專利名稱：注射用甘油磷酸納注射液與其制造方法及其應(yīng)用方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明屬于一種以有機(jī)磷為來源的磷注射液。
背景技術(shù)：
磷是人體不可缺少的元素之一，它對(duì)維持人體正常的生理功能有著十分重要的意義。其參與骨骼和牙齒的形成，參與糖代謝中的磷酸化反應(yīng)，構(gòu)成膜成分中的磷脂質(zhì)，是細(xì)胞內(nèi)RNA、DNA及許多輔酶的重要成分之一。正常情況下人體不會(huì)發(fā)生磷的缺乏，但在疾病狀態(tài)下如嚴(yán)重營養(yǎng)不良或長期腸外營養(yǎng)等患者，因?yàn)榱孜展δ艿慕档?、磷代謝需求的增加和磷攝入不足，磷缺乏癥就比較普遍。因此臨床上補(bǔ)充磷制劑是很有必要的。本品發(fā)明之前，臨床使用的磷制劑為無機(jī)磷酸鹽溶液，如磷酸二氫鉀，磷酸二氫鈉等。由于磷酸鹽和鈣在pH值7左右(相當(dāng)于人體血液pH)能產(chǎn)生磷酸鈣沉淀而無法使用，因此在注射用的靜脈營養(yǎng)混合液中無法同時(shí)加入磷酸鹽和鈣制劑。臨床使用時(shí)必須分別輸入鈣制劑和磷酸鹽制劑。這樣增加了病人的輸液量，同時(shí)增加了輸液感染的幾率。)本發(fā)明為一種有機(jī)磷注射液，同鈣離子不會(huì)產(chǎn)生沉淀反應(yīng)，同時(shí)本品在體內(nèi)能水解產(chǎn)生磷酸根離子，滿足人體對(duì)磷的需要，臨床試驗(yàn)和使用證明其是一種安全有效的磷補(bǔ)充劑。

發(fā)明內(nèi)容
本發(fā)明的目的是生產(chǎn)一種注射用甘油磷酸鈉注射液與其制造方法及其應(yīng)用方法，用以滿足成人每天對(duì)磷的代謝需求。
其主要技術(shù)方案是該注射液的成分為每10ml含無水甘油磷酸鈉2.00～2.32g，鹽酸適量，其余為注射用水。
一種甘油磷酸鈉注射液的制造方法，其特征是a、在配制罐內(nèi)加入20～30℃注射用水650～750g/L，攪拌下加入3.5～4.5ml濃鹽酸；b、繼續(xù)攪拌，溶解200～232g/L甘油磷酸鈉(無水)；c、藥液澄清后，加入35～40℃注射用水至1.00～1.20Kg/L，并繼續(xù)攪拌。
d、加入鹽酸調(diào)整pH至25℃時(shí)為7.2～7.6。
e、加入35～40℃注射用水至1.10～1.30Kg/L。
f、藥液依次經(jīng)15μm，35μm，0.22μm過濾器過濾至接收容器。
g、在100級(jí)層流保護(hù)下，利用藥液自動(dòng)灌裝機(jī)灌入無菌安瓿內(nèi)并封口，灌裝好的安瓿避光。
h、將灌裝好的安瓿置于一轉(zhuǎn)動(dòng)的滅菌釜內(nèi)滅菌，滅菌溫度為115～123℃，F(xiàn)o值14～18分鐘。
i、對(duì)上述安瓿進(jìn)行染色檢漏試驗(yàn)，無滲漏者即得本品，滅菌好的安瓿必須避光保存。
配制罐為一種帶攪拌設(shè)備的配制罐。
一種甘油磷酸鈉注射液的使用方法，其特征是在無菌條件下將10ml的本品加入到復(fù)方氨基酸注射液或5％葡萄糖注射液或10％葡萄糖注射液500ml內(nèi)輸注，但必須在24小時(shí)內(nèi)使用完畢。
