專利名稱：噻托溴銨吸入粉霧劑及其制備工藝的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及一種醫(yī)藥配制品及制備工藝，具體地說(shuō)，是一種治療慢性阻塞性肺部疾病的噻托溴銨吸入粉霧劑及其制備工藝。
背景技術(shù)：
慢性阻塞性肺部疾病(Chronic Obstructive Pulmonary Disease，COPD)是一種常見(jiàn)的、慢性漸進(jìn)性的具有氣流阻塞特征的慢性支氣管炎或肺氣腫的呼吸道疾病，常引起肺功能的嚴(yán)重惡化，最終導(dǎo)致殘疾和死亡，嚴(yán)重危害人類健康，是世界第四位死亡原因，僅次于心臟病、腦血管病和急性肺部感染。
據(jù)1997年Lancet報(bào)道，COPD是世界上第六位死因，據(jù)1998年Inpharma報(bào)道，COPD是世界上第五位死亡原因，在美國(guó)為第四位死亡原因(每年有11.2萬(wàn)人死于該病)，世界衛(wèi)生組織(WHO)預(yù)測(cè)今后30年全球死亡率會(huì)增加一倍多，預(yù)期到2020年將成為全世界第三位死亡原因。據(jù)Decision Resources(DR)公司最新研究顯示，世界7個(gè)國(guó)家(美、法、德、意、西、英、日)45歲以上人口中的COPD發(fā)病率約為4％～6％(COPD病人數(shù)從1999年3500萬(wàn)將增加至2009年的3800多萬(wàn))。我國(guó)目前COPD的發(fā)病率為3.3％～5.1％，因COPD并發(fā)其他病癥的死亡率甚高。
研究結(jié)果顯示，全球患哮喘病人數(shù)與日俱增，其年發(fā)病率以5％的速度增長(zhǎng)，哮喘發(fā)病率在4％～32％。全球約有1.53億人被診斷患有哮喘。在西方國(guó)家，約有5％成人和兒童患有哮喘。例如在英國(guó)，兒童中哮喘患者占13％，成人中占6％。美國(guó)哮喘患者人數(shù)從1980年至1996年翻了一番，近1500萬(wàn)人。特別是5歲以下的兒童發(fā)病率最高，從1980年～1994年增加160％，每30個(gè)學(xué)齡兒童中至少有2個(gè)患哮喘。據(jù)WHO統(tǒng)計(jì)，每年18萬(wàn)人以上死于哮喘。美國(guó)1998年哮喘死亡人數(shù)為14萬(wàn)人。據(jù)我國(guó)最新調(diào)查確認(rèn)，目前哮喘病患者約有2500萬(wàn)，其中兒童和老年人的發(fā)病率分別是2％～3％和1％。隨著生活條件的“現(xiàn)代化”、“西方化”、“工業(yè)化”，我國(guó)哮喘的發(fā)病率將進(jìn)一步增高。哮喘已成為人們關(guān)心的公共健康問(wèn)題，其防治已在世界范圍內(nèi)引起廣泛關(guān)注。
噻托溴銨(Tiotropium Bromide)是繼異丙托溴銨之后研制開(kāi)發(fā)的新一代抗膽堿能藥物，它是第一個(gè)通過(guò)每日一次吸入可選擇性地作用于M1、M3受體，使COPD病人的支氣管擴(kuò)張長(zhǎng)達(dá)24小時(shí)，有效發(fā)揮藥物的治療作用，而顯著持久地改善肺功能和呼吸困難癥狀。因此，使噻托溴銨發(fā)揮靶向、高效、速效、安全的治療作用，特別是在肺部阻塞性疾病的急救時(shí)即時(shí)使用便是本發(fā)明的目的。
