專利名稱：治療糖尿病的雙胍釩絡(luò)合物顆粒劑和/或膠囊劑及其用途的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明屬于治療糖尿病藥物，具體涉及一種治療糖尿病藥物雙胍釩絡(luò)合物的顆粒劑和/或膠囊劑及其應(yīng)用。
糖尿病是一種常見病，隨著生活水平的提高，糖尿病的發(fā)病率逐年增加。發(fā)達國家糖尿病的患病率已高達5％～10％(其中10％的人在70歲以上)，在我國的患病率已達3％。
糖尿病患者中，占患者總數(shù)90％以上的，為非胰島素依賴型糖尿病(Non-insulindependent diabetes mellitus，簡稱NIDDM)即2型糖尿病，僅采用食物療法和鍛煉療法一般不能有效控制2型糖尿病中的高血糖癥狀，需要通過藥物改進對血糖控制。
目前，治療2型糖尿病的口服藥物主要有磺酰脲類、雙胍類、α-糖苷酶抑制劑及胰島素增敏劑。
其中，胰島素增敏劑(如吡格列酮、羅格列酮)是國外近兩年新上市的藥物，其臨床療效及安全性有待進一步考察，且該類藥物價格昂貴。
α-糖苷酶抑制劑(如阿可波糖即拜糖蘋，米格列醇等)于80年代用于糖尿病治療，并取得了一定療效，但對需長期服藥的糖尿病患者而言，其價格亦顯昂貴。
磺酰脲類藥物是通過促進內(nèi)源性胰島素分泌，抑制糖原分解，促進肌肉利用葡萄糖，因此會導(dǎo)致低血糖反應(yīng)，尤其對老年患者有時會發(fā)生來重低血糖而導(dǎo)致生命危險。
雙胍類藥物的降血糖作用是由于抑制腸壁細胞對葡萄糖的攝取，促進糖酵解并抑制肝糖異生，雙胍類藥物不會產(chǎn)生低血糖，但有乳酸中毒的可能。有資料(宋振玉 劉耕陶主編，當(dāng)代藥理學(xué)，第321頁)表明，苯乙雙胍乳酸中毒的發(fā)生率要遠遠高于二甲雙胍，前者高于后者10～15倍，因此，在英國只準(zhǔn)使用二甲雙胍。在加拿大的臨床使用中，56000例在醫(yī)生指導(dǎo)下合理服用二甲雙胍，無一人發(fā)生乳酸中毒。由此表明，二甲雙胍用于2型糖尿病治療，安全性和有效性已被證實、且價格便宜。
但二甲雙胍被禁用于腎功能異常的病人、危及腎功能的癥狀或慢性、急性代謝性酸中毒場合。且因為多種因素(例如，因藥物副作用造成的不適、飲食不當(dāng)、體重增長、β-細胞功能下降)影響，近年來用傳統(tǒng)二甲雙胍藥物，例如，苯乙雙胍(降糖靈)及二甲雙胍(降糖片)來治療2型糖尿病的人們在減少。
改進傳統(tǒng)的二甲雙胍類藥物的結(jié)構(gòu)，在治療NIDDM中使用更有效的、新的雙胍組合物被提上了日程。
本發(fā)明的技術(shù)方案是研制一種治療糖尿病的雙胍釩絡(luò)合物顆粒劑和/或膠囊劑，包括主要活性成分和其他輔料，其特征是(1)該藥物制劑中含有結(jié)構(gòu)如下式的化合物作為主要活性成分 其中R1和R2分別選自H、甲基、乙基、丙基、異丙基、丁基、環(huán)烷基、苯基或苯乙基；活性絡(luò)合物包括雙胍螯合劑，優(yōu)選1位取代的雙胍螯合劑，能夠螯合釩來形成一個六元不飽和含釩環(huán)；絡(luò)合物中的釩與氧、硫或氮配位，優(yōu)選與氧配位；(2)該藥物顆粒劑和/或膠囊劑中，除含有治療有效量的主要活性成分外，還含有淀粉或非淀粉類輔料、香精和碳水化合物或非碳水化合物類甜味劑。
