專(zhuān)利名稱(chēng)：一種新型的抗腫瘤藥物復(fù)方制備方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及一種具有減毒增效作用抗腫瘤藥物復(fù)方的制備方法。此復(fù)方是由斑蟊素類(lèi)衍生物(包括斑蟊素Cantharidin，去甲斑蟊素Norcantharidinum，斑蟊素鈉Sodium Cantharidinate，羥基斑蟊胺N-Hydroxycantharidin，甲基斑蟊胺N-Methylcantharidimide)(I)與青蒿素類(lèi)衍生物(II)(包括雙氫青蒿素、青蒿琥酯、青蒿琥酯鈉、蒿甲醚、蒿乙醚)以減毒增效劑量組成。
斑蟊素類(lèi)藥物是一種從80年代開(kāi)始臨床使用的抗腫瘤藥物，是由南方大斑蟊和黃黑小斑蟊體內(nèi)提取的斑蟊素的一組衍生物。其主要的抗癌機(jī)理為抑制癌細(xì)胞DNA以及蛋白質(zhì)的合成；影響癌細(xì)胞線(xiàn)粒體呼吸控制率和酶活性；干擾癌細(xì)胞的有絲分裂過(guò)程；增加機(jī)體免疫功能；增加白細(xì)胞數(shù)量。其主要的優(yōu)勢(shì)為毒副作用很??；可以在抑制腫瘤的前提下全面增加機(jī)體的免疫力；可以使放化療之后的白細(xì)胞降低得到緩解和恢復(fù)。其主要缺點(diǎn)為抗腫瘤抑制率不是很高、如果要提高抑制率而增加用量又容易造成較大的毒副作用；適合于作為輔助性藥物而難以作為單獨(dú)治療藥物使用。
青蒿素衍生物(包括雙氫青蒿素、青蒿琥酯、青蒿琥酯鈉、蒿甲醚、蒿乙醚)(I)為具有過(guò)氧基團(tuán)半倍萜結(jié)構(gòu)的化合物。青蒿素類(lèi)藥物自從問(wèn)世以來(lái)，一直作為抗瘧藥使用。直到90年代，人們首次發(fā)現(xiàn)其抗腫瘤作用。目前，已知青蒿素類(lèi)衍生物抗瘤譜包括肝癌、肺癌、胃癌、乳腺癌、骨癌、白血病、結(jié)腸癌、黑色素瘤、纖維瘤等惡性腫瘤。其優(yōu)點(diǎn)為抗腫瘤譜較廣；抗腫瘤作用明顯；代謝迅速不容易產(chǎn)生抗藥性；在相對(duì)較低劑量下使用毒副作用極小。其主要缺點(diǎn)為單獨(dú)使用必須達(dá)到較高的用量才能達(dá)到抗腫瘤作用；而在此藥物用量下毒性較為明顯，突出表現(xiàn)為神經(jīng)毒性等。
本發(fā)明是在大量實(shí)驗(yàn)證明相互有增效作用的斑蟊素類(lèi)衍生物和青蒿素類(lèi)衍生物組成的復(fù)方制劑。
鑒于斑蟊素類(lèi)衍生物具有毒副作用較小、抑制癌細(xì)胞有絲分裂、可以提高機(jī)體免疫能力等優(yōu)勢(shì)；以及青蒿素類(lèi)衍生物的速效、廣譜抗腫瘤、不易產(chǎn)生抗性的優(yōu)勢(shì)。我們的開(kāi)發(fā)思路是在發(fā)揮其各自?xún)?yōu)勢(shì)、揚(yáng)棄其各自缺點(diǎn)的基礎(chǔ)上，找到兩組藥物合適的配比，同時(shí)添加一定量的金屬離子以達(dá)到促進(jìn)藥效的作用。
通過(guò)對(duì)荷瘤小鼠動(dòng)物模型進(jìn)行試驗(yàn)表明，此復(fù)方的增效劑量在斑蟊素類(lèi)衍生物(I)與青蒿素類(lèi)衍生物(II)以及促進(jìn)抗腫瘤效果的金屬離子用量的比例為I∶II∶金屬離子＝1∶1～1000∶0.1～1000的范圍內(nèi)。毒性試驗(yàn)表明，此復(fù)方毒性比單獨(dú)使用同一療程的斑蟊素類(lèi)衍生物(I)和青蒿素類(lèi)衍生物(II)都有較大降低。對(duì)荷瘤小鼠模型進(jìn)行的抑瘤試驗(yàn)表明，此復(fù)方對(duì)肝癌、肺癌、胃癌、乳腺癌、骨癌、白血病、結(jié)腸癌、黑色素瘤、纖維瘤等惡性腫瘤腫瘤的抑制率比單獨(dú)使用斑蟊素類(lèi)衍生物(I)提高70％，比單獨(dú)使用青蒿素類(lèi)衍生物(II)提高30％。對(duì)荷瘤小鼠的用藥研究表明，本復(fù)方對(duì)以上各腫瘤抑制率一般都在50％以上，最高可以達(dá)到70％以上。