發(fā)明目的本發(fā)明就是通過(guò)制備吸入粉霧劑(呼吸道粘膜吸收制劑)的方法，使噻托溴銨經(jīng)專用給藥裝置給藥后以干粉形式進(jìn)入呼吸道，通過(guò)呼吸道粘膜下豐富的毛細(xì)血管吸收而達(dá)到靶向、高效、速效、安全的治療目的。
由于吸入粉霧劑是在氣霧劑的基礎(chǔ)上，為克服氣霧劑的缺點(diǎn)，而應(yīng)用綜合粉體工程學(xué)的研究成果發(fā)展起來(lái)的一種新劑型。由于它使用方便，不含拋射劑，藥物呈粉狀，穩(wěn)定性好，干擾因素少，而日益受到人們的重視。粉霧劑的最大優(yōu)點(diǎn)在于使用時(shí)，病人的吸氣氣流是粉末進(jìn)入體內(nèi)的唯一動(dòng)力，故不存在協(xié)同困難，降低了藥物副作用的發(fā)生率，尤其適合老人和兒童使用；而氣霧劑吸入給藥時(shí)，即使經(jīng)過(guò)指導(dǎo)，也約有30％的病人不能正確使用。與氣霧劑及噴霧劑相比，粉霧劑具有以下一些特點(diǎn)(1)患者主動(dòng)吸入藥粉，不存在給藥協(xié)同配合困難；(2)無(wú)拋射劑氟里昂，可避免對(duì)大氣環(huán)境的污染和呼吸道刺激。(3)藥物可以膠囊或泡囊形式給藥，劑量準(zhǔn)確，無(wú)超劑量給藥危險(xiǎn)；(4)不含防腐劑及酒精等溶媒，對(duì)病變粘膜無(wú)刺激性。(5)無(wú)胃腸道降解作用；(6)無(wú)肝臟首過(guò)效應(yīng)；(7)藥物吸收迅速，給藥后起效快；(8)藥物吸收后直接進(jìn)入體循環(huán)，達(dá)到全身治療的目的；(9)患者依從性好，特別適用于需進(jìn)行長(zhǎng)期治療的病人；(10)起局部作用的藥物，給藥劑量明顯降低，毒副作用小，安全性好。

發(fā)明內(nèi)容
為達(dá)到上述目的，本發(fā)明采用如下技術(shù)方案可吸入形式是干粉，活性成份為噻托溴銨無(wú)水物，其結(jié)構(gòu)式為 本發(fā)明是將活性成分的超微粉與可藥用的載體微粉均勻混合的干粉形式，優(yōu)選含有可藥用載體，并且所述可藥用載體選自已知可用作干粉吸入組合物的載體的物質(zhì)，例如氨基酸，包括甘氨酸、門冬氨酸、丙氨酸、色氨酸、異亮氨酸、蘇氨酸、谷氨酸、苯丙氨酸、亮氨酸、胱氨酸、脯氨酸、酪氨酸、纈氨酸等。特別優(yōu)選的載體是甘氨酸。干粉可以以單劑量的形式置于干粉吸入裝置的明膠或塑料膠囊內(nèi)或泡罩內(nèi)，優(yōu)選10μg至30μg噻托溴銨單位劑量?；蛘撸煞劭梢砸詢?chǔ)庫(kù)的形式包含在多劑量干粉吸入裝置中。
干粉中的活性成分噻托溴銨可以具有最大約10μm的平均粒徑，例如0.1μm至5μm，優(yōu)選1μm至5μm。干粉中的載體通常具有最高200μm的最大粒徑，優(yōu)選最高150μm粒徑，并且通常具有10μm至100μm粒徑，優(yōu)選30μm至80μm的平均粒徑。
當(dāng)本發(fā)明的藥物是膠囊內(nèi)的含有單位劑量噻托溴銨和載體的組合物，例如用于從單個(gè)膠囊吸入器吸入的藥物組合物干粉時(shí)，膠囊可以含有10μg至30μg噻托溴銨，優(yōu)選15μg～20μg，特別是18μg的噻托溴銨以及上述的可藥用載體，可藥用載體的量為可以使每粒膠囊中干粉的總重量達(dá)到10mg至30mg，例如10mg、13mg、15mg、20mg、25mg或30mg，特別優(yōu)選13mg。
