專利名稱：治療阿片類稽延性戒斷癥狀的中藥復方制劑及其應用的制作方法
技術領域：
本發(fā)明涉及一種中藥復方制劑及其治療阿片類稽延性戒斷癥狀的用途背景技術阿片類毒品成癮是一種慢性復發(fā)性腦病，其特征是強迫性的覓藥與用藥行為，而合理有效的戒毒治療是幫助成癮者擺脫毒品的困擾的首要環(huán)節(jié)。目前，國內外普遍將戒毒治療分為二個階段脫毒期和康復期。脫毒期主要是幫助成癮者擺脫對毒品的身體依賴，常用的藥物有二類①阿片受體激動劑替代遞減，如美沙酮、丁丙諾啡等；②非阿片類受體激動劑對癥處理；如α2受體激動劑可樂寧或洛非西丁，M膽鹼能受體拮抗劑東莨菪堿、654-2對癥治療，一般7-10天即可基本控制急性的戒斷癥狀?？祻推诘哪繕藙t是擺脫精神依賴，努力降低復吸率。國外有采?、倜郎惩S持治療，以藥癮代替毒癮，但在我國現(xiàn)階段不可能普遍實施。②建立康復治療集體(TherapeuticCommunity，TC)，讓病人在與毒品隔絕的環(huán)境中過兩年左右的集體生活，以逐步減少他們對毒品的心理渴求，能完成全過程治療而回歸社會的可達30％。但這是一項非常耗資、耗力的工作，我國目前難以推廣。③納曲酮預防復吸，納曲酮是阿片受體拮抗劑，使患者再使用阿片類毒品時不產生欣快感；以此逐步消除毒品的正性強化作用，有助于提高戒毒后操守率。但是納曲酮的維持費用高，實際接受率低，能遵醫(yī)囑堅持服用者更少，無助于對整個毒品濫用狀況的改善。
綜上所述，脫毒不難，難的是徹底戒毒。國、內外統(tǒng)計數(shù)字表明早期脫毒后不經特殊處置，半年內復吸率95％。復吸率居高不下的原因有多種，心理渴求(精神依賴)的長期存在和稽延性戒斷癥狀的遷延不愈是主要原因。國內、外現(xiàn)有的戒毒治療藥物在這一方面均不盡人意，如美沙酮、可樂寧等僅可部分控制急性戒斷癥狀，而對于稽延性戒斷癥狀均無效，對于成癮所致機體內環(huán)境平衡失調均無改善效果。目前，中醫(yī)藥已經用于控制急性戒斷癥狀，而進一步研究出符合我國國情、能有效控制稽延性戒斷癥狀的中藥尚無報道發(fā)明內容為提供一種能有效控制稽延性戒斷癥狀的中藥，本發(fā)明制備了一種中藥復方(歸元片)，包括如下組分人參5份 元胡16份 黃芪25份 當歸5份 麥冬6份。
本發(fā)明依據(jù)臨床戒毒用藥經驗，辯病論治，在著名的古方“當歸補血湯”和“芍藥甘草湯”基礎上加減而成。
人參具有補氣、壯陽，安神、益智之效，為治療氣虧血虛的心悸，失眠、健忘的良藥，功可“補五臟，安精神，定魂魄，止驚悸，除邪氣，明目，開心益智”，在本方中位居君藥之首。元胡既入氣分，又入血分，既能行血中之氣，又能行氣中之血，專治一身上下諸痛，用之中的，妙不可言。為活血理氣安神止痛之良藥，共為君藥，黃芪補脾、肺之元氣、以益生血之源，當歸補血活血，益氣和營，以使陽生陰長，氣旺血生，與黃芪共為名方當歸補血湯。以上2味藥助君藥之用共為臣藥，佐以麥冬滋養(yǎng)肝腎陰血，潤肺養(yǎng)陰，益胃生津，清心除煩益氣和營，潤澤肌膚，為使。諸藥合用，標本兼治，共奏滋陰壯陽，補氣養(yǎng)血，正痛安神之功。
從現(xiàn)代醫(yī)學的角度看，當歸提取物有促進腦血液循環(huán)、保護神經元的作用，而元胡主要成分--四氫原小襞堿對中樞神經系統(tǒng)具有抑制作用，可以阻止嗎啡成癮行為的形成，對嗎啡誘導的敏化行為具有抑制作用。以這兩種藥物為主的制劑可以改善阿片類稽延性戒斷癥狀，逆轉有關神經元的損傷。
