專利名稱：甲磺酸二氫麥角堿凍干粉針及其制備方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及一種臨床上主要用于改善與老年化有關(guān)的精神退化的癥狀和體癥的藥物，具體說是一種甲磺酸二氫麥角堿凍干粉針及其制備方法。
背景技術(shù)：
甲磺酸二氫麥角堿是一種由四種天然麥角堿組份氫化后組成的產(chǎn)物，麥角考寧、麥角汀、α-麥角隱亭和β-麥角隱亭組份比例為3∶3∶2∶1。甲磺酸二氫麥角堿的治療作用(1)主要用于改善與老年化有關(guān)的精神退化的癥狀和體癥。(2)急慢性腦血管病后遺癥的功能、智力減退的癥狀。(3)輕中度血管性癡呆。(4)血管性頭痛。
目前，我國有甲磺酸二氫麥角堿片劑和膠囊，注射劑只有進(jìn)口的甲磺酸二氫麥角堿注射液其商品名為斯托芬。由于甲磺酸二氫麥角堿針劑在水溶液中極易被氧化，α-麥角隱亭和β-麥角隱亭易相互轉(zhuǎn)化，使其比例發(fā)生改變。見光后分解的更快，因此，其注射液存在著產(chǎn)品質(zhì)量不穩(wěn)定、有效期短、包裝、運(yùn)輸、貯存等環(huán)節(jié)存在許多不便。另外在本藥的生產(chǎn)中用高溫滅菌，藥物易受到破壞，不能保證產(chǎn)品質(zhì)量。

發(fā)明內(nèi)容
本發(fā)明的目的在于改變甲磺酸二氫麥角堿的現(xiàn)有劑型，制成甲磺酸二氫麥角堿凍干粉針，克服了甲磺酸二氫麥角堿注射液穩(wěn)定性差、有效期短、包裝、運(yùn)輸、貯存不方便的缺點(diǎn)，制成凍干粉針，為臨床提供一種穩(wěn)定性可靠、安全有效、使用方便的甲磺酸二氫麥角堿新劑型，并提供其制備方法。
本發(fā)明的技術(shù)方案如下本凍干粉針是以注射用甲磺酸二氫麥角堿為原料，添加輔料2％～10％甘露醇或右旋苷或乳糖或酒石酸為支撐劑和骨架。
本凍干粉針按重量份數(shù)比由0.025～0.035份注射用甲磺酸二氫麥角堿、2～10份2％～10％甘露醇或2～10份右旋糖苷或2～10份乳糖或2～10份酒石酸及89～97份注射用水組成。
本凍干粉針劑的優(yōu)選方案為按重量份數(shù)比由0.025～0.035份注射用甲磺酸二氫麥角堿、4～8份2％～10％甘露醇或4～8份右旋糖苷或4～8份乳糖或4～8份酒石酸及91～96份注射用水組成。
其制備方法為1、按上述比例稱取注射用甲磺酸二氫麥角堿、2％～10％甘露醇或右旋糖苷或乳糖或酒石酸。2、加注射用水溶解。3、按0.1％～0.5％(w/v)加入針用活性炭或不加活性碳，在水浴上加熱至60℃，保溫30分鐘，溫度控制在10℃～60℃之間，再加入注射用水至組分比例。4、用0.22μm微孔濾膜過濾。5、所得中間體進(jìn)行pH值和含量測定的檢查，當(dāng)pH值為4.2～5.2時，含量合格后分裝，在真空條件下冷凍干燥。
上述方法中在水浴上加熱至60℃，保溫30分鐘，溫度控制在30℃～60℃之間。
上述制備方法中如溫度高則藥物易分解。
本發(fā)明的優(yōu)點(diǎn)在于1、本劑型的藥品含水量低，控制在3％以內(nèi)，同時干燥在真空中進(jìn)行，故不易氧化，保持藥品組分的穩(wěn)定性，可避免藥品因高熱分解變質(zhì)，進(jìn)而使藥品有效期延長。2、本藥品所加的輔料不影響藥物療效，經(jīng)輔料干擾試驗，輔料不干擾主要成分檢出。本產(chǎn)品質(zhì)地疏松，加水后迅速溶解恢復(fù)藥原有的特性。3、加活性碳可除去熱原，避免輸液中可能發(fā)生的不良反應(yīng)，使藥物品質(zhì)更可靠，并可同時脫色。4、因制成干粉包裝可簡易，運(yùn)輸方便，節(jié)約包裝運(yùn)輸成本。5、儲藏時間長方便藥品的管理。
具體實施例方式
實施例1、制劑原料 甲磺酸二氫麥角堿每瓶0.25mg～0.35mg。按平均裝量計算，含甲磺酸二氫麥角堿(總堿)應(yīng)為標(biāo)示量的90.0％～110.0％，其中含甲磺酸二氫麥角考寧(C31H41N5O5·CH4O3S)、甲磺酸二氫麥角汀(C35H41N5O5·CH4O3S)、甲磺酸二氫麥角隱亭(C32H43N5O5·CH4O3S)應(yīng)分別為甲磺酸二氫麥角堿總量的30.0％～36.5％，甲磺酸二氫-α-麥角隱亭與甲磺酸二氫-β-麥角隱亭總量的比值為1.5～2.5∶1.0。
