專利名稱：無成癮性止痛中成藥及其制備工藝方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及中成藥領(lǐng)域，尤其涉及止痛中成藥及其制備工藝方法領(lǐng)域。
背景技術(shù)：
國內(nèi)外現(xiàn)有的大多數(shù)止痛藥，多為西藥單體制劑，由于純度很高，藥效很快且明顯，但副作用也很明顯，如嗎啡、度冷丁、安儂痛、芬太尼、鎮(zhèn)痛新、強痛定、消痛定、美沙酮等，具有成癮性；而延胡乙素、羅通定、奈福泮、克痛寧等會對呼吸產(chǎn)生抑制作用，可引起眩暈、嘔吐、便秘，還會使血壓下降、顱壓增高；嗎啡類西藥制劑對很多種的痛疼病人如慢性阻塞性肺疾患、支氣管哮喘、肺源性心臟病、顱內(nèi)損傷、肝功能減退者、膽絞痛等均需禁用或慎用，服用受到很多限制。

發(fā)明內(nèi)容針對現(xiàn)有單體西藥鎮(zhèn)痛藥的上述缺點，本發(fā)明所要解決的技術(shù)問題之一是要提供一種不具有成癮性、沒有毒副作用、適應(yīng)癥廣的無成癮性止痛中成藥；本發(fā)明所要解決的技術(shù)問題之二是要提供一種生產(chǎn)上述無成癮性止痛中成藥的工藝方法。
為此，本發(fā)明的技術(shù)解決方案之一是一種無成癮性止痛中成藥，其特征在于所述的無成癮性止痛中成藥的有效成分是由20種嗎啡類生物堿與10種延胡索類生物堿所組成。
所述的無成癮性止痛中成藥中，嗎啡類生物堿與延胡索類生物堿的比例為1/20～1/30。
所述的無成癮性止痛中成藥中，嗎啡類生物堿與延胡索類生物堿的優(yōu)選比例為1/25。
所述的無成癮性止痛中成藥具有片劑、顆粒劑、膠囊劑、合劑、注射劑等劑型。
本發(fā)明的中成藥利用二十余種嗎啡類生物堿與十余種延胡索類生物堿的協(xié)同鎮(zhèn)痛的藥理作用，鎮(zhèn)痛效果明顯，而且經(jīng)長期臨床試用證明，本發(fā)明的藥品消除了合成單體鎮(zhèn)痛藥的成癮性，副作用小，所需服用的劑量小每次服用劑量中所含的嗎啡類生物堿量僅為4mg，遠(yuǎn)低于傳統(tǒng)西醫(yī)止痛藥的每次給藥量10mg，且效果明顯，可用于各種急、慢性痛疼，不必限制服用患者和禁忌癥，適應(yīng)癥范圍廣，充分地體現(xiàn)了我國中藥的神奇功效。
本發(fā)明的技術(shù)解決方案之二是一種制備所述的無成癮性止痛中成藥的工藝方法，主要是對中藥材采用溶劑浸泡萃取方法以提取有效成分，其特征在于所述的中藥材是延胡索原藥和罌粟殼原藥；浸泡所述的延胡索原藥的主要溶劑是酸性乙醇溶液，浸泡所述的罌粟殼原藥的主要溶劑是乙醇溶液。
所述的工藝方法包括如下步驟A)溶劑浸泡原藥，浸取液回流提取，B)合并提取液過濾，C)回收溶劑并濃縮提取液制得清膏，或進(jìn)一步加入淀粉吸濕干燥制成干浸膏，D)將兩類清膏或干浸膏配比制成各種劑型。
在步驟A中，提取所述的延胡索原藥所用的酸性乙醇溶液，是含1～3％冰醋酸、60～80％乙醇(W/W％)的溶液，溶液量為原藥重量的5～15倍，提取所述的罌粟殼原藥所用的乙醇溶液，是含50～70％乙醇(W/W％)的溶液；溶液量為原藥重量的10～20倍；步驟A應(yīng)重復(fù)進(jìn)行二次，第一次控制時間在2～4小時，第二次控制時間在1～3小時；在步驟C中，控制成品清膏的相對密度在1.25～1.50(55℃時)；此外，淀粉量與清膏量之比為0.5～1.5，在55～85℃范圍內(nèi)抽風(fēng)干燥，篩去細(xì)粉留下含水量為5％的塊狀干膏。
在步驟A中，提取所述的延胡索原藥所用的酸性乙醇溶液的濃度優(yōu)選為2％冰醋酸、70％乙醇(W/W％)的溶液，溶液量優(yōu)選為原藥重量的10倍，提取所述的罌粟殼原藥所用的乙醇溶液，優(yōu)選60％乙醇(W/W％)的溶液；溶液量為原藥重量的15倍；對步驟A，第一次控制時間優(yōu)選在3小時，第二次控制時間優(yōu)選在2小時；在步驟C中，控制成品清膏的相對密度在1.35～1.40(55℃時)；淀粉量與清膏量之比優(yōu)選為1∶1，干燥溫度優(yōu)選為60～80℃。
對于上述乙醇提取后的罌粟殼藥材還要用石灰水提取一次，對于石灰水提取后的罌粟殼藥材還要用水提取一次，兩次的提取液經(jīng)過濾濃縮，控制成品清膏相對密度在1.35～1.40的(55℃時)，合并歷次所得清膏進(jìn)入后續(xù)步驟D。
對于所述的工藝制成的任何劑型，其服用單位劑量中的嗎啡類生物堿含量不大于4mg。
上述工藝方法所利用的中藥原料普通易得，工藝流程簡單，極具市場前景。
具體實施方式以下結(jié)合具體實施例對本發(fā)明作進(jìn)一步說明。
實施例1(片劑生產(chǎn)工藝過程)，處方延胡索1500g，罌粟殼1000g，輔料適量，制成1000片制法(1)延胡索提取用含2％冰醋酸的70％乙醇(約10倍量)浸泡過液，回流提取二次，第一次3小時，第二次2小時，合并提取液，濾過，濾液回收乙醇，濃縮至相對密度1.35-1.40(55℃)的清膏，送檢。
