專利名稱：新的氮雜雙環(huán)鹽類化合物及其治療蛋白老化疾病的用途的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及取代氮雜雙環(huán)鹽類化合物，其制備方法，含有它們的藥物組合物以及所述化合物在預(yù)防或治療與AGE(advancedglycosylation endproducts AGE)有關(guān)的疾病或癥狀中的用途，如(i)增加皮膚彈性或者減少皮膚皺紋，(ii)治療糖尿病，(iii)治療或緩解糖尿病的后遺癥，(iv)治療或緩解腎臟損傷，(v)治療或緩解血管損傷，(vi)治療或緩解高血壓，(vii)治療或緩解視網(wǎng)膜病變，(viii)治療或緩解晶狀體蛋白損傷，(ix)治療或緩解白內(nèi)障，(x)治療或緩解周圍神經(jīng)病，(xi)治療或緩解骨關(guān)節(jié)炎。
背景技術(shù)：
已知糖和蛋白之間存在反應(yīng)，早在1912年，Maillard發(fā)現(xiàn)葡萄糖和其它還原糖與氨基酸反應(yīng)，經(jīng)過一系列的脫氫重排形成了穩(wěn)定的褐色色素，進(jìn)一步的研究發(fā)現(xiàn)貯存和加熱食物也能夠產(chǎn)生這種由糖和多肽形成的色素，這種色素的形成降低了蛋白的生物活性，相關(guān)的應(yīng)用專利可以參考US.08/588249。這種非酶催化的還原糖和自由氨基酸的反應(yīng)會形成一種穩(wěn)定的二酮基副產(chǎn)物，即已知的Amadori產(chǎn)物。特別是血紅素表面氨基酸的β側(cè)鏈殘基與葡萄糖反應(yīng)生成血紅素Alc。體內(nèi)其它蛋白也會發(fā)生這樣的反應(yīng)，比如晶狀體、膠原蛋白和神經(jīng)蛋白(Advanced Glycosylation；Chemistry，Bilolgy andImplications for Diabetes and Aging，Advances inPharmacology，Vol.23，pp.1-34 Academic Press 1992)。
上述反應(yīng)在糖尿病血糖水平增高的情況下會加速發(fā)生，正常血糖狀態(tài)下也會發(fā)生上述反應(yīng)。同時衰老過程與脂褐素的形成密切相關(guān)，同樣膠原蛋白老化在體外可以用糖和膠原蛋白模擬。葡萄糖誘導(dǎo)的膠原產(chǎn)物被其它蛋白捕獲反應(yīng)，這樣引起了蛋白之間的交聯(lián)反應(yīng)。這種葡萄糖誘導(dǎo)的交聯(lián)反應(yīng)所產(chǎn)生的是晚期糖基化終產(chǎn)物(advancedglycosylation endproducts AGE)，已知AGE與糖尿病的并發(fā)作用相關(guān)，正常的衰老過程也引起AGE的增加，體內(nèi)的AGE不僅由于其異常的病理化學(xué)結(jié)構(gòu)而且還會被一些特定的受體識別從而引起復(fù)雜的糖尿病和衰老相關(guān)的病理改變。
目前，已經(jīng)有一些通過阻止AGE的累積方面的治療方法。其中一個方法可參見US.4758583，其先導(dǎo)物氨基胍及其類似物可以阻止AGE的形成，通過與早期糖基化產(chǎn)物反應(yīng)從而阻止了糖基化產(chǎn)物進(jìn)一步轉(zhuǎn)化成為AGE，同時也阻止了AGE與組織進(jìn)一步交聯(lián)。這個方法的有效性在糖尿病和老齡化大鼠的動物模型上進(jìn)行了評價，同時也包括如大血管、腎臟和神經(jīng)病理方面的其他指標(biāo)。Vlassara等人對這些數(shù)據(jù)進(jìn)行了總結(jié)。(Vlassara et al，1994 Biology of Diseases，“Pathogenic effects of advanced glycosylationbiochemical，biologic and clinical implications fordiabetes and aging”Laboratory Investigation 70138-151；Brownlee，1995，“The pathological implications of proteinglycation”Clin.Invest.Med.，18275-281；以及Brownlee，1995，“Advanced protein glycosylation in diabetes and aging”，Ann.Rev.Med.46223-34.)另一種控制組織中AGE的方法特別是在組織中已經(jīng)形成并累積的AGE交聯(lián)產(chǎn)物(這些交聯(lián)產(chǎn)物導(dǎo)致臨床或者亞臨床病理改變)的方法是逆轉(zhuǎn)或者裂解已經(jīng)形成的AGE交聯(lián)產(chǎn)物。Vassan等人證明這種裂解AGE的方法是有效的(vassan et al Nature.1996，Vol.382(18)275-278)。在美國專利U.S.5656261以及US08/588249和US08/848776中公布的化合物、制劑以及方法都可以在體內(nèi)和體外裂解已經(jīng)形成的AGE交聯(lián)結(jié)構(gòu)。研究表明這類化合物對于衰老造成的心血管疾病有良好的作用(Wolffenbuttel etal.，1998，“Breakers of Advanced Glycation End ProductsRestores Large Artery Properites in ExperimentalDiabetes”，Proc.Nat.Acad.Sci.U.S.A.954630-4634)。在這些研究中，給予9周的糖尿病大鼠AGE裂解劑1-3周逆轉(zhuǎn)了由于糖尿病造成的大動脈硬化。改善的參數(shù)有心輸出量、外周阻力、體動脈順應(yīng)性、主動脈輸入阻力以及頸動脈順應(yīng)性(US.6319934)。

