專利名稱：流體動力平衡的以兩相釋放的口服藥物輸遞系統(tǒng)的制作方法
技術(shù)領域：
本發(fā)明涉及具有兩相釋放特征的含有多孔基質(zhì)的口服藥物輸遞系統(tǒng)，它包含至少一種藥物、糖、緩釋聚合物、產(chǎn)氣組分、以及任選的藥學上可接受的輔佐組分，其中藥物組合物還包含所述藥物的包衣。所述的藥物組合物以丸劑(多顆?；騿螁挝粍┬?、珠粒、顆粒、膠囊或藥片形式在胃中滯留，而在延長的時間段里選擇性地在胃的水平和小腸上部輸遞藥物。
背景技術(shù)：
一種口服藥物輸遞系統(tǒng)會遇到很大范圍里的各種可變條件，如pH、攪動強度、胃排空時間、和通過胃腸道時胃腸道液體的組成。另外，消化道中存在食物會影響劑型性能。因此，為了使口服控釋系統(tǒng)設計最優(yōu)，需要考慮胃腸道的理化環(huán)境和生理環(huán)境。對于在胃部或小腸上部有一個“吸收窗”的藥物來說，本技術(shù)領域已知的控釋制劑的常規(guī)方式是不可行的。此外，有利的是使劑型在胃部滯留，從而增加接觸時間，提高局部活性，并對胃腸道上部的疾病，如胃潰瘍和十二指腸潰瘍的療效更好。
很顯然，在延長的時間段里緩慢釋放藥物，并在胃腸道的上部保留一段延長的時間的緩釋制劑對治療這類疾病很有利。
現(xiàn)有技術(shù)揭示了各種在胃腸道上部保持并具有緩釋特性的治療劑型。
美國專利5,780,057揭示了具有多層結(jié)構(gòu)的藥物片劑，其中至少一層在生物含水液體的存在下溶脹，使片劑的總體積增加至少50％，從而據(jù)說能在胃部和/或胃腸道的上部的保留時間很長?？扇苊泴邮巧锵嗳莸挠H水聚合物和高溶脹(超級崩解)聚合物的顆粒混合物，據(jù)說是作為屏障并調(diào)節(jié)活性成分從藥物劑型中緩慢釋放。據(jù)信，膨脹的劑型會阻塞幽門的括約肌，或給予多劑量后在胃中溶脹的劑型滯留會引起不利的情況。
美國專利5,651,985揭示了一種組合物，包括占組合物重量30-90％的含內(nèi)酰胺的聚合物和含羧基的聚合物的均勻混合物作為凝膠形成劑，它在胃部的含水環(huán)境中溶脹形成據(jù)稱有高機械和尺寸穩(wěn)定性的凝膠。據(jù)信，聚合物的濃度很高，含有高劑量藥物的劑型會很大，不便于口服。
美國專利5,007,790揭示了一種緩釋口服劑型，包含許多固體顆粒，它們是固態(tài)藥物分散在親水的、水溶脹聚合物中形成的，所述的聚合物吸取胃液而溶脹，使粒徑增加到一定的水平，在所述的時間段里促使其在胃中的滯留，使分散的藥物溶出，通過浸出作用釋放所形成的溶液?？扇苊浀木酆衔飺?jù)稱在藥物釋放入胃部的時間段的至少大部分時間保持其物理完整性，此后快速溶出。本技術(shù)領域人員都知道，可能很難從該專利揭示的這類多顆粒系統(tǒng)中得到水溶性大的藥物所要求的釋放速率，其中藥物首先溶出，然后通過浸出作用釋放所形成的溶液。
美國專利5,169,638揭示了一種不論pH環(huán)境、釋放堿性藥物的漂浮控釋粉末制劑，它包括最多達約45％重量依賴于pH的多糖醛酸水溶性鹽聚合物和最多達約35％重量的20℃下2％溶液粘度為約50-100,000厘泊的非pH依賴型水膠體膠凝劑。所述的制劑據(jù)稱會浮在胃液里，不論pH環(huán)境怎樣都以控制的速率釋放藥物。但是，該發(fā)明特別適合釋放堿性的藥物，酸性藥物不適用該系統(tǒng)。
美國專利4,814,179揭示了非壓制片劑形式的漂浮的、緩釋治療組合物，它具有大量空氣孔和通道的網(wǎng)狀物，其密度低于1，它包括含有0.5-4％膠凝劑、10-20％油、50-75％治療劑和水的基質(zhì)。如該文獻所例舉的，非壓制片劑的制備需要非常規(guī)的加工技術(shù)，使用帶有圓柱孔的模具。這牽涉到制造難度，且成本增加太多。
美國專利4,702,918揭示了通過加熱膠凝劑(纖維素或淀粉衍生物)和脂肪/油(在室溫下是固體)的混合物來形成的漂浮的、緩釋制劑。該文揭示的緩釋膠囊劑型含有(a)約10-90％重量淀粉衍生物或纖維素衍生物(在水中形成凝膠)和(b)約90-10％重量在室溫下是固體的高級脂肪酸甘油酯或高級醇或其混合物，和(c)約0.01-85％重量的藥物。這樣制備膠囊用所述的(a)、(b)和(c)的混合物填充，加熱到脂肪酸甘油酯或高級醇的熔點之上，冷卻和固化所述的混合物。除了混合，還需要賦予制劑浮力，即，熔融后再冷卻這一附加的操作步驟。消化液，特別是胃液的比重是1.004到1.101。本技術(shù)領域人員都知道，很難在一段延長的時間段里，將該專利所述的緩釋組合物保持在低比重。因此，這種系統(tǒng)不能以持續(xù)方式釋放藥物的機率較高。
