專利名稱：甲磺酸帕珠沙星眼膏劑及其制造工藝——抗感染的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及一種醫(yī)藥配制品及其制備工藝，具體地說一種喹諾酮類抗生素甲磺酸帕珠沙星眼膏劑及制備工藝。
背景技術(shù)：
喹諾酮類藥物是一類較新的合成抗菌藥，它和其它抗菌藥的作用不同，它以細(xì)菌的DNA為作用靶，通過阻礙DNA拓?fù)洚悩?gòu)酶II和IV發(fā)揮作用使細(xì)菌DNA無法形成超螺旋，進(jìn)一步造成染色體的不可逆損害，導(dǎo)致細(xì)菌細(xì)胞無法分裂繁殖。它對細(xì)菌具有選擇性毒性作用。細(xì)菌對許多抗生素的耐藥性可因質(zhì)粒傳導(dǎo)而廣泛傳播，但喹諾酮類藥物不易受質(zhì)粒傳導(dǎo)耐藥性的影響，因而與許多抗菌藥物間無交叉耐藥性。喹諾酮類藥物的抗菌譜在不斷拓寬，從單一抗革蘭氏陰性菌的窄譜發(fā)展到抗革蘭氏陰性和陽性菌、厭氧菌、分支桿菌、軍團(tuán)菌、支原體和衣原體的超廣譜，確立了它們在抗感染藥物中的主導(dǎo)地位。
在當(dāng)今國際市場上，喹諾酮類在抗菌藥物市場中的份額正以驚人的速度增長。1985年世界喹諾酮類銷售額僅1.04億美元，1988年上升至10億美元，1992年達(dá)到22億美元，1996年升到60億美元，令業(yè)內(nèi)人士刮目相看。第二代氟喹諾酮代表產(chǎn)品諾氟沙星、氧氟沙星、環(huán)丙沙星等，其綜合臨床療效對革蘭氏陰性菌來講，達(dá)到了第一代、第二代頭孢菌素的效果。其中環(huán)丙沙星的抗菌活性最強(qiáng)，最受臨床青睞，1990年全球銷售額即達(dá)8億美元，位居所有抗感染藥物的第二位，在之后幾年內(nèi)，環(huán)丙沙星仍保持暢銷，年銷售額達(dá)15億美元。90年代上市的第三代新型氟喹諾酮代表產(chǎn)品司帕沙星、那氟沙星、左氧氟沙星、格帕沙星和阿拉沙星等，其抗菌譜擴(kuò)大到抗革蘭氏陽性及陰性菌、衣原體、支原體及細(xì)胞內(nèi)致病菌，抗菌活性也大大提高，同時(shí)藥代動力學(xué)及安全性也有很大的改善，綜合臨床療效達(dá)到或超過第三代頭孢菌素的效果。其中左氧氟沙星最優(yōu)，并得到了廣泛應(yīng)用，據(jù)日本國內(nèi)統(tǒng)計(jì)，1988年左氧氟沙星年銷售240億日元，位居所有處方藥第四位，抗感染藥物第一位，這是喹諾酮藥物發(fā)展史上的一個(gè)里程碑。
我國14城市2001年上半年樣本醫(yī)院的統(tǒng)計(jì)數(shù)據(jù)顯示抗感染藥占購藥總額的29.54％，其中喹諾酮類藥物占抗感染藥總額的14.89％，位居第三位，居前2位的頭孢類和青霉素類下降趨勢明顯，而喹諾酮類的增勢強(qiáng)勁，逼近青霉素類藥品的份額。喹諾酮類藥物是當(dāng)前抗感染藥的研發(fā)熱點(diǎn)，此類藥物同許多抗菌藥物間無交叉耐藥性，此特點(diǎn)有利用它的推廣應(yīng)用；目前市場上銷售額最高的三個(gè)喹諾酮類藥物-左旋氧氟沙星、氧氟沙星、環(huán)丙沙星屬于第三代。
第四代最新喹諾酮類藥物如加替沙星(Gatifloxacin)、克林沙星(Clinafloxacin)、帕珠沙星(Pazufloxacin)和羅氟沙星-(Noxlfloxacin)等，其結(jié)構(gòu)和藥理特性又有了極大改善。甲磺酸帕珠沙星(PazufloxacinMesilate，T-3762)的研制開發(fā)顯示出以下優(yōu)點(diǎn)1、很高的血藥濃度和良好的組織移行性，還具有可與β-內(nèi)酰胺系類藥物相匹敵的臨床效果和安全性，可作為注射用抗生素藥物使用。
2、廣泛的適應(yīng)癥范圍，對輕度～重度感染癥表現(xiàn)優(yōu)越的臨床效果。除對各種感染病癥表現(xiàn)出良好的臨床效果外，甲磺酸帕珠沙星還具有較低的中樞神經(jīng)作用，臨床副作用發(fā)生率也較低。