發(fā)明內(nèi)容
本發(fā)明的目的是尋找并且開發(fā)作用于AGE的小分子裂解劑，用來裂解已經(jīng)形成的AGE從而阻止蛋白交聯(lián)，對已經(jīng)交聯(lián)的蛋白進(jìn)行裂解，從而促進(jìn)蛋白的代謝，進(jìn)一步改善由于AGE在體內(nèi)的增高而導(dǎo)致的各種病理改變，包括增加皮膚彈性或者減少皮膚皺紋，治療糖尿病或者治療或緩解糖尿病的后遺癥、腎臟損傷、血管損傷、高血壓、視網(wǎng)膜病變、晶狀體蛋白損傷、白內(nèi)障、周圍神經(jīng)病或者骨關(guān)節(jié)炎。同時這種蛋白交聯(lián)結(jié)構(gòu)裂解劑所作用的糖基化蛋白不局限于人體蛋白，還包括農(nóng)作物中的植物蛋白或者動物蛋白，因而可以擴(kuò)展用于農(nóng)作物中植物蛋白和動物蛋白的保鮮用途。
本發(fā)明已經(jīng)發(fā)現(xiàn)通式I的化合物可以用于治療和/或預(yù)防由蛋白糖基化造成的多種疾病。
本發(fā)明人出乎意料地發(fā)現(xiàn)，在通式I中R1位置為一個五元至八元的脂環(huán)結(jié)構(gòu)的新化合物的消旋體和旋光異構(gòu)體在體外和體內(nèi)多種模型上有比US5656267中披露的優(yōu)選化合物ALT-711更好的AGE裂解活性和更低的毒性。
因此本發(fā)明的第一個方面，涉及通式I的化合物，其消旋體或旋光異構(gòu)體或其可藥用鹽或水合物。
其中
X是O或S，Y是O或S，R1為一個C5～C8的脂環(huán)，R2為氫，C1～C8直鏈或者支鏈烷基或者C2～C8直鏈或者支鏈烯基，C3～C8環(huán)烷基，C5～C8環(huán)烯基，羥基，C1～C4烷氧基，C1～C4烷氨基，巰基，各種磺酸基，鹵素，腈基，三氟甲基，三氟甲氧基，其中的烷基或者烯基鏈上可以無取代，也可以被選自下面的一個或者多個基團(tuán)所取代C3～C8環(huán)烷基，C5～C7環(huán)烯基或者Ar2，Ar1和Ar2獨(dú)立選自芳香碳環(huán)或者雜環(huán)，其中的環(huán)可以是單環(huán)、雙環(huán)或三環(huán)；每個環(huán)由5～6個元素組成，雜環(huán)中包含1～6個選自下面的雜原子O，S，N；環(huán)上可以無取代，也可以被1-3個選自下面的取代基取代鹵素，硝基，羥基，羥甲基，三氟甲基，三氟甲氧基，C1～C6直鏈或支鏈烷基，C2～C6直鏈或支鏈烯基，C1～C4烷氧基，C2～C4烯氧基，苯氧基，芐氧基，羧基或氨基，Z-是藥學(xué)上可以接受的酸根。
本發(fā)明另一方面涉及藥物組合物，其包括至少一種通式I化合物或者其藥用鹽或其水合物以及藥用載體或賦形劑。
本發(fā)明另一方面涉及制備通式I化合物或者其藥用鹽或其水合物的方法，其包括a)將下式硫脲或者脲與具有式II的環(huán)酮 其中R1的定義同式I中所述，按照文獻(xiàn)(J.Amer.Chem.Soc.，1949，71，4007)在鹵素催化下反應(yīng)得到式III化合物， 其中R1和X定義同式I中所述，b)將式III化合物與亞硝酸異戊酯反應(yīng)得到式IV化合物
其中R1和X定義同式I中所述，c)將式IV化合物與式V化合物反應(yīng) 其中R2、Y和Ar1的定義同上，式V化合物可以按照文獻(xiàn)(Tetrahedron Letters No.38，pp 3653-3656，1979)制備，得到Z為Br的通式I化合物，并任選地，采用適當(dāng)?shù)柠}將所得到的化合物轉(zhuǎn)變?yōu)榱硪环N鹽，得到通式I化合物， 其中R1，R2，X，Ar1及Z的定義同式I中所述。
本發(fā)明的另一方面涉及至少一種式I化合物或者其藥用鹽或其水合物用于制備預(yù)防和/或治療蛋白糖基化所導(dǎo)致的各種疾病的藥物的用途。
本發(fā)明還涉及預(yù)防和/或治療蛋白糖基化老化所導(dǎo)致的各種疾病的方法，其包括將預(yù)防和/或治療有效量的至少一種式I化合物或者其藥用鹽或其水合物給予需要上述預(yù)防和/或治療的患者。
本發(fā)明化合物可作用的糖基化蛋白不局限于人體蛋白，還包括農(nóng)作物中的植物或者動物器官蛋白，因而本發(fā)明化合物或組合物可以用于農(nóng)作物中植物蛋白和動物蛋白的保鮮用途。
更具體地說，本發(fā)明涉及式I化合物，其消旋體或旋光異構(gòu)體或者其藥用鹽或其水合物 其中X是O或S，Y是O或S，R1為一個C5～C8的脂環(huán)，R2為氫，C1～C8直鏈或者支鏈烷基或者C2～C8直鏈或者支鏈烯基，C3～C8環(huán)烷基，C5～C8環(huán)烯基，羥基，C1～C4烷氧基，C1～C4烷氨基，巰基，各種磺酸基，鹵素，腈基，三氟甲基，三氟甲氧基，其中的烷基或者烯基鏈上可以無取代，也可以被選自下面的一個或者多個基團(tuán)所取代C3～C8環(huán)烷基，C5～C7環(huán)烯基或者Ar2，Ar1和Ar2獨(dú)立選自芳香碳環(huán)或者雜環(huán)，其中的環(huán)可以是單環(huán)、雙環(huán)或三環(huán)；每個環(huán)由5～6個元素組成，雜環(huán)中包含1～6個選自下面的雜原子O，S，N；環(huán)上可以無取代，也可以被1-3個選自下面的取代基取代鹵素，硝基，羥基，羥甲基，三氟甲基，三氟甲氧基，C1～C6直鏈或支鏈烷基，C2～C6直鏈或支鏈烯基，C1～C4烷氧基，C2～C4烯氧基，苯氧基，芐氧基，羧基或氨基，Z-是藥學(xué)上可以接受的酸根。
本發(fā)明的一個優(yōu)選實施方案是式I化合物代表的消旋體或旋光異構(gòu)體或其可藥用鹽或水合物，
其中X是S，Y是O，R1，R2和Ar1的定義同上所述，Z-是鹵素酸根F-、Cl-、Br-、I-，或者甲磺酸根，對甲基磺酸根。其中最優(yōu)選氫溴酸根和甲磺酸根。