(2)罌粟殼提取用60％乙醇(約15倍量)浸泡過液，回流提取二次，第一次3小時，第二次2小時，合并提取液，濾過，濾液回收乙醇，濃縮至相對密度1.35-1.40(55℃)的清膏，藥渣用石灰水回流提取2小時；然后，再用水回流提取2小時；合并提取液，濾過，濃縮至相對密度1.35-1.40(55℃)的清膏，將上述清膏合并，混均，送檢。
(3)延胡索干浸膏制備托盤上放適量的淀粉，加入延胡索清膏(比例約為1∶2)，60～80℃抽風(fēng)干燥至含水量為3.0～5.0％，篩除細(xì)粉，塊狀物磨成粉(60目)，得干浸膏，送檢。
(4)罌粟殼干浸膏制備與延胡索干浸膏制備方法相同。
(5)取延胡索干浸膏及罌粟殼干浸膏用95％乙醇制軟材、制粒、于60℃干燥、整粒，加適量輔料，混合均勻后，壓片，包衣，即得。
性狀本品為糖衣片或薄膜衣片。
鑒別(1)取本品細(xì)粉0.5g加入甲醇30ml，超聲處理10分鐘，濾過，濾液蒸干，殘渣加水10ml，鹽酸1滴，溶解，加乙醚提取2次，每次10ml，棄去乙醚液，水層加濃氨試液調(diào)至堿性，用乙醚提取3次，每次10ml，合并乙醚液，蒸干，殘渣加甲醇1ml使溶解，作為供試品溶液。另取延胡索對照藥材1g，同法制成對照藥材溶液。再取延胡索乙素對照品，加甲醇制成每1ml含1mg的溶液作為對照品溶液。照薄層色譜法(《中國藥典》2000版一部，附錄VI B)試驗，吸取上述三種溶液各2-3μl，分別點于同一用1％氫氧化鈉溶液制備的硅膠G薄層板上，以正己烷-氯仿-甲醇(7.5∶4∶1)為展開劑，展開，取出，晾干，置紫外燈(365nm)下檢視。供試品色譜中，在與對照藥材和對照品色譜相應(yīng)的位置上，顯相同顏色的熒光斑點。
(2)取本品細(xì)粉0.5g，加入氫氧化鈣0.5g，加水30ml，搖勻，超聲處理15分鐘，濾過，取濾液，加硫酸銨0.5g并使其溶解，用苯振搖提取2次(25、15ml)，合并苯液，用水10ml洗滌，洗液并入水層后，用氯仿-乙醇(1∶1)60ml振搖提取1次，再用氯仿-乙醇(2∶1)提取3次(45、45、15ml)，合并提取液，用水10ml與乙醇5ml的混合液洗滌后，置水浴上蒸干，殘渣加甲醇0.3ml使溶解，作為供試品溶液。另取無水嗎啡對照品10mg，置10ml量瓶中，加0.1mol/L鹽酸溶液使溶解，再加甲醇稀釋至刻度，搖勻，作為對照品溶液。照薄層色譜法(《中國藥典》2000版一部，附錄VI B)試驗，吸取上述兩種溶液各5μl，分別點于同一用2％氫氧化鈉溶液制備的硅膠G薄層板上，以甲苯-丙酮-乙醇-濃氨試液(20∶20∶3∶1)為展開劑，展開，取出，晾干，置紫外燈(365nm)下檢視。供試品色譜中，在與對照品色譜相應(yīng)的位置上，顯相同顏色的熒光斑點，再依次噴以稀碘化鉍鉀試液和亞硝酸鈉乙醇試液。日光下檢視。供試品色譜中，在與對照品色譜相應(yīng)的位置上，顯相同顏色的斑點。
檢查應(yīng)符合片劑項下有關(guān)的各項規(guī)定(《中國藥典》2000版一部，附錄I D)。
含量測定照高效液相色譜法(《中國藥典》2000版一部，附錄VD)測定。
色譜條件與系統(tǒng)適用性試驗 用十八烷硅烷鍵合硅膠為填充劑；以0.05mol/L磷酸二氫鉀水溶液-0.001mol/L庚烷磺酸鈉水溶液—乙腈(5∶5∶2)為流動相；檢測波長為240nm。理論板數(shù)按嗎啡峰計算應(yīng)不低于1000。
測定法 取本品20片，除去包衣，精密稱定，研細(xì)，精密稱取適量(約相當(dāng)于無水嗎啡10mg)，置三角燒瓶中，加5％醋酸40ml，超聲處理15分鐘，濾入50ml量瓶中，加5％醋酸稀釋至刻度，搖勻，精密量取稀釋液25ml，置三角燒瓶中，置水浴上蒸至近干，加入適量水使其溶解，濾入5ml量瓶中，加水至刻度。精密量取稀釋液0.5ml，置經(jīng)予先處理C18柱(小柱)[取固相柱一支，加甲醇—水(3∶1)混合溶劑浸泡約20分鐘后，依次加混合液10ml和水5ml各沖洗一次，用pH≈9的氨試液沖洗至流出液pH≈9]，加含20％甲醇的5％醋酸液洗脫，收集洗脫液于5ml量瓶中至刻度，搖勻作為供試品溶液，用0.45μm濾膜濾過，精密量取稀釋液10μl，注入液相色譜儀，記錄色譜圖；另精密稱取經(jīng)80℃干燥至恒重的嗎啡對照品適量，加流動相制成1ml中含0.1mg的溶液；再精密稱取經(jīng)80℃干燥至恒重的延胡索乙素對照品適量，加流動相制成1ml中含2.5mg的溶液。同法測定。按外標(biāo)法以峰面積計算樣品中嗎啡及延胡索乙素的含量。
功能與主治鎮(zhèn)痛、鎮(zhèn)靜、鎮(zhèn)咳。用于創(chuàng)傷、手術(shù)、燒傷等引起的劇痛；心肌梗塞；心源性哮喘；胃腸道、肝膽系統(tǒng)、分娩止痛、痛經(jīng)、腹痛、胃及十二指腸痛、頭痛、腰腿痛、及癌癥引起的疼痛等。
用法與用量口服，2片/次；一日三次規(guī)格每片含嗎啡2mg；延胡索乙素50mg。
