專利名稱：燈盞花素緩釋片及制備方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明是關(guān)于一種用于治療心腦血管疾病的燈盞花素緩釋片及其制備方法，屬于藥物領(lǐng)域。
本發(fā)明的背景技術(shù)如下心腦血管疾病是當(dāng)今世界發(fā)病率和死亡率最高的疾病之一，是死亡的首要原因，是人類健康的頭號殺手。世界衛(wèi)生組織的統(tǒng)計數(shù)字可以說明這一點1.心腦血管系統(tǒng)疾病死亡人數(shù)占全部死亡人數(shù)的50％2.全球每年大約有2700萬人死于心腦血管疾病3.今后25年內(nèi)每年將有3100萬人死于心腦血管系統(tǒng)疾病4.6500萬美國人患有一種或多種心腦血管系統(tǒng)疾病5.每4名美國人中就有1名是心腦血管系統(tǒng)疾病患者6.北京市每20分鐘就有1人死于心腦血管疾病在過去相當(dāng)長一段時間內(nèi)，心腦血管系統(tǒng)疾病在工業(yè)發(fā)達(dá)國家的發(fā)病率較世界其他國家或地區(qū)高得多，但是，隨著經(jīng)濟的發(fā)展，上述疾病的發(fā)病率在越來越多的發(fā)展中國家也呈直線上升之勢。
我國心腦血管系統(tǒng)疾病的發(fā)病趨勢與世界范圍內(nèi)的情況大體相似，呈逐年上升狀況。由六十年代的死亡病因第七位躍居首位，每年全國死于心腦血管疾病者約300萬人，1000萬人因心腦血管疾病致殘。
在世界范圍內(nèi)，心腦血管系統(tǒng)藥物是發(fā)展最為迅速的一類藥物。1990年到1993年，心腦血管藥物在世界藥品市場的銷售額增長率平均為9.1％，1994年至2000年間為10％，從1988年起，該類藥物一直位居世界藥品市場的首位，年銷售額已達(dá)數(shù)百億美元，所占份額高達(dá)22％。
燈盞花素是云南省藥物研究所在民間用藥的基礎(chǔ)上從燈盞花中分離出的一類黃酮類成分，主要含燈盞乙素(為4’，5，6，7-四羥基黃酮-7-O-葡萄糖醛酸苷)、少量燈盞甲素及其他黃酮類成分。從20世紀(jì)70年代始，云南省藥物研究所、云南生物制藥廠等多家單位以其總黃酮為原料制成多種制劑，如燈盞花素注射液、燈盞細(xì)辛注射液、燈盞花素片，這些制劑均已成為國家標(biāo)準(zhǔn)，詳見下表。
以上制劑已在全國多個省市數(shù)百家醫(yī)院廣泛應(yīng)用于臨床治療多種疾病，并充分肯定了其在防治心腦血管疾病方面顯著的療效。據(jù)報道，燈盞花素制劑治療冠心病、心絞痛、腦血栓、腦梗塞所致癱瘓等，總有效率達(dá)90％以上。
藥理研究表明燈盞花素具有以下作用1、增加腦血流量，降低血管阻力，提高血腦屏障通透性。
2、對抗由二磷酸腺苷引起的血小板聚集及高粘滯血癥，抑制血栓形成。
3、有效降低腦梗塞患者的血漿粘度、紅細(xì)胞壓積、血小板聚集率和纖維蛋白原，抑制缺血性腦血管病患者的脂蛋白代謝異常。
4、增加心肌營養(yǎng)血量，改善微循環(huán)，擴張冠狀動脈，減慢心率，降低心肌收縮力，降低外周阻力，減少心肌耗氧量，抗心肌缺血。
毒理研究表明，燈盞花制劑的安全范圍很大，臨床應(yīng)用不良反應(yīng)亦很少。
近年來的研究發(fā)現(xiàn)，心腦血管疾病的發(fā)作具有明顯的晝夜變化規(guī)律，夜間(0-6時)發(fā)作次數(shù)最少，高峰在7-10時和10-20時。根據(jù)這一特點，國外相繼研究開發(fā)了緩釋和控釋制劑，在控制病情、防止發(fā)病等方面取得了顯著效果。