在產(chǎn)品的研發(fā)過程中，我們發(fā)現(xiàn)a、在配制時(shí)先將注射用水中加入定量的濃鹽酸有利于甘油磷酸鈉的溶解；b、在產(chǎn)品的配制過程中保持注射用水的溫度在35～40℃有利于甘油磷酸鈉的溶解，而在注射用水中加入定量的濃鹽酸前先將注射用水的溫度調(diào)至20～30℃可防止水溫過高而使?jié)恹}酸揮發(fā)；c、將產(chǎn)品的pH值調(diào)至7.2～7.6，有利于增加產(chǎn)品的穩(wěn)定性；d、為保證產(chǎn)品的穩(wěn)定性在制備過程中需避免強(qiáng)光照射；甘油磷酸鈉注射液產(chǎn)品中各成分的作用如下甘油磷酸鈉是無水α-甘油磷酸鈉和無水β-甘油磷酸鈉的混合物，在體內(nèi)水解釋放出磷酸根，為人體提供磷。
鹽酸調(diào)節(jié)產(chǎn)品的pH值，增加穩(wěn)定性，同時(shí)使產(chǎn)品接近中性，以符合血液的pH范圍。
注射用水為本品的載體和溶劑。
國內(nèi)外科學(xué)家已經(jīng)對(duì)磷的生理功能、體內(nèi)代謝、產(chǎn)生低磷血癥的病因和后果進(jìn)行了多年的研究，在蔣朱明等主編的《臨床腸外與腸內(nèi)營養(yǎng)》以及由聞芝梅和陳君石主譯的《現(xiàn)代營養(yǎng)學(xué)》(作者EKHARD E.ZIGELER，L.J.FILER，JR)中都對(duì)此進(jìn)行了非常詳盡的論述。通過研究發(fā)現(xiàn)磷是細(xì)胞核蛋白質(zhì)的主要成分，也是多種酶的主要組成部分。磷能幫助糖、脂肪、蛋白質(zhì)的代謝。對(duì)嚴(yán)重營養(yǎng)不良者行營養(yǎng)支持時(shí)如忽視了磷的補(bǔ)充，也可以發(fā)生低磷血癥為特征的一系列癥狀，被稱為再進(jìn)食綜合癥。再進(jìn)食綜合癥以及低磷癥狀均與體內(nèi)ATP代謝失調(diào)有關(guān)。長期使用結(jié)晶氨基酸輸液，也會(huì)出現(xiàn)明顯的血清無機(jī)磷下降，產(chǎn)生低磷癥狀，以至有可能發(fā)生低磷而致死。如病人合并有感染、創(chuàng)傷，磷的消耗量則更多。因此臨床上補(bǔ)充磷制劑是很有必要的。本品發(fā)明之前，臨床使用的磷制劑為無機(jī)磷酸鹽溶液，如磷酸二氫鉀，磷酸二氫鈉等。由于磷酸鹽和鈣在pH值7左右(相當(dāng)于人體血液pH)能產(chǎn)生磷酸鈣和磷酸氫鈣沉淀而無法使用，因此在注射用的靜脈營養(yǎng)混合液中無法同時(shí)加入磷酸鹽和鈣制劑。臨床使用時(shí)必須分別輸入鈣制劑和磷酸鹽制劑。這樣增加了病人的輸液量，同時(shí)增加了輸液感染的機(jī)率。并且無機(jī)磷能將玻璃中的鋁溶解，有關(guān)輸液時(shí)溶液中存在鋁而對(duì)人體產(chǎn)生的危害早在1989年出版的Journal of Parenteral Science & Technology Vol.43，No.3.中的″Aluminum in Parenteral ProductsMedical Perspective on Large and SmallVolume Parenterals″一文中就有報(bào)道。本發(fā)明為一種有機(jī)磷注射液，同鈣離子不會(huì)產(chǎn)生沉淀反應(yīng)，不會(huì)將玻璃中的鋁溶解；同時(shí)本品在體內(nèi)能經(jīng)代謝水解產(chǎn)生磷酸根離子，適合人體對(duì)磷的需要。中國科學(xué)院上海藥物研究所在1994年對(duì)甘油磷酸鈉注射液的補(bǔ)磷效果進(jìn)行了實(shí)驗(yàn)研究，研究結(jié)果表明甘油磷酸鈉注射液恒速靜脈注射后磷能滯留在體內(nèi)被組織利用，對(duì)補(bǔ)充機(jī)體缺磷有益。多年的臨床應(yīng)用也證明其是一種安全有效的磷補(bǔ)充劑。
本品的商品名為格里福斯(英文名稱為Glycophos)。