美國專利4,126,672揭示了包含一個或多個藥物和水膠體或水膠體的混合物的配方，以使其堆密度低于1，且與胃液接觸時保持流體動力平衡。該專利揭示的緩釋膠囊制劑包含利眠寧(chlordiazepoxide)和安定的細粒狀、均勻混合物，含約5-60％重量治療上惰性的、藥學上可接受的輔材，約0-60％重量的比重低于1的脂肪物質(zhì)和約20-75％重量的一種水膠體或多種水膠體混合物，所述的水膠體選自甲基纖維素、羥丙基纖維素、羥丙基甲基纖維素、羥甲基纖維素和羧甲基纖維素鈉。與胃液接觸時，親水膠體水合，該水合層此后慢慢溶解釋放出藥物。據(jù)說是在表面上或表面附近通過浸出作用發(fā)生藥物的釋放。水合的膠體據(jù)稱形成了外部屏障，它維持了膠囊的形狀，因此可以預防團塊崩解。但是，人們知道，很難使用通過腐蝕聚合物來調(diào)節(jié)所需的釋藥速率的這類系統(tǒng)。
由于上述理由，和因為現(xiàn)有技術(shù)中揭示的難以在工業(yè)規(guī)模上制備的復雜裝置和系統(tǒng)，或其中所用的組分對使用者不利，所以，這些口服控釋藥物輸遞系統(tǒng)都不能完全令人滿意。
美國專利6,261,601揭示了片劑或膠囊形式的藥物組合物，在病人攝入后它提供了空間和時間結(jié)合控制藥物的釋放。該藥物組合物由口服控釋藥物輸遞系統(tǒng)構(gòu)成，包括藥物、產(chǎn)氣組分、溶脹劑、粘溶劑(viscolyzing agent)和任選的形成凝膠的聚合物。粘溶劑和形成凝膠的聚合物形成了水合凝膠基質(zhì)，它截留了氣體，使片劑或膠囊保留在胃部或小腸的上部(空間控制)，也給藥物提供了曲折擴散的途徑，使藥物緩釋(時間控制)。但是，已經(jīng)發(fā)現(xiàn)這種制劑不適于含有小于35％重量/重量活性成分的制劑。
因此，需要活性成分占總重量35％或更小的制劑，這種制劑能夠提供可預測和一致的口服方案，并且還具有簡化治療和促進患者順應性同時增強活性成分生物利用度和延長藥物釋放的優(yōu)點。
公開號為WO 01/10419的待審PCT申請PCT/IBOO/0183描述了一種延長在胃部滯留的口服藥物輸遞系統(tǒng)形式的含有高度多孔的基質(zhì)的藥物組合物，它包含至少一種藥物、糖、產(chǎn)氣組分、和任選的藥學上可接受的輔佐組分。
本發(fā)明涉及結(jié)構(gòu)上由漂浮的蜂窩狀基質(zhì)構(gòu)成的組合物，它在胃部的滯留得以增強，并以控釋方式在延長的時間段里選擇性地釋放藥物。但是，本領域的技術(shù)人員都知道，為緩釋或控釋藥物輸遞作用而這樣設計的聚合物系統(tǒng)基于不同的釋放機理，如溶解、腐蝕、擴散等。這些系統(tǒng)通常被設計成減緩藥物從輸遞系統(tǒng)的釋放。這種系統(tǒng)保證了遲滯時間，所謂遲滯時間是指服用組合物和藥物從該組合物中輸遞所經(jīng)過的時間。這種遲滯導致藥物立即發(fā)揮的治療作用被延遲利用。因此，這種輸遞系統(tǒng)不適于治療除了持續(xù)治療以外還需要立即治療的疾病。
另外，為了有效地將藥物以部位選擇性的方式輸遞到胃部，需要設計出考慮胃腸道理化和生理環(huán)境的最佳口服控釋系統(tǒng)。胃部滯留時間受到個體間差異的很大影響，特別是與個體的營養(yǎng)習慣有關(guān)。高熱量的膳食、尤其是脂肪對胃部排空有抑制作用。但是，如WO 01/10419所述，口服時藥物制劑通常在3～4小時(hr)內(nèi)經(jīng)過胃部，這可能還要用胃部滯留輸遞系統(tǒng)來延長。
在胃部和胃腸道上段具有“吸收窗”的藥物在以標準口服受控藥物輸遞系統(tǒng)的形式服用時，可能會被不完全吸收。這種藥物的緩釋制劑只能4～5小時有效，之后制劑進入結(jié)腸，并且藥物吸收達到最小。
初始遲滯時間、特別是在特定吸收窗中的初始遲滯時間明顯妨礙了藥物的總有效吸收。使藥物制劑在胃腸道鄰近區(qū)域滯留的方法和影響這種藥物在其中的療效的控釋方法是長期以來尋求的目標。
口服控釋輸遞系統(tǒng)應當有理想的適應性，從而使釋放速率和曲線適合于生理和時間治療特點(chromotherapeutic specifications)。
已經(jīng)發(fā)現(xiàn)，WO 01/10419所述的治療組合物在用藥物包衣時表現(xiàn)出符合立即和持續(xù)藥療要求的兩相釋放特性。藥物包衣提供了用于立即治療的釋放特點的初始脈沖，而留在多孔基質(zhì)中的藥物表現(xiàn)出持續(xù)作用。
兩相釋放使制劑在給藥時通過提供迅速發(fā)揮的作用改變藥物在胃腸道中的吸收速率來補償延遲期，并通過提供相對受控的釋放速率來補償較慢的吸收。
本發(fā)明制劑的緩釋原理在本技術(shù)領域中是獨特的，迄今沒有發(fā)現(xiàn)本發(fā)明中提出的使用這類多孔基質(zhì)產(chǎn)生浮力和兩相釋放的任何啟示。

發(fā)明內(nèi)容
本發(fā)明的一個目的是提供丸劑、珠粒、顆粒、膠囊或片劑形式的藥物組合物，它構(gòu)成了具有如下性質(zhì)的口服受控藥物輸遞系統(tǒng)(a)提供了藥物表現(xiàn)出即釋和控釋特征的兩相釋放特點，(b)構(gòu)成藥物的包衣和聚合物基質(zhì)，其中藥物的包衣提供迅速發(fā)揮作用的初始脈沖，聚合物基質(zhì)在后一階段表現(xiàn)出控釋，(c)產(chǎn)生了形成具有良好漂浮特點的多孔(優(yōu)選是蜂窩狀)基質(zhì)的氣體，并使氣體通過與胃液接觸而放出，從而有助于保持劑型在胃部的漂浮，(d)在胃中滯留時間增加，從而使藥物輸遞系統(tǒng)在胃腸道里滯留延長，(e)以控制的速率釋放藥物，在漂浮在胃部時其釋放進入含水介質(zhì)的速率具有再現(xiàn)性，和(f)與其它口服控釋藥物輸遞系統(tǒng)相比，增加了藥物在胃腸道上部的吸收。
