左至右，服用量分別是0.1mg/kg、1mg/kg、10mg/kg、30mg/kg和50mg/kg dl-THP。*p＜0.05，顯著不同于對(duì)照組(用Dunnett t-檢驗(yàn)的方差分析)。**p＜0.005，顯著不同于對(duì)照組(用Dunnett t-檢驗(yàn)的方差分析)。***p＜0.0005，顯著不同于對(duì)照組(用Dunnett t-檢驗(yàn)的方差分析)。#p＜0.00005，顯著不同于對(duì)照組(用Dunnett t-檢驗(yàn)的方差分析)。##p＜0.00001，顯著不同于對(duì)照組(用Dunnett t-檢驗(yàn)的方差分析)。###p＜0.000001，顯著不同于對(duì)照組(用Dunnett t-檢驗(yàn)的方差分析)。
圖7顯示GABA受體競(jìng)爭(zhēng)性抑制結(jié)合實(shí)驗(yàn)的分析結(jié)果，通過(guò)抑制[3H]-flunitrazepam與GABAA受體的BDZ位點(diǎn)結(jié)合，證實(shí)dl-THP與GABA受體結(jié)合，競(jìng)爭(zhēng)性抑制50％安定結(jié)合濃度(IC50值)為836.09μM和競(jìng)爭(zhēng)性抑制安定結(jié)合常數(shù)(aKi值)為517.5μM。
具體實(shí)施例方式GABA(伽馬氨基丁酸)被認(rèn)為是一種在哺乳動(dòng)物中樞神經(jīng)系統(tǒng)(CNS)中起主要抑制作用的神經(jīng)遞質(zhì)。GABA由谷氨酸，主要激發(fā)神經(jīng)的傳導(dǎo)體，通過(guò)兩種谷氨酸脫羧(GAD)方式之一轉(zhuǎn)化而成。在大腦中大約30％的神經(jīng)元，特別是小的中間神經(jīng)元，認(rèn)為是被GABA激化(含有GAD)，而大多數(shù)神經(jīng)元對(duì)GABA的反應(yīng)則是減少了它們的電沖率。他們盡管不相等地，但卻廣泛地分布在哺乳動(dòng)物的腦中。大量的努力已投入在焦慮、驚厥發(fā)作、失眠和認(rèn)識(shí)能力的病因?qū)W方面，它們都牽連到GABA(Tallman JF等人，“The GABA-ergic systema locus ofbenzodiazepine action.”Annu Rev Neurosci.1985；821-44；PMID2858999)。GABA通過(guò)局限于細(xì)胞體和神經(jīng)末端的GABA受體傳遞它的許多活動(dòng)。GABA突觸后反應(yīng)的傳遞是通過(guò)在氯離子傳導(dǎo)中的變化，它通常引起細(xì)胞的超極化。對(duì)許多在結(jié)構(gòu)上無(wú)關(guān)而能夠更改GABA突觸后反應(yīng)的化合物，目前的研究已經(jīng)知道突觸后與GABA反應(yīng)的蛋白質(zhì)復(fù)合體是主要的活性位點(diǎn)。取決于相互作用的模式，這些化合物能夠產(chǎn)生一系列的作用，例如鎮(zhèn)靜、抗焦慮、抗驚厥、或者失眠、驚厥發(fā)作和焦慮。
GABAA受體有許多功能性的結(jié)構(gòu)域(Smith GB，Olsen RW，Trends PharmacolSci.1995 May；16(5)162-8；PMID7624971)并且在它們的氯離子通道內(nèi)或附近，有大量苯二氮卓、巴比妥酸盬和木防己苦毒素的結(jié)合位點(diǎn)以及麻醉類(lèi)固醇的結(jié)合位點(diǎn)。特別是伽馬亞基很可能是苯二氮卓類(lèi)藥物修飾GABA反應(yīng)的結(jié)構(gòu)基礎(chǔ)(Pritchett DB等人，Nature，April 13，1989；338(6216)582-5；PMID2538761)。