經(jīng)實(shí)驗(yàn)證明，本品10ml(相當(dāng)于10mmol磷酸鹽)加入到含鈣濃度2.5mmol/L的溶液中，有很好的穩(wěn)定性。而含2.5mmol磷酸鹽的普通無機(jī)磷制劑加入到含鈣濃度2.5mmol/L的溶液中，8小時(shí)內(nèi)即產(chǎn)生混濁而無法使用。本品與鈣溶液兼容性的實(shí)驗(yàn)還證明即使鈣離子濃度達(dá)到40mmol/L，加入本品100ml也不會(huì)產(chǎn)生沉淀反應(yīng)。
因本品的滲透壓較高(為2760mOsm/KgH2O)，直接注射人體不能耐受，未經(jīng)稀釋不能使用。為了給廣大患者提供安全可靠的給藥方法，本公司經(jīng)過大量的研究實(shí)驗(yàn)證明可以在無菌條件下將10ml的本品加入到復(fù)方氨基酸注射液或5％、10％葡萄糖注射液500ml內(nèi)輸注，但必須在24小時(shí)內(nèi)使用完畢。
具體實(shí)施例方式
實(shí)例一甘油磷酸鈉(無水)200g，濃鹽酸4ml，注射用水947ga、在配制罐內(nèi)加入20℃注射用水650g，攪拌下加入3.5ml濃鹽酸；b、繼續(xù)攪拌，溶解200g甘油磷酸鈉(無水)；c、藥液澄清后，加入35℃注射用水至1.000Kg，并繼續(xù)攪拌；d、加入1M鹽酸調(diào)整pH，25℃時(shí)pH應(yīng)為7.2；e、加入35℃注射用水至1.100kg；f、藥液依次經(jīng)15μm，35μm，0.22μm過濾器過濾至接收容器，g、在100級(jí)層流保護(hù)下藥液自動(dòng)灌裝機(jī)灌入10ml無菌安瓿內(nèi)并封口，灌裝好的安瓿避光；h、將灌裝好的安瓿置于一轉(zhuǎn)動(dòng)的滅菌釜內(nèi)滅菌，滅菌溫度為115℃，F(xiàn)o值18分鐘，滅菌好的產(chǎn)品檢漏無滲透即得本品產(chǎn)品外觀無色澄明溶液，含量測(cè)定含磷28.9mg/ml，鈉43.71mg/ml，pH7.4，滲透壓2758mOsm/KgH2O室溫(25℃以下)密閉保存24個(gè)月后檢查，產(chǎn)品外觀無色澄明溶液，含量測(cè)定含磷28.8mg/ml，鈉43.68mg/ml，pH7.4，滲透壓2758mOsm/KgH2O。
實(shí)例二甘油磷酸鈉(無水)208g，濃鹽酸4ml，注射用水939ga、在配制罐內(nèi)加入20℃注射用水700g，攪拌下加入4ml濃鹽酸；b、繼續(xù)攪拌，溶解208g甘油磷酸鈉(無水)；c、藥液澄清后，加入35℃注射用水至1.111Kg，并繼續(xù)攪拌；d、加入1M鹽酸調(diào)整pH，25℃時(shí)pH應(yīng)為7.2；e、加入38℃注射用水至1.147kg；f、藥液依次經(jīng)15μm，35μm，0.22μm過濾器過濾至接收容器，g、在100級(jí)層流保護(hù)下藥液自動(dòng)灌裝機(jī)灌入10ml無菌安瓿內(nèi)并封口，灌裝好的安瓿避光；h、將灌裝好的安瓿置于一轉(zhuǎn)動(dòng)的滅菌釜內(nèi)滅菌，滅菌溫度為118℃，F(xiàn)o值17分鐘，滅菌好的產(chǎn)品檢漏無滲透即得本品產(chǎn)品外觀無色澄明溶液，含量測(cè)定含磷29.9mg/ml，鈉44.84mg/ml，pH7.4，滲透壓2759mOsm/KgH2O室溫(25℃以下)密閉保存24個(gè)月后檢查，產(chǎn)品外觀無色澄明溶液，含量測(cè)定含磷29.7mg/ml，鈉44.78mg/ml，pH7.4，滲透壓2759mOsm/KgH2O。