實(shí)施例一對(duì)腹水肝癌H22荷瘤小鼠的體內(nèi)研究應(yīng)用本復(fù)方制劑10mg/kg連續(xù)14天腹腔給藥，小鼠存活時(shí)間大于50天，全部無(wú)腹水產(chǎn)生；而對(duì)照組的環(huán)磷酰胺10mg/kg連續(xù)14天腹腔給藥，小鼠存活時(shí)間為14.4土1.9天，而且全部試驗(yàn)小鼠在30天之內(nèi)因腹水死亡?？瞻讓?duì)照組全部試驗(yàn)小鼠也在30天之內(nèi)因腹水死亡。這說(shuō)明本藥物體內(nèi)試驗(yàn)的作用強(qiáng)于抗腫瘤藥——環(huán)磷酰胺；環(huán)磷酰胺不能抑制腹水的發(fā)展，僅能延長(zhǎng)小鼠的存活時(shí)間，而本復(fù)方制劑能完全殺死癌細(xì)胞，達(dá)到完全消除腹水的產(chǎn)生。對(duì)肝癌實(shí)體瘤，服用本復(fù)方在30mg/kg的口服劑量下的抑制率為大約70％，而環(huán)磷酰胺對(duì)照組的抑制率為42.5％(劑量為40mg/kg)。
實(shí)施例二對(duì)B16黑色素瘤移植瘤荷瘤小鼠的抑制作用應(yīng)用本復(fù)方制劑30mg/kg連續(xù)6天口服給藥，而對(duì)照組的環(huán)磷酰胺6天口服給藥。經(jīng)30天觀察，口服復(fù)方組黑色素瘤抑制率為51％，口服環(huán)磷酰胺40mg/kg組抑制率為53％，空白對(duì)照組全部試驗(yàn)小鼠在30天之內(nèi)死亡。這說(shuō)明本藥物在治療黑色素瘤的體內(nèi)試驗(yàn)中，作用類(lèi)似于口服環(huán)磷酰胺。
權(quán)利要求
1.一種新型的抗腫瘤藥物復(fù)方制備方法，此復(fù)方為斑蟊素類(lèi)藥物(I)與青蒿素類(lèi)藥物(II)以一定的減毒增效劑量組成的復(fù)方抗腫瘤藥物，并且添加相應(yīng)量的金屬離子(例如鐵、鈷、銅、鉑、鋅等)作為抗腫瘤促進(jìn)劑，加強(qiáng)此抗腫瘤復(fù)方的臨床療效。其治療范圍為肝癌、肺癌、胃癌、乳腺癌、骨癌、白血病、結(jié)腸癌、黑色素瘤、纖維瘤等惡性腫瘤，
2.如權(quán)利要求1所述，一種斑蟊素類(lèi)衍生物和青蒿素類(lèi)衍生物抗腫瘤復(fù)方的制備方法，其特征在于可以將有減毒增效效果劑量的斑蟊素類(lèi)藥物(包括斑蟊素Cantharidin，去甲斑蟊素Norcantharidinum，斑蟊素鈉SodiumCantharidinate，羥基斑蟊胺N-Hydroxycantharidin，甲基斑蟊胺N-Methylcantharidimide)(I)與(1)具有減毒增效效果劑量的青蒿素類(lèi)衍生物(II)中的青蒿素組成的復(fù)方，(2)具有減毒增效效果劑量的青蒿素類(lèi)衍生物(II)中的雙氫青蒿素組成的復(fù)方，(3)或與具有減毒增效效果劑量的青蒿素類(lèi)衍生物(II)中的青蒿琥酯組成的復(fù)方，(4)或與具有減毒增效效果劑量的青蒿素類(lèi)衍生物(II)中的青蒿琥酯鈉組成的復(fù)方，(5)或與具有減毒增效效果劑量的青蒿素類(lèi)衍生物(II)中的蒿甲醚組成的復(fù)方，(6)或與具有減毒增效效果劑量的青蒿素類(lèi)衍生物(II)中的蒿乙醚組成的復(fù)方，
3.如權(quán)利要求1所述的一種新型的抗腫瘤藥物復(fù)方制備方法和權(quán)利要求2中的藥物成分關(guān)系，斑蟊素類(lèi)衍生物(I)與青蒿素類(lèi)衍生物(II)以及促進(jìn)抗腫瘤效果的金屬離子用量的比例為I∶II∶金屬離子＝1∶1～1000∶0.1～1000，
4.如權(quán)利要求1所述的一種新型抗腫瘤藥物，在權(quán)利要求3所規(guī)定范圍內(nèi)，根據(jù)最佳的增效減毒比例，添加符合制藥規(guī)定的一系列藥用輔料制成片劑、膠囊、沖劑、栓劑、口服液和注射劑等各種劑型。
全文摘要
一種斑蟊素類(lèi)藥物與青蒿素類(lèi)衍生物抗腫瘤復(fù)方的制備方法。由斑蟊素類(lèi)衍生物(I)與青蒿素類(lèi)衍生物(II)組成，同時(shí)添加相應(yīng)數(shù)量的金屬離子(例如鐵、鈷、銅、鉑、鋅等)作為抗腫瘤促進(jìn)劑，其比例為I∶II∶金屬離子＝1∶1～1000∶0.1～1000再添加符合制藥標(biāo)準(zhǔn)的添加劑輔料組成復(fù)方制劑。本發(fā)明降低了藥物毒性、增加了對(duì)多種惡性腫瘤的治療效果。
文檔編號(hào)A61K31/55GK1520823SQ0310238
公開(kāi)日2004年8月18日 申請(qǐng)日期2003年2月12日 優(yōu)先權(quán)日2003年2月12日
發(fā)明者沈恒, 沈 恒 申請(qǐng)人:沈恒, 沈 恒