緩控釋給藥系統(tǒng)是近年來研究最熱門的釋藥系統(tǒng)，在制劑學(xué)發(fā)展進程中屬第二、第三代制劑。緩釋制劑是指藥物在規(guī)定環(huán)境中按要求緩慢、非恒速釋放，與普通制劑相比，其血藥濃度更平穩(wěn)，峰谷波動更小，可避免由于多次給藥使血藥濃度超過治療范圍所導(dǎo)致的毒副作用，同時又能較長時間保持在有效的濃度范圍內(nèi)以維持療效，提高藥物的安全性、有效性及適應(yīng)性，每天用藥次數(shù)可從3-4次減少為1-2次，大大方便了患者(特別是需長期用藥的患者)。
祖國醫(yī)學(xué)中對丸劑有“丸者緩也，舒緩而治之”的記載，可見古代中醫(yī)藥學(xué)早已認(rèn)識到藥劑延緩釋放可達(dá)到平穩(wěn)持久療效的目的。但隨著藥物緩釋給藥系統(tǒng)的迅速發(fā)展，原有的中藥緩釋理論已難以達(dá)到現(xiàn)代中藥制劑臨床治療的需要，因此，加快中藥緩釋制劑的研究開發(fā)，是十分必要的。
中藥歷史悠久，療效確切，但目前大多數(shù)藥物制劑還停留在較低階段，有效成分不清楚，作用機理不明確，質(zhì)量控制不規(guī)范，因而很難被外國人接受。燈盞花素屬于有效部位(總黃酮)制劑，可以克服上述缺點，在療效、質(zhì)量控制等方面類似西藥，且安全性遠(yuǎn)遠(yuǎn)高于西藥，因此采用先進的制劑技術(shù)將其開發(fā)成緩釋制劑，會更易于打入國際市場。
本發(fā)明的目的，就是基于以上考慮，制備了燈盞花素的緩釋制劑，有效成分清楚，作用機理明確，質(zhì)量控制規(guī)范，與普通制劑相比，具有藥效時間長，每日只需服用1-2次的優(yōu)點。
可以預(yù)見，燈盞花素緩釋片研制成功，將會在臨床預(yù)防、治療心腦血管疾病等方面發(fā)揮巨大的作用，為傳統(tǒng)中藥打入國際市場奠定基礎(chǔ)，必將創(chuàng)造出巨大的社會和經(jīng)濟效益。
本發(fā)明的目的是采用如下的技術(shù)方案實現(xiàn)的本發(fā)明制劑按重量百分比含有如下組分燈盞花素 5～55％輔料 45～95％優(yōu)選 燈盞花素 15～45％輔料 45～95％其中輔料包括骨架材料、填充劑、潤滑劑。
骨架材料包括親水凝膠骨架材料、生物溶蝕性骨架材料、不可溶骨架材料，片劑中骨架材料可為單用一種，也可以是任意兩種混合使用或三種混合使用，從而得到親水凝膠骨架片、生物溶蝕性骨架片及混合材料骨架片。
上述骨架材料中，親水凝膠骨架材料包括海藻酸鈉、海藻酸鉀、羥丙甲基纖維素、西黃蓍膠、羧甲基纖維素鈉、羥乙基纖維素、羥丙基纖維素、甲基纖維素，聚乙烯吡咯酮，丙烯酸樹脂。
生物溶蝕性骨架材料包括蜂蠟、硬酯酸、巴西棕櫚蠟、氫化植物油、單硬脂酸甘油和十八烷醇。
不溶性骨架材料包括乙基纖維素、聚丙烯、聚乙烯等。
制備本發(fā)明燈盞花素緩釋片的方法，是將主藥、輔料混合物直接或制成顆粒后壓片制成?？砂慈缦路椒▽嵤?.該片由含有親水凝膠骨架材料和/或生物溶蝕骨架材料的混合物直接或制成顆粒壓制制成。
2.該片由含有親水凝膠骨架材料的混合物加入不溶性骨架材料混合直接壓片或制成顆粒壓片制成。
3.該片由含有生物溶蝕性骨架材的混合物加入不溶性骨架材料混合直接壓片或制成顆粒壓片制成。
4.該片由含有親水凝膠骨架材料和生物溶蝕性骨架材料的混合物加入不溶性骨架材料混合直接壓片或制成顆粒壓片制成。