實(shí)例三甘油磷酸鈉(無水)216g，濃鹽酸4ml，注射用水931ga、在配制罐內(nèi)加入30℃注射用水750g，攪拌下加入4.5ml濃鹽酸；b、繼續(xù)攪拌，溶解216g甘油磷酸鈉(無水)；c、藥液澄清后，加入40℃注射用水至1.150Kg，并繼續(xù)攪拌；d、加入1M鹽酸調(diào)整pH，25℃時(shí)pH應(yīng)為7.6；e、加入40℃注射用水至1.300kg；f、藥液依次經(jīng)15μm，35μm，0.22μm過濾器過濾至接收容器；g、在100級(jí)層流保護(hù)下藥液自動(dòng)灌裝機(jī)灌入10ml無菌安瓿內(nèi)并封口，灌裝好的安瓿避光；h、將灌裝好的安瓿置于一轉(zhuǎn)動(dòng)的滅菌釜內(nèi)滅菌，滅菌溫度為121℃，F(xiàn)o值18分鐘，滅菌好的產(chǎn)品檢漏無滲透即得本品；產(chǎn)品外觀無色澄明溶液，含量測(cè)定含磷30.96mg/ml，鈉45.97mg/ml，pH7.5，滲透壓2760mOsm/KgH2O；室溫(25℃以下)密閉保存24個(gè)月后檢查，產(chǎn)品外觀無色澄明溶液，含量測(cè)定含磷30.93mg/ml，鈉45.98mg/ml，pH7.5，滲透壓2760mOsm/KgH2O。
實(shí)例四甘油磷酸鈉(無水)224g，濃鹽酸4ml，注射用水923ga、在配制罐內(nèi)加入30℃注射用水680g，攪拌下加入3.8ml濃鹽酸；b、繼續(xù)攪拌，溶解224g甘油磷酸鈉(無水)；c、藥液澄清后，加入40℃注射用水至1.200Kg，并繼續(xù)攪拌；d、加入1M鹽酸調(diào)整pH，25℃時(shí)pH應(yīng)為7.6；e、加入40℃注射用水至1.230kg；f、藥液依次經(jīng)15μm，35μm，0.22μm過濾器過濾至接收容器；g、在100級(jí)層流保護(hù)下藥液自動(dòng)灌裝機(jī)灌入10ml無菌安瓿內(nèi)并封口，灌裝好的安瓿避光；h、將灌裝好的安瓿置于一轉(zhuǎn)動(dòng)的滅菌釜內(nèi)滅菌，滅菌溫度為123℃，F(xiàn)o值14分鐘，滅菌好的產(chǎn)品檢漏無滲透即得本品；產(chǎn)品外觀無色澄明溶液，含量測(cè)定含磷32.03mg/ml，鈉47.12mg/ml，pH7.5，滲透壓2760mOsm/KgH2O；室溫(25℃以下)密閉保存24個(gè)月后檢查，產(chǎn)品外觀無色澄明溶液，含量測(cè)定含磷31.93mg/ml，鈉47.03mg/ml，pH7.5，滲透壓2761mOsm/KgH2O。
實(shí)例五甘油磷酸鈉(無水)232g，濃鹽酸4ml，注射用水915ga、在配制罐內(nèi)加入25℃注射用水720g，攪拌下加入4.2ml濃鹽酸；b、繼續(xù)攪拌，溶解232g甘油磷酸鈉(無水)；c、藥液澄清后，加入37.5℃注射用水至1.111Kg，并繼續(xù)攪拌；d、加入1M鹽酸調(diào)整pH，25℃時(shí)pH應(yīng)為7.4；e、加入37.5℃注射用水至1.200kg；f、藥液依次經(jīng)15μm，35μm，0.22μm過濾器過濾至接收容器；g、在1 00級(jí)層流保護(hù)下藥液自動(dòng)灌裝機(jī)灌入10ml無菌安瓿內(nèi)并封口，灌裝好的安瓿避光；h、將灌裝好的安瓿置于一轉(zhuǎn)動(dòng)的滅菌釜內(nèi)滅菌，滅菌溫度為121℃，F(xiàn)o值16分鐘，滅菌好的產(chǎn)品檢漏無滲透即得本品；產(chǎn)品外觀無色澄明溶液，含量測(cè)定含磷33.13mg/ml，鈉48.26mg/ml，pH7.5，滲透壓2762mOsm/KgH2O，室溫(25℃以下)密閉保存24個(gè)月后檢查，產(chǎn)品外觀幾乎無色澄明溶液，含量測(cè)定含磷33.11mg/ml，鈉48.24mg/ml，pH7.5，滲透壓2761mOsm/KgH2O。
