專利名稱：治療炎癥性腸病的組合物和試劑盒的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及抑制胃腸道炎癥和感染，且加速、刺激或促進(jìn)胃腸道傷口愈合的新藥物組合物的應(yīng)用。本發(fā)明還包括該制劑的制備方法。
背景技術(shù)：
蛋白聚糖和葡糖胺聚糖(GAG)在體內(nèi)執(zhí)行許多重要功能。該葡糖胺聚糖是肝素、硫酸乙酰肝素、硫酸軟骨素、透明質(zhì)酸、硫酸皮膚素和硫酸角質(zhì)素。其它具有相似生物活性的半合成多糖被稱為類肝素，例如硫酸葡聚糖。
游離的肝素和硫酸乙酰肝素激活血漿蛋白抗凝血酶，其接著抑制血液中凝血級聯(lián)(coagulation cascade)的絲氨酸蛋白酶。在臨床上利用這一現(xiàn)象并使得肝素在臨床上成為最廣泛使用的血液-抗凝血劑。大多數(shù)其它的葡糖胺聚糖和類肝素也顯示了抗凝血活性，但它們的活性并不確切也不明顯。其它報道的葡糖胺聚糖和類肝素的生物功能是它們阻止炎癥反應(yīng)的能力。
肝素阻止炎癥的能力也被用于臨床。例如，如果使用肝素治療深部靜脈血栓形成，不僅起抗凝血作用，還起抗炎作用；腫塊也減小了。肝素和GAGs的抗炎作用可能歸因于若干機(jī)理，但尚不清楚哪一種是最重要的。由于多糖的硫酸根和/或羧基官能團(tuán)強(qiáng)烈的陰離子屬性，帶負(fù)電荷的多糖可與大量的蛋白結(jié)合。這些蛋白中的一些涉及炎癥系統(tǒng)，例如補(bǔ)體因子。研究者假定內(nèi)皮或血管壁內(nèi)膜在炎癥反應(yīng)中起作用。具體地，用硫酸乙酰肝素(與肝素類似)分子包裹的內(nèi)皮細(xì)胞與白血球——在炎癥過程中增生的白細(xì)胞結(jié)合。在炎癥過程中分泌的化學(xué)物質(zhì)——細(xì)胞因子可促進(jìn)這種關(guān)系。
研究者提出肝素以幾種方式抑制炎癥行為。由于肝素的結(jié)構(gòu)與硫酸肝素相似，其干擾了炎癥細(xì)胞與內(nèi)皮細(xì)胞的粘連。此外，認(rèn)為肝素會與一些促進(jìn)炎癥的細(xì)胞因子如腫瘤壞死因子(TNF)相互作用。
研究者還對確定肝素在修復(fù)結(jié)腸粘膜(腸內(nèi)膜)損傷中的作用發(fā)生了興趣。肝素提高了蛋白刺激細(xì)胞更新和增生的效果。這種作用促使血管壁和結(jié)腸內(nèi)膜修復(fù)。文獻(xiàn)報道的GAGs和類肝素的其它功能還有抑制微生物感染的能力。
許多微生物，例如皰疹類病毒和大腸桿菌屬、葡萄球菌屬以及鏈球菌屬的細(xì)菌，以哺乳動物細(xì)胞表面的GAGs為受體。這些微生物與GAGs高度特異性結(jié)合，然后開始感染細(xì)胞。通過阻斷微生物表面的GAGs-結(jié)合蛋白與GAGs或類肝素片斷的結(jié)合，就可防止感染。
例如可導(dǎo)致急性、慢性B型胃炎和消化性潰瘍病的幽門螺旋桿菌病原菌，其與上皮細(xì)胞上的肝素樣GAG和硫酸乙酰肝素結(jié)合。與此結(jié)合相關(guān)的是肝素/硫酸乙酰肝素結(jié)合蛋白(HSBP)。這些凝集素樣相互作用可能是造成由細(xì)菌引起的胃粘膜克隆增殖的原因，并可由于游離肝素與HSBP的結(jié)合而阻止。
炎癥性腸病(IBD)術(shù)語IBD是指兩種腸道疾病局限性回腸炎和潰瘍性結(jié)腸炎。這些疾病看起來相似卻差異顯著。
這兩種疾病都是腸道炎癥。目前不知導(dǎo)致IBD中引起炎癥的因素；因此這些疾病的病因尚不清楚。