貯藏密封，陰涼干爽處放置。
附1罌粟殼干膏內(nèi)控標(biāo)準(zhǔn)本品每克干膏含嗎啡(C17H19NO3)應(yīng)為9.0～11.0mg
性狀本品為棕褐色干浸膏。
鑒別取含量測定項下的供試品溶液(用0.1mol/L鹽酸溶液稀釋后的溶液)5ml，置水浴上蒸干，殘渣加甲醇0.3ml使溶解，作為供試品溶液。另取無水嗎啡對照品10mg，置10ml量瓶中，加0.1mol/L鹽酸溶液使溶解，再加甲醇稀釋至刻度，搖勻，作為對照品溶液。照薄層色譜法(《中國藥典》2000版一部，附錄VI B)試驗，吸取上述兩種溶液各5μl，分別點于同一用2％氫氧化鈉溶液制備的硅膠G薄層板上，以甲苯-丙酮-乙醇-濃氨試液(20∶20∶3∶1)為展開劑，展開，取出，晾干，置紫外燈(365nm)下檢視。供試品色譜中，在與對照品色譜相應(yīng)的位置上，顯相同顏色的熒光斑點，再依次噴以稀碘化鉍鉀試液和亞硝酸鈉乙醇試液。日光下檢視。供試品色譜中，在與對照品色譜相應(yīng)的位置上，顯相同顏色的斑點。
檢查干燥失重 取本品，在105℃干燥至恒重，減失重量不得過5.0％(《中國藥典》2000年版一部，附錄IX G)含量測定對照品溶液的制備 精密稱取在105℃干燥1小時的無水嗎啡對照品12mg，置200ml量瓶中，加0.1mol/L鹽酸溶液適量使溶解并稀釋至刻度，搖勻，即得(每1ml中含無水嗎啡60μg)。
供試品溶液的制備 取本品0.6g，精密稱定(約相當(dāng)于無水嗎啡6mg)，置100ml量瓶中，加氫氧化鈣1g，加水80ml，搖勻，超聲處理30分鐘，放置30分鐘，加水稀釋至刻度，搖勻，用干燥濾紙濾過，精密量取續(xù)濾液25ml，加硫酸銨0.5g并使其溶解，用苯振搖提取2次(25、15ml)，合并苯液，用水10ml洗滌，洗液并入水層后，用氯仿-乙醇(1∶1)60ml振搖提取1次，再用氯仿-乙醇(2∶1)提取3次(45、45、15ml)，合并提取液，用水10ml與乙醇5ml的混合液洗滌后，置水浴上蒸干，殘渣加0.1mol/L鹽酸溶液20ml使溶解(必要時加熱)，濾入25ml量瓶中，容器用少量0.1mol/L鹽酸溶液洗滌，洗液并入量并中，再加入0.1mol/L鹽酸溶液稀釋至刻度，搖勻，即得。
測定法 精密量取供試品溶液2份各5ml，分別置于甲、乙兩個具塞試管中。另精密量取對照品溶液2份各5ml，分別置于丙、丁兩個具塞試管中。于甲、丙試管中先精密加氨試液3ml，搖勻后，再精密加新制的亞硝酸鈉乙醇試液2ml，乙、丁兩管中先精密加新制的亞硝酸鈉乙醇試液2ml，輕輕搖勻，15分鐘后再精密加氨試液3ml，靜置10分鐘后，濾過，照分光光度法(《中國藥典》2000版一部，附錄V B)，分別以甲、丙溶液作空白，在420nm波長處測定乙、丁的吸收度，計算出無水嗎啡(C17H19NO3)的含量，乘以0.92，計算，即得。
附2延胡索干膏內(nèi)控標(biāo)準(zhǔn)本品每克干膏含延胡索乙素(C21H25NO4)應(yīng)為225.0～275.0mg性狀本品為棕褐色干浸膏。
鑒別取本品1g加入甲醇30ml，超聲處理10分鐘，濾過，濾液蒸干，殘渣加水10ml，鹽酸1滴，溶解，加乙醚提取2次，每次10ml，棄去乙醚液，水層加濃氨試液調(diào)至堿性，用乙醚提取3次，每次10ml，合并乙醚液，蒸干，殘渣加甲醇1ml使溶解，作為供試品溶液。另取延胡索對照藥材1g，同法制成對照藥材溶液。再取延胡索乙素對照品，加甲醇制成每1ml各含1mg的溶液作為對照品溶液。照薄層色譜法(《中國藥典》2000版一部，附錄VI B)試驗，吸取上述三種溶液各2-3μl，分別點于同一用1％氫氧化鈉溶液制備的硅膠G薄層板上，以正己烷-氯仿-甲醇(7.5∶4∶1)為展開劑，展開，取出，晾干，置紫外燈(365nm)下檢視。供試品色譜中，在與對照藥材和對照品色譜相應(yīng)的位置上，顯相同顏色的熒光斑點。
檢查干燥失重 取本品，在105℃干燥至恒重，減失重量不得過5.0％(《中國藥典》2000年版一部，附錄IX G)含量測定取本品0.25g，精密稱定(約相當(dāng)于延胡索乙索60mg)，置100ml量瓶中，加0.5％硫酸溶液振搖使其溶解并稀釋至刻度，搖勻，用干燥濾紙濾過，棄去初濾液，精密量取續(xù)濾液5ml，置100ml量瓶中，再用0.5％硫酸溶液稀釋至刻度，搖勻，照分光光度法(中國藥典2000版一部，附錄V B)，在281nm波長處測定吸收度，按C21H25NO4的吸收系數(shù)(E1％1cm)為155計算，即得。
實施例2(膠囊劑生產(chǎn)工藝過程)，處方延胡索1500g，罌粟殼1000g，輔料適量，制成1000粒制法(1)延胡索提取用含2％冰醋酸的70％乙醇(約10倍量)浸泡過液，回流提取二次，第一次3小時，第二次2小時，合并提取液，濾過，濾液回收乙醇，濃縮至相對密度1.35-1.40(55℃)的清膏，送檢。
