專利名稱：一種銀杏葉輸液制劑及其制備方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及以銀杏葉為主要原料的靜脈輸液制劑及其制備方法，尤其是一種銀杏葉氯化鈉(NaCl)注射液及其制備方法。
(2)背景技術(shù)我國銀杏資源豐富，占世界總量的70％，銀杏的藥用歷史近600年。銀杏葉中的主要成分為黃酮類和萜烯內(nèi)酯類化合物，具有擴張冠狀血管、改善腦循環(huán)、消除氧自由基、抑制血小板活化因子等作用，用于治療冠心病、腦血栓、腦缺血等癥，臨床療效確切。隨著人民飲食習(xí)慣的改變，患有腦血栓、冠心病等癥的人數(shù)增多，直接威脅人民的正常生活。銀杏葉的制劑如片劑、口服液等已經(jīng)在臨床廣泛應(yīng)用，口服制劑存在的缺點如一次用量小、吸收不快、生物利用度不高等，影響疾病的治療，而小針則治療周期長，給患者帶來不便。CN1048724號專利公開了一種從銀杏葉中提取總黃酮的方法。該方法包括將洗凈、切碎、晾干的銀杏葉用少量水浸泡過夜，然后用以飽和石灰水、少量抗氧化劑配制的堿性水進行三次提取，過濾合并三次濾液，真空濃縮，降溫，在攪拌下加入一定量吸附澄清劑，保溫一定的時間，離心過濾，向濾液中加入一定量的乙醇，攪拌，再加入一定量的5％的Na2CO3，使pH為9-10，靜置沉淀，離心過濾，于上清液加10％的鹽酸回調(diào)至pH為6左右，用D101大孔樹脂柱、乙醇洗脫至無黃酮反應(yīng)，洗脫液回收乙醇后，真空濃縮至糖漿狀，在60℃以下真空干燥，得到一定濃度的黃色提取物。
(3)發(fā)明內(nèi)容本發(fā)明的目的在于提供一種用于大劑量使用的、穩(wěn)定性好、能補充機體體液和能量的銀杏葉靜脈輸液制劑及其制備方法。
本發(fā)明所說的銀杏葉輸液制劑是銀杏葉氯化鈉注射液，其主要原料是銀杏葉，每100ml輸液中含有銀杏葉5～15g，氯化鈉0.9g，丙二醇0.2～0.5ml，L-半胱氨酸25～45mg，焦亞硫酸鈉30～50mg，乙二胺四乙酸二鈉(EDTA-2Na)15～30mg。
本發(fā)明所說的銀杏葉輸液制劑的制備方法為①將銀杏葉破碎后加入濃度為40％～70％的乙醇溶液中，加熱回流提取3～6h，共提取至少2次。合并提取液，減壓回收乙醇，再加入絮凝劑沉淀除去雜質(zhì)，在上清液中用堿性溶液調(diào)節(jié)pH至8.5～9.0，濾去沉淀后濾液用酸性溶液調(diào)節(jié)pH至6～7后上大孔吸附樹脂和聚酰胺的混合樹脂，大孔吸附樹脂和聚酰胺樹脂的比例為1∶(0.3～3)。先以4～5倍的水洗柱，用低濃度(15％～25％)的乙醇洗脫后，用高濃度(65％～80％)的乙醇洗脫。收集高濃度乙醇洗脫部分。
②分別用稀NaOH和HCl對混合樹脂進行處理，再以水沖洗至中性。減壓濃縮高濃度乙醇部分至無醇味，再精濾至少兩次，濾液中加入丙二醇和L-半胱氨酸，再加入EDTA-2Na，調(diào)節(jié)pH至4.5～6.5之間，用水稀釋后，加入0.08％～0.12％活性炭，60～80℃保溫至少20min，過濾脫炭。制備成濃溶液備用。
③取氯化鈉加至60～80℃的注射用水中，加入0.08％～0.12％的活性炭，保溫至少20min，過濾，為氯化鈉濃溶液，備用。