最常見的IBD癥狀是腹瀉。在潰瘍性結(jié)腸炎中，正常的水重吸收功能受損，導(dǎo)致許多液化便。由于結(jié)腸的內(nèi)膜也形成了潰瘍，因此腹瀉中經(jīng)常包含血。
在該疾病的晚期，結(jié)腸通常變窄變短，伴隨水吸收減弱、直腸急迫(urgency)以及對腸功能的控制變?nèi)?。局限性回腸炎能防止食物的正常吸收，導(dǎo)致腹瀉以及脂肪(脂肪痢)和其它食物排泄的增加，從而導(dǎo)致體重減輕。此外，在局限性回腸炎中，腸道可能變窄并受阻。
潰瘍性結(jié)腸炎潰瘍性結(jié)腸炎(UC)包含結(jié)腸和直腸內(nèi)膜的炎癥，其導(dǎo)致直腸出血和腹瀉。潰瘍性結(jié)腸炎通常涉及回腸的末端(末端回腸)，約30-50％患者中還涉及大腸。當(dāng)潰瘍性結(jié)腸炎僅影響結(jié)腸的最低部分，直腸時，此時被稱為潰瘍性直腸炎(UP)。
局限性回腸炎在局限性回腸炎(CD)中，炎癥一直延伸至肌肉甚至漿膜。該炎癥過程造成血管因溫度增加而擴(kuò)張，液體滲入組織，炎癥細(xì)胞的浸潤，及粘膜形成潰瘍。
多年來，給予了局限性回腸炎許多名稱，其可被稱為節(jié)段性回腸炎、末端回腸炎、肉芽腫性結(jié)腸炎或回腸結(jié)腸炎。這些名稱可相互替換使用。
腸炎的治療當(dāng)病因未知時，很難取得有效治療。然而，就IBD而言，卻可研究控制疾病或誘導(dǎo)的療法，誘導(dǎo)在醫(yī)學(xué)上是指緩解，意味著病情穩(wěn)定。對一位患者成功的治療方案并不一定對其它人奏效。
已經(jīng)證實皮質(zhì)類固醇是治療潰瘍性結(jié)腸炎急性發(fā)作的最有效的藥物，平均緩解/改善率接近70％。然而，約20-30％的患者在急性期對皮質(zhì)類固醇的反應(yīng)弱或無反應(yīng)。盡管對潰瘍性結(jié)腸炎急性期的效果有限，用柳氮磺胺吡啶(sulphasalazine)或5-氨基水楊酸治療是有利的，而且其具有的主要優(yōu)勢在于長期維持緩解作用。免疫抑制劑，例如硫唑嘌呤和環(huán)孢霉素A，具有誘導(dǎo)作用和隨后的維持緩解的作用，特別是在更為嚴(yán)重的病例中，但可能會伴隨危險的副作用。然而，所有這些治療都會引發(fā)不需要的副作用。因此，需要研究可替換，毒性更低療效更高的腸炎療法。
使用肝素治療炎癥性腸病(IBD)初看，使用肝素治療炎癥性腸病——癥狀中包括出血的疾病——似乎不合邏輯。然而，對IBD和肝素深入分析就會另有發(fā)現(xiàn)。如下是將肝素用于試驗性治療IBD的研究概述。該特征是基于Dr.Joshua R.Korzenik發(fā)表于CCFA科學(xué)期刊中的論文，炎癥性腸病(InflammatoryBowel Diseases)(Vol.3，No.2)。
使用肝素治療IBD的病例最先始于愛爾蘭。Dr.Peter Gaffney，一名外科醫(yī)生，將肝素給予一位腿部有血栓的患者，該患者還患有潰瘍性結(jié)腸炎。他注意到該患者的結(jié)腸炎在10天內(nèi)消除了。隨后，Dr.Gaffney對兩位沒有血栓的患者試用肝素，并取得同樣的成功。
至今已進(jìn)行了其它幾次的小樣本研究，其中60位IBD患者中的51位對肝素治療產(chǎn)生有益的反應(yīng)。盡管這些結(jié)果令人鼓舞，但還是未確定肝素的安全性，以及治療IBD的最佳劑量和療程。
最近的IBD研究表明肝素在治療IBD中具有甚至更為重要的作用。在Karolinska Institute進(jìn)行的進(jìn)一步的研究中，通過注射Fragmin(達(dá)肝素(dalteparin)，一種低分子量肝素)治療患者，獲得了令人鼓舞的結(jié)果。