根據(jù)本發(fā)明，式I化合物的消旋體或旋光異構(gòu)體或其藥用鹽或水合物優(yōu)選下面的化合物
其中更優(yōu)選(±)3-[2-(4-溴-苯基)-1-甲基-2-氧-乙基]-4，5，6，7-四氫-苯并噻唑-3-氫溴酸鹽(±)3-(1-甲基-2-氧-2-苯基-乙基)-4，5，6，7-四氫-苯并噻唑-3-氫溴酸鹽本發(fā)明化合物的消旋體或旋光異構(gòu)體的可藥用鹽包括其無機(jī)鹽或有機(jī)鹽，其包括但不限于鹽酸鹽，氫溴酸鹽，氫碘酸鹽，硝酸鹽，硫酸鹽，硫酸氫鹽，磷酸鹽，磷酸氫鹽，乙酸鹽，丙酸鹽，丁酸鹽，草酸鹽，三甲基乙酸鹽，己二酸鹽，藻酸鹽，乳酸鹽，檸檬酸鹽，酒石酸鹽，琥珀酸鹽，馬來酸鹽，富馬酸鹽，苦味酸鹽，天門冬氨酸鹽，葡糖酸鹽，苯甲酸鹽，甲磺酸鹽，乙磺酸鹽，苯磺酸鹽，對甲苯磺酸鹽和雙羥萘酸鹽。
本發(fā)明式I化合物可以通過下面的反應(yīng)路線制備反應(yīng)路線I 其包括式IV化合物 X是O，S，R1為C5～C8的脂環(huán)，與式V化合物進(jìn)行反應(yīng)， Y是O或S，R2為氫或C1～C8直鏈或者支鏈烷基或者C2～C8直鏈或者支鏈烯基，C3～C8環(huán)烷基，C5～C8環(huán)烯基，羥基，C1～C4烷氧基，C1～C4烷氨基，巰基，各種磺酸基，鹵素，腈基，三氟甲基，三氟甲氧基，其中的烷基或者烯基鏈上可以無取代，也可以被選自下面的一個或者多個基團(tuán)所取代C3～C8環(huán)烷基，C5～C7環(huán)烯基或者Ar2，
Ar1和Ar2獨(dú)立選自芳香碳環(huán)或者雜環(huán)，其中的環(huán)可以是單環(huán)、雙環(huán)或三環(huán)；其中每個環(huán)由5～6個元素組成，雜環(huán)中包含1～6個選自下面的雜原子O，S，N；環(huán)上可以無取代，也可以被1-3個選自下面的取代基取代鹵素，硝基，羥基，羥甲基，三氟甲基，三氟甲氧基，C1～C6直鏈或支鏈烷基，C2～C6直鏈或支鏈烯基，C1～C4烷氧基，C2～C4烯氧基，苯氧基，芐氧基，羧基或氨基，得到Z為Br的式I化合物，并任選地，采用適當(dāng)?shù)柠}將所得到的化合物轉(zhuǎn)變?yōu)榱硪环N鹽，得到通式I化合物， 其中X，Y，R1，R2和Ar1的定義同上，Z-是藥學(xué)上可以接受的酸根。
在上面的反應(yīng)路線上，式IV化合物與式V化合物的反應(yīng)是在溶劑如乙醇或乙腈或丁酮存在下或者當(dāng)兩種原料有一種為液體時不加溶劑的情況下，于80℃～100℃，氮?dú)庵羞M(jìn)行5～96小時。
反應(yīng)得到的產(chǎn)物可以靜置析晶，再重結(jié)晶或者使用硅膠柱層析處理提純。這里所使用的硅膠為常規(guī)層析用硅膠，顆粒度10～40μm，洗脫劑由單一或者多種溶劑配制而成，優(yōu)選由二氯甲烷與甲醇按不同比例配制的混合溶劑。純化后得到本發(fā)明式I化合物。
可以采用多種方法合成上述反應(yīng)路線中所使用的式IV化合物，例如路線II。
反應(yīng)路線II
其中R1，X的定義同式I式化合物，采用式II的環(huán)酮在碘的作用下與硫脲或脲反應(yīng)得到式III化合物，然后在無水四氫呋喃中用亞硝酸異戊酯處理脫去氨基，得到式IV化合物?？梢圆捎酶哒婵照麴s或者硅膠層析的方法純化，這里所使用的硅膠為常規(guī)層析用硅膠，顆粒度10～40μm，洗脫劑由單一或者多種溶劑配制而成，優(yōu)選由乙酸乙酯與環(huán)己烷按不同比例配制的混合溶劑。
在反應(yīng)路線I中所使用的式V化合物可以按照文獻(xiàn)記載的方法制備(Tetrahedron Letters No.38，pp3653-3656，1979) 其中R2，Y和Ar1的定義同式I化合物，采用式VI的α位為CH2的化合物，并采用溴化銅或者溴素或者NBS進(jìn)行α位的溴代得到式V化合物?？梢圆捎玫募兓绞綖楦哒婵照麴s或者層析的方法，這里所使用的硅膠為常規(guī)層析用硅膠，顆粒度10～40μm，洗脫劑由單一或者多種溶劑配制而成，優(yōu)選由乙酸乙酯與環(huán)己烷按不同比例配制的混合溶劑。式V化合物必須純化除去少量的α位二溴代物。
本發(fā)明的另一個方面涉及藥物組合物，其含有本發(fā)明化合物的消旋體或旋光異構(gòu)體和至少一種藥學(xué)上可以接受的載體。所述藥物組合物可以根據(jù)不同給藥途徑而制備成各種形式。本發(fā)明所提及的化合物也可以被制備成各種藥學(xué)可接受的鹽。
本發(fā)明可以采用不對稱合成得到單一的旋光異構(gòu)體。但是對外消旋體的拆分是獲得光學(xué)純化合物的主要手段。拆分方法主要有以下四種結(jié)晶法、層析法、動力學(xué)法和酶法。對于本發(fā)明涉及的化合物消旋體的拆分，優(yōu)選有實用價值的結(jié)晶法向消旋體的水、有機(jī)溶劑或水和有機(jī)溶劑形成的混合溶劑的溶液中加入一種手性酸(拆分劑)，形成非對映異構(gòu)體，利用非對映異構(gòu)體在溶劑中的溶解度不同而使其中之一優(yōu)先析出。優(yōu)選的手性酸可以是酒石酸，苦杏仁酸，樟腦磺酸等，而層析法主要使用HPLC手性柱進(jìn)行分離得到單一光學(xué)純度的化合物。
本發(fā)明的藥物組合物包括有效劑量的本發(fā)明式I化合物或其可藥用鹽或水合物和一種或多種適宜的可藥用載體。這里的藥用載體包括但不限于離子交換劑，氧化鋁，硬脂酸鋁，卵磷脂，血清蛋白如人血白蛋白，緩沖物質(zhì)如磷酸鹽，甘油，山梨酸，山梨酸鉀，飽和植物脂肪酸的部分甘油酯混合物，水，鹽或電解質(zhì)，如硫酸魚精蛋白，磷酸氫二鈉，磷酸氫鉀，氯化鈉，鋅鹽，膠態(tài)氧化硅，三硅酸鎂，聚乙烯吡咯烷酮，纖維素物質(zhì)，聚乙二醇，羧甲基纖維素鈉，聚丙烯酸酯，蜂蠟，羊毛脂。