本發(fā)明通過(guò)流化床超音速氣流粉碎、高速研磨、球磨機(jī)或振動(dòng)磨中研磨或超臨界溶媒重結(jié)晶等方法將噻托溴銨和載體的粒度降至所需水平，噻托溴銨特別優(yōu)選流化床超音速氣流粉碎法，載體特別優(yōu)選高速研磨法。
所述的噻托溴銨吸入粉霧劑的制備工藝為取噻托溴銨1重量份研細(xì)過(guò)9號(hào)篩后與30至100重量份研細(xì)過(guò)9號(hào)篩的載體用逐步稀釋法混勻后，超微粉碎得到的粒度降至所需水平的超微干粉與經(jīng)高速研磨粉碎得到的粒度降至所需水平的載體微粉用等量遞增法混勻，填充3號(hào)膠囊，即得。
研究結(jié)果表明，本發(fā)明是一種具有低的胃腸生物利用度的一種N-季銨化合物，類似于異丙托銨。噻托溴銨吸入粉霧劑的藥理研究表明它是一種特殊的，高效的，競(jìng)爭(zhēng)性(可逆的)毒蕈堿拮抗劑，顯示出緩慢分離尤其是從M3-毒蕈堿受體上，這種從毒蕈堿受體的緩慢分離被認(rèn)為是對(duì)幾個(gè)體外和體內(nèi)模型中顯示的它的作用持續(xù)時(shí)間長(zhǎng)和十分穩(wěn)定的藥理作用負(fù)責(zé)。噻托溴銨吸入粉霧劑的藥理輪廓表現(xiàn)為在慢性阻塞性肺部疾病患者中的延長(zhǎng)和穩(wěn)定的抗膽堿能的擴(kuò)張作用。它是一個(gè)相當(dāng)長(zhǎng)效的抗膽堿能藥物，適于一日一次給藥，具有獨(dú)特的動(dòng)力學(xué)選擇性，從M1-和M3-受體上分離比從M2受體上更為緩慢。噻托溴銨吸入粉霧劑對(duì)慢性阻塞性肺部疾病一日一次治療是一個(gè)重要進(jìn)展，且該藥可能成為標(biāo)準(zhǔn)的抗膽堿能維持治療方法，在未來(lái)將成為治療慢性阻塞性肺部疾病患者的最廣泛使用的支氣管擴(kuò)張藥物。
下面經(jīng)過(guò)檢測(cè)說(shuō)明本發(fā)明的有益效果檢測(cè)指標(biāo)及方法1.干粉的粒徑檢測(cè)取本發(fā)明干粉，用少量無(wú)水乙醇調(diào)勻，涂于載玻片上，加蓋玻片，置電鏡下檢測(cè)。
2.干粉流動(dòng)性檢測(cè)干粉的流動(dòng)性以休止角表示，測(cè)定方法采用固定漏斗法，即將漏斗固定在適宜高度(H)，將本發(fā)明干粉置漏斗中，自然漏下成堆，直到圓錐體的尖端將要接觸到漏斗的出口為止，然后測(cè)出圓錐底面的半徑r，休止角＝arctg(H/r)。
3.干粉吸濕性檢測(cè)精密稱取本發(fā)明干粉各3份，置于20℃、相對(duì)濕度分別為92.5％的密閉容器中24小時(shí)后檢測(cè)相對(duì)增重。
4.含量均勻度檢測(cè)取本品1粒，將內(nèi)容物傾入5ml量瓶中，用流動(dòng)相超聲溶解，加流動(dòng)相稀釋至刻度，搖勻，過(guò)濾(濾膜為0.45μm)，取濾液，照含量測(cè)定項(xiàng)下的方法測(cè)定，限度為±25％，應(yīng)符合規(guī)定(中國(guó)藥典2000年版二部附錄X E)。
5.排空率檢測(cè)取本品10粒，照排空率測(cè)定法(中國(guó)藥典2000年版二部附錄I L)檢查，每粒的排空率應(yīng)不低于90％。