如果將藥物直接應(yīng)用于炎癥組織，就可以取得更為有效地肝素給藥，但由于肝素用于治療IBD時，在體內(nèi)迅速降解，因此需要適宜的藥物輸送系統(tǒng)。

發(fā)明內(nèi)容
根據(jù)本發(fā)明，我們提供了一種包含與生物活性多糖相結(jié)合的脫乙酰殼多糖水性組合物，其用于IBD的直腸治療，該生物活性多糖選自肝素、硫酸乙酰肝素、硫酸軟骨素、透明質(zhì)酸、硫酸皮膚素、硫酸角質(zhì)素和硫酸葡聚糖。
脫乙酰殼多糖是線性多糖，通常經(jīng)脫乙酰殼多糖堿性脫乙?；苽?。脫乙酰殼多糖本身是天然存在的多糖，其來源廣泛，但通常工業(yè)規(guī)模的來源是甲殼綱動物，例如螃蟹或蝦、貝。脫乙酰殼多糖由1，4-β-連接的D-葡糖胺和N-乙酰-D-葡糖胺殘基組成。堿形式的脫乙酰殼多糖以及特別是高分子量和/或高度N-脫乙?；拿撘阴ざ嗵菐缀醪蝗苡谒Ｃ撘阴ざ嗵侵衅咸前窔埢钠骄鵳Ka為大約6.8，脫乙酰殼多糖與酸，例如HCl和乙酸形成鹽。與一價酸形成的鹽在水中傾向于溶解。脫乙酰殼多糖可與有毒的以及對環(huán)境不良的(重)金屬(例如Hg、Cd和Pb)和過渡金屬(例如Cr，Ni，Mn和Cu)強(qiáng)烈結(jié)合。
這些脫乙酰殼多糖包括脫乙酰殼多糖鹽，例如與具有藥學(xué)上可接受的陰離子的酸形成的鹽，尤其是有機(jī)酸，例如較低級烷酸如乙酸、甲酸、丙酸和丁酸。其它適宜的有機(jī)酸包括乳酸、乙醇酸、檸檬酸、抗壞血酸和氨基酸。適宜的無機(jī)酸例如是鹽酸。還包括脫乙酰殼多糖衍生物，例如烷基化的、N羧甲基化的、N，O-羧甲基化的以及交聯(lián)的脫乙酰殼多糖。交聯(lián)脫乙酰殼多糖可經(jīng)共價鍵或離子鍵交聯(lián)。
脫乙酰殼多糖可以是任何的脫乙酰甲殼質(zhì)；但是我們優(yōu)選的脫乙酰殼多糖脫乙酰度高于50％，更優(yōu)選高于約55％，尤其是高于60％。脫乙酰度優(yōu)選低于100％，更優(yōu)選低于95％尤其是低于90％。特別優(yōu)選脫乙酰度在85％至95％之間。
我們還優(yōu)選的脫乙酰殼多糖具有高達(dá)15,000mPas的粘度，優(yōu)選從2至10,000，更優(yōu)選從2至2,000，以及最優(yōu)選從2至1000mPas，該粘度是在25℃溫度下1％v/v乙酸水溶液配制的1％w/v溶液中測定的。溶液粘度是脫乙酰殼多糖平均分子量的指征，可被理解為脫乙酰殼多糖是具有可變鏈長度分子分布的聚合物。
該水性組合物可以是例如溶液、分散液或懸浮液。該水性組合物的pH優(yōu)選為4.0至6.8，特別優(yōu)選在4.5至5.5之間。
水性組合物的粘度取決于脫乙酰殼多糖和生物活性多糖成分的粘度；然而優(yōu)選低于50mPas，更優(yōu)選低于10mPas。
脫乙酰殼多糖與生物活性多糖之間的重量比優(yōu)選為100∶1至1∶1，更優(yōu)選20∶1至1∶1。具體的比例將取決于脫乙酰殼多糖的性能、其脫乙酰度和多糖的性能。優(yōu)選地，脫乙酰殼多糖與生物活性多糖結(jié)合形成帶凈正電荷的復(fù)合物；因此，通常的比例將使得脫乙酰殼多糖和多糖的全部復(fù)合物帶正電荷，特別是在弱酸性水介質(zhì)中，例如在pH為從4.0至6.8的水介質(zhì)中。
特別優(yōu)選的生物活性多糖是肝素。低分子量肝素，例如達(dá)肝素，還可被特別提及。