本發(fā)明的另一個目的是提供構(gòu)成口服控釋藥物輸遞系統(tǒng)的藥物組合物，該系統(tǒng)在與胃液接觸時能保持其物理完整性和大小穩(wěn)定性。該系統(tǒng)在體外漂浮于模擬胃液，直至所有藥物基本上釋放。
本發(fā)明揭示了一種珠粒、丸劑或顆粒填充于膠囊(多微粒系統(tǒng))或單單位丸劑和基質(zhì)膠囊/藥片(整體系統(tǒng))形式的治療系統(tǒng)，它構(gòu)成了能在胃腸液中長時間滯留的口服漂浮輸遞系統(tǒng)(delivery system)。該輸遞系統(tǒng)結(jié)構(gòu)上由多孔基質(zhì)(優(yōu)選的是蜂窩狀)組成，截留了大體積的空氣，這使其很輕，具有良好的漂浮特性，并且藥物包衣提供迅速了迅速發(fā)揮作用的即釋。
治療系統(tǒng)包含藥物、糖、產(chǎn)氣組分、和任選的藥學上可接受的輔佐組分、以及所述藥物的包衣。
用于本文的產(chǎn)氣組分是至少一種熱穩(wěn)定性組分和至少一種熱不穩(wěn)定性組分的組合。在制備制劑期間，暴露于高溫時，熱不穩(wěn)定性組分產(chǎn)生氣體，幫助得到內(nèi)部多孔結(jié)構(gòu)，而熱穩(wěn)定性組分與胃部的酸性胃內(nèi)容物反應放出氣體，這有助于保持劑型的漂浮。這樣，產(chǎn)氣組分的組合使治療系統(tǒng)可作為漂浮基質(zhì)來延長劑型在胃部的滯留時間，并延長其在胃部和小腸上部的釋放。即在釋放完或基本上釋放了所有的藥物之前，該系統(tǒng)不通過“吸收窗”，并達到最大的生物利用度。
優(yōu)選的是，本發(fā)明的口服控釋藥物輸遞系統(tǒng)為多微粒或整體系統(tǒng)形式，包含藥學上可接受量至最多可達35％的藥物總量，其中約5～60重量％的藥物可以是活性包衣，約5-90重量％糖，約1-40％重量的產(chǎn)氣組分和藥學上可接受的輔佐組分。
具體實施例方式
根據(jù)本發(fā)明，口服藥物組合物包括至少一種藥物，糖(類)，產(chǎn)氣劑的組合，和任選的本技術(shù)領域人員在配制治療系統(tǒng)中使用的其它藥物輔佐組分。對輔佐組分和其用量的選擇是本技術(shù)領域的技術(shù)人員所熟悉的。但是，應當想到，不可使用會對本發(fā)明制劑的流體動力平衡產(chǎn)生不利影響的這些常規(guī)的藥物輔佐組分。
在制備制劑中由產(chǎn)氣組分放出的氣體使系統(tǒng)產(chǎn)生多孔結(jié)構(gòu)。藥物被摻入多孔、優(yōu)選是蜂窩狀的基質(zhì)中。
組合物可為用藥物來包衣的丸劑、珠?；蝾w粒填充在膠囊或小袋(多微粒藥物輸遞系統(tǒng))，或為基質(zhì)膠囊/藥片及單單位丸劑(整體系統(tǒng))。通過擠出和團成球狀的技術(shù)，或用基于高剪切成粒的技術(shù)團成球狀，或流化床技術(shù)來制備球狀丸劑的技術(shù)是本技術(shù)領域公知的，可用來制備丸劑，珠?；蝾w粒劑。用錠劑(lozenge)和糖錠(troches)切割機可工業(yè)規(guī)模制備單單位丸劑。
將熱穩(wěn)定性藥物加入基質(zhì)，而用本技術(shù)領域公知的基于流化床原理(設備例如Glatt)負載藥物的技術(shù)將熱不穩(wěn)定性藥物負載在載體球(沒有藥物的小丸)上。本發(fā)明的藥物組合物可為多微粒藥物輸遞系統(tǒng)(小丸、顆?；蛑榱５拇笮∽疃噙_4毫米)或作為基質(zhì)膠囊/藥片或大尺寸丸劑(尺寸大于5mm)的單單位劑型的形式。這樣制備本發(fā)明的基質(zhì)膠囊將本發(fā)明的粉末填充入由明膠、淀粉或羥丙基甲基纖維素制成的膠囊，然后進行熱處理。
在藥物配方的技術(shù)領域里認為可使其緩釋的另外的聚合物也可摻入本發(fā)明的制劑中。這些緩釋聚合物性質(zhì)上可為親水或疏水的，或可為pH依賴型的或非pH依賴型的聚合物。適合用于本發(fā)明的聚合物例子包括羥丙基甲基纖維素、羥丙基纖維素、Eudragit、乙基纖維素、黃原膠等等。
本發(fā)明的藥物組合物用提供兩相釋放的初始脈沖以迅速發(fā)揮療效的藥物來包衣。而且，藥物組合物還可用成膜聚合物來包衣，以控制藥物釋放或賦予更好的/改進的漂浮特性(這是更好地截留氣體的結(jié)果)或改進其特殊感覺性質(zhì)。此外，藥物組合物也可含有摻入包衣或作為丸劑、顆粒劑、珠粒、膠囊、或片劑上的膜包衣存在的生物粘合聚合物，來改善其胃滯留性質(zhì)。在另一個應用中，也可加入一些高度溶脹的聚合物來增加劑型的大小以改進其胃部的滯留能力。
將本發(fā)明的藥物組合物加入模擬胃液時，該組合物在所有的藥物基本上釋放完之前都漂浮在液體上。包含于其中的熱穩(wěn)定性產(chǎn)氣劑與介質(zhì)中的酸反應并產(chǎn)生被截留在基質(zhì)中的氣體，從而增加了制劑的浮力。