實(shí)施例六甘油磷酸鈉注射液的使用方法在無菌條件下將10ml的本品加入到復(fù)方氨基酸注射液或5％葡萄糖注射液或10％葡萄糖注射液500ml內(nèi)輸注，但必須在24小時(shí)內(nèi)使用完畢。
權(quán)利要求
1.注射用甘油磷酸鈉注射液，其特征是該注射液的成分為每10ml含無水甘油磷酸鈉2.00～2.32g，鹽酸適量，其余為注射用水。
2.一種甘油磷酸鈉注射液的制造方法，其特征是a、在配制罐內(nèi)加入20～30℃注射用水650～750g/L，攪拌下加入3.5～4.5ml濃鹽酸；b、繼續(xù)攪拌，溶解200～232g/L甘油磷酸鈉(無水)；c、藥液澄清后，加入35～40℃注射用水至1.00～1.20Kg/L，并繼續(xù)攪拌。
3.根據(jù)權(quán)利要求2所述的方法，其特征是在完成工序c后，再進(jìn)行d、加入鹽酸調(diào)整pH至25℃時(shí)為7.2～7.6。
4.根據(jù)權(quán)利要求3所述的方法，其特征是在完成工序d后，再進(jìn)行e、加入35～40℃注射用水至1.10～1.30Kg/L。
5.根據(jù)權(quán)利要求4所述的方法，其特征是在完成工序e后，再進(jìn)行f、藥液依次經(jīng)15μm，35μm，0.22μm過濾器過濾至接收容器。
6.根據(jù)權(quán)利要求5所述的方法，其特征是在完成工序f后，再進(jìn)行g(shù)、在100級(jí)層流保護(hù)下，利用藥液自動(dòng)灌裝機(jī)灌入無菌安瓿內(nèi)并封口，灌裝好的安瓿避光。
7.根據(jù)權(quán)利要求6所述的方法，其特征是在完成工序g后，再進(jìn)行h、將灌裝好的安瓿置于一轉(zhuǎn)動(dòng)的滅菌釜內(nèi)滅菌，滅菌溫度為115～123℃，F(xiàn)o值14～18分鐘。
8.根據(jù)權(quán)利要求7所述的方法，其特征是在完成工序h后，再進(jìn)行i、對(duì)上述安瓿進(jìn)行染色檢漏試驗(yàn)，無滲漏者即得本品，滅菌好的安瓿必須避光保存。
9.根據(jù)權(quán)利要求2所述的方法，其特征是配制罐為一種帶攪拌設(shè)備的配制罐。
10.一種甘油磷酸鈉注射液的使用方法，其特征是在無菌條件下將10ml的本品加入到復(fù)方氨基酸注射液或5％葡萄糖注射液或10％葡萄糖注射液500ml內(nèi)輸注，但必須在24小時(shí)內(nèi)使用完畢。
全文摘要
本發(fā)明屬于一種注射用的甘油磷酸鈉注射液。其主要技術(shù)方案是該注射液的成分是無水甘油磷酸鈉2.16(200～232)g/L，鹽酸適量，其余為注射用水。這種注射用溶液的制造方法的特征是a.在配制罐內(nèi)加入20～30℃注射用水650～750g/L，攪拌下加入3.5～4.5ml濃鹽酸；b.繼續(xù)攪拌，溶解200－232g/L甘油磷酸鈉(無水)；c.加入35～40℃注射用水至1.00～1.20Kg/L，并繼續(xù)攪拌，d.加入1M鹽酸調(diào)整pH，25℃時(shí)pH應(yīng)為7.2～7.6；e.加入35～40℃注射用水至1.10～1.30Kg/L即得本品。這種注射用溶液的使用方法是在無菌條件下將10ml的本品加入到復(fù)方氨基酸注射液或5％、10％葡萄糖注射液500ml內(nèi)輸注，但必須在24小時(shí)內(nèi)使用完畢。
文檔編號(hào)A61P3/02GK1517093SQ0311271
公開日2004年8月4日 申請(qǐng)日期2003年1月15日 優(yōu)先權(quán)日2003年1月15日
發(fā)明者馬濤, 馬 濤 申請(qǐng)人:華瑞制藥有限公司