6.有效部位藥物沉積量檢測(cè)照有效部位藥物量測(cè)定法(中國(guó)藥典2000年版二部附錄X H)檢查，以流動(dòng)相為接受液。取本品膠囊1粒，置吸入裝置內(nèi)，用手指撳壓裝置兩側(cè)按鈕，將膠囊兩端刺破，開(kāi)啟真空泵；吸入裝置經(jīng)適宜橡膠接口與模擬喉部呈水平緊密相接，10秒鐘后取下吸入器，重新安置1粒膠囊。如此共抽吸10粒膠囊，關(guān)閉泵，拆除裝置。用空白接受液清洗導(dǎo)入下部錐形瓶的導(dǎo)管內(nèi)、外壁及墊片凸出物的表面，洗液與下層接受液合并，定容至50ml量瓶中，搖勻，過(guò)濾(濾膜為0.45μm)，取濾液，照含量測(cè)定項(xiàng)下的方法測(cè)定，并計(jì)算含量，所得結(jié)果除以10，并與標(biāo)示含量相比，即為有效部位的藥物沉積量。藥物沉積量應(yīng)不少于標(biāo)示量的10％。
噻托溴銨含量測(cè)定照高效液相色譜法(中國(guó)藥典2000年版二部附錄VD)測(cè)定。
色譜條件與系統(tǒng)適應(yīng)性試驗(yàn) 用十八烷基硅烷鍵合硅膠為填充劑，磷酸溶液(磷酸5.5ml，加水至1000ml，三乙胺調(diào)節(jié)pH至3.2)-乙腈(8020)為流動(dòng)相，檢測(cè)波長(zhǎng)238nm，理論板數(shù)按噻托溴銨峰計(jì)算應(yīng)不低于2000，主峰與各雜質(zhì)峰的分離度應(yīng)符合要求。
測(cè)定法 取本品20粒，傾出內(nèi)容物，精密稱定，求得平均裝量，精密稱取上述混合后的內(nèi)容物適量(約相當(dāng)于含噻托溴銨112.5μg)置25ml量瓶中，加流動(dòng)相適量超聲使溶解，加流動(dòng)相稀釋至刻度，搖勻，濾過(guò)(濾膜為0.45μm)，棄去初濾液，取續(xù)濾液20μl注入液相色譜儀，記錄色譜圖。另精密稱取噻托溴銨對(duì)照品約22.5mg，置100ml量瓶中，加流動(dòng)相溶解并稀釋至刻度，搖勻，精密吸取2ml，置100ml量瓶中，加流動(dòng)相稀釋至刻度，同法測(cè)定。按外標(biāo)法以峰面積計(jì)算，即得。
7.干粉對(duì)呼吸道粘膜刺激性檢測(cè)①單次給藥呼吸道粘膜刺激性試驗(yàn)取實(shí)驗(yàn)兔8只，體重為2.0-3.0Kg，試驗(yàn)時(shí)將噻托溴銨吸入粉霧劑噴入動(dòng)物口腔及咽部，每只兔噴2mg，使受試物與其粘膜接觸至少4小時(shí)，然后于24小時(shí)處死動(dòng)物，取出局部粘膜組織，觀察有無(wú)充血，紅腫等現(xiàn)象。
②重復(fù)多次給藥呼吸道粘膜刺激性試驗(yàn)取實(shí)驗(yàn)兔8只，體重為2.0-3.0Kg，試驗(yàn)時(shí)將噻托溴銨吸入粉霧劑噴入動(dòng)物口腔及咽部，每日一次，每次每兔噴2mg，連續(xù)七天，使受試物與其粘膜接觸至少4小時(shí)，末次給藥后24小時(shí)處死動(dòng)物，取出局部粘膜組織，觀察有無(wú)充血，紅腫等現(xiàn)象。