3、對各種細(xì)菌感染性疾病曾用其他藥物無效者甲磺酸帕珠沙星也有較好的療效，具有廣闊抗菌譜和強(qiáng)大抗菌效力，而且因和β-內(nèi)酰胺類及氨基糖苷類藥物的作用機(jī)制不同，還可以這些抗生素?zé)o效時(shí)發(fā)揮效果。
1.抗菌活性(1)體外抗菌活性甲磺酸帕珠沙星對臨床分離菌的體外活性，并與氧氟沙星、環(huán)丙沙星、IPM、CAZ、GM和MINO作對照。在革蘭氏陽性菌中，甲磺酸帕珠沙星對金葡菌和表葡菌的MIC90為0.25-4μg/ml，而對耐甲氧西林的金葡菌的活性(MIC9016μg/ml)優(yōu)于所有對照藥。對包括腸桿菌科和耐IPM及耐GM的綠膿桿菌在內(nèi)的革蘭氏陰性菌的活性與環(huán)丙沙星相當(dāng)，優(yōu)于其它對照藥。
甲磺酸帕珠沙星對臨床分離的厭氧菌(1994-1997)的體外活性，并與托氟沙星、環(huán)丙沙星、IPM和CAZ作對照。甲磺酸帕珠沙星的活性弱于托氟沙星和IPM，與環(huán)丙沙星和CAZ相當(dāng)，其中僅對某些菌的活性優(yōu)于CAZ。甲磺酸帕珠沙星對Clostridium perfringens、Fusobaterium nucleatum和某些消化鏈球菌，Porphyromonas spp.，某些Prevotella，痤瘡丙酸桿菌表現(xiàn)出良好的抗菌活性，濃度為1.56μg/ml時(shí)，可抑制厭氧菌的90％，但對脆弱擬桿菌和prevotella bivia的活性較弱，即使?jié)舛雀哌_(dá)6.25μg/ml，也僅能抑制此2菌的50％。
甲磺酸帕珠沙星對婦產(chǎn)科臨床分離菌的體外活性研究結(jié)果表明，對無乳鏈球菌、gardnerella Vaginalis、大腸桿菌、綠膿桿菌、Peptostreptococcusmagnus、脆弱擬桿菌和prevotella bivia的MIC50分別為3.13、6.25、0.025、0.78、6.25、6.25和12.5μg/ml；對無乳鏈球菌、gardnerella Vaginalis、大腸桿菌、綠膿桿菌、Peptostreptococcus magnus、脆弱擬桿菌和prevotellabivia的MIC90分別為3.13、6.25、0.10、12.5、25、12.5和25μg/ml。由此說明，甲磺酸帕珠沙星與另一種對厭氧菌具有相對活性的抗菌劑配伍用藥可治療婦產(chǎn)科感染。
甲磺酸帕珠沙星的體外研究結(jié)果還表明其體外活性與環(huán)丙沙星和左氟沙星幾乎相當(dāng)，與非腸道用藥β-內(nèi)酰胺抗菌劑、IPM、flomoxef(FMOX)和ceftazidime(CAZ)無交叉耐藥性。
將甲磺酸帕珠沙星與CAZ、IPM、GM和環(huán)丙沙星進(jìn)行體外抗菌活性對照試驗(yàn)，結(jié)果表明，甲磺酸帕珠沙星對革蘭氏陰性菌和陽性菌的抗菌譜比CAZ和GM寬，與IPM和環(huán)丙沙星相似。對臨床分離的革蘭氏陽性鏈球菌的M1C90為3.13μg/ml，弱于IPM和環(huán)丙沙星，而對喹諾酮敏感性的鏈球菌和腸球菌的MIC90為0.2-6.25μg/ml，強(qiáng)于CAZ。甲磺酸帕珠沙星對包括耐cephem的腸桿菌和耐CAZ、IPM、GM的綠膿桿菌在內(nèi)的革蘭氏陰性菌的MIC90為0.025-50μg/ml。由此說明，甲磺酸帕珠沙星對幾乎所有革蘭氏陰性菌的活性強(qiáng)于CAZ，IPM和GM。
(2)體內(nèi)抗菌活性一項(xiàng)對由包括MRSA、耐IPM和GM的綠膿桿菌在內(nèi)的革蘭氏陽性菌和陰性菌引起的小鼠系統(tǒng)感染的保護(hù)作用顯示，甲磺酸帕珠沙星也可用于治療小鼠的肺部感染和尿道感染。