④將銀杏葉濃溶液加入到氯化鈉濃溶液中，調(diào)節(jié)pH為4.5～6.5，再用水定容，精濾，檢查合格后灌裝，再加膜、加塞、軋蓋、滅菌即得。
本發(fā)明采用了混合樹脂對銀杏葉乙醇提取液進行吸附，樹脂是為了減少提取液對樹脂的污染，延長樹脂的壽命，對提取液進行預(yù)處理純化。先用絮凝劑(合成的高分子聚合物)來沉降蛋白質(zhì)，適量的絮凝劑用量減少了黃酮的損失。在沉淀后的上清液中用稀堿(如NaOH)調(diào)節(jié)pH值8.5～9.0，目的在于沉降對人體有一定毒性的原花色素，適當(dāng)控制其含量。在制備過程中還加入硅藻土，這時進一步除去雜質(zhì)，對溶液起到很好的穩(wěn)定作用。
使用過的樹脂再生的好壞直接影響其吸附能力，為此本發(fā)明選用NaOH溶液和HCl溶液分別對混合樹脂進行酸堿處理，最后以水沖洗至中性。輸液的配制采用將NaCl和銀杏葉提取液先分別配成濃溶液，再混合稀釋的方法。制劑中用到了丙二醇，它能很好地改善制劑的澄明度；而L-半胱氨酸的使用則能起到使制劑穩(wěn)定的作用。
(4)具體實施方式
實施例1銀杏葉輸液制劑以以下重量配方為原料銀杏葉 10kg氯化鈉 0.9kg丙二醇 300mlL-半胱氨酸 30g焦亞硫酸鈉 35gEDTA-2Na15g
注射用水加至100L。
制備銀杏葉氯化鈉輸液的方法如下將10kg銀杏葉粉碎成小塊狀，加入7倍體積的45％的乙醇溶液中，加熱提取4h，濾出提取液，藥渣再加入7倍體積的45％的乙醇加熱回流提取4h，合并兩次的提取液，減壓回收乙醇至小體積。加入500ml絮凝劑攪拌，產(chǎn)生大量沉淀。離心過濾，濾液為澄明液體。用0.5ml/L的NaOH溶液調(diào)節(jié)澄清液的pH至8.5，產(chǎn)生絮狀沉淀，離心過濾，濾液用0.5ml/L HCl溶液調(diào)節(jié)pH至6。樹脂床由1∶1的AB-8大孔吸附樹脂和聚酰胺樹脂組成，pH為6的濾液上樣后吸附1h，用4倍柱床體積的去離子水沖柱，再用3倍體積的15％乙醇液去除色素，65％的乙醇解吸，收集洗脫液。減壓濃縮至基本無醇味，加入適量的硅藻土精濾兩次。先用10倍體積的0.4mol/L NaOH處理樹脂床，再過渡到0.4mol/L的HCl處理，最后以大量去離子水沖洗，直至流出液為中性。
準確稱取處方量的EDTA-2Na，加入適量水中，使其全部溶解，加入到精濾后的濾液中，充分攪拌，加入處方量的丙二醇，攪拌均勻再加入處方量的L-半胱氨酸，調(diào)節(jié)pH至9.2，用冰醋酸調(diào)節(jié)pH5.0，加入處方量的焦亞硫酸鈉，加水適量，加入0.1％活性炭，70℃保溫30min，過濾，為待用濃溶液；取處方量的氯化鈉加至90L、70℃的注射用水中溶解，將配好的銀杏葉濃溶液不斷攪拌下加入到氯化鈉濃溶液中，測定pH為5，加水至刻度。精濾，檢查合格后，灌裝，加膜、加塞、軋蓋，115℃、滅菌30min即得。
實施例2銀杏葉輸液制劑以以下重量配方為原料銀杏葉 12kg氯化鈉 0.9kg丙二醇 400mlL-半胱氨酸 40g焦亞硫酸鈉 50gEDTA-2Na20g注射用水加至100L。