8.過(guò)敏試驗(yàn)于給藥前24小時(shí)背部?jī)蓚?cè)去毛，去毛區(qū)每側(cè)約為3×3cm，用溫水擦干凈供試驗(yàn)用，去毛時(shí)不要損傷皮膚。致敏接觸噻托溴銨吸入粉霧劑(0.2g)、陽(yáng)性對(duì)照物0.1％ 2，4-二硝基氯苯(0.2ml)、藥物載體(0.2g)分別均勻涂抹豚鼠一側(cè)去毛皮膚上，用一層油紙及兩層紗布覆蓋，再用無(wú)刺激性膠布封閉固定或敷裹，使供試品與皮膚能很好地接觸6小時(shí)，隔日致敏一次，共3次。激發(fā)致敏于末次接觸后第14天，在背部一側(cè)去毛皮膚上均勻涂抹受試藥物(0.1g)、陽(yáng)性對(duì)照物(0.1ml)、藥物載體(0.1g)，6小時(shí)后除去供試品，立即觀察，并于給藥后24、48、72小時(shí)再觀察有無(wú)過(guò)敏反應(yīng)的情況，劃分反應(yīng)級(jí)數(shù)。
檢測(cè)結(jié)果一、實(shí)例1樣品檢測(cè)結(jié)果1.干粉的粒徑噻托溴銨的粒徑為2.07μm±0.89μm。載體甘氨酸的最大粒徑為80μm，平均粒徑為50μm至75μm。
2.干粉的流動(dòng)性休止角為58°。
3.干粉的吸濕性相對(duì)增重7.5％。
4.含量均勻度±12.3％。
5.排空率98.6％。
6.有效部位藥物沉積量20.6％。
7.對(duì)呼吸道粘膜的刺激性未見(jiàn)明顯刺激作用。
8.過(guò)敏試驗(yàn)未見(jiàn)明顯過(guò)敏反應(yīng)。
二、實(shí)例2樣品檢測(cè)結(jié)果1.干粉的粒徑噻托溴銨的粒徑為3.12μm±0.75μm。載體甘氨酸的最大粒徑為150μm，平均粒徑為70μm至135μm。
2.干粉的流動(dòng)性休止角為52°。
3.干粉的吸濕性相對(duì)增重6.5％。
4.含量均勻度±15.3％。
5.排空率96.2％。
6.有效部位藥物沉積量17.5％。
7.對(duì)呼吸道粘膜的刺激性未見(jiàn)明顯刺激作用。
8.過(guò)敏試驗(yàn)未見(jiàn)明顯過(guò)敏反應(yīng)。
三、實(shí)例3樣品檢測(cè)結(jié)果1.干粉的粒徑噻托溴銨的粒徑為2.62μm±0.56μm。載體甘氨酸的最大粒徑為200μm，平均粒徑為100μm至190μm。
2.干粉的流動(dòng)性休止角為49°。
3.干粉的吸濕性相對(duì)增重7.8％。
4.含量均勻度±16.5％。
5.排空率95.7％。
6.有效部位藥物沉積量14.3％。
7.對(duì)呼吸道粘膜的刺激性未見(jiàn)明顯刺激作用。
8.過(guò)敏試驗(yàn)未見(jiàn)明顯過(guò)敏反應(yīng)。
以上檢測(cè)結(jié)果表明，本發(fā)明具有靶向、高效、速效、安全的優(yōu)點(diǎn)。
具體實(shí)施例方式
一、實(shí)例1噻托溴銨(C19H22BrNO4S2) 18mg甘氨酸 13g灌裝成 1000粒3號(hào)膠囊二、實(shí)例2噻托溴銨(C19H22BrNO4S2) 18mg甘氨酸 10g灌裝成 1000粒3號(hào)膠囊三、實(shí)例3噻托溴銨(C19H22BrNO4S2) 18mg甘氨酸 20g灌裝成 1000粒3號(hào)膠囊上述實(shí)例中吸入粉霧劑的制備工藝取1重量份噻托溴銨研細(xì)過(guò)9號(hào)篩后與75重量份研細(xì)過(guò)9號(hào)篩的甘氨酸用逐步稀釋法混勻后，置流化床超音速氣流粉碎機(jī)中粉碎得到的粒徑為1μm至5μm的超微干粉與經(jīng)高速研磨粉碎得到的最大粒徑小于200μm的甘氨酸載體用等量遞增法混勻，填充3號(hào)膠囊，即得。