表1.甲磺酸帕珠沙星、環(huán)丙沙星和左氟沙星對臨床分離菌的體外抗菌活性比較試驗(yàn)結(jié)果(M1C90，ug/ml)細(xì)菌(株) 環(huán)丙沙星 甲磺酸帕珠沙星左氧氟沙星金葡菌(64) 12.5 25＞100金葡菌(37) 3.13 3.13 6.25金葡菌(21) 25 50＞100表葡菌(45) 3.13 3.133.13表葡菌(32) 25 2550化膿性鏈球菌(34)3.13 0.780.78肺炎鏈球菌(26) 3.13 1.561.56糞腸球菌(27)3.13 1.561.56E.faecalis(27) 6.25 251.56E.avium(27) 6.25 3.131.56大腸桿菌0.20 0.200.10費(fèi)氏檸檬酸桿菌(34) 0.20 0.390.10肺炎桿菌(39)0.05 0.100.10腸道陰溝桿菌(38)0.10 0.200.10腸道產(chǎn)生桿菌(36)0.05 0.100.05粒質(zhì)沙雷氏菌(37)6.25 12.512.5奇異變形桿菌(33)0.05 0.200.10普通變形桿菌(36)0.025 0.100.05摩根氏菌(36)0.013 0.100.013雷極氏氏變形桿菌(27)3.13 12.525綠膿桿菌(57)100 ＞100100綠膿桿菌(30)6.25 256.25乙酸鈣不動桿菌(28) 0.78 0.780.78流感嗜血桿菌(47)0.025 0.050.05粘膜炎微球菌(36)0.10 0.100.10淋病奈瑟氏菌(24)0.025 0.050.013
(3)抗菌后效應(yīng)甲磺酸帕珠沙星，環(huán)丙沙星，GM，IPM和CAZ對肺炎桿菌3K-25的PAE分別為2.96h，1.73h，1.23h，0.380h和0.103h，對綠膿桿菌KU-1的PAE分別為2.85h，2.09h，1.731.83h和0.0286h。由此可見，甲磺酸帕珠沙星的PAE優(yōu)于所有對照藥。
甲磺酸帕珠沙星對大腸桿菌和綠膿桿菌的PAE取決于濃度和處理時(shí)間，而濃度因素更為重要。一般說來，處理時(shí)間相同時(shí)，濃度越大，其PAE越長。
2.藥代動力學(xué)(1)動物藥代動力學(xué)小鼠、大鼠、家兔和狗單次靜注甲磺酸帕珠沙星的藥物動力學(xué)研究結(jié)果表明，如單次靜注本品5min時(shí)血藥濃度為4.77-6.83μg/ml，由此說明，其血藥濃度無明顯種屬差異。大鼠試驗(yàn)顯示，甲磺酸帕珠沙星可迅速分布于除腦組織外的各組織中(主要分布于腎中，在其它組織中的濃度與血藥濃度相當(dāng))。主要由尿中以原藥排泄，如對小鼠、大鼠、家兔和狗單次靜注本品后24h尿回收率分別為44.7％、74.3％、54.9％和56.6％。而24h大鼠膽汁中原藥回收率僅2.2％。對大鼠進(jìn)行的劑量(5-100mg/kg)相關(guān)試驗(yàn)說明，其AUC與劑量成線性關(guān)系，而尿中回收率與劑量大小幾乎無關(guān)。多次用藥(2次/日，6天)與單次用藥時(shí)的血藥濃度和尿中回收率無明顯差異。其主要藥物動力學(xué)參數(shù)見表2。
表2.動物靜注甲磺酸帕珠沙星的主要藥代動力學(xué)參數(shù)(劑量5mg/kg)

大鼠、小鼠給以14C標(biāo)記甲磺酸帕珠沙星5mg/kg單次及反復(fù)靜注后其血濃度、分布及排泄結(jié)果大鼠、小鼠單次靜注全身總清除率分別為1.03、1.211/h/kg，分布容積分別為1.25、0.991/kg，血液中放射物濃度變化呈雙相變化，消失相的半衰期分別為1.49小時(shí)、1.91小時(shí)；大鼠、小鼠主要排泄途徑都是腎臟，大鼠約77％、小鼠約68％經(jīng)尿液排出，剩余由糞便排出，大鼠膽汁排泄率約為18％；臟器及組織內(nèi)濃度是腎臟、肝臟為最高，其它則全身廣泛分布，但轉(zhuǎn)移到大腦、脊髓者甚少；哺乳雌性大鼠給藥后，其乳汁中轉(zhuǎn)移發(fā)現(xiàn)有更高濃度的放射物(與血中濃度比為1.5-3.2)；妊娠第20、21日雌性大鼠給藥后放射物通過胎盤轉(zhuǎn)移進(jìn)胎兒體內(nèi)(與母體血漿濃度比為0.2-0.8)，胎兒藥物濃度比母體血中濃度變化稍晚一些；大鼠每日1次反復(fù)靜注10天后排泄情況沒有變化，藥物迅速被排泄體內(nèi)未見殘留；大鼠每日1次反復(fù)給藥10天后，體內(nèi)分布與單次給藥幾乎一樣未見藥物蓄積的臟器、組織。