苯二氮卓(BDZ)的種類(lèi)包括苯甲二氮(diazepam，俗稱(chēng)安定)、三唑侖(trizolam)和氟硝西泮(flunitrazepam，俗稱(chēng)FM2)。在動(dòng)物中傳統(tǒng)的苯二氮卓的主要行為作用是四重的釋放焦慮、抗驚厥作用、鎮(zhèn)靜和肌肉松弛。不管處方治療的主癥是什么，所有苯二氮卓完全促效劑都有這些性質(zhì)。例如，三唑侖在處方中作為催眠藥，在動(dòng)物試驗(yàn)中，也是有效的抗焦慮藥和抗驚厥藥，反之，苯甲二氮主要是作為抗焦慮藥，在動(dòng)物中也是強(qiáng)有力的催眠藥?？梢哉J(rèn)為，從其它化學(xué)物質(zhì)系列得來(lái)的所有完全促效劑具有相當(dāng)?shù)男袨樾?yīng)。所有這些效應(yīng)可由苯二氮卓的拮抗劑所阻斷，顯示出它們確與GABAA受體作用相關(guān)。
藥物結(jié)合在GABAA的BDZ位點(diǎn)以發(fā)揮它們的藥理學(xué)活性，這與它們改變GABA作用的能力有關(guān)。那些結(jié)合到受體而具有類(lèi)似于BDZ的活動(dòng)的化合物叫做促效劑。那些結(jié)合到受體而具有相反于BDZ的活動(dòng)的化合物叫做反促效劑，而那些同時(shí)阻礙兩種活動(dòng)的叫做拮抗劑。
當(dāng)GABA結(jié)合到GABAA受體，通過(guò)信號(hào)信道的氯離子流增加。這引起膜的超極化，從而導(dǎo)致神經(jīng)元啟動(dòng)能力降低。結(jié)果，GABAA成為各種藥理學(xué)和臨床學(xué)上重要藥物的分子靶標(biāo)，例如抗焦慮藥、抗驚厥藥、鎮(zhèn)靜-催眠的苯二氮卓(BDZ)、一些引起焦慮的、引起驚厥的β-咔啉，以及荷包牡丹堿或者木防己苦毒素驚厥劑。此外，在多種GABAA受體亞型的三級(jí)結(jié)構(gòu)中存在的已知的多個(gè)位點(diǎn)具有與不同的配體相互作用的能力。
這樣，在目前的實(shí)踐中顯示，dl-THP的應(yīng)用引致GABAA受體的反應(yīng)。特別是，dl-THP可用來(lái)治療中樞神經(jīng)系統(tǒng)失調(diào)，包括治療焦慮和驚厥發(fā)作。發(fā)明者進(jìn)行過(guò)的實(shí)驗(yàn)已表明dl-THP是GABAA受體的BDZ結(jié)合位點(diǎn)的促效劑，且具有抗焦慮、鎮(zhèn)靜和催眠的特性。dl-THP的鎮(zhèn)靜/催眠的性質(zhì)先前已經(jīng)透露過(guò)。dl-THP作為抗焦慮藥的性質(zhì)則先前沒(méi)有提出過(guò)。獨(dú)特的新穎的應(yīng)用包括治療癲癇重積狀態(tài)和腦癱瘓，驚厥發(fā)作和廣泛性焦慮(例如在一篇文章“TheGABAA/Benzodiazepine receptor as a target for psycoactive drugs”，Springer，NewYork，1995229-264；ISBN0412100916中定義過(guò))，以及作為術(shù)前抗驚厥藥和麻醉藥。
當(dāng)與其它苯二氮卓藥物比較時(shí)，dl-THP有許多優(yōu)越性。特別是其毒性低微一它的LD50對(duì)小鼠(口服)、大鼠(口服)和小鼠(皮下注射)分別是1160mg/kg、930mg/kg和670mg/kg。此外，它容易從許多傳統(tǒng)中藥，例如延胡索中通過(guò)已為人熟知的標(biāo)準(zhǔn)技術(shù)提取(例如可參考Matsuda H.等人的著作，“Inhibitory effects ofmethanolic extract from corydalis tuber against types I-IV allergic models.”，BiolPharm Bull.July 1995；18(7)963-7；PMID7581251)。亦可通過(guò)標(biāo)準(zhǔn)技術(shù)合成(Narasimhan NS等人，“A novel synthesis of tetrahydropalmatine”，Chem Ind.May10，1969；19621-2；PMID5781510)。
實(shí)驗(yàn)下面的試驗(yàn)表示dl-THP有抗焦慮效應(yīng)(也就是在解除或減少焦慮、激動(dòng)和/或緊張)方面有治療效果。還表示有鎮(zhèn)靜作用，也就是在處理驚厥發(fā)作上有治療效用。特別是它的抗焦慮和鎮(zhèn)靜作用對(duì)治療癲癇重積狀態(tài)和腦癱瘓，驚厥發(fā)作和廣泛性焦慮(GAD)有用。