所得片劑以總黃酮含量為指標(biāo)，按照中國藥典(2000版)二部附錄XD第一法測定釋放度，研究了其體外釋放情況。結(jié)果表明，本品能夠達(dá)到緩釋的目的。
實施例1成分 重量百分?jǐn)?shù)燈盞花素 32％羥丙甲基纖維素40％乳糖 16％微晶纖維素5.5％聚乙烯吡咯烷酮5.5％硬酯酸鎂 1％無水乙醇 適量制備工藝將主藥與羥丙甲基纖維素、乳糖、微晶纖維素、聚乙烯吡咯烷酮混合均勻，用無水乙醇制粒，烘干，整粒，加入硬脂酸鎂混勻，壓片。
本處方中所使用的骨架材料為親水凝膠骨架材料。
本實施例釋放度如下時間 累積釋放百分?jǐn)?shù)1hr 18％2hr 34％4hr 64％6hr 85％實施2成分 重量百分?jǐn)?shù)燈盞花素 28％羥丙甲基纖維素12％硬酯酸16％磷酸氫鈣 10％聚乙烯吡咯烷酮9％微晶纖維素10％乳糖 14％硬酯酸鎂 1％無水乙醇 適量制備工藝將主藥與羥丙甲基纖維素、硬脂酸、磷酸氫鈣、聚乙烯吡咯烷酮、微晶纖維素混勻，用無水乙醇制粒，烘干，整粒，加入硬脂酸鎂混勻，壓片。
本處方所使用的骨架材料為親水凝膠骨架材料與生物溶蝕性骨架材料的混合材料。
本實施例釋放度如下時間累積釋放百分?jǐn)?shù)1hr 23％2hr 41％4hr 57％6hr 75％8hr 88％
實施3成分重量百分?jǐn)?shù)燈盞花素30％羥丙甲基纖維素(低粘度) 28％羥丙甲基纖維素(高粘度) 3％乳糖16％微晶纖維素 16％交聯(lián)羧甲基纖維素鈉 3％聚乙烯吡咯烷酮 3％硬脂酸鎂1％無水乙醇適量制備工藝將主藥與羥丙甲基纖維素、乳糖、微晶纖維素、交聯(lián)羧甲基纖維素鈉、聚乙烯吡咯烷酮混勻，用無水乙醇制粒，烘干，整粒，加入硬脂酸鎂混勻，壓片。
本處方所用骨架材料為兩種親水凝膠骨架材料的混合物。
本實施例的釋放度如下時間累積釋放百分?jǐn)?shù)1hr 18％2hr 39％4hr 75％6hr 92％實施4成分 重量百分?jǐn)?shù)燈盞花素 32％巴西蠟 22％硬脂酸 20％乳糖 10％微晶纖維素 10％
聚乙烯吡咯烷酮 5％硬脂酸鎂 1％無水乙醇 適量制備工藝將主藥與巴西蠟、硬脂酸、乳糖、微晶纖維素、聚乙烯吡咯烷酮混合均勻，用無水乙醇制粒，烘干，整粒，加入硬脂酸鎂混勻，壓片。
本處方使用的骨架材料為生物溶蝕性骨架材料。
本實施例的釋放度如下時間累積釋放百分?jǐn)?shù)1hr 17％2hr 28％4hr 50％6hr 70％8hr 80％實施5成分 重量百分?jǐn)?shù)燈盞花素 42％羥丙甲基纖維素 14％硬脂酸 7.5％乳糖 28％聚乙烯吡咯烷酮 7.5％硬脂酸鎂 1％無水乙醇 適量制備工藝將主藥與羥丙甲基纖維素、硬脂酸、乳糖、聚乙烯吡咯烷酮混合均勻，用無水乙醇制粒，烘干，整粒，加入硬脂酸鎂混勻，壓片。
本實施例所用骨架材料為親水凝膠骨架材料和生物溶蝕性骨架材料的混合骨架材料。
本實施例的釋放度如下時間 累積釋放百分?jǐn)?shù)1hr 14％
2hr 26％4hr 48％6hr 73％8hr 82％實施6成分 重量百分?jǐn)?shù)燈盞花素 31％丙烯酸樹脂 30％羥丙甲基纖維素 8％乳糖 20％微晶纖維素 10％硬脂酸鎂 1％5％乙基纖維素乙醇溶液適量制備工藝將主藥與丙烯酸樹脂、羥丙甲基纖維素、乳糖、微晶纖維素，用5％乙基纖維素乙醇溶液制粒，烘干，整粒，加硬脂酸鎂壓片。
本處方所用骨架材料為兩種親水凝膠骨架材料和不溶性骨架材料的混合物。