下面將更詳細地描述本發(fā)明的各種組分。
藥物根據(jù)本發(fā)明，藥物組合物可為丸劑、珠粒或顆粒填充在膠囊里、基質(zhì)膠囊/藥片或基質(zhì)丸劑的形式，作為單單位劑型提供包括至少一種治療劑或藥物在即釋之后再控釋的兩相釋放。藥物可為本身藥理學上有活性的，或可在進入機體后通過生物轉(zhuǎn)化變?yōu)榛钚孕问?。藥物可為由于兩相藥物輸遞和增加了胃部的滯留后改進了其療效的任何藥物。
用本發(fā)明新穎的制劑進行兩相釋放治療的藥物或藥物的組合包括適合口服給藥的任何藥物。本發(fā)明不限于任何特定的藥物或某類藥物。
本發(fā)明的制劑特別適合于主要通過胃腸道上部吸收的藥物的給藥，具有依賴于pH的溶解度的藥物(即與腸內(nèi)pH相比，在胃部pH下溶解度更大)，胃部作為作用部位的藥物，包括H-2受體拮抗劑、抗酸劑、抗蕈毒堿(antimuscarinic)、質(zhì)子泵抑制劑、抗幽門螺桿菌(H.pylori)的藥物、細胞保護劑等等。
主要從胃腸道上部吸收的藥物例子包括環(huán)丙沙星、環(huán)孢素、速尿、美多心安、氧烯洛爾(oxprenolol)、巴氯芬(baclofen)、別嘌呤醇、舒馬曲坦(sumatriptan)、貝那普利(benazepril)、依那普利、喹那普利、莫昔普利(moexipril)、吲哚普利、olindapril、retinapril、螺普利、clilazeprilat、賴諾普利、咪達普利(imidapril)、貝那普利拉(benazeprilat)、西拉普利、卡托普利、地拉普利、tosinopril、libenzapril、噴托普利、培哚普利、altiopril、喹那普利拉(quinaprilat)、雷米普利、螺普利拉(spiraprilat)、佐芬普利等等；所有這些藥物都適合用于本發(fā)明。
以胃部作為作用點的藥物包括H-2受體拮抗劑，如雷尼替丁、法莫替丁、尼扎替丁、bifentidine、erbrotidine、nifentidine、羅沙替丁和西咪替丁等等；質(zhì)子泵抑制劑，如奧美拉唑、蘭索拉唑(lansoprazole)、pentoprazole等等；抗酸藥，如碳酸鎂、氫氧化鋁、氧化鎂和二甲硅油等等；細胞保護劑，如硫糖鋁、甘珀酸鈉和米索前列醇等等；抗蕈毒堿(antimuscarinic)，如哌侖西平、替侖西平和溴丙胺太林等等；抗H.pylori的藥物，像諸如堿式水楊酸鉍、二檸檬酸鉍三鉀(tripotassium dicitratobismuthate)、雷尼替丁檸檬酸鉍等等的鉍鹽；抗生素，如克拉霉素(clarithromycin)、氧氟沙星、左旋氧氟沙星、阿莫西林等等；所有的這些藥物都適合用于本發(fā)明。
其它適合于本發(fā)明的藥物是在酸性pH中是溶解的，或是在胃腸道上部有特異吸收位點的藥物，有終胃腸道首過代謝的藥物(在一些報道中，胃部吸收的代價是發(fā)生旁路胃腸道首過代謝)包括抗高血壓藥，如維拉帕米、硝苯地平(nifedipine)、普萘洛爾、尼莫地平、尼卡地平、氨氯地平、哌唑嗪、酮色林、乙酸胍那芐、肼苯達嗪(hydralazide)、卡維地洛、甲基多巴、左旋多巴、卡比多巴；抗病毒藥，如阿昔洛韋(acyclovir)、肌苷、pranobex、齊多夫定(AZT)、三氮唑核苷(tribavirin)、阿糖腺苷；降血脂藥物，如辛伐他汀(simvastatin)、普伐他汀(pravastatin)、阿托伐他汀(atorvastatin)和洛伐他汀(lovastatin)；抗精神病藥，如司來吉蘭；鎮(zhèn)靜劑，如咪達唑侖；所有這些藥物都適合用于本發(fā)明。
藥物本身或其具藥理活性的鹽或酯可用于本發(fā)明。此外，還可包括典型地一起給藥的藥物組合作為藥物組分。根據(jù)本發(fā)明，藥物組合物提供了藥物的兩相釋放。
通過兩相釋放，這意味著藥物組合物提供了一條其特征在于藥物先迅速初始釋放然后再以受控速率釋放的藥物控釋曲線。初始脈沖提供了迅速達到治療的血漿中藥物濃度(therapeutic plasma drug level)的即釋，而第二脈沖提供了藥物的緩釋和控釋，延長了初始脈沖達到的治療的血漿中藥物濃度的總時間。
釋放曲線中的即釋相可定義為以下部分攝入后，在約30分鐘內(nèi)、優(yōu)選約20分鐘內(nèi)、更優(yōu)選在約10分鐘內(nèi)藥物從漂浮藥物輸遞系統(tǒng)釋放，使血液中濃度(blood level)迅速升高到有效藥物濃度的部分。
釋放曲線的控釋相可定義為以下部分約45分鐘后，藥物從輸遞系統(tǒng)釋放而使血液中濃度保持一段延長的時間的部分。
因此，藥物總量中約5～60重量％、優(yōu)選約10～50重量％是即釋的，而藥物總量中約40～95重量％、優(yōu)選約50～90重量％是以受控速率釋放的。
根據(jù)本發(fā)明，藥物的總量是包含在整個藥物組合物中的藥物的重量，其中一部分是即釋的，而余下部分是以受控速率釋放的。