本發(fā)明藥物可用制備中藥制劑的常規(guī)技術制得，可制成片劑、口服液等劑型。
有關處方和制法詳見實施例一。
本發(fā)明所提供的藥物(歸元片)在有關動物模型的實驗中證明歸元片可劑量依賴性地降低小鼠的自主活動，表明歸元片對中樞神經系統(tǒng)有非特異性抑制作用；可劑量依賴性地抑制嗎啡行為敏化的獲得；可劑量依賴性地降低嗎啡行為敏化的表達；對嗎啡行為敏化的轉換無影響。在歸元制劑對稽延癥狀的臨床療效研究中證明歸元片對緩解軀體疲勞、提高精力，減弱肌肉、關節(jié)酸脹疼痛，改善性功能，減少打呵欠幾個方面有較好的療效，與安慰劑組比較有顯著性差異；在緩解肌肉關節(jié)酸脹疼痛、提高精力方面的作用強于多慮平，在統(tǒng)計學上具有顯著性差異；在緩解焦慮抑郁情緒方面有較好的療效，且與安慰劑比較有顯著性差異；能改善睡眠的質量，與安慰劑比較有顯著性差異，而多慮平卻使做夢增加；對反映渴求的八項癥狀均有療效，與安慰劑比較均有顯著性差異；對于軀體癥狀、睡眠癥狀、渴求癥狀等，歸元片和多慮平在停藥后均無反跳現(xiàn)象。對焦慮抑郁癥狀，停用多慮平后有一定的反跳現(xiàn)象，而在歸元片治療組沒有發(fā)現(xiàn)反跳現(xiàn)象。
本發(fā)明提供的中藥復方制劑能有效控制稽延性戒斷癥狀，具有廣闊的市場前景和良好的社會效益。
具體實施例方式
實施例一 歸元片的制備處方人參5份 元胡16份 黃芪25份 當歸5份 麥冬6份制法1.方中的當歸5份適當粉碎，用水蒸汽蒸餾4小時，收集揮發(fā)油約20ml，揮發(fā)油吸附于適量微粉硅膠上，室溫揮干，過80目篩備用；2.蒸汽蒸餾后的當歸殘留物與上述處方中的黃芪15份(預留1份備用)、麥冬(計重35份)適當粉碎第一次用四倍量的水煎煮2小時，第2次加3倍量的水煎煮1.5小時，溫熱過濾，合并濾液，蒸干得A部分5.9份(得率20.8％)；3.人參5份適當粉碎，用60％的乙醇回流提取二次，每次回流2小時，溫熱過濾，減壓回收溶劑至干，得B部分0.935份(得率22.0％)；4.上述A和B部分合并，加入10份蒸餾水使溶解，攪拌下加入8倍量的90％乙醇，使沉淀，放置過夜，濾取上清液，用適量90％乙醇洗滌沉淀，與上清液合并回收至小體積，將預留1份經粉碎過60目篩的黃芪粉，1.8份淀粉(15％)，0.21份微晶纖維素(5％)，硬脂酸鎂0.042份(1％)加入上述溶液中，適當攪拌蒸干，于烤箱中低于90℃烤干(控制水分為3％以下)，粉碎過40目篩得細粉約3.8份備用；5.元胡16份適當粉碎，用0.5％硫酸水溶液(50份)滲濾3天，收集水液，用5％的NaOH水溶液堿化至pH為10，放置過夜，收集沉淀，得粗生物堿，反復用乙醇重結晶，得到四氫原小襞堿約0.3份(得率約1.87％)。四氫原小襞堿0.3份用無水乙醇加熱，溫熱下加入計算量3倍的濃硫酸，立即析出沉淀，放置。過濾收集沉淀，用少量水乙醇洗滌沉淀2-3次，該沉淀于60℃下烘干得約0.36份硫酸四氫原小襞堿，過80目篩備用；6.上述3.8份細粉，0.36份硫酸四氫原小襞堿粉，與吸附于適量微粉硅膠上的當歸揮發(fā)油混合均勻，壓片，隨后外加薄膜胞衣即得歸元片。