本發(fā)明化合物是一類強(qiáng)效交聯(lián)蛋白裂解劑。與ALT-711相比，本發(fā)明化合物具有更好的裂解糖基化老化蛋白的能力，因此可以用于預(yù)防火治療與AGE有關(guān)的疾病，其包括但不局限于(i)增加皮膚彈性或者減少皮膚皺紋，(ii)治療糖尿病，(iii)治療或緩解糖尿病的后遺癥，(iv)治療或緩解腎臟損傷，(v)治療或緩解血管損傷，(vi)治療或緩解高血壓，(vii)治療或緩解視網(wǎng)膜病變，(viii)治療或緩解晶狀體蛋白損傷，(ix)治療或緩解白內(nèi)障，(x)治療或緩解周圍神經(jīng)病，(xi)治療或緩解骨關(guān)節(jié)炎。
本發(fā)明也可以擴(kuò)展應(yīng)用于阻止或逆轉(zhuǎn)由于口腔中的非酶促糖基化反應(yīng)導(dǎo)致的牙齒著色。含有本發(fā)明的化合物的用藥方案可以根據(jù)所涉及的用途進(jìn)行變化。
發(fā)生在口腔中的非酶促反應(yīng)可以導(dǎo)致牙齒著色。目前所使用的抗蛀蝕劑可以加速這種碳基化反應(yīng)進(jìn)一步導(dǎo)致了牙齒的著色。最近有一類具有抗蛀蝕功能的陽離子殺菌劑用于常規(guī)口腔清洗。這些陽離子抗菌劑有阿萊西丁，十六烷基吡啶氯酸鹽等等。而這些制劑可以加速糖基化反應(yīng)中關(guān)鍵的一步Maillard反應(yīng)，進(jìn)而加速牙齒的著色(Nordbo，J.Dent.Res.，581429(1979))。并且有報道在體外觀察到了洗必泰和潔而滅能夠催化糖基化反應(yīng)(褐化反應(yīng))。由于Maillard反應(yīng)，洗必泰加入糖和氨基酸的混合物中加速了色素的形成。
基于上述原因，本發(fā)明所涉及的化合物及其藥物組合物可以用于口腔。特別是用作口腔清洗液和牙膏中的添加劑。
在有關(guān)本發(fā)明化合物的上述用途中，可以采用無毒且藥學(xué)上可接受的載體的適當(dāng)形式應(yīng)用于潔口液和牙膏中。
本發(fā)明化合物的藥物組合物可以以下面的任意方式施用口服，噴霧吸入，直腸用藥，鼻腔用藥，頰部用藥，局部用藥，非腸道用藥，如皮下，靜脈，肌內(nèi)，腹膜內(nèi)，鞘內(nèi)，心室內(nèi)，胸骨內(nèi)和顱內(nèi)注射或輸入，或借助一種外植儲器用藥。其中優(yōu)選口服、腹膜內(nèi)或靜脈內(nèi)給藥方式。
當(dāng)口服用藥時，本發(fā)明化合物可制成任意口服可接受的制劑形式，包括但不限于片劑、膠囊、水溶液或水懸浮液。其中，片劑使用的載體一般包括乳糖和玉米淀粉，另外也可加入潤滑劑如硬脂酸鎂。膠囊制劑使用的稀釋劑一般包括乳糖和干燥玉米淀粉。水懸浮液制劑則通常是將活性成分與適宜的乳化劑和懸浮劑混合使用。如果需要，以上口服制劑形式中還可加入一些甜味劑、芳香劑或著色劑。
當(dāng)局部用藥時，特別是治療局部外敷容易達(dá)到的患面或器官，如眼睛、皮膚或下腸道神經(jīng)性疾病時，可根據(jù)不同的患面或器官將本發(fā)明化合物制成不同的局部用藥制劑形式，具體說明如下當(dāng)眼部局部施用時，本發(fā)明化合物可配制成一種微粉化懸浮液或溶液的制劑形式，所使用載體為等滲的一定pH的無菌鹽水，其中可加入也可不加防腐劑如氯化芐基烷醇鹽。對于眼用，也可將化合物制成膏劑形式如凡士林膏。
當(dāng)皮膚局部施用時，本發(fā)明化合物可制成適當(dāng)?shù)能浉唷⑾磩┗蛩獎┲苿┬问?，其中將活性成分懸浮或溶解于一種或多種載體中。軟膏制劑可使用的載體包括但不限于礦物油，液體凡士林，白凡士林，丙二醇，聚氧化乙烯，聚氧化丙烯，乳化蠟和水；洗劑或霜劑可使用的載體包括但不限于礦物油，脫水山梨糖醇單硬脂酸酯，吐溫60，十六烷酯蠟，十六碳烯芳醇，2-辛基十二烷醇，芐醇和水。
本發(fā)明化合物還可以無菌注射制劑形式用藥，包括無菌注射水或油懸浮液或無菌注射溶液。其中，可使用的載體和溶劑包括水、林格氏溶液和等滲氯化鈉溶液。另外，滅菌的非揮發(fā)油也可用作溶劑或懸浮介質(zhì)，如單甘油酯或二甘油酯。
另外需要指出，本發(fā)明化合物的使用劑量和使用方法將取決于諸多因素，包括患者的年齡、體重、性別、自然健康狀況、營養(yǎng)狀況、化合物的活性強(qiáng)度、服用時間、代謝速率、病癥的嚴(yán)重程度以及診治醫(yī)師的主觀判斷。優(yōu)選的使用劑量介于0.01～100mg/kg體重/天，其中最優(yōu)劑量在20mg/kg-30mg/kg體重/天。
具體實施例方式
實施例下面的實施倒是本發(fā)明說明性優(yōu)選實施方案，對本發(fā)明不構(gòu)成任何限制。
化合物熔點由SRY-1型熔點儀測定，溫度未經(jīng)校正。1H-NMR光譜由Bruker ARX 400或US Varian Unity Inova 600型核磁儀測定，F(xiàn)AB質(zhì)譜由Zabspect高分辨質(zhì)譜儀測定。
制備14，5，6，7-四氫-苯并噻唑-2-胺將39克(0.4mol)環(huán)己酮，61克(0.8mol)硫脲以及102克(0.8mol)碘在100℃加熱9小時，然后倒入2000ml熱水中，過濾除去不溶物，用氨水堿化，用600ml氯仿分三次提取，有機(jī)相無水硫酸鈉干燥，過濾，回收溶劑，加入100ml乙酸乙酯，析晶，得到20克產(chǎn)物4，5，6，7-四氫-苯并噻唑-2-胺，熔點83～88℃。
制備2 4，5，6，7-四氫-苯并噻唑?qū)?1.5克(0.075mol)4，5，6，7-四氫-苯并噻唑-2-胺溶于100ml無水四氫呋喃中，于45℃下滴加到1.5M的亞硝酸異戊酯溶液(150ml)中，滴加完成后攪拌1小時，然后回收溶劑，乙酸乙酯∶環(huán)己烷＝20∶1柱層析，得到3.5克產(chǎn)物，產(chǎn)率33％。