小鼠給以14C標(biāo)記物(帕珠沙星為5mg/kg)給藥后尿液中多為葡萄糖醛酸結(jié)合物；大鼠幾乎大部分為未代謝的原藥直接排泄在尿中；大鼠排泄于膽汁中的未變化原藥非常少；動物除主要代謝產(chǎn)物為葡萄糖醛酸結(jié)合物外，還有葡萄糖加合物-帕珠沙星M1，家兔、猴還檢出氧化的帕珠沙星M2及帕珠沙星M3，猴中這些氧化物較多；人靜注甲磺酸帕珠沙星(含帕珠沙星為400mg)后大部分排泄尿中，給藥量約94％為未變化原藥，剩余5.7％為葡萄糖醛酸結(jié)合物，此外還有微量的帕珠沙星M2及帕珠沙星M3；人反復(fù)靜注甲磺酸帕珠沙星(含帕珠沙星300mg，每日2次，連續(xù)5日)主要代謝物為葡萄糖醛酸結(jié)合物的排泄率與單次給藥沒有差異。
(2)人體藥代動力學(xué)健康志愿者單劑靜脈滴注甲磺酸帕珠沙星50、100、200、400和500mg，多劑靜脈滴注300和500mg/2日/天和500mg/3日/天，持續(xù)5天。
在單劑給藥時(shí)，5種劑量的Cmax(30min滴注完時(shí))分別為1.28、2.68、4.61、9.93和11.0μg/ml，T1/2為1.74-1.88h，Cmax和AUC與劑量呈線性關(guān)系。主要由尿中排泄，24h中排泄約為劑量的89.5-93.3％排泄率與劑量幾乎無關(guān)。多劑用藥時(shí)，血藥濃度最大值出現(xiàn)在第一天，尿排泄率未見增大。靜脈滴注時(shí)間為60min的Cmax是靜脈滴注時(shí)間為30min的80％。單劑1000mg未出現(xiàn)安全性問題。與丙磺舒配伍用藥時(shí)，其血漿半衰期延長，而尿排泄率降低。甲磺酸帕珠沙星的藥代動力學(xué)、抗菌活性和臨床試驗(yàn)證明，甲磺酸帕珠沙星不存在安全性問題。
表3 甲磺酸帕珠沙星健康志愿者單劑靜注的藥代動力學(xué)參數(shù)

(3)高齡腎功能損傷患者藥代動力學(xué)對7名老年患者(71-88歲)中研究了甲磺酸帕珠沙星的藥代動力學(xué)，根據(jù)肌酸肝的清除率(Ccr)將患者分為三組，點(diǎn)注甲磺酸帕珠沙星(30min滴完)，結(jié)果顯示(表3)，點(diǎn)注完畢即達(dá)Cmax；重度腎功能損傷患者的血藥濃度的降低速度小于中度腎功能患者；存在與腎功能損傷程度相關(guān)的T1/2延長，AUC減少和尿中排泄的減少。
腎功能減退的患者甲磺酸帕珠沙星清除率下降，消除半衰期延長，為避免藥物蓄積，應(yīng)進(jìn)行劑量調(diào)整。血液透析和連續(xù)腹膜透析不能從體內(nèi)排除甲磺酸帕珠沙星。
表4.甲磺酸帕珠沙星高齡腎功能損傷患者單劑量點(diǎn)注(300mg)的藥代動力學(xué)參數(shù)

3.毒理學(xué)(1)急性毒性大鼠、狗和猴單劑靜注甲磺酸帕珠沙星，結(jié)果顯示，其LD50分別為260-391、260-521和260-520mg/kg。
(2)長期毒性大鼠連續(xù)3月靜注甲磺酸帕珠沙星，每日1次，劑量分別為4、，13、，39和130mg/kg的長期毒性試驗(yàn)結(jié)果表明，甲磺酸帕珠沙星對大鼠的無毒害(關(guān)節(jié)軟骨無異常)劑量為13mg/kg。