受體競(jìng)爭(zhēng)結(jié)合測(cè)定在dl-THP受體結(jié)合方面的研究先前已做過(guò)，并顯示在老鼠大腦皮層中與α-1和α-2腎上腺素受體的結(jié)合分別具有4.70μM和4.97μM的Ki值。氟硝西泮(Fluzitrazepam)是一種已知的BDZ，它的受體親和力已由例如Viola H等人研究過(guò)(Biochem Biophys Res Commun.Sep 7，1999；262(3)643-6PMID10471378)，Villar HO等人(Mol Pharmacol.October 198936(4)589-6000，PMID2554113)和Lelas S等人(Behav Pharmacol.February 199910(1)39-50；PMID10780301)。
應(yīng)用標(biāo)準(zhǔn)的受體競(jìng)爭(zhēng)結(jié)合的定量分析(見(jiàn)圖7)，找出dl-THP以836.09μM的IC50值和517.58μM的Ki值抑制[3H]-flunitrazepam結(jié)合到GABAA受體的BDZ結(jié)合位點(diǎn)。
對(duì)于dl-THP這種對(duì)GABAA受體的BDZ結(jié)合位點(diǎn)的親合力先前沒(méi)有人提議過(guò)或表示過(guò)。
動(dòng)物用美國(guó)癌癥研究所(ICR)雌、雄小鼠，重14-17克。分籠飼養(yǎng)，每籠4-5只，自主攝食飲水，維持11小時(shí)光和13小時(shí)黑晝夜周期。每實(shí)驗(yàn)組12只小鼠。
藥物dl-THP溶解在重蒸餾水中，于行為實(shí)驗(yàn)前一小時(shí)口服，劑量詳見(jiàn)下文。對(duì)照組則服用重蒸餾水。
試驗(yàn)條件全部程序在安靜和有空調(diào)的實(shí)驗(yàn)室內(nèi)從上午8點(diǎn)到下午1點(diǎn)進(jìn)行，環(huán)境溫度攝氏20-22度。每次做完試驗(yàn)后，清除所有在地面上的剩余物，并用70％的乙醇擦拭干凈。
區(qū)域運(yùn)動(dòng)試驗(yàn)用北京醫(yī)科院藥物所制作的ZIL-2儀器(60×60×12厘米)進(jìn)行測(cè)試。它由四個(gè)直徑為25厘米的圓形塑料盒組成，每盒有六個(gè)均布的紅外光電管。在五分鐘的時(shí)間間隔內(nèi)自動(dòng)計(jì)數(shù)區(qū)域運(yùn)動(dòng)次數(shù)。光轉(zhuǎn)變數(shù)目的減少反應(yīng)區(qū)域運(yùn)動(dòng)的減少。
四孔板試驗(yàn)孔板儀器是一有墻圍繞的試室(60×60×30厘米)，室內(nèi)地板上有四個(gè)直徑3厘米相互等距離的孔。小鼠放在室的中央。在五分鐘的時(shí)間間隔內(nèi)記錄向孔探頭的次數(shù)和探頭所維持的時(shí)間，用后腳站起(豎身)的次數(shù)和所維持的時(shí)間(File SE等人，“The effects of trizolobenzodiazepines in two animal tests of anxietyand in the holeboard”，British Journal of Pharmacology November 1985；86(3)729-735；PMID2866006)。每次試驗(yàn)后，用紙巾擦凈儀器，清除先前的腳印痕。與對(duì)照組比較，上述四個(gè)參數(shù)減少的量顯示鎮(zhèn)靜行為表現(xiàn)的強(qiáng)弱。