實施例13-(2-聯(lián)苯基-4-基-2-氧-乙基)-4，5，6，7-四氫-苯并噻唑-3-氫溴酸鹽將1.08克(0.0077mol)4，5，6，7-四氫-苯并噻唑溶于5ml無水乙醇中，加入2.7克(0.01mol)1-聯(lián)苯基-4-基-2-溴-乙酮，加熱回流1.5小時，靜置析晶，過濾得到粗產(chǎn)物。粗產(chǎn)物經(jīng)過硅膠層析柱純化(二氯甲烷∶甲醇＝8∶1)，得到白色固體狀標(biāo)題化合物，(1.5g，50％m.p.237-241℃)，MS[M]+＝334.1m/e；1H-NMR(600MHz，DMSO)δ1.824(m 4H)；2.674(m 2H)；2.942(m 2H)；6.369(s2H)；7.475(m 1H)；7.556(t J＝7.8Hz 2H)；7.811(ddJ＝1.2，8.4Hz 2H)；7.977(dd J＝1.8，7.2Hz 2H)；8.147(ddJ＝1.8，7.2 2H)；9.995(s 1H)。
實施例23-[2-(3-硝基-苯基)-2-氧-乙基]-4，5，6，7-四氫-苯并噻唑-3-氫溴酸鹽按實施例1方法制備，其中的溴代酮為2-溴-1-(3-硝基-苯基)-乙酮，得到標(biāo)題化合物(0.3g，25％，m.p.215-219℃)。
MS[M]+＝303.0m/e；1H-NMR(600MHz，DMSO)δ1.823(m 4H)；2.689(m 2H)；2.941(m 2H)；6.425(s 2H)；7.965(t J＝8.4Hz1H)；8.460(d J＝7.8Hz 2H)；8.612(d J＝9.6Hz 2H)；8.775(tJ＝2.4Hz 2H)；9.962(s1H)。
實施例33-[2-(4-甲磺?；?苯基-2-氧-乙基)-4，5，6，7-四氫-苯并噻唑-3-氫溴酸鹽按實施例1方法制備，其中的溴代酮為2-溴-1-(4-甲磺酰基苯基)-乙酮，得到標(biāo)題化合物(1.25g，96％，m.p.190-195℃)。
MS[M]+＝336.0m/e；1H-NMR(600MHz，DMSO)δ1.821(m 4H)；2.675(m 2H)；2.937(m 2H)；3.33(s 3H)；6.365(s 2H)；8.222(dd J＝1.8，6.6Hz 1H)；8.281(dd J＝1.8，6.6Hz 2H)；9.966(s 1H)。
實施例43-[2-(3，4-二氯苯基)-2-氧-乙基]-4，5，6，7-四氫-苯并噻唑-3-氫溴酸鹽按實施例1方法制備，其中的溴代酮為2-溴-1-(3，4-二氯苯基)-乙酮，得到標(biāo)題化合物(1.05g，81％，m.p.206-210℃)。
MS[M]+＝326.0m/e；1H-NMR(600MHz，DMSO)(1.814(m 4H)；2.658(m 2H)；2.929(m 2H)；6.314(s 2H)；7.992(m 2H)；8.300(d J＝1.8Hz 2H)；9.943(s1H)。
實施例53-(1-甲基-2-氧-2-苯基-乙基)-4，5，6，7-四氫-苯并噻唑-3-氫溴酸鹽按實施例1方法制備，其中的溴代酮為2-溴-1-苯基-丙基-1-酮，得到標(biāo)題化合物(0.53g，42％，m.p.237-241℃)。
MS[M]+＝273.3m/e；1H-NMR(600MHz，DMSO)(1.788(m 4H)；1.919(d J＝7.2 3H)；2.42(d J＝16.0Hz 1H)；2.929(m 2H)；3.091(d J＝16.0Hz 1H)；6.890(m 1H)；7.662(m 2H)；7.805(m1H)；8.191(m 2H)；10.306(s 1H)。
實施例63-[2-(4-溴-苯基)-1-甲基-2-氧-乙基]-4，5，6，7-四氫-苯并噻唑-3-氫溴酸鹽按實施例1方法制備，其中的溴代酮為2-溴-1-(4-溴-苯基)-丙基-1-酮，得到標(biāo)題化合物(0.6g，26％，m.p.146-154℃)。
MS[M]+＝354.3m/e；1H-NMR(600MHz，DMSO)δ1.786(m 4H)；1.902(dJ＝7.2Hz 3H)；2.498(m 1H)；2.923(m 2H)；3.055(m 1H)；6.8857(dd J＝7.2，14.4Hz 1H)；7.889(m 2H)；8.143(m 2H)；10.32(s 1H)。
實施例73-(2-萘-2-基-2-氧-乙基)-4，5，6，7-四氫-苯并噻唑-3-氫溴酸鹽按實施例1方法制備，其中的溴代酮為2-溴-1-(2-萘-2-基)-乙基-1-酮，得到標(biāo)題化合物(3g，90％，m.p.190-193℃)。
MS[M]+＝308.1m/e；1H-NMR(600MHz，DMSO)δ1.830(m 4H)；2.700(m2H)；2.953(m 2H)；6.471(s 2H)；7.709(m 2H)；8.073(m 4H)；8.825(m 1H)；10.034(s 1H)。
實施例83-[2-(2-硝基-苯基)-2-氧-乙基]-4，5，6，7-四氫-苯并噻唑-3-氫溴酸鹽按實施例1方法制備，其中的溴代酮為2-溴-1-(2-硝基-苯基)-乙基酮，得到標(biāo)題化合物(1.1g，83％，m.p.217-219℃)。
MS[M]+＝303.3m/e；1H NMR(600MHz，CD3OD)δ2.029(m 4H)；2.910(m2H)；3.00(m 2H)；7.923(m 3H)；8.287(m 1H)。
實施例93-[2-(3-甲氧基-苯基)-2-氧-乙基]-4，5，6，7-四氫-苯并噻唑-3-氫溴酸鹽按實施例1方法制備，其中的溴代酮為2-溴-1-(3-甲氧基-苯基)-乙基酮，得到標(biāo)題化合物(1.2g，76％，m.p.196-200℃)。
MS[M]+＝288.0m/e；1H-NMR(600MHz，DMSO)δ1.810(m 4H)；2.656(m 2H)；2.936(m 2H)；3.865(s 3H)；6.389(s 2H)；7.381(m 1H)；7.559(m 2H)；7.677(m 1H)；10.022(s 1H)。
實施例103-[2-(2，5-二甲氧基-苯基)-2-氧-乙基]-4，5，6，7-四氫-苯并噻唑-3-氫溴酸鹽按實施例1方法制備，其中的溴代酮為2-溴-1-(2，5-二甲氧基-苯基)-乙基酮，得到標(biāo)題化合物(1.2g，82％，m.p.210-215℃)。