(2)罌粟殼提取用60％乙醇(約15倍量)浸泡過液，回流提取二次，第一次3小時，第二次2小時，合并提取液，濾過，濾液回收乙醇，濃縮至相對密度1.35-1.40(55℃)的清膏，藥渣用石灰水回流提取2小時；然后，再用水回流提取2小時；合并提取液，濾過，濃縮至相對密度1.35-1.40(55℃)的清膏，將上述清膏合并，混均，送檢。
(3)延胡索干浸膏制備托盤上放適量的淀粉，加入延胡索清膏(比例約為1∶2)，60～80℃抽風(fēng)干燥至含水量為3.0～5.0％，篩除細(xì)粉，塊狀物磨成粉(60目)，得干浸膏，送檢。
(4)罌粟殼干浸膏制備與延胡索干浸膏制備方法相同。
(5)取延胡索干浸膏及罌粟殼干浸膏用95％乙醇制軟材、制粒、于60℃干燥、整粒，加1％的硬脂酸鎂，混合均勻后，填囊，即得。
性狀本品為膠囊劑，內(nèi)容物為棕色顆粒。
鑒別(1)取本品0.5g加入甲醇30ml，超聲處理10分鐘，濾過，濾液蒸干，殘渣加水溶解，加濃氨試液調(diào)至堿性，用乙醚提取3次，每次10ml，合并乙醚液，蒸干，殘渣加甲醇1ml使溶解，作為供試品溶液。另取延胡索對照藥材1g，同法制成對照藥材溶液。再取延胡索乙素對照品，加甲醇制成每1ml含1mg的溶液作為對照品溶液。照薄層色譜法(《中國藥典》2000版一部，附錄VI B)試驗，吸取上述三種溶液各2-3μl，分別點于同一用1％氫氧化鈉溶液制備的硅膠G薄層板上，以正己烷-氯仿-甲醇(7.5∶4∶1)為展開劑，展開，取出，晾干，置紫外燈(365nm)下檢視。供試品色譜中，在與對照藥材和對照品色譜相應(yīng)的位置上，顯相同顏色的熒光斑點。
(2)取本品0.5g，加入氫氧化鈣0.5g，加水30ml，搖勻，超聲處理15分鐘，濾過，取濾液，加硫酸銨0.5g并使其溶解，用苯振搖提取2次(25、15ml)，合并苯液，用水10ml洗滌，洗液并入水層后，用氯仿-乙醇(1∶1)60ml振搖提取1次，再用氯仿-乙醇(2∶1)提取3次(45、45、15ml)，合并提取液，用水10ml與乙醇5ml的混合液洗滌后，置水浴上蒸干，殘渣加甲醇0.3ml使溶解，作為供試品溶液。另取無水嗎啡對照品10mg，置10ml量瓶中，加0.1mol/L鹽酸溶液使溶解，再加甲醇稀釋至刻度，搖勻，作為對照品溶液。照薄層色譜法(《中國藥典》2000版一部，附錄VI B)試驗，吸取上述兩種溶液各5μl，分別點于同一用2％氫氧化鈉溶液制備的硅膠G薄層板上，以甲苯-丙酮-乙醇-濃氨試液(20∶20∶3∶1)為展開劑，展開，取出，晾干，置紫外燈(365nm)下檢視。供試品色譜中，在與對照品色譜相應(yīng)的位置上，顯相同顏色的熒光斑點，再依次噴以稀碘化鉍鉀試液和亞硝酸鈉乙醇試液。日光下檢視。供試品色譜中，在與對照品色譜相應(yīng)的位置上，顯相同顏色的斑點。
檢查應(yīng)符合膠囊劑項下有關(guān)的各項規(guī)定(《中國藥典》2000版一部，附錄I L)。
含量測定照高效液相色譜法(《中國藥典》2000版一部，附錄VD)測定。
色譜條件與系統(tǒng)適用性試驗 用十八烷硅烷鍵合硅膠為填充劑；以0.05mol/L磷酸二氫鉀水溶液-0.001mol/L庚烷磺酸鈉水溶液—乙腈(5∶5∶2)為流動相；檢測波長為240nm。理論板數(shù)按嗎啡峰計算應(yīng)不低于1000。
測定法 取裝量差異下的內(nèi)容物，混合均勻，精密稱取適量(約相當(dāng)于無水嗎啡10mg)，置三角燒瓶中，加5％醋酸40ml，超聲處理15分鐘，濾入50ml量瓶中，加5％醋酸稀釋至刻度，搖勻，精密量取稀釋液25ml，置三角燒瓶中，置水浴上蒸至近干，加入適量水使其溶解，濾入5ml量瓶中，加水至刻度。精密量取稀釋液0.5ml，置經(jīng)予先處理C18柱(小柱)[取固相柱一支，加甲醇—水(3∶1)混合溶劑浸泡約20分鐘后，依次加混合液10ml和水5ml各沖洗一次，用pH≈9的氨試液沖洗至流出液pH≈9]，加含20％甲醇的5％醋酸液洗脫，收集洗脫液于5ml量瓶中至刻度，搖勻作為供試品溶液，用0.45μm濾膜濾過，精密量取稀釋液10μl，注入液相色譜儀，記錄色譜圖；另精密稱取經(jīng)80℃干燥至恒重的嗎啡對照品適量，加流動相制成1ml中含0.1mg的溶液；再精密稱取經(jīng)80℃干燥至恒重的延胡索乙素對照品適量，加流動相制成1ml中含2.5mg的溶液。同法測定。按外標(biāo)法以峰面積計算樣品中嗎啡及延胡索乙素的含量。
功能與主治鎮(zhèn)痛、鎮(zhèn)靜、鎮(zhèn)咳。用于創(chuàng)傷、手術(shù)、燒傷等引起的劇痛；心肌梗塞；心源性哮喘；胃腸道、肝膽系統(tǒng)、分娩止痛、痛經(jīng)、腹痛、胃及十二指腸痛、頭痛、腰腿痛、及癌癥引起的疼痛等。
用法與用量口服，2粒/次；一日三次規(guī)格每粒含嗎啡2mg；延胡索乙素50mg。
貯藏密封，陰涼干爽處放置。
實施例3(顆粒劑生產(chǎn)工藝過程)，處方延胡索300g，罌粟殼200g，輔料適量，制成1000g制法(1)延胡索提取用含2％冰醋酸的70％乙醇(約10倍量)浸泡過液，回流提取二次，第一次3小時，第二次2小時，合并提取液，濾過，濾液回收乙醇，濃縮至相對密度1.35-1.40(55℃)的清膏，送檢。