實施例二 歸元片對小鼠嗎啡行為敏化的影響一、受試藥物歸元片，軍事醫(yī)學科學院基礎醫(yī)學研究所研制；實驗用歸元片藥粉，每g含生藥12g，以蒸餾水配制成所需濃度的溶液；給藥容積10ml/kg，給藥途徑灌胃。
二、試劑鹽酸嗎啡，青海制藥廠生產。
三、動物昆明種小鼠，二級，體重18-22g，雌雄各半，軍事醫(yī)學科學院實驗動物中心購買。
四、實驗方法1.小鼠活動性的測定動物給藥后，立即放入小動物自主活動檢測儀中，測定小鼠的活動性。小動物自主活動檢測儀由5個測定盒(25×14×14cm)連接一控制器組成。
2.歸元片對小鼠自主活動的影響小鼠單次灌胃(i.g.)歸元片(1.25g/kg、2.5g/kg、5g/kg、10g/kg)后，立即放入小動物自主活動檢測儀中，測定小鼠的自主活動，記錄小鼠1小時的自主活動。
3.嗎啡行為敏化小鼠模型的建立連續(xù)給小鼠皮下(s.c).嗎啡20mg/kg 7d，每天1次，給藥時間固定在上午8:00-10:00。然后，停藥4d。第12天給小劑量的嗎啡(10mg/kg)激發(fā)后，立即放入小動物自主活動檢測儀中，記錄小鼠激發(fā)后20min-40min的自主活動。
4.歸元片對小鼠嗎啡行為敏化的影響4.1.歸元片對小鼠嗎啡行為敏化獲得的影響給藥程序溶媒(vehicle，Veh)+生理鹽水(NS)組i.g.Veh，25min后，s.c.NS，連續(xù)7天。然后，停藥4天。d12測定小鼠的自主活動。Veh+鹽酸嗎啡(Mor)組i.g.Veh，25min后，s.c.Mor，連續(xù)7天。然后，停藥4天。d12測定小鼠的自主活動。歸元片+Mor組i.g.歸元片(2.5g/kg、5g/kg、10g/kg、20g/kg)，25min后s.c.Mor連續(xù)7天。然后，停藥4天。d12測定小鼠的自主活動。
4.2.歸元片對小鼠嗎啡行為敏化表達的影響給藥程序慢性Mor處理(NS組給予相同容積的NS)后，連續(xù)停藥4天。d12，NS+Veh組i.g.Veh，25min后，s.c.Mor，然后立即測定小鼠的自主活動。Mor+Veh組i.g.Veh，25min后s.c.Mor，然后測定小鼠的自主活動。Mor+歸元片組i.g.歸元片(2.5g/kg、5g/kg、10g/kg)，25min后，sc Mor，然后測定小鼠的自主活動。
4.3.歸元片對小鼠嗎啡行為敏化轉換的影響給藥程序慢性嗎啡處理(NS組給予相同容積的NS)后，d8-d11，NS+Veh組i.g.Veh。Mor+Veh組i.g.Veh。Mor+歸元片組i.g.歸元片(5g/kg、10g/kg、20g/kg)。d12，每一組s.c.Mor后，立即放入小動物自主活動檢測儀中測定小鼠的自主活動。
五、實驗結果1.歸元片對小鼠自主活動的影響小鼠i.g.不同劑量的歸元片后，立即放入小動物自主活動檢測儀中，測定自主活動，自主活動數(shù)明顯降低，并于給藥后25min達到最大效應。2.5g/kg、5g/kg、10g/kg歸元片可劑量依賴性地降低小鼠的自主活動[F(4，45)＝12349，p＜0.001)。表明歸元片對中樞神經系統(tǒng)有非特異性抑制作用。