MS[M]+＝318.1m/e；1H-NMR(600MHz，DMSO)δ1.799(m 4H)；2.618(m 2H)；2.924(m 2H)；3.756(s 3H)；3.978(s 3H)；6.059(s 2H)；7.326(m 3H)；10.002(s 1H)。
實施例113-(2-氧-2-對-甲苯基-乙基)-4，5，6，7-四氫-苯并噻唑-3-氫溴酸鹽按實施例1方法制備，其中的溴代酮為2-溴-1-(4-甲基-苯基)-乙基酮，得到標(biāo)題化合物(0.3g，22％，m.p.187-189℃)。
MS[M]+＝272.0m/e；1H-NMR(600MHz，DMSO)δ1.810(m 4H)；2.504(m 3H)；2.642(m 2H)；2.931(m 2H)；6.325(s 2H)；7.465(d J＝5.2Hz 2H)；7.966(d J＝5.6Hz 2H)；10.002(s 1H)。
實施例123-[2-(4-硝基-苯基)-2-氧-乙基]-4，5，6，7-四氫-苯并噻唑-3-氫溴酸鹽按實施例1方法制備，其中的溴代酮為2-溴-1-(4-硝基-苯基)-乙基酮，得到標(biāo)題化合物(0.5g，32％，油狀物)。
MS[M]+＝303.1m/e；1H-NMR(600MHz，DMSO)δ1.961(m 4H)；2.744(m 2H)；2.999(m 2H)；6.343(s 2H)；8.330(d J＝9.0Hz2H)；8.439(d J＝9.2Hz 2H)；9.934(d J＝2Hz 1H)。
實施例133-[2-(4-氟-苯基)-2-氧-乙基]-4，5，6，7-四氫-苯并噻唑-3-氫溴酸鹽按實施例1方法制備，其中的溴代酮為2-溴-1-(4-氟-苯基)-乙基酮，得到標(biāo)題化合物(3g，88％，m.p.187-194℃)。
MS[M]+＝276.1m/e；1H-NMR(600MHz，DMSO)δ1.948(m 4H)；2.706(m 2H)；2.986(m 2H)；6.246(s 2H)；7.354(m 2H)；8.191(m 2H)；9.909(s 1H)。
實施例143-[2-(4-甲氧基-苯基)-2-氧-乙基]-4，5，6，7-四氫-苯并噻唑-3-氫溴酸鹽按實施例1方法制備，其中的溴代酮為2-溴-1-(4-甲氧基-苯基)-乙基酮，得到標(biāo)題化合物(0.9g，50％，m.p.200-205℃)。
MS[M]+＝288.1m/e；1H-NMR(600MHz，CD3ODδ1.942(m 4H)；2.698(m 2H)；2.983(m 2H)；3.917(s 3H)；7.108(m 2H)；8.088(m 2H)。
實施例153-[2-(4-氯-苯基)-2-氧-乙基]-4，5，6，7-四氫-苯并噻唑-3-氫溴酸鹽按實施例1方法制備，其中的溴代酮為2-溴-1-(4-氯-苯基)-乙基酮，得到標(biāo)題化合物(0.6g，33％，m.p.196-202℃)。
MS[M]+＝292.1m/e；1H-NMR(600MHz，DMSOδ1.949(m 4H)；2.703(m 2H)；2.987(m 2H)；6.232(s 2H)；7.640(m 2H)；8.097(m2H)；9.892(s 1H)。
實施例163-[2-(4-溴-苯基)-2-氧-乙基]-4，5，6，7-四氫-苯并噻唑-3-氫溴酸鹽按實施例1方法制備，其中的溴代酮為2-溴-1-(4-溴-苯基)-乙基酮，得到標(biāo)題化合物(0.4g，23％，m.p.207-213℃)。
MS[M]+＝338.1m/e；1H-NMR(600MHz，DMSOδ1.949(m 4H)；2.696(m 2H)；2.987(m 2H)；6.213(s 2H)；7.805(m 2H)；7.998(m2H)；9.878(s 1H)。
實施例173-(2-聯(lián)苯基-4-基-2-氧-乙基)-4，5，6，7-四氫-苯并噻唑-3-甲磺酸鹽將按實施例1方法制備得到的化合物(0.5g，0.0012mol)和0.26g(0.0012mol)甲磺酸銀在15ml甲醇中攪拌反應(yīng)10min，然后過濾固體，濃縮，加入乙醚適量，得到結(jié)晶狀標(biāo)題化合物(0.37g，95％，m.p.229-232℃)。
MS[M]+＝334.1m/e；1H-NMR(600MHz，DMSOδ1.823(m 4H)；2.298(S 3H)；2.677(m 2H)；2.944(m 2H)；6.388(s 2H)；7.480(m 1H)；7.548(m 2H)；7.805(m 2H)；7.815(d J＝7.2Hz 2H)；7.978(d J＝8.3Hz 2H)；8.150(d J＝8.3Hz 2H)；10.017(s 1H)。
實施例183-(2-氧-2-苯基-乙基)-4，5，6，7-四氫-苯并噻唑-3-氫溴酸鹽按實施例1方法制備，其中的溴代酮為2-溴-1-苯基-乙基酮，得到標(biāo)題化合物(0.27g，16％，m.p.204-210℃)。
MS[M]+＝259.1m/e；1H-NMR(600MHz，DMSOδ1.950(m 4H)；2.712(m 2H)；2.991(m 2H)；6.288(t J＝3.6Hz 2H)；7.608(m 2H)；7.732(m 1H)；8.104(m 2H)；9.938(d J＝4.2Hz1H)。
實施例19裂解AGE-BSA-膠原交聯(lián)結(jié)構(gòu)的ELISA篩選試驗以AGE-BSA與包被在96孔酶標(biāo)板上大鼠尾膠蛋白交聯(lián)、體外制備AGE交聯(lián)結(jié)構(gòu)，采用ELISA方法評價化合物對AGE交聯(lián)的裂解作用。