注射用甲磺酸二氫麥角堿來源于江蘇省信諾醫(yī)藥對外貿(mào)易有限公司，甘露醇來源于青島膠南明月海藻工業(yè)有限公司，右旋糖苷來源于山東臨沂制藥廠，乳糖來源于西安第四制藥廠，酒石酸來源于西安制藥廠五分廠。
2、制備方法A、稱取甲磺酸二氫麥角堿0.25g及甘露醇25g。加入800ml注射用水溶解。按0.1％～0.5％(w/v)加入針用活性炭，在水浴上加熱至60℃，保溫30分鐘，再加入注射用水至1000ml。用0.22μm微孔濾膜過濾，所得中間體進(jìn)行pH值和含量測定的檢查，合格后。分裝，在真空條件下冷凍干燥。
B、稱取甲磺酸二氫麥角堿0.35g及右旋糖苷90g。加入800ml注射用水溶解。按0.1％～0.5％(w/v)加入針用活性炭，在水浴上加熱至60℃，保溫30分鐘，再加入注射用水至1000ml。用0.22μm微孔濾膜過濾，所得中間體進(jìn)行pH值和含量測定的檢查，合格后。分裝，在真空條件下冷凍干燥。
C、稱取甲磺酸二氫麥角堿0.30g及乳糖60g。加入800ml注射用水溶解。按0.1％～0.5％(w/v)加入針用活性炭，在水浴上加熱至60℃，保溫30分鐘，再加入注射用水至1000ml。用0.22μm微孔濾膜過濾，所得中間體進(jìn)行pH值和含量測定的檢查，合格后。分裝，在真空條件下冷凍干燥。
D、稱取甲磺酸二氫麥角堿0.32g及酒石酸70g。加入800ml注射用水溶解。按0.1％～0.5％(w/v)加入針用活性炭，在水浴上加熱至60℃，保溫30分鐘，再加入注射用水至1000ml。用0.22μm微孔濾膜過濾，所得中間體進(jìn)行pH值和含量測定的檢查，合格后。分裝，在真空條件下冷凍干燥。
本發(fā)明的藥物作了如下安全性試驗1、血管刺激性試驗取健康雄性家兔4只，體重2.2～2.4Kg，分成兩組，每只家兔右耳為給藥組，左耳為生理鹽水對照組，每只家兔右耳靜脈注射供試藥品的給藥劑量為0.12mg/kg，給藥容量為2.0ml/kg；家兔左耳緣靜脈注射等容量的生理鹽水。每日一次，連續(xù)三日，然后觀察動物耳部血管刺激反應(yīng)癥狀，并取標(biāo)本進(jìn)行病理組織學(xué)檢查。
試驗結(jié)果 給藥組、生理鹽水對照組的家兔耳部血管均無充血，結(jié)節(jié)、水腫及組織變性或壞死等反應(yīng)癥狀，病理學(xué)檢查也無異常改變，表明供試品無明顯血管刺激性，符合規(guī)定要求。
2、過敏試驗取健康豚鼠12只，雌雄兼用，雌無孕，健康，體重220～260g。按無菌操作，給藥組每只動物均隔日腹腔注射供試品溶液0.5ml，共3次，陽性對照組每只動物隔日腹腔注射1％卵白蛋白0.5ml共3次；其中給藥組的第一組于首次給藥后14日靜脈注射供試品2ml進(jìn)行攻擊，第二組于首次給藥后21日同法攻擊；陽性對照組的第一組于首次給藥后14日靜脈注射1％白蛋白2ml進(jìn)行攻擊，第二組于首次給藥后21日同法攻擊，觀察攻擊后動物的過敏反應(yīng)癥狀。
試驗結(jié)果 給藥組動物在注射后均無豎毛、呼吸困難、痙攣、休克及死亡等過敏反應(yīng)癥狀，而陽性對照組動物在注射后均有不同程度的豎毛、抓鼻、痙攣等過敏癥狀，表明供試藥品無明顯過敏性，符合規(guī)定要求。