雌、雄cynomolgus猴連續(xù)13周靜注甲磺酸帕珠沙星，每日1次，劑量分別為26、52和104mg/kg的長期毒性和4周回復(fù)性試驗(yàn)結(jié)果表明，甲磺酸帕珠沙星對雌、雄cynomolgus猴的無毒害劑量＞104mg/kg。
(3)生殖毒性大鼠在器官發(fā)育期(妊娠第7-17天期間)靜注甲磺酸帕珠沙星對其生殖發(fā)育影響的研究結(jié)果表明，甲磺酸帕珠沙星對親代大鼠的一般毒性、生殖毒性和對胎兒發(fā)育的無毒害劑量均為156mg/kg。
4.臨床研究甲磺酸帕珠沙星在內(nèi)科領(lǐng)域的臨床療效和細(xì)菌學(xué)療效以及安全性評價(jià)結(jié)果表明，對呼吸道感染的臨床總有效率75.1％(181/241)，細(xì)菌總清除率分別為69.2％(72/104)，其中對慢性呼吸道感染的有效率為76.1％(67/88)，對肺炎/肺化膿的有效率為75.7％(109/144)，不良反應(yīng)發(fā)生率為4.0％，實(shí)驗(yàn)室檢查異常率為14.3％。
甲磺酸帕珠沙星治療復(fù)雜性尿路感染的臨床總有效率為78.7％，對革蘭氏陰性菌和陽性菌的總清除率分別為79.3％85.9％，不良反應(yīng)發(fā)生率為1.1％，實(shí)驗(yàn)室檢查異常率為8.0％。
外科學(xué)領(lǐng)域?qū)谆撬崤林樯承堑寞熜Ш徒M織濃度分布研究結(jié)果表明，甲磺酸帕珠沙星對腹腔內(nèi)感染、膽道感染、創(chuàng)傷感染和術(shù)后肺炎的臨床有效率分別為78.3％(18/23)、86.7％(13/15)、73.7％(14/19)和86.7％(13/15)，對敗血癥(2例)、蜂窩織炎(1例)、骨髓炎(1例)和肛門周圍膿腫(1例)均為顯效，總有效率為81.8％(63/77)。對混合菌(含綠膿桿菌)感染的有效率為80.0％(12/15)。未出現(xiàn)不良反應(yīng)，實(shí)驗(yàn)室檢查異常率為12.5％(10/80)。
婦產(chǎn)科領(lǐng)域?qū)谆撬崤林樯承堑寞熜Ш驮诟鼓ず笄粷B出液中的濃度分布研究結(jié)果表明，對5名子宮摘除婦女點(diǎn)注甲磺酸帕珠沙星(點(diǎn)注時(shí)間30min)，結(jié)果表明，甲磺酸帕珠沙星在血清和腹膜后腔滲出液中達(dá)峰時(shí)間分別為點(diǎn)注完后15-30min和1.5-2.5h，而在二者中的最高平均濃度分別為20.89和6.98μg/ml。甲磺酸帕珠沙星對腹膜后腔炎的有效率為100％(5/5其中顯效1例，有效4例)，臨床分離菌的清除率為87.5％(7/8)，未出現(xiàn)不良反應(yīng)，實(shí)驗(yàn)室檢查未見異常。研究結(jié)果表明，每日劑量600mg或1000mg即可有效治療婦產(chǎn)科感染。
靜注甲磺酸帕珠沙星對復(fù)雜性尿路感染的臨床療效和安全性。總數(shù)179例，可評價(jià)療效150例，其中一次300mg，每日二次，49例；一次500mg，一日二次，100例；一次500mg，一日三次，1例，療程為5天。治療結(jié)果表明，顯效率37.3％(56/150)，有效率41.3％(62/150)，總有效率78.7％(118/150)。按病種分的有效率分別為腎盂腎炎75.9％(44/58)，膀胱炎80.4％(74/92)。按給藥量分的有效率分別為一日二次，一次300mg者，81.6％(40/49)；一日二次，一次500mg者，77.0％(77/100)；一次500mg，一日三次者100％(1/1)。其細(xì)菌學(xué)療效如下細(xì)菌總清除率85.9％(201/234)，其中對G+菌為79.3％(88/111)，對G-菌為91.9％(113/123)。用于評價(jià)副作用的179例中有2例出現(xiàn)可能與藥物相關(guān)的副作用，1例為中度腹瀉，另1例為輕度嘔吐和惡心與中度的腹瀉兼有之，2例均為高齡患者(71歲和81歲)，副作用發(fā)生率1.1％(2/179)。試驗(yàn)室檢查異常出現(xiàn)率8％(13/163)，主要是輕到中度的轉(zhuǎn)氨酶升高和嗜酸性細(xì)胞增加，這種升高或增加與劑量有相關(guān)性趨勢。