權(quán)利要求
1.噻托溴銨吸入粉霧劑，其特征在于以單劑量10μg至30μg、粒徑為1μm至5μm的噻托溴銨超微粉與10mg至30mg、粒徑為30μm至80μm的藥用載體充分混勻后填充膠囊制備而成的須經(jīng)專用給藥裝置給藥后以干粉形式進(jìn)入呼吸道的粘膜吸收制劑。
2.根據(jù)權(quán)利要求1所述的噻托溴銨吸入粉霧劑，其特征在于噻托溴銨為無(wú)水物，其結(jié)構(gòu)式為
3.根據(jù)權(quán)利要求1所述的噻托溴銨吸入粉霧劑，其特征在于噻托溴銨可通過(guò)流化床超音速氣流粉碎機(jī)、球磨或振動(dòng)磨中研磨或超臨界溶媒重結(jié)晶等方法制備粒徑為1μm至5μm的超微粉。
4.根據(jù)權(quán)利要求1所述的噻托溴銨吸入粉霧劑，其特征在于藥用載體為氨基酸，例如甘氨酸、門冬氨酸、丙氨酸、色氨酸、異亮氨酸、蘇氨基、谷氨酸、苯丙氨酸、亮氨酸、胱氨酸、脯氨酸、酪氨酸、纈氨酸。
5.根據(jù)權(quán)利要求1所述的噻托溴銨吸入粉霧劑，其特征在于載體可通過(guò)流化床超音速氣流粉碎機(jī)、高速研磨、球磨或振動(dòng)磨中研磨或溶媒重結(jié)晶等方法制備粒徑為30μm至80μm的微粉。
6.根據(jù)權(quán)利要求1所述的噻托溴銨吸入粉霧劑，其特征在于藥物一載體混勻的干粉可以單劑量的形式置于干粉吸入裝置的明膠或塑料膠囊內(nèi)或泡罩內(nèi)，或以儲(chǔ)庫(kù)的形式包含在多劑量干粉吸入裝置中。
7.一種權(quán)利要求1所述的噻托溴銨吸入粉霧劑的制備工藝，其特征在于取1重量份噻托溴銨研細(xì)過(guò)9號(hào)篩后與75重量份研細(xì)過(guò)9號(hào)篩的載體用逐步稀釋法混勻后置流化床超音速粉碎機(jī)中粉碎得到的粒徑為1μm和5μm的超微粉與經(jīng)高速研磨粉碎得到的粒徑為30μm至80μm的載體微粉用等量遞增法充分混勻后，填充3號(hào)膠囊。
全文摘要
本發(fā)明涉及噻托溴銨吸入粉霧劑及其制備工藝，該制劑是以單劑量含量為10μg至30μg、粒徑為1μm至5μm的噻托溴銨無(wú)水物超微粉與10mg至30mg、平均粒徑為30μm至80μm的氨基酸類藥用載體微粉，例如甘氨酸充分混勻后填充膠囊制備而成的須經(jīng)專用給藥裝置給藥后以干粉形式進(jìn)入呼吸道的粘膜吸收制劑，可使藥物發(fā)揮靶向、高效、速效、安全的治療作用同時(shí)又具有使用、攜帶方便，患者依從性好，劑量準(zhǔn)確，無(wú)超劑量給藥危險(xiǎn)，對(duì)粘膜無(wú)刺激性，不含防腐劑及有機(jī)溶媒，無(wú)胃腸道降解作用，無(wú)肝臟首過(guò)效應(yīng)等優(yōu)點(diǎn)。
文檔編號(hào)A61P11/00GK1439362SQ0310512
公開(kāi)日2003年9月3日 申請(qǐng)日期2003年3月5日 優(yōu)先權(quán)日2003年3月5日
發(fā)明者彭紅, 許軍, 錢進(jìn), 李平, 劉智, 陶騰峰, 劉孝樂(lè) 申請(qǐng)人:南昌弘益科技有限公司