3、溶血試驗取健康家兔1只，自心臟采血約5ml，置三角燒瓶中，除去纖維蛋白元，然后將血液移至刻度離心管內(nèi)，加入生理鹽水5ml，混勻后，離心5分鐘(2000rpm)除去上清液，再加生理鹽水混勻離心，反復(fù)洗3～5次至上清液呈無色透明為止。將所得紅細(xì)胞用生理鹽水稀釋成2％(紅細(xì)胞1.6ml加生理鹽水80ml)混懸液備用.取7只試管，編號排列于試管架，按表1加入各種試液，第6管不加供試品溶液作為空白對照，第7管仍不加供試品溶液，并用蒸餾水代替生理鹽水，作為溶血得陽性對照。將各管輕輕搖勻，在37℃恒溫水浴保溫，觀察0.5、1、2、3小時，各管有無沉淀和細(xì)胞凝集溶血現(xiàn)象，結(jié)果如下表所示試管號 1 2 3 4 56 7供試品(ml) 0.1 0.2 0.3 0.4 0.5生理鹽水(ml)2.4 2.3 2.2 2.1 2.0 2.52.5(蒸餾水)細(xì)胞懸液(ml)2.5 2.5 2.5 2.5 2.5 2.52.50.5小時- - - - -- ++1小時 - - - - -- ++2小時 - - - - -- ++3小時 - - - - -- ++(-)不溶血，(±)難以判斷，(+)部分溶血，(++)全部溶血由表可見，體外溶血試驗均未見溶血及血球凝集現(xiàn)象，與生理鹽水組比較無明顯差別，常規(guī)方法作紅細(xì)胞鏡檢，未見紅細(xì)胞破裂及形態(tài)異常。蒸餾水組則完全溶血，產(chǎn)生紅色透明溶液。結(jié)果表明本發(fā)明的藥品無沉淀、細(xì)胞凝集和溶血現(xiàn)象。
4、細(xì)菌內(nèi)毒素的測定采用兩個廠家鱟試劑，對本發(fā)明的藥品連續(xù)三個批號進(jìn)行了干擾試驗，結(jié)果表明對鱟試劑試驗無干擾作用，可進(jìn)行細(xì)菌內(nèi)毒素檢查。
根據(jù)試驗結(jié)果，確定本發(fā)明藥品檢查方法如下取本品，依法檢查(《中國藥典》2000年版附錄XIE)每1ml中含內(nèi)毒素量應(yīng)小于250EU。
權(quán)利要求
1.一種甲磺酸二氫麥角堿凍干粉針，其特征在于它以注射用甲磺酸二氫麥角堿為原料，添加輔料2％～10％甘露醇或右旋苷或乳糖或酒石酸為支撐劑和骨架；本凍干粉針按重量份數(shù)比由0.025～0.035份注射用甲磺酸二氫麥角堿、2～10份2％～10％甘露醇或2～10份右旋糖苷或2～10份乳糖或2～10份酒石酸及89～97份注射用水組成。
2.根據(jù)權(quán)利要求1所述的甲磺酸二氫麥角堿凍干粉針，其特征在于它的優(yōu)選方案為按重量份數(shù)比由0.025～0.035份注射用甲磺酸二氫麥角堿、4～8份2％～10％甘露醇或4～8份右旋糖苷或4～8份乳糖或4～8份酒石酸及91～96份注射用水組成。
3.一種甲磺酸二氫麥角堿凍干粉針的制備方法，其特征在于它由如下步驟制成(1)、按比例稱取注射用甲磺酸二氫麥角堿、2％～10％甘露醇或右旋糖苷或乳糖或酒石酸；(2)、加注射用水溶解；(3)、按0.1％～0.5％(w/v)加入針用活性炭或不加活性碳，在水浴上加熱至60℃，保溫30分鐘，溫度控制在10℃～60℃之間，再加入注射用水至組分比例；(4)、用0.22μm微孔濾膜過濾；(5)、所得中間體進(jìn)行pH值和含量測定的檢查，當(dāng)pH值為4.2～5.2時含量合格后分裝，在真空條件下冷凍干燥。
4.根據(jù)權(quán)利要求3所述的甲磺酸二氫麥角堿凍干粉針的制備方法，其特征在于它在水浴上加熱至60℃，保溫30分鐘，溫度控制在30℃～60℃之間。
全文摘要
本發(fā)明公開了一種甲磺酸二氫麥角堿凍干粉針及其制備方法，它按重量份數(shù)比由0.025～0.035份注射用甲磺酸二氫麥角堿、2～10份2％～10％甘露醇或2～10份右旋糖苷或2～10份乳糖或2～10份酒石酸及89～97份注射用水組成。按比例稱取各組份，加注射用水溶解；加入針用活性炭或不加活性炭，在水浴上加熱至60℃，保溫30分鐘，溫度控制在10℃～60℃之間，再加入注射用水至組分比例；用微孔濾膜過濾；合格后分裝，在真空條件下冷凍干燥。本劑型的藥品含水量低，同時干燥在真空中進(jìn)行，故不易氧化，保持藥品組分的穩(wěn)定性，進(jìn)而使藥品有效期延長。本品所加的輔料不影響藥物療效，因制成干粉包裝可簡易，運(yùn)輸方便，節(jié)約包裝運(yùn)輸成本。
文檔編號A61K9/19GK1446537SQ03108768
公開日2003年10月8日 申請日期2003年3月29日 優(yōu)先權(quán)日2003年3月29日
發(fā)明者王鶴東, 林妮 申請人:王鶴東, 林妮, 梁澤太