藥物總量是在給定時間里給予的量。因此，藥物的存在量可在藥學上可接受的量至最高達組合物總重量35％的重量。
糖類根據(jù)本發(fā)明，藥物組合物含有糖類，它賦予基質(zhì)以低密度的通氣結(jié)構(gòu)所需的質(zhì)地。糖類優(yōu)選地包括藥學上可接受的糖類，包括單糖、二糖或多羥基醇，和/或任何前述物質(zhì)的混合物。本發(fā)明中優(yōu)選的糖類例子包括蔗糖、葡萄糖糖漿、玉米糖漿、結(jié)晶果糖、果糖、乳糖、右旋糖、半乳糖、麥芽糖糊精、麥芽糖等等，糖醇類，如山梨醇、甘露醇、麥芽酚、麥芽糖醇、木糖醇、乳糖醇。在本發(fā)明更優(yōu)選的實施方案中，糖類是干燥形式的或液體形式的葡萄糖糖漿?？蓡为毷褂锰腔蚺c其它相似的糖組合使用，以得到合適的基質(zhì)性質(zhì)。在一個優(yōu)選的實施方案中，可使用商品名為Glucidex(英國Roquette)的糖。
糖的存在量占組合物總重量的約5-90％重量，優(yōu)選的是約20-85％重量，更好的是約40-75％重量。
產(chǎn)氣組分根據(jù)本發(fā)明，藥物組合物含有熱不穩(wěn)定和熱穩(wěn)定性產(chǎn)氣劑的組合，它有助于形成多孔的，優(yōu)選是蜂窩結(jié)構(gòu)，可增加制劑的浮力。如名稱所提示的那樣，熱不穩(wěn)定性產(chǎn)氣劑在加熱操作期間暴露于高溫(約200℃或低于200℃)時產(chǎn)生氣體，而熱穩(wěn)定劑暴露于上述溫度時不分解，它們與胃液接觸時產(chǎn)生氣體。用于本發(fā)明的熱不穩(wěn)定性產(chǎn)氣劑包括碳酸氫鈉、甘氨酸碳酸鈉、碳酸氫鉀、碳酸氫銨、亞硫酸氫鈉、偏亞硫酸氫鈉等等。通過與水或簡單地與胃酸接觸引發(fā)的熱穩(wěn)定性產(chǎn)氣劑與酸源相互作用產(chǎn)生二氧化碳或二氧化硫，所述的氣體被截留在組合物的多孔、優(yōu)選的是蜂窩狀的基質(zhì)里，改進其漂浮特性。熱穩(wěn)定性產(chǎn)氣劑的一個例子是碳酸鈣和諸如亞硫酸鈉的亞硫酸鹽。
在本發(fā)明的這些實施方案中，當藥物組合物為膠囊或藥片形式時，熱穩(wěn)定性產(chǎn)氣劑可單獨使用或與酸源結(jié)合使用作為配對物。酸源可為一種或多種可食的有機酸、可食的有機酸鹽或其混合物。可用于本發(fā)明酸源的有機酸例子包括檸檬酸或其鹽、如檸檬酸鈉或檸檬酸鈣，蘋果酸，酒石酸，琥珀酸，富馬酸，馬來酸或它們的鹽等等?？捎米鞅景l(fā)明酸源的有機酸鹽包括，如，有一個以上羧酸官能團的有機酸的單堿金屬鹽，有兩個以上羧酸官能團的有機酸的二堿金屬鹽等等。
產(chǎn)氣組分的存在量占組合物總重量的約1-40％重量，優(yōu)選的是約1-35％重量，最好是約1-30％重量。
輔助組分任選的是，制劑技術(shù)領域已知的其它常規(guī)藥用賦形劑，如稀釋劑、緩釋劑、惰性油、粘合劑、成球劑、潤滑劑、助流劑、填充劑或它們的混合物也可摻入本發(fā)明的漂浮制劑。
稀釋劑根據(jù)本發(fā)明，藥物組合物可包含對加熱操作穩(wěn)定并能形成多孔、優(yōu)選是蜂窩結(jié)構(gòu)的部分的稀釋劑。可用于本發(fā)明的稀釋劑屬于藥物配方技術(shù)領域內(nèi)所知的一類賦形劑。在本發(fā)明優(yōu)選的實施方案中，稀釋劑是淀粉?？捎糜诒景l(fā)明的淀粉的例子包括玉米淀粉、米淀粉、土豆淀粉或小麥淀粉。其它稀釋劑的例子包括磷酸氫鈣(dibasic calcium phosphate)、硫酸鈣、粉末化的纖維素、結(jié)晶纖維素等等。
稀釋劑的存在量占組合物總重量的約3-50％重量，優(yōu)選的是約5-40％重量，最好是約7-35％重量。
緩釋聚合物本發(fā)明的藥物組合物也可含有延緩藥物釋放的聚合物。這些聚合物可存在于丸劑或膠囊/藥片的基質(zhì)結(jié)構(gòu)里，或可包衣在組合物上，或可以粉末的形式加入本發(fā)明的膠囊中。所得的聚合物作為水分散物可代替丸劑制備中作為成粒劑的水。固體聚合物可直接加入粉末混合物中。
所用的聚合物可為親水或疏水型的，或者為pH依賴型或非pH依賴型的。適用于本發(fā)明的聚合物例子包括以其緩釋性為藥物領域所知的聚合物，例如，纖維素醚，如不同級別的羥丙基纖維素、羥乙基纖維素、甲基纖維素、羥丙基乙基纖維素、羧甲基纖維素、羧甲基纖維素鈉、羥乙基甲基纖維素；丙烯酸類聚合物，它們是水分散物形式，如Eudragit NE30D、Eudragit RS30D、EudragitRL30D、Eudragit L30D，或是粉末形式，如Eudragit RSPO、Eudragit RLPO、Eudragit L10055(所有的都由Rohm Pharma，德國提供)，水分散液或粉末形式的乙基纖維素?？捎糜诒景l(fā)明的高溶脹聚合物的例子包括不同級別的羥丙基甲基纖維素、黃原膠、藻酸鈉等等。
緩釋聚合物也可選自天然樹膠類，如刺梧桐樹膠、刺槐豆膠、瓜耳膠、杰侖膠(gellan gum)等等。
來自相同或兩個不同類別的一個或多個緩釋劑在組合物中的存在量占組合物總重量的約0.3-25％重量，優(yōu)選的是約1.0-20％重量，最好是約1.5-15％重量。
