專利名稱：新的二(n－氯代丙氨酸)合鉑(ⅱ)酸鉀、制備方法及其應用的制作方法
技術領域：
本發(fā)明涉及一種配體化合物，具體地說是涉及一種新的二(N-氯代丙氨酸)合鉑(II)酸鉀(K2[Pt{CH3CH(NHCl)COOH}2])制備方法及其應用。
本發(fā)明的目的可以通過如下措施來實現(xiàn)1、一種新的二(N-氯代丙氨酸)合鉑(II)酸鉀，是把原料1摩爾四氯合鉑(II)酸鉀(K2[Pt(Cl)4])和2摩爾α-氨基丙酸分別溶于水，混合后攪拌，控制溫度48-50℃，pH4.5，反應7.5小時后，加95％乙醇，降溫至20-25℃，放置，即得針狀結晶。
2、二(N-氯代丙氨酸)合鉑(II)酸鉀在制備治療癌藥物中的應用，其中該藥制成針劑、片劑。
反應式如下根據(jù)世界衛(wèi)生組織對世界上上百種抗癌藥物的分析評估，得出順鉑和炭鉑在療效和市場率方面，名列十大抗癌藥物之中。本發(fā)明化合物是在順鉑和炭鉑的基礎上發(fā)明而成的。炭鉑和順鉑都是通過和腫瘤細胞的核酸結合并阻止其復制，進而達到減緩癌細胞的增長。但是順鉑和炭鉑對癌細胞沒有選擇性。人體內任何可增長的細胞都會被順鉑和炭鉑所阻止。這也是順鉑和炭鉑產生副作用的重要原因。
鉑具有四個結合鍵，它是靠在同一側的兩個鍵和核酸結合發(fā)揮藥效。也就是說在兩個鍵關閉的時候，就不會產生藥效，也沒有副作用。如果，當這兩個鍵在正常組織關閉而在癌細胞組織打開時就可實現(xiàn)識別癌細胞并將其消滅的功能。
根據(jù)多方面的研究發(fā)現(xiàn)，腫瘤內部的血管和正常組織相比較不規(guī)則。而且癌細胞的快速生長，在腫瘤在組織中是一個缺氧的環(huán)境。癌細胞的生長和代謝異常迅速，通常在腫瘤部形成一個酸性的環(huán)境。某些腫瘤環(huán)境可達到pH5.2之酸度。
尋找能夠在酸性環(huán)境中張開兩個分子鍵而在中性環(huán)境下關閉兩個分子鍵的鉑化合物，就等于找到了一個抗癌良藥。本發(fā)明所述的化合物正是在這樣的背景下產生的。該化合物的兩個分子鍵能在酸性中張開而在中性中關閉。
本發(fā)明相比現(xiàn)有技術具有如下優(yōu)點本發(fā)明的二(N-氯代丙氨酸)合鉑(II)酸鉀是一種新的化合物，療效高，毒性低，制備不復雜，是一種抗癌的新藥，它能和腫瘤細胞的核酸結合，阻止復制，達到減緩癌細胞的增長，并對癌細胞有選擇性。
實施例1這里介紹用發(fā)酵罐作為中試合成本發(fā)明化合物。因為發(fā)酵罐具備定速攪拌，控制溫度和pH的功能。具體操作步驟如下將124克的四氯合鉑(II)酸鉀放入3升的水中。在另一個瓶子里，把54克的α-氨基丙酸加入3升水中。充分溶解后將兩個溶液混合，然后加入10升的發(fā)酵罐中。攪拌速度為每分鐘100轉，控制溫度在49℃，pH4.5。用0.1摩爾的氫氧化鈉自動調節(jié)pH。450分鐘后，加入等量95％乙醇，然后把溫度降至23℃放置，即可得到二(N-氯代丙氨酸)合鉑(II)酸鉀結晶。
二(N-氯代丙氨酸)合鉑(II)酸鉀的測定把本發(fā)明化合物溶于用CHCl3∶CH3OH＝1∶1配成的溶液中，在硅膠板上層析，用碘染色，根據(jù)該化合物的(Rf)＝0.58，由層析結果可知，該化合物的純度為95％以上。
二(N-氯代丙氨酸)合鉑(II)酸鉀的快速藥物篩選法在pH分別為6.5和7.4的磷酸緩沖液中，按每毫升25微克的量加入質粒pUC19(文摘Frederick M.Ausubelet al.Current Protocols in MolecularBiology，Greone Publishing Associates，1987)。再按每毫升0.5微克的量加入本發(fā)明化合物，在37℃保溫90分鐘，然后用0.8％的瓊脂膠電泳分析，再用溴化乙錠染色。
二(N-氯代丙氨酸)合鉑(II)酸鉀的抗癌效果采用人乳腺癌細胞、卵巢癌細胞和大腸癌細胞，測定本發(fā)明化合物的抗癌效果。在培養(yǎng)液中加入不同濃度的本發(fā)明化合物進行測試，72小時之后，測量癌細胞數(shù)量并和沒有加本發(fā)明化合物的對照相比較，和對照相比，抑制癌細胞50％的藥物濃度被稱為半抑制濃度。二(N-氯代丙氨酸)合鉑(II)酸鉀對乳腺癌的半抑制濃度為0.9毫摩爾，對卵巢癌的半抑制濃度為0.1毫摩爾，對大腸癌的半抑制濃度為0.3毫摩爾。所以，可以推測本發(fā)明化合物對卵巢癌和大腸癌有效。
如

圖1中的1，表示在pH7.4時，無二(N-氯代丙氨酸)合鉑(II)酸鉀存在下，經過瓊脂膠電泳分析，可觀測到質粒pUC19的結構保持單一性；圖1中的2，表示在pH7.4時，在二(N-氯代丙氨酸)合鉑(II)酸鉀存在下，與圖1中的1相比，無顯著差別，亦保持單一性；圖1中的3，在pH6.5時，無二(N-氯代丙氨酸)合鉑(II)酸鉀，質粒pUC19保持單一性；但圖1中的4，在pH6.5時，加二(氨基丙酸)合鉑(II)酸鉀，則質粒pUC19變成了兩種結構體，說明在酸性情況下，二(N-氯代丙氨酸)合鉑(II)酸鉀能夠與核酸結合，并產生藥效。
權利要求
1.一種新的二(N-氯代丙氨酸)合鉑(II)酸鉀，其特征在于把原料1摩爾四氯合鉑(II)酸鉀和2摩爾α-氨基丙酸分別溶于水，混合后攪拌，控制溫度48-50℃，pH4.5，反應7.5小時后，加95％乙醇，降溫至20-25℃，放置，即得針狀結晶。
2.二(N-氯代丙氨酸)合鉑(II)酸鉀在制備治療癌藥物中的應用，其中該藥制成針劑、片劑。
全文摘要
本發(fā)明涉及新的化合物二(N－氯代丙氨酸)合鉑(II)酸鉀制備方法及其應用。本發(fā)明化合物是用1摩爾四氯合鉑(II)酸鉀和2摩爾α－氨基丙酸反應，用已知方法制得，優(yōu)點是制備方法不復雜，療效高，毒性低，是一種抗癌新藥，它能和腫瘤細胞的核酸結合，阻止復制，達到減緩癌細胞的增長，并對癌細胞有選擇性。該藥可制成針劑、片劑。
文檔編號A61K31/28GK1442419SQ0310962
公開日2003年9月17日 申請日期2003年4月9日 優(yōu)先權日2003年4月9日
發(fā)明者竇德獻 申請人:竇德獻