歸元片(2.5g/kg、5g/kg、10g/kg)組20-40min的自主活動計數(shù)與Veh組相比有顯著性差異(表1)。為排除實驗動物在新環(huán)境中探究行為對結果的影響，以下實驗選擇觀察激發(fā)動物后20min-40min的自主活動。
表1.歸元片對小鼠自主活動的抑制效應歸元片(g/kg)自主活動(次)0 1019.90±606.591.251022.10±550.372.5 426.90±181.09**5.0 227.00±207.12***10.0140.50±105.43***注X±SD，n＝10，**p＜0.01，***p＜0.001，vs.Veh組2.歸元片對小鼠嗎啡行為敏化獲得的影響表2所示，在慢性嗎啡處理階段，在sc嗎啡前25min i.g.歸元片，d12未給予嗎啡激發(fā)前測定各組實驗動物的自主活動，活動性無明顯差異。給予小劑量的嗎啡激發(fā)，Veh+Mor組動物的活動性明顯高于Veh+NS組，p＜0.01，表明實驗動物已穩(wěn)定地建立了對嗎啡的行為敏感化。歸元片+Mor組動物的活動性低于Veh+Mor組，呈劑量依賴性。10g/kg、20g/kg歸元片組的活動計數(shù)與NS+Mor組相比有顯著性差異，p＜0.05。表明歸元片可劑量依賴性地抑制嗎啡行為敏化的獲得。
表2.歸元片小鼠嗎啡行為敏化獲得的阻斷效應組別 劑量 自主活動(次)Veh+NS0 3110.5±s630.70Veh+Mor 0 4215.5±s758.20**歸元片+Mor2.5g/kg 3969.0±s1003.30歸元片+Mor5.0g/kg 3658.6±s876.40歸元片+Mor10.0g/kg 3517.0±s633.64#歸元片+Mor20.0g/kg 3332.0±s843.56#注X±SD表示，n＝12-14，**p＜0.01vs.Veh+NS組；#p＜0.05vs.Veh+Mor組
3.歸元片對小鼠嗎啡行為敏化表達的影響在測定自主活動時s.c.Mor激發(fā)前25min i.g.Veh，Mor+NS組實驗動物的活動計數(shù)為4197.0±s950.26次，與NS+Veh組相比，具有顯著性差異，p＜0.001，表明實驗動物已穩(wěn)定建立了對嗎啡的行為敏感化。提前25min i.g.歸元片，可劑量依賴性地降低嗎啡行為敏化的表達。歸元片不同劑量組實驗動物的活動計數(shù)明顯低于Mor+Veh組，并具有統(tǒng)計學意義，p＜0.001。
表3.歸元片對小鼠嗎啡行為敏化表達的阻斷效應組別 劑量(g/kg) 自主活動(次)NS+Veh0 2696.4±s729.7Mor+Veh 0 4183.92±s907.17***Mor+歸元片2.52980.7±s419.32##Mor+歸元片5.02202.0±s1137.72###Mor+歸元片10.0 481.9±s457.81###注X±SD，n＝12，***p＜0.001vs.NS+Veh組；##p＜0.05 ###p＜0001vs.Mor+Veh組。
4.歸元片對嗎啡行為敏化轉換的作用慢性嗎啡處理后，在d8-d11 i.g.Veh，Mor+Veh組的活動性明顯高于NS+Veh組(表1)，p＜0.01，表明實驗動物對嗎啡的行為敏感化已建立。i.g.歸元片，歸元片組和Mor+Veh組的自主活動計數(shù)無明顯的差異。表明歸元片對嗎啡行為敏化的轉換無影響。