例如脫乙酰度為86％的脫乙酰殼多糖與肝素復(fù)合的特別優(yōu)選的比例在100∶1至1∶1之間。通過使用藥學(xué)上可接受的無機(jī)酸或有機(jī)酸如HCl，適當(dāng)?shù)鼐S持水性組合物的pH。
使用肝素-脫乙酰殼多糖復(fù)合物治療IBD如上所述，已發(fā)現(xiàn)肝素可有益地用于患有某些炎癥性腸病，并伴有血栓-栓塞病癥例如腿深部靜脈血栓形成或肺栓子的患者。在靜注肝素和靜注皮質(zhì)類固醇治療嚴(yán)重急性IBD的受控隨機(jī)比較中發(fā)現(xiàn)，作為一線治療的肝素與皮質(zhì)類固醇在治療UC中同樣有效。而且，還發(fā)現(xiàn)在一些非控制的臨床試驗中，進(jìn)一步得到肝素治療活動性UC患者的有益效果的證據(jù)。而且，在所有這些研究中，沒有記錄到嚴(yán)重的副作用。盡管已被認(rèn)為是抗凝效應(yīng)，但肝素在UC中的主要作用機(jī)理仍然未知。此外，報道中證明肝素抑制白細(xì)胞募集，但不能排除這一機(jī)理還涉及肝素的保護(hù)性作用。由于IBD可能的微生物病理，肝素與多種微生物結(jié)合的能力及其抗炎效力也是有益的。
在我們的小規(guī)模試驗中，肝素-灌腸劑被用作具有末梢疾病或UP的潰瘍性結(jié)腸炎患者的輔助藥物或選用藥物。
將肝素-脫乙酰殼多糖復(fù)合物直接施用于患病位點，可避免靜注肝素系統(tǒng)給藥時的許多問題發(fā)生。例如，天然肝素在體內(nèi)快速降解，而與脫乙酰殼多糖復(fù)合后這一過程被延緩。而且，由于其凈正電荷，肝素-脫乙酰殼多糖復(fù)合物與活組織粘連并因此固定于腸部。
并且，靜脈給予肝素還必須由醫(yī)生或護(hù)士實施。相反，肝素-脫乙酰殼多糖復(fù)合物卻可以由患者在家中方便地服用。
通常，可使用上述灌腸劑、栓劑或直腸瓶形式的水性組合物有效的治療炎癥性腸病。
該組合物可通過混合一種脫乙酰殼多糖的水性制劑與一種生物活性多糖的水性制劑制備。必要或需要時，可將所得組合物裝入適宜的容器中，例如直腸瓶，如灌腸劑。
脫乙酰殼多糖和生物活性多糖可以以分離組分的形式裝在試劑盒中，試劑盒中含有各成分的溶液，在直腸給藥前即時混合。
根據(jù)本發(fā)明另一方面，提供了炎癥性腸病的直腸治療方法，其包括給予患有這種疾病的患者治療有效量的包含與生物活性多糖相結(jié)合的脫乙酰殼多糖水性組合物，該生物活性多糖選自肝素、硫酸乙酰肝素、硫酸軟骨素、透明質(zhì)酸、硫酸皮膚素、硫酸角質(zhì)素和硫酸葡聚糖。
本發(fā)明通過下述實施例進(jìn)行闡述。
實施例1肝素-脫乙酰殼多糖懸浮劑的制備材料肝素購自Pharmacia Hepar Inc.，F(xiàn)ranklin，Ohio，USA，抗Xa活性為185IU/mg。
脫乙酰殼多糖(Chitech)，由Medicarb AB，StockholmSweden提供。
制劑制備分別相當(dāng)于500、2500和5000IU(抗Xa因子)的包含0.054、0.27和0.54mg肝素/mL的三種水溶液(Aqua steril ad)。通過向水中加入0.12、0.61和1.23mg/mL(Aqua steril ad)制備脫乙酰殼多糖粉末的三種溶液。加入4M的HCl保持pH值為4.7。
在混合中，將包含500、2500和5000IU的肝素溶液分別加入包含0.123、0.614和1.227mg/mL脫乙酰殼多糖的溶液中。再持續(xù)混合5分鐘直至復(fù)合物看起來是“均質(zhì)的”。
該懸浮劑以50mL每份分入塑料HDPE直腸瓶中，135mL PLMLangeskov，Denmark，并如表1標(biāo)記。