靜注甲磺酸帕珠沙星在治療呼吸道感染方面的療效和安全性?？倲?shù)278例，可用于療效評價(jià)241例，用藥劑量絕大部分為一日600mg(分二次)和一日1000mg(分二次)，兩者共計(jì)232例，占96.3％(232/241)，個(gè)別病例為一日900mg(分三次)或1500mg(分三次)，或一日一次300mg或一日一次500mg，療程3-14天。治療結(jié)果表明，顯效率17.8％(43/241)，有效率57.3％(138/241)，總有效率為75.1％(181/241)，其中慢性呼吸道感染有效率為76.1％(67/88)，肺炎和肺化膿有效率為75.7％(109/144)。在241例中，有60例為使用其它抗菌劑(包括β-內(nèi)酰胺和喹諾酮類)治療失敗的病例，在使用甲磺酸帕珠沙星后，顯效率為10.0％(6/60)，有效率為53.3％(32/60)，總有效率為63.3％(38/60)。按使用劑量分，一日600mg(分二次)，總有效率為74.2％(49/66)；一日1000mg(分二次)，總有效率為74.7％(124/166)，二者無顯著性差異。細(xì)菌學(xué)療效結(jié)果如下陰轉(zhuǎn)率為69.2％(72/104)，其中G+菌單獨(dú)感染的陰轉(zhuǎn)率為82.9％(29/35)，G-菌單獨(dú)感染的陰轉(zhuǎn)率為67.3％(37/55)，復(fù)合感染的陰轉(zhuǎn)率為42.9％(6/14)。G+菌的清除率為77.6％(38/49)，G-菌的清除率為68.6％(48/70)。副作用發(fā)生率為4％(11/276)，主要為輕至中度的頭疼、頭暈、藥疹、腹瀉、胃部不適感等。試驗(yàn)室檢查異常發(fā)生率為14.3％(36/252)，主要是轉(zhuǎn)氨酶(包括GOT和GPT)升高占6.3％(16/252)和嗜酸性細(xì)胞增多占4.8％(12/252)。
靜注甲磺酸帕珠沙星對外科感染的療效和安全性?？倲?shù)83例，可用于評價(jià)療效77例，用藥劑量一日600mg(分二次)19例，一日1000mg(分二次)50例，兩者占89.6％(69/77)，1500mg(分三次)5例，中間改變劑量3例，療程5-14日。結(jié)果表明，顯效率37.7％(29/77)，有效率44.2％(34/77)，總有效率81.8％(63/77)。其中，腹腔內(nèi)感染有效率78.3％(18/23)，膽道感染有效率86.7％(13/15)，創(chuàng)傷二次感染有效率73.7％(14/19)，術(shù)后肺炎有效率86.7％(13/15)，敗血癥、蜂窩織炎、骨髓炎和肛周膿腫5例全部顯效。按劑量分，一日600mg(分二次)有效率73.7％(14/19)，一日1000mg(分二次)有效率84.0％(42/50)，后者高于前者。在77例中有40例為使用其它抗生素(包括β-內(nèi)酰胺和喹諾酮類)治療失敗的病例，用本品治療后，顯效率37.5％(15/40)，有效率32.5％(13/40)，總有效率70％(28/40)。細(xì)菌學(xué)效果如下G+菌清除率4 5％(5/11)，G-菌清除率84.6％(11/13)，厭氧菌清除率66.7％(2/3)。在7 7例中未發(fā)現(xiàn)副作用。試驗(yàn)室檢查異常出現(xiàn)率12.5％(10/80)，主要是轉(zhuǎn)氨酶(包括GOT和GPT)升高、嗜酸性細(xì)胞增加以及白細(xì)胞減少。