(2)罌粟殼提取用60％乙醇(約15倍量)浸泡過液，回流提取二次，第一次3小時，第二次2小時，合并提取液，濾過，濾液回收乙醇，濃縮至相對密度1.35-1.40(55℃)的清膏，藥渣用石灰水回流提取2小時；然后，再用水回流提取2小時；合并提取液，濾過，濃縮至相對密度1.35-1.40(55℃)的清膏，將上述清膏合并，混均，送檢。
(3)合并上述二清膏，加入適量輔料，制粒，60℃干燥，整粒，制成總量為1000g，分裝，即得。
性狀本品為棕色顆粒；味甜中帶苦，或味苦(無糖型)。
鑒別(1)取本品5g加入甲醇30ml，超聲處理10分鐘，濾過，濾液蒸干，殘渣加水10ml，鹽酸1滴，溶解，加乙醚提取2次，每次10ml，棄去乙醚液，水層加濃氨試液調(diào)至堿性，用乙醚提取3次，每次10ml，合并乙醚液，蒸干，殘渣加甲醇1ml使溶解，作為供試品溶液。另取延胡索對照藥材1g，同法制成對照藥材溶液。再取延胡索乙素對照品，加甲醇制成每1ml含1mg的溶液作為對照品溶液。照薄層色譜法(《中國藥典》2000版一部，附錄VI B)試驗，吸取上述三種溶液各2-3μl，分別點于同一用1％氫氧化鈉溶液制備的硅膠G薄層板上，以正己烷-氯仿-甲醇(7.5∶4∶1)為展開劑，展開，取出，晾干，置紫外燈(365nm)下檢視。供試品色譜中，在與對照藥材和對照品色譜相應(yīng)的位置上，顯相同顏色的熒光斑點。
(2)取本品5g，加入氫氧化鈣0.5g，加水30ml，搖勻，超聲處理15分鐘，濾過，取濾液，加硫酸銨0.5g并使其溶解，用苯振搖提取2次(25、15ml)，合并苯液，用水10ml洗滌，洗液并入水層后，用氯仿-乙醇(1∶1)60ml振搖提取1次，再用氯仿-乙醇(2∶1)提取3次(45、45、15ml)，合并提取液，用水10ml與乙醇5ml的混合液洗滌后，置水浴上蒸干，殘渣加甲醇0.3ml使溶解，作為供試品溶液。另取無水嗎啡對照品10mg，置10ml量瓶中，加0.1mol/L鹽酸溶液使溶解，再加甲醇稀釋至刻度，搖勻，作為對照品溶液。照薄層色譜法(《中國藥典》2000版一部，附錄VI B)試驗，吸取上述兩種溶液各5μl，分別點于同一用2％氫氧化鈉溶液制備的硅膠G薄層板上，以甲苯-丙酮-乙醇-濃氨試液(20∶20∶3∶1)為展開劑，展開，取出，晾干，置紫外燈(365nm)下檢視。供試品色譜中，在與對照品色譜相應(yīng)的位置上，顯相同顏色的熒光斑點，再依次噴以稀碘化鉍鉀試液和亞硝酸鈉乙醇試液。日光下檢視。供試品色譜中，在與對照品色譜相應(yīng)的位置上，顯相同顏色的斑點。
檢查應(yīng)符合顆粒劑項下有關(guān)的各項規(guī)定(《中國藥典》2000版一部，附錄I C)。
含量測定照高效液相色譜法(《中國藥典》2000版一部，附錄VD)測定。
色譜條件與系統(tǒng)適用性試驗 用十八烷硅烷鍵合硅膠為填充劑；以0.05mol/L磷酸二氫鉀水溶液-0.001mol/L庚烷磺酸鈉水溶液—乙腈(5∶5∶2)為流動相；檢測波長為240nm。理論板數(shù)按嗎啡峰計算應(yīng)不低于1000。
測定法 取裝量差異下的內(nèi)容物，混合均勻，精密稱取適量(約相當(dāng)于無水嗎啡10mg)，置三角燒瓶中，加5％醋酸40ml，超聲處理15分鐘，濾入50ml量瓶中，加5％醋酸稀釋至刻度，搖勻，精密量取稀釋液25ml，置三角燒瓶中，置水浴上蒸至近干，加入適量水使其溶解，濾入5ml量瓶中，加水至刻度。精密量取稀釋液0.5ml，置經(jīng)予先處理C18柱(小柱)[取固相柱一支，加甲醇—水(3∶1)混合溶劑浸泡約20分鐘后，依次加混合液10ml和水5ml各沖洗一次，用pH≈9的氨試液沖洗至流出液pH≈9]，加含20％甲醇的5％醋酸液洗脫，收集洗脫液于5ml量瓶中至刻度，搖勻作為供試品溶液，用0.45μm濾膜濾過，精密量取稀釋液10μl，注入液相色譜儀，記錄色譜圖；另精密稱取經(jīng)80℃干燥至恒重的嗎啡對照品適量，加流動相制成1ml中含0.1mg的溶液；再精密稱取經(jīng)80℃干燥至恒重的延胡索乙素對照品適量，加流動相制成1ml中含2.5mg的溶液。同法測定。按外標(biāo)法以峰面積計算樣品中嗎啡及延胡索乙素的含量。
功能與主治鎮(zhèn)痛、鎮(zhèn)靜、鎮(zhèn)咳。用于創(chuàng)傷、手術(shù)、燒傷等引起的劇痛；心肌梗塞；心源性哮喘；胃腸道、肝膽系統(tǒng)、分娩止痛、痛經(jīng)、腹痛、胃及十二指腸痛、頭痛、腰腿痛、及癌癥引起的疼痛等。
用法與用量口服，1包/次；一日3次規(guī)格無糖5g/包.含糖10g/包，含嗎啡4mg；延胡索乙素100mg。
貯藏密封，陰涼干爽處放置。
實施例4(合劑生產(chǎn)工藝過程)，處方延胡索1500g罌粟殼1000g蔗糖適量制成1000ml制法(1)延胡索提取用含2％冰醋酸的70％乙醇(約10倍量)浸泡過液，回流提取二次，第一次3小時，第二次2小時，合并提取液，濾過，濾液回收乙醇，濃縮至相對密度1.35-1.40(55℃)的清膏，送檢。