制備銀杏葉氯化鈉輸液的方法如下將12kg銀杏葉粉碎成小塊狀，加入8倍體積的50％的乙醇溶液中，加熱提取6h，濾出提取液，藥渣再加入8倍體積的45％的乙醇加熱回流提取4h，合并3次的提取液，減壓回收乙醇至小體積。加入600ml絮凝劑攪拌，產(chǎn)生大量沉淀。離心過濾，濾液為澄明液體。用0.2ml/L的NaOH溶液調(diào)節(jié)澄清液的pH至9，產(chǎn)生絮狀沉淀，離心過濾，濾液用0.2ml/L HCl溶液調(diào)節(jié)pH至7。樹脂床由1∶3的D101大孔吸附樹脂和聚酰胺樹脂組成，pH為7的濾液上樣后吸附0.5h，用3倍柱床體積的去離子水沖柱，再用4倍體積的20％乙醇液去除色素，70％的乙醇解吸，收集洗脫液。減壓濃縮至基本無醇味，加入適量的硅藻土精濾3次。先用10倍體積的0.6mol/L NaOH處理樹脂床，再過渡到0.6mol/L的HCl處理，最后以大量去離子水沖洗，直至流出液為中性。
準確稱取20g的EDTA-2Na，加入水中，使其全部溶解，加入到精濾后的濾液中，充分攪拌，加入400mL的丙二醇，攪拌均勻再加入40g的L-半胱氨酸，調(diào)節(jié)pH至9.35，用冰醋酸調(diào)節(jié)pH6.5，加入50g的焦亞硫酸鈉，加水適量，加入0.1％活性炭，80℃保溫20min，過濾，為待用濃溶液；取處方量的氯化鈉加至80L、80℃的注射用水中溶解，將配好的銀杏葉濃溶液加入到氯化鈉濃溶液中，測定pH為6.5，加水至刻度。精濾，檢查合格后灌裝、加膜、加塞、軋蓋，在110℃下滅菌35min即得。
實施例3銀杏葉輸液制劑的原料配比見表1，注射用水加至100L。
表1
其制備的工藝過程與實施例1，2類似。
將銀杏葉粉碎成小塊狀，加入7倍體積的40％的乙醇溶液中，加熱提取3h，濾出提取液，藥渣再加入7倍體積的45％的乙醇加熱回流提取4h，合并兩次的提取液，減壓回收乙醇至小體積。加入1000ml絮凝劑攪拌，產(chǎn)生大量沉淀。離心過濾，濾液為澄明液體。用0.5ml/L的NaOH溶液調(diào)節(jié)澄清液的pH至8.8，產(chǎn)生絮狀沉淀，離心過濾，濾液用0.5ml/L HCl溶液調(diào)節(jié)pH至6.8。樹脂床由1∶0.3的AB-8大孔吸附樹脂和聚酰胺樹脂組成，pH為6的濾液上樣后吸附1h，用4倍柱床體積的去離子水沖柱，再用3倍體積的25％乙醇液去除色素，80％的乙醇解吸，收集洗脫液。減壓濃縮至基本無醇味，加入適量的硅藻土精濾兩次。先用10倍體積的0.4mol/LNaOH處理樹脂床，再過渡到0.4mol/L的HCl處理，最后以大量去離子水沖洗，直至流出液為中性。
準確稱取處方量的EDTA-2Na，加入適量水中，使其全部溶解，加入到精濾后的濾液中，充分攪拌，加入處方量的丙二醇，攪拌均勻再加入處方量的L-半胱氨酸，調(diào)節(jié)pH至9.2，用冰醋酸調(diào)節(jié)pH5.0，加入處方量的焦亞硫酸鈉，加水適量，加入0.1％活性炭，70℃保溫30min，過濾，為待用濃溶液；取處方量的氯化鈉加至90L、70℃的注射用水中溶解，將配好的銀杏葉濃溶液不斷攪拌下加入到氯化鈉濃溶液中，測定pH為5，加水至刻度。精濾，檢查合格后，灌裝，加膜、加塞、軋蓋，120℃、滅菌20min即得。