上述的治療糖尿病的雙胍釩絡(luò)合物顆粒劑和/或膠囊劑，其中所述的主要活性成分是1，1-二甲基雙胍釩絡(luò)合物；上述的治療糖尿病的雙胍釩絡(luò)合物顆粒劑和/或膠囊劑，其中所述的主要活性成分是1-苯乙基雙胍釩絡(luò)合物；上述的治療糖尿病的雙胍釩絡(luò)合物顆粒劑和/或膠囊劑，其中所述的主要活性成分是1-丁基雙胍釩絡(luò)合物；上述的治療糖尿病的雙胍釩絡(luò)合物顆粒劑和/或膠囊劑，其中所述的釩是以V(IV)或V(V)形式存在；上述的治療糖尿病的雙胍釩絡(luò)合物顆粒劑和/或膠囊劑，其中所述的非淀粉類輔料是纖維素類衍生物輔料，包括羥丙基甲基纖維素、甲基纖維素、乙基纖維素、高取代羥丙基纖維素、低取代羥丙基纖維素或微晶纖維素；上述的治療糖尿病的雙胍釩絡(luò)合物顆粒劑和/或膠囊劑，其中所述的淀粉類輔料是淀粉或改性淀粉；上述的治療糖尿病的雙胍釩絡(luò)合物顆粒劑和/或膠囊劑，其中所述的非碳水化合物甜味劑是木糖、木糖醇、阿巴斯甜、甜葉菊甙、低聚糖或蛋白糖；上述的治療糖尿病的雙胍釩絡(luò)合物顆粒劑和/或膠囊劑，其中所述的碳水化合物甜味劑是蔗糖、葡萄糖、果糖或蜂蜜；上述的雙胍釩絡(luò)合物在制備治療糖尿病藥物的顆粒劑和/或膠囊劑的用途，其特征是除制備治療糖尿病的藥物用途外，還可以用于制備降血壓制劑、肥胖癥食欲抑制劑和高膽固醇、高三酸甘油酯調(diào)節(jié)制劑的用途。
下述文獻提及，在釩和雙胍之間形成的絡(luò)合物1.Chakraborty and Das(1989)Analytica Chimica Acta 218341-344；Syamal(1983)；2.Ind J.Pure & Applied Phys.21130-132；Calatayud et al.(1981)；3.Afinidad XXXVIII537-540；Babykutty et al.(1974)；4.Thermochimica Acta 8271-282；5.Ray(1961)Chem.Rev.61313-359。
體外的釩酸鹽離子(VO43-)的類胰島素效果從1980年已被發(fā)現(xiàn)(Nature 284556-558 )，當(dāng)時認(rèn)為在鼠脂肪細胞內(nèi)類胰島素促進葡萄糖氧化的是氧釩根離子。在1985年，McNeill et al.(1985)Science 2271474-1477，報導(dǎo)了當(dāng)飲用服用時，釩酸鹽降低了升高的血糖，防止了利用鏈脲菌(Streptozotocin，簡稱STZ)素造成的糖尿病鼠心臟性能的降低。自Sakurai et al.(1980)Biochem.Biophys.Res.Comm.96293-298披露釩酸鹽在體內(nèi)被還原成氧釩根以后，就很重視釩酸鹽和氧釩根的模仿胰島素效果。
McNeill et al.(見Am.J.Physiol 257H904-H911(1989)，Metabolism 381022-1028(1985)，Diabetes 381390-1395(1989)和Can.J.Physiol & Pharmacol.68486-491(1990)；美國專利第5527790號；第5300496號)的工作披露將氧釩根作為硫酸氧釩或麥芽酚氧釩絡(luò)合物來口服，降低了STZ糖尿病鼠的血糖和血脂，防止了糖尿病的第二并發(fā)癥如白內(nèi)障和心功能異常。
US 6,287,586提供了本發(fā)明提及的主要活性成分相關(guān)化合物的制備方法，及其對利用鏈脲菌素(STZ)造成的糖尿病鼠的治療活性。