高架迷宮試驗(yàn)高架迷宮是由木制成的水平十字架，有兩條無(wú)欄柵的懸臂(25×5厘米)(簡(jiǎn)稱(chēng)開(kāi)臂)和兩條墻高20厘米的相對(duì)著的懸臂(25×5厘米)(簡(jiǎn)稱(chēng)閉臂)。懸臂從中央平臺(tái)(5×5厘米)伸展出來(lái)。高架迷宮離地40厘米，放在30×30×50厘米的盒子內(nèi)。小鼠在進(jìn)行四孔板試驗(yàn)后，馬上被放在中央平臺(tái)上，面對(duì)著封閉的懸臂。在五分鐘的時(shí)間間隔內(nèi)記錄進(jìn)入懸臂的次數(shù)和在開(kāi)臂和閉臂停留的時(shí)間(Pellow S等人，“Anxiolytic and anxiogenic drug effects on exploratory activity inan elevated plus-mazea novel test of anxiety in the rat”，Pharmacology，Biochemistry and Behavior March 1986；24(3)525-529；PMID2871560)。四只腳都在懸臂上才算進(jìn)入。進(jìn)入總數(shù)是量度一般的活動(dòng)行為。小鼠選擇增加進(jìn)入開(kāi)臂的次數(shù)及時(shí)間則顯示抗焦慮效應(yīng)。
水平金屬線(xiàn)試驗(yàn)握住小鼠的尾巴舉起小鼠，讓它用前腳抓住水平伸展的金屬線(xiàn)(直徑1毫米，15厘米長(zhǎng)，離桌面20厘米)然后放開(kāi)它(Bonetti EP等，Psychopharmacology(Berl.).1982；78(1)8-18；PMID6292984)。記下在十次中小鼠不能用前腳抓住金屬線(xiàn)或者在3秒內(nèi)不能有效地最少用一只后爪抓住金屬線(xiàn)的次數(shù)。
統(tǒng)計(jì)分析區(qū)域運(yùn)動(dòng)試驗(yàn)和高架迷宮試驗(yàn)以均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差表示。四孔板試驗(yàn)以百分比±標(biāo)準(zhǔn)差與對(duì)照值相比較。所有數(shù)據(jù)用標(biāo)準(zhǔn)均方差來(lái)分析。用Dunnett的t-檢驗(yàn)來(lái)對(duì)不同處方和對(duì)照組之間在區(qū)域運(yùn)動(dòng)試驗(yàn)、四孔板試驗(yàn)和高架迷宮試驗(yàn)方面進(jìn)行Post hoc比較。顯著性水平取為p＜0.05。
結(jié)果圖4表示由于dl-THP的作用使區(qū)域運(yùn)動(dòng)減少的典型的藥理圖表。1毫克/千克和10毫克/千克的劑量減少區(qū)域運(yùn)動(dòng)33％(依次為F1，22＝20.29，p＜0.0005和F1，22＝25.09，p＜0.0001)。30毫克/千克的劑量減少區(qū)域運(yùn)動(dòng)36％(F1，22＝22.62，p＜0.00001)。
在高架迷宮試驗(yàn)中(圖5)，在三種不同劑量(F3，44＝0.56)下，dl-THP沒(méi)有明顯改變進(jìn)入懸臂的總數(shù)?？诜?、10和30毫克/千克時(shí)依劑量顯著地增加了進(jìn)入開(kāi)臂的百分比(F3，44＝17.70，p＜0.0000005)和停留在開(kāi)臂的時(shí)間(F3，44＝23.32，p＜0.000000005)；Dunnett的t-檢驗(yàn)顯示，在小鼠服用1毫克/千克的dl-THP后，其行為與對(duì)照組的小鼠顯著不同。這證實(shí)dl-THP有抗焦慮作用(亦即它是有效的抗焦慮藥)。
在四孔板試驗(yàn)(圖6)中，dl-THP對(duì)探頭次數(shù)和保持探頭的時(shí)間均有顯著影響(分別為F3，44＝4.95，p＜0.01；F3，44＝3.33，p＜0.05)。分析表明，當(dāng)劑量為30毫克/千克時(shí)，dl-THP顯著減少探頭次數(shù)及所維持的時(shí)間(分別為F1，22＝16.83，p＜0.0005及F1，22＝11.72，p＜0.005)。Dunnett的t-檢驗(yàn)亦表明劑量10毫克/千克顯著減少探頭次數(shù)。這些效果表明，大劑量的dl-THP起鎮(zhèn)靜作用，即在治療驚厥發(fā)作時(shí)有用。水平金屬線(xiàn)試驗(yàn)顯示，dl-THP口服劑量高至30毫克/千克不影響試驗(yàn)結(jié)果，這說(shuō)明在此劑量或更低的劑量下，dl-THP不引起小鼠肌肉松弛。