其它輔佐組分根據(jù)本發(fā)明，藥物組合物可進一步含有治療上惰性的油，其在室溫下為固體，在較高的溫度，即50-80℃左右軟化。存在的油可作為緩釋劑。油優(yōu)選的是完全氫化或部分氫化的植物脂肪或油。可用于本發(fā)明的油的例子包括部分或完全氫化的棉籽油、椰子油、豆油、棕櫚油、橄欖油、花生油、葵花籽油等等。用于本發(fā)明的油優(yōu)選的是美國藥典中的1型氫化植物油。這些油可單獨使用或與有相同特性的其它油組合使用。
油的存在量占組合物總重量的約0.2-50％重量，優(yōu)選的是約0.2-45％重量，最好是約0.4-35％重量。
珠粒形式的藥物組合物也可包括一種粘合劑，以使粉狀物料具有粘結(jié)性。藥物領域公知的粘合劑可用于本發(fā)明。粘合劑的例子是預膠凝化的淀粉(pregelatinised starch)、聚乙烯基吡咯烷酮、羥丙基甲基纖維素、羧甲基纖維素鈉、淀粉糊、明膠、黃原膠、阿拉伯膠、瓜耳膠等等。
粘合劑的存在量占組合物總重量的約0.1-15％重量，優(yōu)選的是約0.2-12％重量，最好是約0.5-10％重量。
除了上述組分外，藥用級的硬脂酸鎂或硬脂酸等作為助流劑，滑石粉等作為抗粘劑和二氧化硅或氫化植物油或富馬酸硬脂基酯鈉等作為潤滑劑可摻入本發(fā)明的藥物組合物中。
根據(jù)本發(fā)明，藥物組合物被制備成丸劑、顆粒、珠?；蚧|(zhì)膠囊/藥片中的任何形式。丸/珠可用擠出和成球的公知技術(shù)，和其它成粒技術(shù)進行制備。將成球劑(spheronising agent)加到組合物中可得到均勻的球狀顆?；蛲鑴?。常規(guī)使用的成球助劑是微晶纖維素(Avicel PH 101，F(xiàn)MC Corpn.出品，和Emcocel50M或Emcocel 90M，Mendell出品)、微晶纖維素和羧甲基纖維素鈉的混合物(Avicel RC 591，F(xiàn)MC Corpn.出品)。
成球劑的存在量占組合物最后重量的約1-30％重量，優(yōu)選的是約2-20％重量，最好是約4-15％重量。
根據(jù)本發(fā)明，膠囊殼可為硬膠囊或軟膠囊型。此外，也可使用由淀粉或羥丙基甲基纖維素制成的膠囊。
本發(fā)明的藥物組合物用提供兩相釋放中初始脈沖的藥物來包衣。包衣包含藥物、成膜聚合物、和任選的其它適于包衣的組分，包括開槽劑(channellingagent)、潤滑劑、著色劑、調(diào)味劑和增塑劑。
成膜聚合物可以是任何合適的本領域常用的水溶性聚合物。適于本發(fā)明新穎治療輸遞系統(tǒng)的兩相治療的聚合物包括任何適于口服、但不會損害常規(guī)即釋制劑中的藥物在規(guī)定時間內(nèi)的釋放的聚合物。其例子包括但不限于羥丙基甲基纖維素、羥丙基纖維素、羥基纖維素、羧甲基纖維素等等，以及它們的混合物。藥物包衣可任選地包括其它藥物包衣領域中公知的藥學上可接受的賦形劑，如淀粉、乳糖、聚乙二醇等作為開槽劑，滑石、膠態(tài)二氧化硅、硬脂酸鎂等作為潤滑劑來賦予抗粘性，以及檸檬酸三乙酯、單硬脂酸甘油酯、三乙酸甘油酯、乙酰檸檬酸三乙酯、檸檬酸三乙酯、鄰苯二甲酸二丁酯、癸二酸二丁酯、乙二醇等作為增塑劑來通過內(nèi)部改性或使聚合物分子溶劑化來增加包衣的柔性和韌性。
本發(fā)明現(xiàn)通過下列非限制性實施例進行闡述實施例1該實施例闡述了使用卡維地洛(carvedilol)作為活性藥物的膠囊制劑形式的本發(fā)明。兩個代表性藥物組合物示于表1。
表1

所有組分都通過250微米篩(英國標準篩(BSS)，60)過篩，并在低剪切混合器中摻混30分鐘。將混合物填入0號明膠膠囊中，平均填充量為490mg。在90℃對膠囊熱處理20～30分鐘，然后冷卻至室溫。
在1000毫升含1％十二烷基硫酸鈉的0.1N鹽酸的溶出介質(zhì)中，試驗膠囊的體外藥物釋放。具有槳速為100轉(zhuǎn)/分鐘的USP 2型裝置用于該研究。將槳固定在離開容器底部4.5厘米處，將籃蓋上開口，用于防止膠囊上浮。在預定的時間取出介質(zhì)的樣品，分光光度法測定卡維地洛的含量。表2中記錄了溶出結(jié)果。
表2

由此可確定，本發(fā)明的以卡維地洛作為藥物的控釋口服藥物劑型中，卡維地洛在口服攝入時的最大峰值濃度等于或低于即釋藥物組合物所產(chǎn)生的最大峰值濃度，并且濃度-時間曲線下的面積基本上和即釋藥物組合物相當。實施例1的卡維地洛的一天一次制劑的藥動學(pharmakokinetic)參數(shù)示于表3和4。
表3研究1(n＝9)使用實施例1的代表性膠囊1制劑在飼養(yǎng)條件下單次劑量，公開標簽(open label)、隨機化的、平衡的、交叉研究(crossover study)

表4研究2(n＝8)使用實施例1的代表性膠囊2制劑在飼養(yǎng)條件下單次劑量，敞開標簽、隨機化的、平衡的、交叉研究

實施例2該實施例闡述了使用卡維地洛作為活性藥物的藥片制劑形式的本發(fā)明。代表性藥物組合物示于表5。
表5