(2)罌粟殼提取用60％乙醇(約15倍量)浸泡過液，回流提取二次，第一次3小時，第二次2小時，合并提取液，濾過，濾液回收乙醇，濃縮至相對密度1.35-1.40(55℃)的清膏，藥渣用石灰水回流提取2小時；然后，再用水回流提取2小時；合并提取液，濾過，濃縮至相對密度1.35-1.40(55℃)的清膏，將上述清膏合并，混均，送檢。
(3)取延胡索清膏適量、罌粟殼清膏適量，加純水適量，調(diào)pH值4.5～5.5，加至熱沸，加防腐劑、蔗糖適量，加純水至全量，攪拌均勻，濾過，分裝，即得。
性狀本品為棕色液體。
鑒別(1)取本品5ml，加入甲醇30ml，超聲處理10分鐘，濾過，濾液蒸干，殘渣加水10ml，鹽酸1滴，溶解，加乙醚提取2次，每次10ml，棄去乙醚液，水層加濃氨試液調(diào)至堿性，用乙醚提取3次，每次10ml，合并乙醚液，蒸干，殘渣加甲醇1ml使溶解，作為供試品溶液。另取延胡索對照藥材1g，同法制成對照藥材溶液。再取延胡索乙素對照品，加甲醇制成每1ml含1mg的溶液作為對照品溶液。照薄層色譜法(《中國藥典》2000版一部，附錄VI B)試驗，吸取上述三種溶液各2-3μl，分別點于同一用1％氫氧化鈉溶液制備的硅膠G薄層板上，以正己烷-氯仿-甲醇(7.5∶4∶1)為展開劑，展開，取出，晾干，置紫外燈(365nm)下檢視。供試品色譜中，在與對照藥材和對照品色譜相應(yīng)的位置上，顯相同顏色的熒光斑點。
(2)取本品5ml，加入氫氧化鈣0.5g，加水30ml，搖勻，超聲處理15分鐘，濾過，取濾液，加硫酸銨0.5g并使其溶解，用苯振搖提取2次(25、15ml)，合并苯液，用水10ml洗滌，洗液并入水層后，用氯仿-乙醇(1∶1)60ml振搖提取1次，再用氯仿-乙醇(2∶1)提取3次(45、45、15ml)，合并提取液，用水10ml與乙醇5ml的混合液洗滌后，置水浴上蒸干，殘渣加甲醇0.3ml使溶解，作為供試品溶液。另取無水嗎啡對照品10mg，置10ml量瓶中，加0.1mol/L鹽酸溶液使溶解，再加甲醇稀釋至刻度，搖勻，作為對照品溶液。照薄層色譜法(《中國藥典》2000版一部，附錄VI B)試驗，吸取上述兩種溶液各5μl，分別點于同一用2％氫氧化鈉溶液制備的硅膠G薄層板上，以甲苯-丙酮-乙醇-濃氨試液(20∶20∶3∶1)為展開劑，展開，取出，晾干，置紫外燈(365nm)下檢視。供試品色譜中，在與對照品色譜相應(yīng)的位置上，顯相同顏色的熒光斑點，再依次噴以稀碘化鉍鉀試液和亞硝酸鈉乙醇試液。日光下檢視。供試品色譜中，在與對照品色譜相應(yīng)的位置上，顯相同顏色的斑點。
檢查相對密度 應(yīng)不低于1.05～1.15(《中國藥典》2000版一部，附錄VII A)。
pH值 應(yīng)為4.5～5.5(《中國藥典》2000版一部，附錄VII G)。
其它 應(yīng)符合合劑項下有關(guān)的各項規(guī)定(《中國藥典》2000版一部，附錄I J)。
含量測定照高效液相色譜法(《中國藥典》2000版一部，附錄VD)測定。
色譜條件與系統(tǒng)適用性試驗 用十八烷硅烷鍵合硅膠為填充劑；以0.05mol/L磷酸二氫鉀水溶液-0.001mol/L庚烷磺酸鈉水溶液—乙腈(5∶5∶2)為流動相；檢測波長為240nm。理論板數(shù)按嗎啡峰計算應(yīng)不低于1000。
測定法 精密量取本品25ml(約相當(dāng)于無水嗎啡10mg)，置三角燒瓶中，置水浴上蒸干，加5％醋酸40ml，超聲處理15分鐘，濾入50ml量瓶中，加5％醋酸稀釋至刻度，搖勻，精密量取稀釋液25ml，置三角燒瓶中，置水浴上蒸至近干，加入適量水使其溶解，濾入5ml量瓶中，加水至刻度。精密量取稀釋液0.5ml，置經(jīng)予先處理C18柱(小柱)[取固相柱一支，加甲醇—水(3∶1)混合溶劑浸泡約20分鐘后，依次加混合液10ml和水5ml各沖洗一次，用pH≈9的氨試液沖洗至流出液pH≈9]，加含20％甲醇的5％醋酸液洗脫，收集洗脫液于5ml量瓶中至刻度，搖勻作為供試品溶液，用0.45μm濾膜濾過，精密量取稀釋液10μl，注入液相色譜儀，記錄色譜圖；另精密稱取經(jīng)80℃干燥至恒重的嗎啡對照品適量，加流動相制成1ml中含0.1mg的溶液；再精密稱取經(jīng)80℃干燥至恒重的延胡索乙素對照品適量，加流動相制成1ml中含2.5mg的溶液。同法測定。按外標(biāo)法以峰面積計算樣品中嗎啡及延胡索乙素的含量。
功能與主治鎮(zhèn)痛、鎮(zhèn)靜、鎮(zhèn)咳。用于創(chuàng)傷、手術(shù)、燒傷等引起的劇痛；心肌梗塞；心源性哮喘；胃腸道、肝膽系統(tǒng)、分娩止痛、痛經(jīng)、腹痛、胃及十二指腸痛、頭痛、腰腿痛、及癌癥引起的疼痛等。
用法與用量口服，10ml/次；一日三次規(guī)格每毫升含嗎啡0.4mg；延胡索乙素10.0mg。