尾膠原包被96孔酶標(biāo)板制備正常Wister大鼠(體重200±20g)，急性處死，取尾，4℃下進(jìn)行以下尾膠原蛋白制備過程。首先，抽取尾腱膠原絲，用生理鹽水洗滌并去除非膠原絲組織，再經(jīng)雙蒸水洗3次，剪碎、4℃下浸泡于0.1％冰醋酸中1周，期間時常進(jìn)行震搖。最后以8000g離心30min，收集離心上清膠原蛋白溶液，稀釋后測定蛋白含量。以每孔70μg膠原蛋白滿孔包被96孔酶標(biāo)板(Costar)，4℃、24h，棄去包被液，無菌條件下風(fēng)干、保鮮膜包被，4℃貯存?zhèn)溆谩?br> AGE-BSA制備牛血清白蛋白BSA(V)(Roch)50mg/ml及0.5M葡萄糖在0.2M PBS(PH7.4)中，37℃無菌條件下，避光孵育3-4個月，使其形成糖基化BSA即BSA-AGE。同時，以無葡萄糖的BSA制備無糖基化BSA。然后在0.01M PBS(pH7.4)透析液中透析，除去未反應(yīng)的葡萄糖，熒光掃描(Exi/Em(395/460nm))及SDS-PAGE鑒定BSA-AGE形成，同時采用Lowery方法進(jìn)行蛋白定量。
分析測定方法流程尾膠原包被96孔板，用pH7.4 PBS滿孔中和酸性膠原1h；SuperBlock(PIERCE)37℃，封閉1h；PBST(PBS-Tween)洗板3次，每次振蕩1分鐘；用PBS稀釋AGE-BSA，以獲得最大交聯(lián)度濃度的AGE-BSA 100μl加入96孔板的A、B、C、D行的孔中，相同濃度的BSA加入E、F、G、H行的孔中，1列前3孔中PBS作為系統(tǒng)和試劑空白，37℃下，使之與膠原交聯(lián)4h；PBST洗板4次，間隔振蕩1min；受試化合物采用pH7.4 PBS稀釋，取100μl/孔分別加于AGE-BSA交聯(lián)和BSA孔各4孔，同樣方式加入PBS 100μl/孔作為非裂解對照，37℃孵育16h；PBST洗板4次，間隔振蕩1min；加80μl/孔兔抗BSA抗體(1∶500)37℃，50min；PBST洗板4次，間隔振蕩1min；加80μl/孔辣根過氧化物酶標(biāo)記羊抗兔IgG(1∶1000)37℃，50min；PBST洗板3次，間隔振蕩1min；加底物液TMB(3，3’，5，5’-四甲基聯(lián)苯胺)100μl/孔室溫，閉光20min；用2mol/L H2SO4終止反應(yīng)；10min內(nèi)，在BOBRAD Mode1550讀板機(jī)450nm下，板空白孔調(diào)零讀取OD值。
數(shù)據(jù)分析平均OD值采用4孔平均值。
校正OD＝AGE-BSA孔的OD平均值-BSA孔的OD平均值裂解率以O(shè)D值降低的百分率表示[(PBS孔的OD平均值-受試藥物孔OD平均值)/PBS孔的OD平均值]×％根據(jù)上述步驟受試化合物在0.1、1mmol/L或較低濃度下裂解率結(jié)果見表1(結(jié)果均為3次以上篩選結(jié)果的平均值)表1ELISA測定化合物對AGE-BSA-膠原交聯(lián)的裂解率

實施例20體內(nèi)逆轉(zhuǎn)AGE交聯(lián)結(jié)構(gòu)作用為進(jìn)一步證實上述受試化合物體內(nèi)逆轉(zhuǎn)AGE交聯(lián)的作用，我們評價了化合物6對老齡糖尿病大鼠RBC表面AGE-IgG交聯(lián)的逆轉(zhuǎn)效應(yīng)。
老齡化糖尿病大鼠模型的復(fù)制Wister大鼠，雄性，體重180-200g，腹膜內(nèi)注射鏈尿佐菌素，65mg/Kg，1次，血糖水平高于16mmol/L大鼠，常規(guī)飼養(yǎng)32周。
動物分組及受試化合物給予方式32周糖尿病大鼠分為5組，每組8-10只，分別腹膜內(nèi)注射生理鹽水、ALT-711(1mg/Kg)、#16化合物，1mg/Kg、#16化合物，3mg/Kg、#16化合物，10mg/Kg，每天1次，連續(xù)3周。
RBC制備及RBC-IgG分析大鼠給予化合物3周后，取血，肝素抗凝，PH7.4 PBS洗三次，1∶250稀釋。
RBC-IgG分析在Multscreen-IP，0.45μm，96孔板(Millipore，MAIPS4510)用300μl Superblock(PIERCE)37℃封閉1h，用PBST滿孔洗板1次，再用PBS洗板2次；將用PBS稀釋且混勻的RBC 50μl加入孔中，每只大鼠RBC樣品加4個重復(fù)孔，同時留4孔加入PBS作為抗體對照孔。PBS洗RBC 1次，加入50μl辣根過氧化物酶標(biāo)記兔抗大鼠IgG(1∶2000)，室溫，2h；PBS洗4次，加底物液OPD(鄰苯二胺)100μl/孔，室溫，避光30min；用2mmol/L H2SO450μl/孔終止反應(yīng)；快速將每孔液體120μl轉(zhuǎn)入普通型96孔酶標(biāo)板，在BOBRAD Model 550讀板機(jī)490nm下，板空白調(diào)零，讀取OD值。
數(shù)據(jù)分析RBC-IgG含量以樣品OD值校正值表示，每個樣品的平均OD值均為4孔的平均值，每組樣品平均RBC-IgG含量為8只動物的平均值。
校正OD＝每只大鼠RBC樣品OD平均值-單抗體孔的OD平均值裂解率以RBC-IgG含量降低的百分率表示 ×％根據(jù)上述實驗方法步驟受試化合物裂解率結(jié)果見表2表2化合物及劑量 裂解率(％)ALT-711 41.5(1mg/kg)6(1mg/kg) 38.66(3mg/kg) 55.86(10mg/kg)57.權(quán)利要求
1.式I化合物，其消旋體或旋光異構(gòu)體或其可藥用的鹽或水合物 其中X是O或S，Y是O或S，R1為C5～C8的脂環(huán)，R2為氫或C1～C8直鏈或者支鏈烷基或者C2～C8直鏈或者支鏈烯基，C3～C8環(huán)烷基，C5～C8環(huán)烯基，羥基，C1～C4烷氧基，C1～C4烷氨基，巰基，各種磺酸基，鹵素，腈基，三氟甲基，三氟甲氧基，其中的烷基或者烯基鏈上可以無取代，也可以被選自下面的一個或者多個基團(tuán)所取代C3～C8環(huán)烷基，C5～C7環(huán)烯基或者Ar2，Ar1和Ar2獨(dú)立選自芳香碳環(huán)或者雜環(huán)，其中的環(huán)可以是單環(huán)、雙環(huán)或三環(huán)；每個環(huán)由5～6個元素組成，雜環(huán)中包含1～6個選自下面的雜原子O，S，N；環(huán)上可以無取代，也可以被1-3個選自下面的取代基取代鹵素，硝基，羥基，羥甲基，三氟甲基，三氟甲氧基，C1～C6直鏈或支鏈烷基，C2～C6直鏈或支鏈烯基，C1～C4烷氧基，C2～C4烯氧基，苯氧基，芐氧基，羧基或氨基，Z-是藥學(xué)上可以接受的酸根。