實施例4銀杏葉輸液制劑的組份配方見表1。
制備銀杏葉氯化鈉輸液的方法如下將銀杏葉粉碎成小塊狀，加入8倍體積的70％的乙醇溶液中，加熱提取5h，濾出提取液，藥渣再加入8倍體積的45％的乙醇加熱回流提取4h，合并5次的提取液，減壓回收乙醇至小體積。加入700ml絮凝劑攪拌，產(chǎn)生大量沉淀。離心過濾，濾液為澄明液體。用0.2ml/L的NaOH溶液調(diào)節(jié)澄清液的pH至8.5，產(chǎn)生絮狀沉淀，離心過濾，濾液用0.2ml/L HCl溶液調(diào)節(jié)pH至6.5。樹脂床由1∶1.5的D101大孔吸附樹脂和聚酰胺樹脂組成，pH為7的濾液上樣后吸附0.5h，用3倍柱床體積的去離子水沖柱，再用4倍體積的20％乙醇液去除色素，70％的乙醇解吸，收集洗脫液。減壓濃縮至基本無醇味，加入適量的硅藻土精濾3次。先用10倍體積的0.6mol/L NaOH處理樹脂床，再過渡到0.6mol/L的HCl處理，最后以大量去離子水沖洗，直至流出液為中性。
準確稱取EDTA-2Na，加入水中，使其全部溶解，加入到精濾后的濾液中，充分攪拌，加入丙二醇，攪拌均勻再加入L-半胱氨酸，調(diào)節(jié)pH至9.35，用冰醋酸調(diào)節(jié)pH6.5，加入焦亞硫酸鈉，加水適量，加入0.1％活性炭，80℃保溫20min，過濾，為待用濃溶液；取處方量的氯化鈉加至80L、80℃的注射用水中溶解，將配好的銀杏葉濃溶液加入到氯化鈉濃溶液中，測定pH為6.5，加水至刻度。精濾，檢查合格后灌裝、加膜、加塞、軋蓋，在115℃下滅菌30min即得。
實施例5銀杏葉輸液制劑的原料配比見表1，注射用水加至100L。
制備銀杏葉氯化鈉輸液的方法如下將銀杏葉粉碎成小塊狀，加入8倍體積的70％的乙醇溶液中，加熱提取4h，濾出提取液，藥渣再加入8倍體積的20％的乙醇加熱回流提取4h，合并3次的提取液，減壓回收乙醇至小體積。加入800ml絮凝劑攪拌，產(chǎn)生大量沉淀。離心過濾，濾液為澄明液體。用0.2ml/L的NaOH溶液調(diào)節(jié)澄清液的pH至9，產(chǎn)生絮狀沉淀，離心過濾，濾液用0.2ml/LHCl溶液調(diào)節(jié)pH至7。樹脂床由1∶2的D101大孔吸附樹脂和聚酰胺樹脂組成，pH為7的濾液上樣后吸附0.5h，用3倍柱床體積的去離子水沖柱，再用4倍體積的20％乙醇液去除色素，70％的乙醇解吸，收集洗脫液。減壓濃縮至基本無醇味，加入適量的硅藻土精濾2次。先用10倍體積的0.6mol/L NaOH處理樹脂床，再過渡到0.6mol/L的HCl處理，最后以大量去離子水沖洗，直至流出液為中性。
準確稱取EDTA-2Na，加入水中，使其全部溶解，加入到精濾后的濾液中，充分攪拌，加入丙二醇，攪拌均勻再加入L-半胱氨酸，調(diào)節(jié)pH至9.35，用冰醋酸調(diào)節(jié)pH6.5，加入焦亞硫酸鈉，加水適量，加入0.1％活性炭，80℃保溫20min，過濾，為待用濃溶液；取處方量的氯化鈉加至80L、80℃的注射用水中溶解，將配好的銀杏葉濃溶液加入到氯化鈉濃溶液中，測定pH為6.5，加水至刻度。精濾，檢查合格后灌裝、加膜、加塞、軋蓋，在116℃下滅菌35min即得。