所有組分都通過250微米篩(英國標準篩(BSS)，60)過篩，并在低剪切混合器中摻混30分鐘。將混合物用富馬酸硬脂基酯鈉(1％w/w)潤滑，并用合適的工具壓成藥片。在90℃對藥片熱處理20～30分鐘，然后冷卻至室溫。
在1000毫升含1％十二烷基硫酸鈉的0.1N鹽酸的溶出介質(zhì)中，試驗片劑的體外藥物釋放。具有槳速為100轉(zhuǎn)/分鐘的USP 2型裝置用于該研究。將槳固定在離開容器底部4.5厘米處，將籃蓋上開口，用于防止膠囊上浮。在預定的時間取出介質(zhì)的樣品，分光光度法測定卡維地洛的含量。表6中記錄了溶出結(jié)果。
表6

包衣組合物實施例1和2的藥物組合物用表7中列出的包衣組合物來包衣。
表7

將各成分加入水中并攪拌約60分鐘。然后將藥物懸浮液攪勻，并在標準條件下噴霧。
雖然本發(fā)明已參照具體實施例作了闡述，但這些實施例僅供闡述用。本技術(shù)領域人員很顯然可以作出許多變化，它們在本發(fā)明的范圍里。
權(quán)利要求
1.構(gòu)成口服藥物受控輸遞系統(tǒng)的具有兩相釋放特征的含有多孔基質(zhì)的藥物組合物，它包含至少一種藥物、糖、產(chǎn)氣組分，所述的產(chǎn)氣組分是至少一種熱穩(wěn)定性組分和至少一種熱不穩(wěn)定性組分的組合，其中，藥物組合物還包含所述藥物在所述基質(zhì)上的包衣，以使所述的組合物呈現(xiàn)出兩相釋放。
2.如權(quán)利要求1所述的藥物組合物，其中所述的藥物組合物還包含藥學上可接受的輔佐組分。
3.如權(quán)利要求1所述的藥物組合物，其中所述的藥物包括至少一種選自下述治療類別的活性化合物抗?jié)兯?、?zhèn)痛藥、抗高血壓藥、抗生素、抗精神病藥、抗癌藥、抗蕈毒堿、利尿劑、抗偏頭痛藥、抗病毒藥、抗炎藥、鎮(zhèn)靜劑、抗糖尿病藥、抗抑郁藥、抗組胺藥、抗寄生蟲藥、抗癲癇藥、降脂藥和它們的混合物。
4.如權(quán)利要求1所述的藥物組合物，其中所述的藥物選自依那普利、卡托普利、貝那普利、賴諾普利、雷尼替丁、法莫替丁、雷尼替丁檸檬酸鉍、地爾硫、普萘洛爾、維拉帕米、卡維地洛、硝苯地平、阿昔洛韋、環(huán)丙沙星、辛伐他汀、阿托伐他汀、普伐他汀、洛伐他汀、司來吉蘭、咪達唑侖、氟西汀、阿卡波糖、丁螺環(huán)酮、尼美舒利、卡托普利、萘丁美酮、格列美脲、格列吡嗪、依托度酸、奈法唑酮和它們的混合物。
5.如權(quán)利要求1所述的藥物組合物，其中所述藥物的存在量為藥學上可接受量到占所述組合物的最多達35％重量。
6.如權(quán)利要求1所述的藥物組合物，其中所述的糖選自糖類、多羥基醇或它們的混合物。
7.如權(quán)利要求6所述的藥物組合物，其中所述的糖選自蔗糖、葡萄糖糖漿、玉米糖漿、果糖、乳糖、右旋糖、半乳糖、麥芽糖、麥芽糊精、山梨醇、甘露醇、麥芽酚、麥芽糖醇、木糖醇、乳糖醇和它們的混合物。
8.如權(quán)利要求1所述的藥物組合物，其中所述的糖占所述組合物的5-90％重量。
9.如權(quán)利要求1所述的藥物組合物，其中所述的糖占所述組合物的20-85％重量。
10.如權(quán)利要求1所述的藥物組合物，其中所述的糖占所述組合物的40-75％重量。
11.如權(quán)利要求1所述的藥物組合物，其中所述的產(chǎn)氣組分包括亞硫酸鹽、碳酸鹽或碳酸氫鹽。
12.如權(quán)利要求11所述的藥物組合物，其中所述的產(chǎn)氣組分選自碳酸氫銨、碳酸鈣、碳酸氫鈉、碳酸氫鉀、甘氨酸碳酸鈉、亞硫酸鈉、亞硫酸氫鈉和偏亞硫酸氫鈉。
13.如權(quán)利要求1所述的藥物組合物，其中所述的產(chǎn)氣組分包括含有熱穩(wěn)定性產(chǎn)氣鹽和可食的有機酸或可食的有機酸鹽的一對產(chǎn)氣組分。
14.如權(quán)利要求13所述的藥物組合物，其中可食的有機酸選自檸檬酸、抗壞血酸、酒石酸、琥珀酸、富馬酸、蘋果酸、馬來酸、甘氨酸、肌氨酸、丙氨酸、牛磺酸和谷氨酸。
15.如權(quán)利要求1所述的藥物組合物，其中所述的產(chǎn)氣組分占所述組合物的1-40％重量。
16.如權(quán)利要求1所述的藥物組合物，其中所述的產(chǎn)氣組分占所述組合物的1-35％重量。
17.如權(quán)利要求1所述的藥物組合物，其中所述的產(chǎn)氣組分占所述組合物的1-30％重量。
18.如權(quán)利要求2所述的藥物組合物，其中所述的藥物輔佐組分選自稀釋劑、緩釋劑、惰性油、粘合劑、成球劑、潤滑劑、助流劑、填充劑或它們的混合物。
19.如權(quán)利要求18所述的藥物組合物，其中所述的稀釋劑選自淀粉、淀粉衍生物、纖維素衍生物、磷酸氫鈣和硫酸鈣。
20.如權(quán)利要求18所述的藥物組合物，其中所述的稀釋劑是淀粉。
21.如權(quán)利要求20所述的藥物組合物，其中所述的淀粉選自玉米淀粉、米淀粉、土豆淀粉和小麥淀粉。
22.如權(quán)利要求18所述的藥物組合物，其中所述的稀釋劑占所述組合物的3-50％重量。
23.如權(quán)利要求18所述的藥物組合物，其中所述的稀釋劑占所述組合物的7-35％重量。