表I脫乙酰殼多糖-肝素組合物灌腸劑IBD制劑

實施例2臨床研究研究目的是篩選不同的肝素和脫乙酰殼多糖組合物以發(fā)現(xiàn)適于對IBD/直腸炎患者進(jìn)行初期研究的制劑。制劑的重要參數(shù)和選擇原則在于肝素的量、粘度、劑量和給藥方式。研究的藥物可從單劑量50ml直腸用軟塑料管(灌腸劑)中獲得。選擇包含500、2500、5000IU(抗Xa因子)的三種不同濃度的肝素(表1)。
患者將每天兩次接受肝素-灌腸劑，持續(xù)達(dá)四周。如果到隨訪2(治療2周)時患者病情緩解，該患者從研究中退出，在治療末進(jìn)行評價。
在0天，2周(±2天)后以及4周后進(jìn)行臨床隨訪。1周后研究護(hù)士進(jìn)行電話核對。
向患者詢問關(guān)于灌腸劑的處理、可能的出血、依從性以及主觀幸福感。在治療開始和結(jié)束時由患者填寫生活質(zhì)量調(diào)查表(IBD-Q)。
患者被隨機(jī)分配治療，并以相等的概率將劑量組分配至試驗中心。
個別患者主要的不同劑量包被相似地標(biāo)記。
維持治療(5-ASA，SASP，奧沙拉嗪)的患者，劑量維持不變。經(jīng)口服類固醇治療但反應(yīng)不佳或沒反應(yīng)或在遞減用藥量中惡化的患者，可將潑尼松龍的用量由5mg/周逐漸降至零，并將劑量記錄在CRF中。
在此研究過程中不允許其它IBD的急性治療。
所需的用于提高患者主觀幸福感的其它藥物由研究者慎重給予，并記錄于CRF中。如果需要，可使用撲熱息痛但不可使用乙酰水楊酸。
基本的臨床效能變量是對緩解的誘導(dǎo)率，如所測得的粗略的全部緩解率以及緩解時間。安全性通過報道的不良反應(yīng)和對生命體征的追訪而測定。
緩解的定義為，根據(jù)Lfberg等所用的評分體系內(nèi)窺鏡分?jǐn)?shù)＜1，并且在沒有肉眼可見的便血以及高于患者正常排便平均數(shù)＜2。
與基線相比，表現(xiàn)了狀況改善(內(nèi)窺鏡分?jǐn)?shù)和/或臨床活性分減少)的患者被認(rèn)作應(yīng)答者。所有患者被分為應(yīng)答者或在周2和周4不應(yīng)答者。
由包括排便頻率、連貫性、直腸出血、直腸或腹部疼痛以及尿急多種不同變量的臨床癥狀指數(shù)用于評價臨床活性。評價期是臨床隨訪的前三天。
在每次隨訪時測量體重、脈搏和血壓(5分鐘靜息，坐姿)以及患者常規(guī)主觀幸福感評價。檢查皮膚以探測出血并發(fā)癥例如血腫。
在研究開始進(jìn)行柔性電視內(nèi)鏡檢查(結(jié)腸鏡檢查或乙狀結(jié)腸鏡檢查)或剛性乙狀結(jié)腸鏡檢查，在治療2周后進(jìn)行剛性乙狀結(jié)腸鏡檢查。在研究結(jié)束的4周時進(jìn)行柔性電視內(nèi)鏡檢查或剛性乙狀結(jié)腸鏡檢查。采用臨床常規(guī)的內(nèi)鏡模式。
0分＝非炎性粘膜1分＝顆粒性，水腫，缺乏血管模式2分＝充血，脆弱，瘀點3分＝潰瘍形成在開始和結(jié)束隨訪時，對非炎性粘膜(在較少廣泛性UC的情況下)以及結(jié)腸和直腸的炎癥部分最嚴(yán)重的地方進(jìn)行四次常規(guī)活組織檢查。
兩個活組織樣本置于福爾馬林中，經(jīng)包括常規(guī)的H&E染色處理后，由同一病理學(xué)家進(jìn)行雙盲評價。采用Selendrijk的分級量表確定粘膜炎癥。
將來自每個位點的一到兩個活組織樣本立即在-70℃冷卻，用以分析髓過氧化物酶活性和免疫組織白細(xì)胞粘附分子的表達(dá)。