本發(fā)明是對上述美國專利的發(fā)展和延伸，提出了制備相關(guān)具體制劑，尤其涉及一種治療糖尿病藥物雙胍釩絡(luò)合物的顆粒劑和/或膠囊劑。
本發(fā)明的優(yōu)點是1.雙胍釩絡(luò)合物藥劑用于高糖血癥患者，尤其是非胰島素依賴型糖尿病(NIDDM)及其相關(guān)疾病，包括肥胖癥、高血壓、高膽固醇血和高三甘油酯血等；該藥物組合物被發(fā)現(xiàn)也能用來治療超增生類疾病，如癌癥、再狹窄、關(guān)節(jié)炎等。治療有效量的本發(fā)明的化合物能達到降低血糖、血壓等，同時把副作用降低到最小。因其抑制食欲作用，本發(fā)明組合物也適用于肥胖病人；以及相關(guān)的降血壓制劑、肥胖癥食欲抑制劑和高膽固醇、高三酸甘油酯調(diào)節(jié)制劑的用途。
2.顆?；蚰z囊劑，結(jié)構(gòu)比較松散，患者服用后迅速溶解、擴散，易于吸收而發(fā)揮藥效。
依配量稱取諸料，置容器中充分混勻，用70％乙醇適量為濕潤劑制軟材，軟材經(jīng)顆粒機12～14目制成顆粒；經(jīng)40～50℃干燥；過篩除去細粉；成品顆粒均勻、色澤一致、無吸潮、軟化、接塊、潮解，按照藥典項下常規(guī)檢驗粒度、干燥失重等合格后鋁塑箔包裝；建議每包裝量為10～15g，裝量差異應(yīng)符合有關(guān)規(guī)定。
當(dāng)需要制備膠囊劑時，可選用市售的0～2號膠囊，裝、封后膠囊表面經(jīng)常規(guī)拋光、印字處理，按照藥典項下常規(guī)檢驗裝量差異、崩解時限、釋放度等，建議每粒裝量為300～500mg。
當(dāng)主要活性成分的含量范圍是低限時，可以制備顆粒劑；當(dāng)主要活性成分的含量范圍是高限時，可以制備膠囊劑。
按照患者的病情和個體差異，建議作為主要活性成分的上述結(jié)構(gòu)的雙胍釩絡(luò)合物的用量范圍是2～300mg釩/kg體重每天；建議一日2次服用。
除應(yīng)用于制備治療糖尿病的藥物用途外，還可以用于制備降血壓制劑、肥胖癥食欲抑制劑和高膽固醇、高三酸甘油酯調(diào)節(jié)制劑的用途。實施例2 制備本發(fā)明化合物顆粒劑主要活性成分是1，1-二甲基雙胍釩絡(luò)合物，絡(luò)合物中的釩與氧配位；輔料是羥丙基甲基纖維素和微晶纖維素；食用香精；甜味劑選用甜葉菊甙；具體重量配比為1，1-二甲基雙胍釩絡(luò)合物100g，羥丙基甲基纖維素1g，微晶纖維素45g，甜葉菊甙2g，香精1.5g，色素常規(guī)量。用30～40％乙醇為濕潤劑制軟材，軟材經(jīng)顆粒機16～18目制成顆粒；經(jīng)35～40℃干燥；其余同實施例1。實施例3 沸騰床噴霧制備本發(fā)明化合物顆粒劑主要活性成分是1-苯乙基雙胍釩絡(luò)合物，絡(luò)合物中的釩與氧配位；粘結(jié)劑是明膠溶液，輔料是甲基纖維素和微晶纖維素；食用香精和甜味劑低聚糖或蛋白糖；具體重量配比為1-苯乙基雙胍釩絡(luò)合物100g，甲基纖維素5g，微晶纖維素45g，6％明膠溶液35g，低聚糖或蛋白糖2g，香精1.5g，色素常規(guī)量。將6％明膠溶液噴灑于沸騰床內(nèi)的混合料內(nèi)，噴霧速度10L/h，在60～65℃噴霧制粒，待粘結(jié)劑噴畢，再于35～40℃干燥30分鐘；其余同實施例1。實施例4制備本發(fā)明化合物膠囊劑1、1-苯乙基雙胍釩絡(luò)合物，將制得的顆粒裝入膠囊，每粒裝藥量0.5g，膠囊表面經(jīng)常規(guī)拋光、印字處理，其余同實施例1。實施例5 制備本發(fā)明化合物膠囊劑主要活性成分是1-丁基雙胍或1、1-丁基雙胍釩絡(luò)合物，絡(luò)合物中的釩與氧配位；粘結(jié)劑是5％羥丙基甲基纖維素漿料，將制得的顆粒裝膠囊，每粒裝藥量0.5g，其余同實施例3。