本實施例的釋放度如下時間 累積釋放百分?jǐn)?shù)1hr 40％2hr 67％4hr 86％6hr 90％實施7成分 重量百分?jǐn)?shù)燈盞花素 38％丙烯酸樹脂22％硬脂酸13％
乳糖 13％微晶纖維素13％水適量硬脂酸鎂 1％制備工藝將主藥與丙烯酸樹脂、硬脂酸、乳糖、微晶纖維素，用水制粒，烘干，整粒，加入硬脂酸鎂混勻，壓片。
本處方所用骨架材料為親水凝膠骨架材料與生物溶蝕性骨架材料的混合物。
本實施例的釋放度如下時間 累積釋放百分?jǐn)?shù)1hr 24％2hr 42％4hr 65％6hr 73％8hr 87％實施8成分 重量百分?jǐn)?shù)燈盞花素 28％乳糖 5％微晶纖維素9％羥丙甲基纖維素52％聚乙烯吡咯烷酮5％5％乙基纖維素乙醇溶液 適量硬脂酸鎂 1％制備工藝將主藥與乳糖、微晶纖維素，羥丙甲基纖維素、聚乙烯吡咯烷酮混勻，用5％乙基纖維素乙醇溶液制粒，干燥，整粒，加入硬脂酸鎂混勻后壓片。
本處方所用骨架材料為親水凝膠骨架材料與不溶性骨架材料的混合材料。
本實施例的釋放度如下時間 累積釋放百分?jǐn)?shù)1hr 40％
2hr 54％4hr 68％6hr 75％8hr 83％
權(quán)利要求
1.一種用于治療心腦血管病的燈盞花素緩釋片，其特征是含有重量百分比5～55％的燈盞花素，45～95％的輔料。
2.根據(jù)權(quán)利要求1的燈盞花素緩釋片，其特征是含有重量百分比15～45％的燈盞花素，55～85％的輔料。
3.根據(jù)權(quán)利要求1～2的燈盞花素緩釋片，其特征是骨架型緩釋片。
4.根據(jù)權(quán)利要求3的燈盞花素緩釋片，其特征是親水凝膠骨架片。
5.根據(jù)權(quán)利要求3的燈盞花素緩釋片，其特征是生物溶蝕性骨架片。
6.根據(jù)權(quán)利要求3的的燈盞花素緩釋片，其特征是混合材料的骨架片，包括親水凝膠骨架材料、生物溶蝕性骨架片和不溶性骨架材料中任意兩種混合或三種混合。
7.根據(jù)權(quán)利要求4、6所述片劑，其親水凝膠骨架材料包括海藻酸鈉、海藻酸鉀、羥丙甲基纖維素、西黃蓍膠、羧甲基纖維素鈉、羥乙基纖維素、羥丙基纖維素、甲基纖維素，聚乙烯吡咯烷酮，丙烯酸樹脂。
8.根據(jù)權(quán)利要求5、6所述片劑，其生物溶蝕性骨架材料包括蜂蠟、硬酯酸、巴西棕櫚蠟、氫化植物油、單硬脂酸甘油和十八烷醇。
9.根據(jù)權(quán)利要求6所述片劑，其中不溶性骨架材料包括乙基纖維素、聚丙烯、聚乙烯等。
10.一種制備燈盞花緩片的方法，其特征如下處方燈盞花素 5～55％輔料 45～95％制法將主藥、輔料混合后直接壓片或先制成顆粒再壓片制成。
全文摘要
本發(fā)明公開了一種用于治療心腦血管疾病的燈盞花素緩釋片及其制備方法，含有重量百分比為5－55％的燈盞花素為主料，制成骨架型緩釋片，骨架材料包括親水凝膠骨架材料、生物溶蝕性骨架材料、不溶性骨架材料，可單用一種，也可以是任意兩種混合使用或三種混合使用，從而得到親水凝膠骨架片、生物溶蝕性骨架片及混合材料骨架片。本發(fā)明具有藥效時間長，每日只需服用1－2次的優(yōu)點。
文檔編號A61K31/7042GK1515264SQ0310002
公開日2004年7月28日 申請日期2003年1月6日 優(yōu)先權(quán)日2003年1月6日
發(fā)明者包景新, 趙宗曄, 黃春丹, 姜慶偉, 于慧, 劉敬閣, 劉成林, 楊文斌 申請人:北京天衡藥物研究院