靜注甲磺酸帕珠沙星對5例婦產(chǎn)科感染的療效和安全性。5例為中到重度的骨盆腹膜炎，一日600mg(分二次)1例，一日1000mg(分二次)4例，療程4-11天。治療結(jié)果為顯效1例，有效4例，臨床總有效率100％(5/5)。細(xì)菌清除率87.5％(7/8)，未清除的一株是糞腸球菌，未發(fā)現(xiàn)副作用，試驗(yàn)室檢查也未出現(xiàn)異常。
綜上所述，甲磺酸帕珠沙星是新一代高效、廣譜、安全性良好的喹諾酮類抗生素，研制開發(fā)其制劑將取得巨大的社會效益和經(jīng)濟(jì)效益。與液體型眼用制劑相比，眼膏劑的特點(diǎn)是所選用的基質(zhì)刺激性小，無水，化學(xué)惰性，在眼中的保留時(shí)間長，增加藥物與眼的接觸時(shí)間，具有長效作用，并能減輕眼瞼對眼球的磨擦，較宜在夜間使用。
發(fā)明目的本發(fā)明通過制備甲磺酸帕珠沙星眼膏劑，使藥物在眼中保留時(shí)間延長，減少對眼的刺激和磨擦，更有效地發(fā)揮藥物的治療作用。

發(fā)明內(nèi)容
為達(dá)到上述目的，本發(fā)明采用如下技術(shù)方案將甲磺酸帕珠沙星與適宜的基質(zhì)制成供眼用的膏狀制劑。
本發(fā)明眼膏劑中的活性成分為甲磺酸帕珠沙星，化學(xué)名稱為(S)-(-)-10-(1-氨基環(huán)丙基)-9-氟-3-甲基-7-氧-2，3-二氫-7H-吡啶并[1，2，3-de][1，4]苯并惡嗪-6-羧酸甲磺酸鹽，結(jié)構(gòu)式為 分子式為C16H15FN2O4·CH4SO3，分子量為414.41。
本發(fā)明眼膏劑中的基質(zhì)有油脂性、乳劑型及凝膠型基質(zhì)。
本發(fā)明眼膏劑中的油脂性基質(zhì)包括但不限于天然甘油酯類、烴類、類脂等；乳劑型基質(zhì)包括但不限于膽固醇、羊毛醇、羊毛脂、鯨蠟醇、硬脂醇、蜂蠟、司盤、聚甘油硬脂酸酯等；凝膠型基質(zhì)包括但不限于甘油明膠、淀粉、甘油、纖維素衍生物、海澡酸鈉、聚乙二醇和卡波普等。
本發(fā)明的眼膏劑的制備工藝為取注射用甲磺酸帕珠沙星極細(xì)粉與滅菌基質(zhì)研勻，即得。
研究結(jié)果表明，本發(fā)明甲磺酸帕珠沙星眼膏劑質(zhì)量穩(wěn)定可控，安全有效。
下面經(jīng)過檢測說明本發(fā)明的有益效果檢測指標(biāo)及方法1.右旋異構(gòu)體檢測 照高效液相色譜法(中國藥典2000年版二部附錄VD)測定。
色譜條件與系統(tǒng)適用性試驗(yàn) 用十八烷基硅烷鍵合硅膠為填充劑；以甲醇-手性溶液(取L-苯丙胺酸1.32g，硫酸銅1g，加水1000ml溶解后，用氫氧化鈉試液調(diào)節(jié)pH值至3.5，搖勻，即得)(25∶75)為流動相，流速為每分鐘1ml，檢測波長為322nm。理論板數(shù)按甲磺酸帕珠沙星計(jì)，應(yīng)不低于1500，左、右旋異構(gòu)體之間的分離度應(yīng)大于1.5。
測定法 取本發(fā)明樣品適量，精密稱定，置分液漏斗中，加乙醚25ml，振搖使基質(zhì)溶解，用0.1mol/L鹽酸溶液提取3次，每次10ml，合并提取液，加流動相至刻度，搖勻，精密量取上述溶液5ml至25ml量瓶中加流動相至刻度，作為供試品溶液；精密量取供試品溶液1ml，置100ml量瓶中，加流動相至刻度，搖勻，作為對照溶液；另取消旋甲磺酸帕珠沙星，加流動相制成1ml中含0.2mg的溶液，作為預(yù)試溶液。取預(yù)試溶液20μl注入液相色譜儀，各組分出峰順序依次為甲磺酸帕珠沙星的左旋異構(gòu)體和右旋異構(gòu)體。取對照溶液20μl，注入液相色譜儀，調(diào)節(jié)檢測靈敏度，使主成分色譜峰的峰高為滿量程的10％～20％；再取供試品溶液20μl注入液相色譜儀，記錄色譜圖至主成分峰保留時(shí)間的2倍，供試品溶液色譜圖中如有右旋甲磺酸帕珠沙星峰，其峰面積不得大于對照溶液主峰面積。