2.權(quán)利要求1的化合物或其可藥用的鹽或水合物，其中X是S，Y是O，R1和R2和Ar1取代基定義同權(quán)利要求1，Z-是鹵素酸根F-、Cl-、Br-、I-，或者甲磺酸根，對甲基磺酸根。
3.權(quán)利要求1或2任一項所述的化合物，其選自3-(2-聯(lián)苯基-4-基-2-氧-乙基)-4，5，6，7-四氫-苯并噻唑-3-氫溴酸鹽3-[2-(3-硝基-苯基)-2-氧-乙基]-4，5，6，7-四氫--苯并噻唑-3-氫溴酸鹽3-[2-(4-甲磺?；?苯基)-2-氧-乙基]-4，5，6，7-四氫-苯并噻唑-3-氫溴酸鹽3-[2-(3，4-二氯苯基)-2-氧-乙基]-4，5，6，7-四氫-苯并噻唑-3-氫溴酸鹽(±)3-(1-甲基-2-氧-2-苯基-乙基)-4，5，6，7-四氫-苯并噻唑-3-氫溴酸鹽(±)3-[2-(4-溴-苯基)-1-甲基-2-氧-乙基]-4，5，6，7-四氫-苯并噻唑-3-氫溴酸鹽3-(2-萘-2-基-2-氧-乙基)-4，5，6，7-四氫-苯并噻唑-3-氫溴酸鹽3-[2-(2-硝基-苯基)-2-氧-乙基]-4，5，6，7-四氫-苯并噻唑-3-氫溴酸鹽3-[2-(3-甲氧基-苯基)-2-氧-乙基]-4，5，6，7-四氫-苯并噻唑-3-氫溴酸鹽3-[2-(2，5-二甲氧基-苯基)-2-氧-乙基]-4，5，6，7-四氫-苯并噻唑-3-氫溴酸鹽3-(2-氧-2-對-甲苯基-乙基)-4，5，6，7-四氫-苯并噻唑-3-氫溴酸鹽3-[2-(4-硝基-苯基)-2-氧-乙基]-4，5，6，7-四氫-苯并噻唑-3-氫溴酸鹽3-[2-(4-氟-苯基)-2-氧-乙基]-4，5，6，7-四氫-苯并噻唑-3-氫溴酸鹽3-[2-(4-甲氧基-苯基)-2-氧-乙基]-4，5，6，7-四氫-苯并噻唑-3-氫溴酸鹽3-[2-(4-氯-苯基)-2-氧-乙基]-4，5，6，7-四氫-苯并噻唑-3-氫溴酸鹽3-[2-(4-溴-苯基)-2-氧-乙基]-4，5，6，7-四氫-苯并噻唑-3-氫溴酸鹽3-(2-聯(lián)苯基-4-基-2-氧-乙基)-4，5，6，7-四氫-苯并噻唑-3-甲磺酸鹽3-(2-氧-2-苯基-乙基)-4，5，6，7-四氫-苯并噻唑-3-氫溴酸鹽
4.權(quán)利要求3中的化合物，其為(±)3-[2-(4-溴-苯基)-1-甲基-2-氧-乙基]-4，5，6，7-四氫-苯并噻唑-3-氫溴酸鹽(±)3-(1-甲基-2-氧-2-苯基-乙基)-4，5，6，7-四氫-苯并噻唑-3-氫溴酸鹽
5.藥物組合物，包括權(quán)利要求1～4任一項所述的化合物和至少一種藥學(xué)上可接受的載體。
6.制備權(quán)利要求1-4任一項中所述化合物的方法，其包括使式IV化合物 其中R1和X同權(quán)利要求1的定義，與式V的化合物進(jìn)行反應(yīng)， 其中R2，Y，Ar1的定義同權(quán)利要求1，得到Z為Br的式I化合物，并任選地，采用適當(dāng)?shù)柠}將所得到的化合物轉(zhuǎn)變?yōu)榱硪环N鹽，得到通式I化合物， 其中R1，R2，X，Y，Ar1和Z的定義同權(quán)利要求1。
7.權(quán)利要求1～4任一項所述的化合物用于制備裂解晚期糖基化終產(chǎn)物的藥物的用途。
8.權(quán)利要求1～4任一項所述的化合物用于制備在動物體內(nèi)(i)增加皮膚彈性或者減少皮膚皺紋，(ii)治療糖尿病，(iii)治療或緩解糖尿病的后遺癥，(iv)治療或緩解腎臟損傷，(v)治療或緩解血管損傷，(vi)治療或緩解高血壓，(vii)治療或緩解視網(wǎng)膜病變，(viii)治療或緩解晶狀體蛋白損傷，(ix)治療或緩解白內(nèi)障，(x)治療或緩解周圍神經(jīng)病或者(xi)治療或緩解骨關(guān)節(jié)炎的藥物的用途。
9.權(quán)利要求1～4任一項所述的化合物用于制備動物體內(nèi)牙齒著色逆轉(zhuǎn)劑或者用于防止和逆轉(zhuǎn)牙齒著色的其它口腔用制劑的用途。
10.權(quán)利要求1～4任一項所述的化合物用于制備植物蛋白、動物蛋白保鮮劑的用途。
全文摘要
本發(fā)明涉及通式I的氮雜雙環(huán)類化合物和/或其可藥用的鹽和水合物，式中各個基團(tuán)的定義如權(quán)利要求書所述；包含上述化合物的藥物組合物，以及這些藥物組合物用于制備((i)增加皮膚彈性或者減少皮膚皺紋，(ii)治療糖尿病，(iii)治療或緩解糖尿病的后遺癥，(iv)治療或緩解腎臟損傷，(v)治療或緩解血管損傷，(vi)治療或緩解高血壓，(vii)治療或緩解視網(wǎng)膜病變，(viii)治療或緩解晶狀體蛋白損傷，(ix)治療或緩解白內(nèi)障，(x)治療或緩解周圍神經(jīng)病，(xi)治療或緩解骨關(guān)節(jié)炎的藥物的用途，或者用于制備防止或逆轉(zhuǎn)牙齒著色的口腔用制劑的用途，或者用于制備各種農(nóng)作物植物蛋白、動物蛋白保鮮劑的用途。
文檔編號A61P9/12GK1534028SQ0310865
公開日2004年10月6日 申請日期2003年4月2日 優(yōu)先權(quán)日2003年4月2日
發(fā)明者李松, 崔浩, 王莉莉, 程罡, 鐘武, 聶愛華, 劉洪英, 胡遠(yuǎn)東, 肖軍海, 鄭志兵, 李 松 申請人:中國人民解放軍軍事醫(yī)學(xué)科學(xué)院毒物藥物研究所, 中國人民解放軍軍事醫(yī)學(xué)科學(xué)院毒物藥