24.如權(quán)利要求18所述的藥物組合物，其中所述的緩釋劑或摻入基質(zhì)，或在所述組合物上包衣。
25.如權(quán)利要求18所述的藥物組合物，其中所述的緩釋劑選自纖維素醚、丙烯酸類聚合物、天然樹膠和其混合物。
26.如權(quán)利要求25所述的藥物組合物，其中所述的纖維素醚選自羥丙基甲基纖維素、羥丙基纖維素、羥乙基纖維素、羥丙基乙基纖維素、甲基纖維素、乙基纖維素、羧甲基纖維素、羧甲基纖維素鈉、羥乙基甲基纖維素和它們的混合物。
27.如權(quán)利要求25所述的藥物組合物，其中所述的丙烯酸類聚合物選自甲基丙烯酸酯類、聚丙烯酸酯共聚物和它們的混合物。
28.如權(quán)利要求25所述的藥物組合物，其中所述的天然樹膠選自黃原膠、刺梧桐樹膠、刺槐豆膠、藻酸鈉、瓜耳膠、杰侖膠和它們的混合物。
29.如權(quán)利要求18所述的藥物組合物，其中所述的緩釋劑占所述組合物的0.3-25％重量。
30.如權(quán)利要求18所述的藥物組合物，其中所述的緩釋劑占所述組合物的1.5-15％重量。
31.如權(quán)利要求18所述的藥物組合物，其中所述的惰性油包括部分或完全氫化的植物油。
32.如權(quán)利要求18所述的藥物組合物，其中所述的惰性油選自部分或完全氫化的棉籽油、蓖麻油、椰子油、橄欖油、棕櫚油、豆油、花生油和它們的混合物。
33.如權(quán)利要求18所述的藥物組合物，其中所述的惰性油占所述組合物的0.2-50％重量。
34.如權(quán)利要求18所述的藥物組合物，其中所述的惰性油占所述組合物的0.4-35％重量。
35.如權(quán)利要求18所述的藥物組合物，其中所述的粘合劑選自預凝膠化的淀粉、聚乙烯基吡咯烷酮、明膠、羥丙基甲基纖維素、羧甲基纖維素鈉、天然樹膠和它們的混合物。
36.如權(quán)利要求18所述的藥物組合物，其中所述的粘合劑占所述組合物的0.1-15％重量。
37.如權(quán)利要求18所述的藥物組合物，其中所述的粘合劑占所述組合物的0.5-10％重量。
38.如權(quán)利要求18所述的藥物組合物，其中所述的成球劑是微晶纖維素或微晶纖維素和羧甲基纖維素鈉的混合物。
39.如權(quán)利要求18所述的藥物組合物，其中所述的成球劑占所述組合物的1-30％重量。
40.如權(quán)利要求18所述的藥物組合物，其中所述的成球劑占所述組合物的4-15％重量。
41.如權(quán)利要求1所述的藥物組合物，它進一步包含生物粘合聚合物。
42.如權(quán)利要求1所述的藥物組合物，它進一步包含高度溶脹的聚合物。
43.如權(quán)利要求1所述的藥物組合物，其物理形式選自多單位或單單位丸劑、珠粒、顆粒、軟明膠殼膠囊、硬明膠殼膠囊或藥片。
44.如權(quán)利要求43所述的藥物組合物，其中丸劑、珠?；蝾w粒形式用藥學上可接受的成膜聚合物或藥物賦形劑進行包衣。
45.如權(quán)利要求43所述的藥物組合物，其中膠囊殼由明膠、羥丙基甲基纖維素或淀粉組成。
46.用于釋放卡維地洛的控釋口服藥物劑型，所述的劑型包括含有所述卡維地洛的多孔基質(zhì)，它通過所述卡維地洛被胃腸液從基質(zhì)溶出和擴散出來，使所述的卡維地洛釋放入胃腸液中，剛浸漬于胃腸液中4小時內(nèi)的卡維地洛釋放量不大于50％，在該浸漬后16小時內(nèi)的卡維地洛釋放量大于75％。
47.如權(quán)利要求46所述的控釋口服藥物劑型，其中所述的劑型選自多單位或單單位丸劑、珠粒、顆粒、軟明膠殼膠囊、硬明膠殼膠囊，其中所述的劑型在剛浸漬于胃腸液中4小時內(nèi)的卡維地洛釋放量不大于50％，在該浸漬后12小時內(nèi)的卡維地洛釋放量大于75％。
48.如權(quán)利要求46所述的控釋口服藥物劑型，其中所述的劑型是基質(zhì)藥片，它在剛浸漬于胃腸液中4小時內(nèi)的卡維地洛釋放量不大于50％，在該浸漬后16小時內(nèi)的卡維地洛釋放量大于75％。
49.用于釋放卡維地洛的控釋口服藥物劑型，所述的劑型包括含有所述卡維地洛的多孔聚合物基質(zhì)，它在剛口服時的卡維地洛最大峰值濃度等于或低于即釋藥物組合物所產(chǎn)生的卡維地洛最大峰值濃度，并且在濃度-時間曲線下的面積基本上和即釋藥物組合物相當。
全文摘要
本發(fā)明涉及一種具有兩相釋放特征的含有多孔基質(zhì)的口服藥物輸遞系統(tǒng)，它包含至少一種藥物、糖、緩釋聚合物、產(chǎn)氣組分、以及任選的藥學上可接受的輔佐組分，其中藥物組合物還包含所述藥物的包衣。所述的藥物組合物以丸劑(多顆?；騿螁挝粍┬?、珠粒、顆粒、膠囊或藥片形式在胃中滯留，而在延長的時間段里選擇性地在腸胃水平和小腸上段輸遞藥物。藥物從所述藥物組合物的釋放的特征在于表現(xiàn)出既有即釋又有控釋特征的藥物兩相釋放曲線。
文檔編號A61K9/36GK1630513SQ02829218
公開日2005年6月22日 申請日期2002年5月21日 優(yōu)先權(quán)日2002年2月4日
發(fā)明者M·庫馬, N·塔爾瓦爾, R·S·拉古凡石, A·K·蘭帕爾 申請人:蘭貝克賽實驗室有限公司