表4.歸元片對小鼠嗎啡行為敏化轉換的影響組別 劑量(g/kg)自主活動(次)NS+Veh 0 3257.7±s616.10Mor+Veh0 4288.1±s632.5**Mor+歸元片 5.0 4434.7±s855.82Mor+歸元片 10.0 4734.6±s878.89Mor+歸元片 20.0 3909.7±s976.47注X±SD，n＝10，**p＜0.01vs.NS+Veh組。
實施例三 歸元片對稽延癥狀的臨床療效研究一、研究方法1.入組標準(1)首先向病人講明實驗的目的，病人同意參加本項研究(2)符合DSM-IV(精神疾病診斷與分類手冊第四版)阿片類依賴診斷標準的自愿或強制急性脫毒后的患者，性別不限，年齡在18-55歲之間；(3)進入實驗前需經詳細的體格檢查、實驗室檢查，排除精神疾病和嚴重的軀體疾病，如肝炎，結核等(4)均為住院病人2.排除標準(1)嚴重的心、肝、腎功能損害或伴有其它嚴重的軀體疾病者，如肺結核、重度營養(yǎng)不良等；(2)有重癥精神病史者；(3)多種藥物濫用者3.提前終止標準(1)因病人拒絕治療，未完成15天的臨床試驗；(2)在治療期間有偷吸行為，4.分組按照隨機的原則，將受試者分為歸元制劑組、多慮平組、安慰劑組，每組40例。
5.觀察指標(1)吸毒的一般狀況填寫自擬吸毒調查表，包括一般人口學資料及了解病人的吸毒原因、吸毒的時間、劑量、頻度、戒毒的情況等(2)戒斷癥狀及渴求的嚴重程度用戒斷癥狀自評量表評定病人的戒斷癥狀及渴求的輕重及各癥狀的改變情況；(3)稽延癥狀量表主要評定渴求、焦慮、抑郁、睡眠問題等；(4)尿毒品檢查用免疫層析法定性測定尿毒品，以確定病人是否在吸毒。
6.研究程序(1)在住院前完成入院記錄、成癮行為調查表；(2)住院時間至少1個月。在入院第7天開始入組進入實驗階段，每天用藥2次，歸元制劑2片/次，多慮平25mg/次，安慰劑2片/次；在入組時、入組后第6、12、18、24、30、45、60天各完成一次稽延癥狀評定。在入院時和出院時做一次尿定性檢測。
(3)統(tǒng)計方法所有資料在686電腦上用SPSS8.0統(tǒng)計軟件包處理7.對以上所得數(shù)據(jù)進行分析，看這兩種中藥制劑對稽延癥狀是否有治療作用，各有哪些特點和長處，相比較而言，何者更優(yōu)。
二、結果稽延癥狀共分四大類軀體癥狀、焦慮抑郁癥狀、睡眠癥狀、渴求癥狀所以歸元片、多慮平、安慰劑對稽延癥狀的療效分析也從以上四大類而展開。
對軀體癥狀的作用(1)從總體來說，入組時三組間無顯著性差異，用藥后第6天、第12天、第18天、第24天，各組間亦無顯著性差異；在用藥后第30天，歸元片組與安慰劑組之間有顯著性差異，歸元片能減弱軀體癥狀；在停藥后第14天，各組間無顯著性差異；在停藥后第28天，歸元片與其他兩組之間均有顯著性差異，而其他兩組之間無顯著性差異。(2)而具體來說，歸元片對緩解軀體疲勞、提高精力，減弱肌肉、關節(jié)酸脹疼痛，改善性功能，減少打呵欠幾個方面有較好的療效，與安慰劑組比較有顯著性差異；多慮平在提高精力、減少打哈欠方面與安慰劑比較也有顯著性差異；而歸元片在緩解肌肉關節(jié)酸脹疼痛、提高精力方面的作用強于多慮平，在統(tǒng)計學上具有顯著性差異。