主要活性成分是1-苯基雙胍釩絡(luò)合物，絡(luò)合物中的釩與氮配位，其余同實施例3。
權(quán)利要求
1.一種治療糖尿病的雙胍釩絡(luò)合物顆粒劑和/或膠囊劑，包括主要活性成分和其他輔料，其特征是(1)該藥物制劑中含有結(jié)構(gòu)如下式的化合物作為主要活性成分 其中R1和R2分別選自H、甲基、乙基、丙基、異丙基、丁基、環(huán)烷基、苯基或苯乙基；活性絡(luò)合物包括雙胍螯合劑，優(yōu)選1位取代的雙胍螯合劑，能夠螯合釩來形成一個六元不飽和含釩環(huán)；絡(luò)合物中的釩與氧、硫或氮配位，優(yōu)選與氧配位；(2)該藥物顆粒劑和/或膠囊劑中，除含有治療有效量的主要活性成分外，還含有淀粉或非淀粉類輔料、香精和碳水化合物或非碳水化合物類甜味劑。
2.按照權(quán)利要求1所述的治療糖尿病的雙胍釩絡(luò)合物顆粒劑和/或膠囊劑，其特征是其中所述的主要活性成分是1，1-二甲基雙胍釩絡(luò)合物。
3.按照權(quán)利要求1所述的治療糖尿病的雙胍釩絡(luò)合物顆粒劑和/或膠囊劑，其特征是其中所述的主要活性成分是1-苯乙基雙胍釩絡(luò)合物。
4.按照權(quán)利要求1所述的治療糖尿病的雙胍釩絡(luò)合物顆粒劑和/或膠囊劑，其特征是其中所述的主要活性成分是1-丁基雙胍釩絡(luò)合物。
5.按照權(quán)利要求1、2、3或4所述的治療糖尿病的雙胍釩絡(luò)合物顆粒劑和/或膠囊劑，其特征是其中所述的釩是以V(IV)或V(V)形式存在。
6 按照權(quán)利要求1、2、3或4所述的治療糖尿病的雙胍釩絡(luò)合物顆粒劑和/或膠囊劑，其特征是其中所述的非淀粉類輔料是纖維素類衍生物，包括羥丙基甲基纖維素、甲基纖維素、乙基纖維素、高取代羥丙基纖維素、低取代羥丙基纖維素或微晶纖維素。
7.按照權(quán)利要求1、2、3或4所述的治療糖尿病的雙胍釩絡(luò)合物顆粒劑和/或膠囊劑，其特征是其中所述的淀粉類輔料是淀粉或改性淀粉。
8.按照權(quán)利要求1、2、3或4所述的治療糖尿病的雙胍釩絡(luò)合物顆粒劑和/或膠囊劑，其特征是其中所述的非碳水化合物甜味劑是木糖、木糖醇、阿巴斯甜、甜葉菊甙、低聚糖或蛋白糖。
9.按照權(quán)利要求1、2、3或4所述的治療糖尿病的雙胍釩絡(luò)合物顆粒劑和/或膠囊劑，其特征是其中所述的碳水化合物甜味劑是蔗糖、葡萄糖、果糖或蜂蜜。
10.一種按照權(quán)利要求1、2、3或4所述的治療糖尿病的雙胍釩絡(luò)合物顆粒劑和/或膠囊劑的用途，其特征是除制備治療糖尿病的藥物用途外，還可以用于制備降血壓制劑、肥胖癥食欲抑制劑和高膽固醇、高三酸甘油酯調(diào)節(jié)制劑的用途。
全文摘要
本發(fā)明是一種治療糖尿病藥物雙胍釩絡(luò)合物的顆粒劑和/或膠囊劑及其應(yīng)用。包括主要活性成分和其他輔料，其特征是該藥物制劑中含有結(jié)構(gòu)如右式的化合物作為主要活性成分,其中R
文檔編號A61K31/28GK1457773SQ03112248
公開日2003年11月26日 申請日期2003年6月2日 優(yōu)先權(quán)日2003年6月2日
發(fā)明者樂益, 徐亮 申請人:樂益