結(jié)論實(shí)驗(yàn)的主要發(fā)現(xiàn)是dl-THP在高架迷宮試驗(yàn)中有抗焦慮作用和在四孔板試驗(yàn)中有鎮(zhèn)靜作用，而不會(huì)引致肌肉松弛(圖5和圖6)。
用來(lái)治療焦慮和多種發(fā)作，特別是治療癲癇重積狀態(tài)和腦癱瘓、驚厥發(fā)作和廣泛性焦慮以及作為抗驚厥藥和術(shù)前麻醉藥，在治療上有效的抗焦慮藥和鎮(zhèn)靜藥的制劑是由生理上可接受的載體、稀釋劑或賦形劑與dl-THP配方而成(Remington’s Pharmaceutical Sciences and US Pharmacopoeia，1984，MackPublishing Company，Easton，Pa.，USA；United States Pharmacopoeia，ISBN1889788031)。此處提到的生理上可接受的載體在適當(dāng)?shù)牡胤揭簿褪侵干砩峡山邮艿南♂寗┖唾x形劑。
有特定治療效果的精確劑量依賴(lài)于一系列的因素，特別是服藥病人的年齡、體重和性別。有既定治療效果的最佳劑量用簡(jiǎn)單的劑量一反應(yīng)定量分析來(lái)確定。
口服的典型制劑是由2800μg的dl-THP和生理上可接受的載體組成。
上面的實(shí)驗(yàn)顯示對(duì)小鼠在治療上有效的服用量。容易看到對(duì)其他哺乳動(dòng)物亦有同樣的醫(yī)療效果，特別是對(duì)人類(lèi)，犬和貓科動(dòng)物以及其它家畜例如牛馬等。
此處討論的每一參考數(shù)據(jù)的內(nèi)容，包括其引用的數(shù)據(jù)，在此處全面地由引用合并。
“PMID”是給予出版物的參考號(hào)數(shù)，是由美國(guó)國(guó)家醫(yī)藥圖書(shū)館配給的醫(yī)藥出版物識(shí)別號(hào)，由此可得出版物全面的著作目錄信息和摘要，其互聯(lián)網(wǎng)址是www.ncbi.nlm.nih.gov?？商峁┲苯尤〉贸霭嫖锏碾娮痈北?，特別是例如PNAS和JBC的出版物。
權(quán)利要求
1.一種治療中樞神經(jīng)系統(tǒng)(CNS)失調(diào)的方法，其特征在于，病人是由有焦慮和驚厥發(fā)作組成的組別中挑選出來(lái)，包含該病人服用在醫(yī)療上有效的dl-THP(消旋四氫帕馬丁)的劑量。
2.如權(quán)利要求1所述的治療CNS失調(diào)的方法，其特征在于，這種方法不會(huì)引起該病人的肌肉松馳。
3.如權(quán)利要求1所述的治療CNS失調(diào)的方法，其特征在于，這種CNS失調(diào)是由癲癇重積狀態(tài)、腦癱瘓、癲癇發(fā)作和廣泛性焦慮(GAD)組成的組別中挑選出來(lái)。
4.一種成功抗驚厥或?qū)Σ∪擞行g(shù)前麻醉效果的方法，其特征在于，它包含該病人服用在醫(yī)療上有效的dl-THP(消旋四氫帕馬丁)的劑量。
5.如權(quán)利要求1至4中任何一項(xiàng)權(quán)利要求所述的方法，其特征在于，上述患者是哺乳動(dòng)物。
6.如權(quán)利要求5所述的方法，其特征在于，該患者是從人、犬和貓組成的組別中挑選出來(lái)。
7.一種制造治療CNS失調(diào)的制劑的方法，其特征在于，病人是由有焦慮和驚厥發(fā)作組成的組別中挑選出來(lái)，此制劑含有dl-THP(消旋四氫帕馬丁)和生理上可接受的載體。
8.如權(quán)利要求7所述的制造治療CNS失調(diào)的制劑的方法，其特征在于，病人是由癲癇重積狀態(tài)、腦癱瘓、癲癇發(fā)作和廣泛性焦慮(GAD)組成的組別中挑選出來(lái)。
9.一種制造制劑的方法，其特征在于，此制劑用于抗驚厥或術(shù)前麻醉準(zhǔn)備，它含有dl-THP(消旋四氫帕馬丁)和生理上可接受的載體。
全文摘要
本發(fā)明涉及一種新的，使用dl－THP(消旋四氫帕馬丁)治療包括焦慮癥、驚厥發(fā)作和癲癇重積狀態(tài)在內(nèi)的病癥的用途。
文檔編號(hào)A61P25/00GK1627943SQ02828977
公開(kāi)日2005年6月15日 申請(qǐng)日期2002年6月10日 優(yōu)先權(quán)日2001年3月28日
發(fā)明者薛紅, 羅錫麟 申請(qǐng)人:薛紅, 羅錫麟