使用為IBD患者研究的簡單的生活質(zhì)量調(diào)查表以評價開始以及緩解或治療末期患者的生活質(zhì)量。
臨床上常規(guī)采用五個實驗室功效變量血小板計數(shù)(TPK)紅細(xì)胞沉降率(ESR)C-反應(yīng)性蛋白(CRP)白蛋白和結(jié)合珠蛋白。
在每次臨床隨訪時抽取血液進(jìn)行分析。
在每次隨訪時采集用于血紅蛋白、白細(xì)胞和蛋白質(zhì)(U-浸漬片——如果血液顯示陽性尿沉淀)分析以及U-白三烯E4分析的尿樣。
監(jiān)視每個患者個體基線的功效變量。以開始研究的前三天對同一變量的測定值為基線。
不良反應(yīng)(AE)被定義為患者出現(xiàn)的任何不希望的醫(yī)療事件。該事件不必與治療有因果關(guān)系。
此研究中不良反應(yīng)的報道期自使用肝素脫乙酰殼多糖治療開始，自停止治療7天后結(jié)束。(在最后的研究隨訪后，只采集患者自發(fā)的報告。)該探索性研究的重點在于將肝素脫乙酰殼多糖復(fù)合物直腸給藥用于急性UC的安全性和技術(shù)可行性，為此目的使用了描述性統(tǒng)計?；颊咭宰陨頌閷φ?，比較了相對于基線的治療值。使用Wilcoxon測試比較治療前后的平均內(nèi)鏡檢查和組織學(xué)分?jǐn)?shù)，并評價了效能實驗室參數(shù)的差別。P值＜0.05被認(rèn)為有顯著性。
安全分析以不良反應(yīng)的報道為準(zhǔn)。
權(quán)利要求
1.包含與生物活性多糖相結(jié)合的脫乙酰殼多糖的水性組合物在炎癥性腸病的直腸治療中的用途，其中生物活性多糖選自肝素、硫酸乙酰肝素、硫酸軟骨素、透明質(zhì)酸、硫酸皮膚素、硫酸角質(zhì)素和硫酸葡聚糖。
2.根據(jù)權(quán)利要求1的水性組合物的用途，其中脫乙酰殼多糖具有高于50％的脫乙酰度。
3.根據(jù)權(quán)利要求1或2的水性組合物的用途，其中脫乙酰殼多糖具有低于100％的脫乙酰度。
4.根據(jù)前述任一權(quán)利要求的水性組合物的用途，其中組合物的pH為4.0至6.8。
5.根據(jù)前述任一權(quán)利要求的水性組合物的用途，其中組合物具有低于50mPas，更優(yōu)選低于10mPas的粘度。
6.根據(jù)前述任一權(quán)利要求的水性組合物的用途，其中脫乙酰殼多糖與生物活性多糖的重量比為從100∶1到1∶1。
7.根據(jù)前述任一權(quán)利要求的水性組合物的用途，其中脫乙酰殼多糖與生物活性多糖結(jié)合形成帶凈正電荷的復(fù)合物。
8.根據(jù)前述任一權(quán)利要求的水性組合物的用途，其中生物活性聚合物是肝素。
9.根據(jù)前述任一權(quán)利要求的水性組合物的用途，其中生物活性聚合物是低分子量肝素。
10.試劑盒，包含脫乙酰殼多糖溶液和生物活性多糖溶液，試劑盒，包含用于混合以產(chǎn)生局部治療炎癥性腸病的組合物，其中生物活性多糖選自肝素、硫酸乙酰肝素、硫酸軟骨素、透明質(zhì)酸、硫酸皮膚素、硫酸角質(zhì)素和硫酸葡聚糖。
全文摘要
本發(fā)明公開了包含與生物活性多糖，例如肝素相結(jié)合的脫乙酰殼多糖水性組合物在炎癥性腸病的直腸治療中的應(yīng)用。
文檔編號A61K31/715GK1627948SQ02828982
公開日2005年6月15日 申請日期2002年4月24日 優(yōu)先權(quán)日2002年4月24日
發(fā)明者O·拉姆, R·洛夫伯格, L·托克維斯特 申請人:麥迪卡博公司