權(quán)利要求
1.一種銀杏葉輸液制劑，其特征在于其原料是銀杏葉，每100ml輸液中含有銀杏葉5～15g，氯化鈉0.9g，丙二醇0.2～0.5ml，L-半胱氨酸25～45mg，焦亞硫酸鈉30～50mg，乙二胺四乙酸二鈉15～30mg。
2.銀杏葉輸液制劑的制備方法，其特征在于其原料是銀杏葉，每100ml輸液中含有銀杏葉5～15g，氯化鈉0.9g，丙二醇0.2～0.5ml，L-半胱氨酸25～45mg，焦亞硫酸鈉30～50mg，乙二胺四乙酸二鈉15～30mg；其工藝步驟如下①將銀杏葉破碎后加入濃度為40％～70％的乙醇溶液中，加熱回流提取3～6h，共提取至少2次，合并提取液，減壓回收乙醇，再加入絮凝劑沉淀除去雜質(zhì)，在上清液中用堿性溶液調(diào)節(jié)pH至8.5～9.0，濾去沉淀后濾液用酸性溶液調(diào)節(jié)pH至6～7后上大孔吸附樹脂和聚酰胺的混合樹脂，大孔吸附樹脂和聚酰胺樹脂的比例為1∶(0.3～3)，先以4～5倍的水洗柱，用低濃度(15％～25％)的乙醇洗脫后，用高濃度(65％～80％)的乙醇洗脫，收集高濃度乙醇洗脫部分；②分別用稀NaOH和HCl對混合樹脂進行處理，再以水沖洗至中性，減壓濃縮高濃度乙醇部分至無醇味，再精濾至少兩次，濾液中加入丙二醇和L-半胱氨酸，再加入乙二胺四乙酸二鈉，調(diào)節(jié)pH至4.5～6.5之間，用水稀釋后，加入0.08％～0.12％活性炭，60～80℃保溫至少20min，過濾脫炭，制備成濃溶液備用；③取氯化鈉加至60～80℃的注射用水中，加入0.08％～0.12％的活性炭，保溫至少20min，過濾，為氯化鈉濃溶液，備用；④將銀杏葉濃溶液加入到氯化鈉濃溶液中，調(diào)節(jié)pH為4.5～6.5，再用水定容，精濾，檢查合格后灌裝，再加膜、加塞、軋蓋、滅菌即得。
3.如權(quán)利要求2所述的銀杏葉輸液制劑的制備方法，其特征在于所說的絮凝劑的含量為0.5％～1％。
4.如權(quán)利要求2所述的銀杏葉輸液制劑的制備方法，其特征在于所說的大孔吸附樹脂和聚酰胺樹脂的比例為1∶1。
全文摘要
涉及一種銀杏葉氯化鈉注射液及其制備方法。其原料是銀杏葉、氯化鈉、丙二醇、L－半胱氨酸、焦亞硫酸鈉、乙二胺四乙酸二鈉。工藝為將銀杏葉加入乙醇，加熱回流提取，減壓回收乙醇，再加入絮凝劑沉淀除去雜質(zhì)，在上清液中用堿酸性溶液調(diào)節(jié)pH，上大孔吸附樹脂和聚酰胺的混合樹脂，先以水洗柱，用乙醇洗脫，收集乙醇洗脫部分；再精濾兩次，濾液中加入丙二醇、L－半胱氨酸和乙二胺四乙酸二鈉，調(diào)節(jié)pH，用水稀釋后，加入活性炭，制備成濃溶液備用；取氯化鈉加至注射用水中，為氯化鈉濃溶液，備用；將銀杏葉濃溶液加入氯化鈉濃溶液中，調(diào)節(jié)pH，再用水定容。改善制劑的澄明度；而L－半胱氨酸的使用則能起到使制劑穩(wěn)定的作用。
文檔編號A61P9/10GK1430983SQ0310362
公開日2003年7月23日 申請日期2003年1月31日 優(yōu)先權(quán)日2003年1月31日
發(fā)明者郭東宇 申請人:廈門蓬島醫(yī)藥服務(wù)有限公司