貯藏密封，陰涼干爽處放置。
實施例5(注射劑生產(chǎn)工藝過程)，處方延胡索300g，罌粟殼200g，制成1000ml制法(1)延胡索提取用含2％冰醋酸的70％乙醇(約10倍量)浸泡過液，回流提取二次，第一次3小時，第二次2小時，合并提取液，濾過，濾液回收乙醇，濃縮至相對密度1.35-1.40(55℃)的清膏.清膏加10倍量酸性水，溶解，放置，濾過，分取濾液，濃縮成稠膏；再加乙醇5倍量，溶解，放置，濾過，取乙醇液，回收乙醇至稠膏[相對密度1.35～1.40(55℃)]的純制清膏，冷庫保存，抽樣檢驗，符合規(guī)定后，備用。
(2)罌粟殼提取用60％乙醇(約15倍量)浸泡過液，回流提取二次，第一次3小時，第二次2小時，合并提取液，濾過，濾液回收乙醇，濃縮至相對密度1.35-1.40(55℃)的清膏。藥渣用石灰水回流提取2小時；然后，再用水回流提取2小時；合并提取液，濾過，濃縮至相對密度1.35-1.40(55℃)的清膏，將上述清膏合并，加5倍量乙醇溶解，濾過，取乙醇液，回收乙醇至稠膏[相對密度1.35～1.40(55℃)]的純制清膏，冷庫保存，抽樣檢驗，符合規(guī)定后，備用。
(3)上述兩種純制后的清膏按一定比例，加入適量注射用水，并調(diào)整pH值，加水至全量，抽驗，化驗合格后，分裝，即得。
性狀本品為棕色澄明液體。
鑒別(1)取本品5ml，加入甲醇30ml，超聲處理10分鐘，濾過，濾液蒸干，殘渣加水10ml，鹽酸1滴，溶解，加乙醚提取2次，每次10ml，棄去乙醚液，水層加濃氨試液調(diào)至堿性，用乙醚提取3次，每次10ml，合并乙醚液，蒸干，殘渣加甲醇1ml使溶解，作為供試品溶液。另取延胡索對照藥材1g，同法制成對照藥材溶液。再取延胡索乙素對照品，加甲醇制成每1ml含1mg的溶液作為對照品溶液。照薄層色譜法(《中國藥典》2000版一部，附錄VI B)試驗，吸取上述三種溶液各2-3μl，分別點于同一用1％氫氧化鈉溶液制備的硅膠G薄層板上，以正己烷-氯仿-甲醇(7.5∶4∶1)為展開劑，展開，取出，晾干，置紫外燈(365nm)下檢視。供試品色譜中，在與對照藥材和對照品色譜相應(yīng)的位置上，顯相同顏色的熒光斑點。
(2)取本品5ml，加入氫氧化鈣0.5g，加水30ml，搖勻，超聲處理15分鐘，濾過，取濾液，加硫酸銨0.5g并使其溶解，用苯振搖提取2次(25、15ml)，合并苯液，用水10ml洗滌，洗液并入水層后，用氯仿-乙醇(1∶1)60ml振搖提取1次，再用氯仿-乙醇(2∶1)提取3次(45、45、15ml)，合并提取液，用水10ml與乙醇5ml的混合液洗滌后，置水浴上蒸干，殘渣加甲醇0.3ml使溶解，作為供試品溶液。另取無水嗎啡對照品10mg，置10ml量瓶中，加0.1mol/L鹽酸溶液使溶解，再加甲醇稀釋至刻度，搖勻，作為對照品溶液。照薄層色譜法(《中國藥典》2000版一部，附錄VI B)試驗，吸取上述兩種溶液各5μl，分別點于同一用2％氫氧化鈉溶液制備的硅膠G薄層板上，以甲苯-丙酮-乙醇-濃氨試液(20∶20∶3∶1)為展開劑，展開，取出，晾干，置紫外燈(365nm)下檢視。供試品色譜中，在與對照品色譜相應(yīng)的位置上，顯相同顏色的熒光斑點，再依次噴以稀碘化鉍鉀試液和亞硝酸鈉乙醇試液。日光下檢視。供試品色譜中，在與對照品色譜相應(yīng)的位置上，顯相同顏色的斑點。
檢查pH值 應(yīng)為4.5～6.5(《中國藥典》2000版一部，附錄VII G)。
異常毒性 取本品，加滅菌生理鹽水制成每1ml含0.1ml藥液的溶液，依法檢查(《中國藥典》2000版二部，附錄XI C)。按腹腔注射法給藥，應(yīng)符合規(guī)定。
其它 應(yīng)符合注射劑項下有關(guān)的各項規(guī)定(《中國藥典》2000版一部，附錄I U)。
含量測定照高效液相色譜法(《中國藥典》2000版一部，附錄VD)測定。
色譜條件與系統(tǒng)適用性試驗 用十八烷硅烷鍵合硅膠為填充劑；以0.05mol/L磷酸二氫鉀水溶液-0.001mol/L庚烷磺酸鈉水溶液—乙腈(5∶5∶2)為流動相；檢測波長為240nm。理論板數(shù)按嗎啡峰計算應(yīng)不低于1000。
測定法 精密量取本品25ml(約相當(dāng)于無水嗎啡10mg)，置三角燒瓶中，加5％醋酸40ml，超聲處理15分鐘，濾入50ml量瓶中，加5％醋酸稀釋至刻度，搖勻，精密量取稀釋液25ml，置三角燒瓶中，置水浴上蒸至近干，加入適量水使其溶解，濾入5ml量瓶中，加水至刻度。精密量取稀釋液0.5ml，置經(jīng)予先處理C18柱(小柱)[取固相柱一支，加甲醇—水(3∶1)混合溶劑浸泡約20分鐘后，依次加混合液10ml和水5ml各沖洗一次，用pH≈9的氨試液沖洗至流出液pH≈9]，加含20％甲醇的5％醋酸液洗脫，收集洗脫液于5ml量瓶中至刻度，搖勻作為供試品溶液，用0.45μm濾膜濾過，精密量取稀釋液10μl，注入液相色譜儀，記錄色譜圖；另精密稱取經(jīng)80℃干燥至恒重的嗎啡對照品適量，加流動相制成1ml中含0.1mg的溶液；再精密稱取經(jīng)80℃干燥至恒重的延胡索乙素對照品適量，加流動相制成1ml中含2.5mg的溶液。同法測定。按外標(biāo)法以峰面積計算樣品中嗎啡及延胡索乙素的含量。