對焦慮抑郁癥狀的作用(1)從總體來說，入組時三組間無顯著性差異；在用藥的第6天、第12天、第18天、第30天和停藥的第14天，歸元片組與安慰劑組之間存在顯著性差異；在用藥的第24天和停藥的第28天，三組之間無顯著性差異。從結果看出，在用藥期間，歸元片組與多慮平組，多慮平組與安慰劑組之間一直無顯著性差異。(2)從具體來說，歸元片對如下幾項癥狀具有較好的療效(1感到做事很費力、2常心煩意亂、3感到腦子很亂、4很煩躁、5覺得事事不如意、6有不能擺脫的煩惱、7感到內疚、8無事可干，空虛無聊、9經常想排尿)，可以看出歸元片在緩解焦慮抑郁情緒方面有較好的療效，且與安慰劑比較有顯著性差異；多慮平對焦慮抑郁癥狀的的療效不如歸元片，只在(1做事效率低、2很煩躁、3常心煩意亂、4反應遲鈍、常發(fā)呆、5無事可干、空虛無聊)幾項癥狀與安慰劑有顯著性差異，可能與多慮平的劑量偏低有關(50毫克/天)。
對睡眠癥狀的作用(1)從總體來說，入組時，各組之間無顯著性差異；在用藥的第6天，歸元片組與安慰劑組之間存在顯著性差異；在用藥的第12、18、24、30天、停藥的第14、28天，各組之間均無顯著性差異。(2)從具體來說，歸元片對1睡不著、2睡眠淺、中途易醒、3整天老想睡、4睡不安神、老做夢)幾項癥狀有較好的療效，改善了睡眠的質量，與安慰劑比較有顯著性差異，而多慮平對(1睡不著、2睡眠淺、中途易醒)有較好的療效，與安慰劑比較有顯著性差異，但卻使做夢增加。
對渴求癥狀的作用從總體來說，入組時，各組之間無顯著性差異；在用藥的第6天、第12天、第18天，歸元片組與安慰劑組之間存在顯著性差異；在用藥的第24天、第30天，在停藥的第14天、第28天，歸元片組、多慮平組與安慰劑組之間均存在顯著性差異；而歸元片組與多慮平組之間始終無顯著性差異。從具體來說，歸元片對反映渴求的八項癥狀均有療效，與安慰劑比較均有顯著性差異；多慮平對反映渴求的八項癥狀亦有療效，與安慰劑比較也有顯著性差異；但歸元片與多慮平之間在用藥之初、對某些癥狀的療效有顯著性差異，但隨著時間的推移，差別逐漸消失，到用藥的第二周已無顯著性差異；歸元片和多慮平一樣，隨著用藥時間的延長，作用越來越明顯。
對于軀體癥狀、睡眠癥狀、渴求癥狀等，歸元片和多慮平在停藥后均無反跳現(xiàn)象。對焦慮抑郁癥狀，停用多慮平后有一定的反跳現(xiàn)象，而在歸元片治療組沒有發(fā)現(xiàn)反跳現(xiàn)象。
權利要求
1.一種中藥復方制劑，由下列中藥組成人參5份、元胡16份、黃芪25份、當歸5份、麥冬6份。
2.根據(jù)權利要求1所述的制劑，可制成片劑、口服液等劑型。
3.根據(jù)權利要求1所述的中藥復方制劑，其治療阿片類稽延性戒斷癥狀的用途。
全文摘要
本發(fā)明主要涉及一種臨床上用于治療阿片類稽延性戒斷癥狀的中藥復方制劑，包括人參、元胡、當歸、黃芪、麥冬等組分。該中藥復方制劑可以制成片劑、口服液等劑型，能有效治療阿片類稽延性戒斷癥狀，具有良好的社會效益和經濟效益。
文檔編號A61P25/36GK1537550SQ0310974
公開日2004年10月20日 申請日期2003年4月15日 優(yōu)先權日2003年4月15日
發(fā)明者楊征, 范明, 陳紀軍, 楊 征 申請人:中國人民解放軍軍事醫(yī)學科學院基礎醫(yī)學研究所, 中國人民解放軍軍事醫(yī)學科學院基礎醫(yī)