2.有關(guān)物質(zhì)檢測 照含量測定項(xiàng)下的色譜條件進(jìn)行測定，取本發(fā)明樣品適量，精密稱定，置分液漏斗中，加乙醚25ml，振搖使基質(zhì)溶解，用0.1mol/L鹽酸溶液提取3次，每次10ml，合并提取液，置100ml量瓶中，加水至刻度，搖勻，精密量取上述溶液2ml至25ml量瓶中加流動相稀釋至刻度，作為供試品溶液；量取供試品溶液1ml置100ml量瓶中，加流動相至刻度，搖勻，作為對照溶液。取對照溶液20μl，注入液相色譜儀，調(diào)節(jié)檢測靈敏度，使主成分色譜峰的峰高為滿量程的10％～20％；再取供試品溶液20μl注入液相色譜儀，記錄色譜圖至主成分色譜峰保留時(shí)間的4倍，如顯雜質(zhì)峰，除溶劑峰外，各雜質(zhì)峰面積總和不得大于對照溶液主峰面積的1.5倍。
3.含量測定 照高效液相色譜法(中國藥典2000年版二部附錄VD)測定。
色譜條件及系統(tǒng)適用性試驗(yàn) 用十八烷基硅烷鍵合硅膠為填充劑，以(0.05mol/L)枸椽酸溶液(用三乙胺調(diào)pH至4.0)-甲醇(62∶38)為流動相，流速為每分鐘1ml，檢測波長為247nm。理論板數(shù)按甲磺酸帕珠沙星峰計(jì)，應(yīng)不低于2000。
測定法 取本發(fā)明樣品適量，精密稱定，置分液漏斗中，加乙醚25ml，振搖使基質(zhì)溶解，用0.1mol/L鹽酸溶液提取3次，每次10ml，合并提取液，置200ml量瓶中，加水稀釋至刻度，搖勻，精密量取上述溶液2ml置100ml量瓶中，加流動相稀釋至刻度，搖勻，取20μl注入液相色譜儀，記錄色譜圖；另取經(jīng)105℃干燥至恒重的甲磺酸帕珠沙星對照品約20mg至25ml量瓶中，加水溶解并稀釋至刻度，搖勻，精密量取上述溶液2ml置100ml量瓶中，加流動相稀釋至刻度，搖勻，同法測定，按外標(biāo)法以峰面積計(jì)算，乘以0.7683，即得。含帕珠沙星應(yīng)為標(biāo)示量的90.0％～110.0％。
檢測結(jié)果1.右旋異構(gòu)體0.12％。
2.有關(guān)物質(zhì)0.13％。
3.含量99.2％。
具體實(shí)施例方式
處方甲磺酸帕珠沙星6.51g(以帕珠沙星計(jì)為5g)眼膏基質(zhì) 加至100g制備工藝取注射用甲磺酸帕珠沙星與滅菌眼膏基質(zhì)充分研磨均勻，分裝，即得。
權(quán)利要求
1.甲磺酸帕珠沙星眼膏劑及其制備工藝，其特征在于它是以甲磺酸帕珠沙星與適宜的眼膏基質(zhì)制成的眼用膏狀制劑。
2.根據(jù)權(quán)利要求1所述的甲磺酸帕珠沙星眼膏劑及其制備工藝，其特征在于甲磺酸帕珠沙星的化學(xué)名稱為(S)-(-)-10-(1-氨基環(huán)丙基)-9-氟-3-甲基-7-氧-2，3-二氫-7H-吡啶并[1，2，3-de][1，4]苯并惡嗪-6-羧酸甲磺酸鹽，結(jié)構(gòu)式為 分子式為C16H15FN2O4·CH4SO3，分子量為414.41。
3.根據(jù)權(quán)利要求1所述的甲磺酸帕珠沙星眼膏劑及其制備工藝，其特征在于眼膏基質(zhì)有油脂性、乳劑型及凝膠型基質(zhì)。
4.權(quán)利要求3所述的油脂性基質(zhì)包括但不限于天然甘油酯類、烴類、類脂等；乳劑型基質(zhì)包括但不限于膽固醇、羊毛醇、羊毛脂、鯨蠟醇、硬脂醇、蜂蠟、司盤、聚甘油硬脂酸酯等；凝膠型基質(zhì)包括但不限于甘油明膠、淀粉、甘油、纖維素衍生物、海澡酸鈉、聚乙二醇和卡波普等。
全文摘要
本發(fā)明涉及一種喹諾酮類抗生素甲磺酸帕珠沙星眼膏劑及其制備工藝，它是以甲磺酸帕珠沙星為活性成分與適宜的眼膏基質(zhì)制成的眼用膏狀制劑。
文檔編號A61K9/06GK1491650SQ0310857
公開日2004年4月28日 申請日期2003年3月28日 優(yōu)先權(quán)日2003年3月28日
發(fā)明者劉孝樂, 劉智, 錢進(jìn), 許軍, 彭紅, 朱丹 申請人:南昌弘益科技有限公司