功能與主治鎮(zhèn)痛、鎮(zhèn)靜、鎮(zhèn)咳。用于創(chuàng)傷、手術(shù)、燒傷等引起的劇痛；心肌梗塞；心源性哮喘；胃腸道、肝膽系統(tǒng)、分娩止痛、痛經(jīng)、腹痛、胃及十二指腸痛、頭痛、腰腿痛、及癌癥引起的疼痛等。
用法與用量靜注。1次10～20ml；一日二次。加入500ml 0.9％氯化鈉注射液或5％葡萄糖注射液中。
規(guī)格10ml，含嗎啡4mg；延胡索乙素100mg。
貯藏密封，陰涼干爽處放置。
權(quán)利要求
1.一種無成癮性止痛中成藥，其特征在于所述的無成癮性止痛中成藥的有效成分是由20余種嗎啡類生物堿與10余種延胡索類生物堿所組成。
2.如權(quán)利要求1所述的無成癮性止痛中成藥，其特征在于所述的無成癮性止痛中成藥中，嗎啡類生物堿與延胡索類生物堿的比例為1/20～1/30。
3.如權(quán)利要求1或2所述的無成癮性止痛中成藥，其特征在于所述的無成癮性止痛中成藥中，嗎啡類生物堿與延胡索類生物堿的優(yōu)選比例為1/25。
4.如權(quán)利要求3所述的無成癮性止痛中成藥，其特征在于所述的無成癮性止痛中成藥具有片劑、顆粒劑、膠囊劑、合劑、注射劑等劑型。
5.一種制備如權(quán)利要求1所述的無成癮性止痛中成藥的工藝方法，主要是對中藥材采用溶劑浸泡萃取方法以提取有效成分，其特征在于所述的中藥材是延胡索原藥和罌粟殼原藥；浸泡所述的延胡索原藥的主要溶劑是酸性乙醇溶液，浸泡所述的罌粟殼原藥的主要溶劑是乙醇溶液。
6.如權(quán)利要求5所述的制備無成癮性止痛中成藥的工藝方法，其特征在于所述的工藝方法包括如下步驟A)溶劑浸泡原藥，浸取液回流提取，B)合并提取液過濾，C)回收溶劑并濃縮提取液制得清膏，或進(jìn)一步加入淀粉吸濕干燥制成干浸膏，D)將兩類清膏或干浸膏配比制成各種劑型。
7.如權(quán)利要求6所述的制備無成癮性止痛中成藥的工藝方法，其特征在于在步驟A中，提取所述的延胡索原藥所用的酸性乙醇溶液，是含1～3％冰醋酸、60～80％乙醇(W/W％)的溶液，溶液量為原藥重量的5～15倍，提取所述的罌粟殼原藥所用的乙醇溶液，是含50～70％乙醇(W/W％)的溶液，溶液量為原藥重量的10～20倍；步驟A重復(fù)進(jìn)行二次，第一次控制時間在2～4小時，第二次控制時間在1～3小時；在步驟C中，控制成品清膏的相對密度在1.25～1.50(55℃時)；淀粉量與清膏量之比為0.5～1.5，在55～85℃范圍內(nèi)抽風(fēng)干燥，篩去細(xì)粉留下含水量為5％的塊狀干膏。
8.如權(quán)利要求7所述的制備無成癮性止痛中成藥的工藝方法，其特征在于在步驟A中，提取所述的延胡索原藥所用的酸性乙醇溶液的濃度優(yōu)選為2％冰醋酸、70％乙醇(W/W％)的溶液，溶液量優(yōu)選為原藥重量的10倍，提取所述的罌粟殼原藥所用的乙醇溶液，優(yōu)選60％乙醇(W/W％)的溶液；溶液量為原藥重量的15倍；對步驟A，第一次控制時間優(yōu)選在3小時，第二次控制時間優(yōu)選在2小時；在步驟C中，控制成品清膏的相對密度在1.35～1.40(55℃時)；淀粉量與清膏量之比優(yōu)選為1∶1，干燥溫度優(yōu)選為60～80℃。
9.如權(quán)利要求8所述的制備無成癮性止痛中成藥的工藝方法，其特征在于對于上述乙醇提取后的罌粟殼藥材還要用石灰水提取一次，對于石灰水提取后的罌粟殼藥材還要用水提取一次，兩次的提取液經(jīng)過濾濃縮，控制成品清膏相對密度在1.35～1.40的(55℃時)，合并歷次所得清膏進(jìn)入后續(xù)步驟D。
10.如權(quán)利要求9所述的制備無成癮性止痛中成藥的工藝方法，其特征在于對于所述的工藝制成的任何劑型，其服用單位劑量中的嗎啡類生物堿含量不大于4mg。
全文摘要
一種無成癮性止痛中成藥，其有效成分是由20余種嗎啡類生物堿與10余種延胡索類生物堿所組成。所述的無成癮性止痛中成藥中，嗎啡類生物堿與延胡索類生物堿的比例為1/20～1/30。制備所述的無成癮性止痛中成藥的工藝方法，主要是對中藥材采用溶劑浸泡萃取方法以提取有效成分，其特征在于所述的中藥材是延胡索原藥和罌粟殼原藥；浸泡所述的延胡索原藥的主要溶劑是酸性乙醇溶液，浸泡所述的罌粟殼原藥的主要溶劑是乙醇溶液。本發(fā)明的止痛中成藥不具有成癮性、沒有毒副作用、適應(yīng)癥廣。
文檔編號A61K31/485GK1446538SQ03104059
公開日2003年10月8日 申請日期2003年2月17日 優(yōu)先權(quán)日2002年11月15日
發(fā)明者石俊義 申請人:石俊義, 司徒百興