專利名稱：供腫瘤患者使用的腸內(nèi)全營養(yǎng)乳劑及其制造方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明屬于一種專供腫瘤病人使用的腸內(nèi)營養(yǎng)乳劑。
背景技術(shù)：
營養(yǎng)不良常見于各類腫瘤患者，影響其生活質(zhì)量和生存。營養(yǎng)不良的原因很多，包括食物攝入減少、味覺失常、吸收不良、代謝障礙以及抗癌治療(如放療、化療)產(chǎn)生的副反應(yīng)。癌癥病人并發(fā)營養(yǎng)不良時可導(dǎo)致各種抗癌治療并發(fā)癥和死亡率的增加，同時對抗癌治療的反應(yīng)下降。因此對腫瘤病人進行營養(yǎng)補充是腫瘤病人綜合治療中的一個重要方面。營養(yǎng)補充有腸內(nèi)營養(yǎng)與腸外營養(yǎng)兩種方式可供選擇，腸外營養(yǎng)在臨床上已經(jīng)有多年的使用歷史。但近15年來美國、歐洲和國內(nèi)的研究都發(fā)現(xiàn)長期應(yīng)用腸外營養(yǎng)可導(dǎo)致腸粘膜的萎縮、腸粘膜再生不良、腸道消化酶的活性下降等問題，這些變化可導(dǎo)致腸粘膜的破壞，從而發(fā)生細菌內(nèi)毒素進入門脈系統(tǒng)(細菌移位)。而使用腸內(nèi)營養(yǎng)，營養(yǎng)素通過腸腔能維持正常絨毛的結(jié)構(gòu)和功能；同時可增加腸道的總重量、粘膜厚度、蛋白質(zhì)和DNA的含量；另外還能增加刷狀緣細胞的酶活性。與腸外營養(yǎng)相比，腸道營養(yǎng)可減少感染并發(fā)癥和敗血癥。因此當(dāng)腫瘤病人需要營養(yǎng)支持而且胃腸道能夠耐受時，腸內(nèi)營養(yǎng)應(yīng)是第一選擇。

發(fā)明內(nèi)容
本發(fā)明的目的是生產(chǎn)一種供腫瘤患者使用的腸內(nèi)全營養(yǎng)乳劑及其制造方法，這種乳劑含有大量腫瘤患者代謝需要的高脂肪、高能量、低碳水化合物等，能滿足腫瘤患者對氨基酸、必需脂肪酸、維生素、礦物質(zhì)和微量元素的需要。
其主要技術(shù)方案是每1000ml該產(chǎn)品中含有的有效成分如下


其余為純水。本文所述的mg、g、ug、L、IU分別指毫克、克、微克、升、國際單位。
一種腸內(nèi)全營養(yǎng)乳劑的制造方法。其特征是a、啟動配制程序，在配制罐中加入650-700g/L 20-25℃的純水，在強烈攪拌下通過混合器將固體原料溶解或分散在純水中；然后經(jīng)油泵和混合器將油相混合物與配制罐的水相混合，制成初乳；b、將剩余的20-25℃的純水加入配制灌，并攪拌除去泡沫；c、將配制好的混合液經(jīng)高壓勻化并冷卻到20-30℃后進入接受灌儲存；d、將勻化后的液體在自動灌裝機上灌裝到棕色玻璃瓶中并充氮后壓蓋；e、再將該產(chǎn)品置于旋轉(zhuǎn)式蒸汽滅菌釜中滅菌，即得本品。滅菌溫度12℃，F(xiàn)0值16-20分鐘。
上述配制罐和接收灌均為帶攪拌器的不銹鋼罐。
為減少氧氣對產(chǎn)品中部分成分穩(wěn)定性的影響，在配制及灌裝過程均用氮氣保護。
所述固體原料為維生素D3干粉和生物素和葉酸和鹽酸硫胺(VB1)和磷酸核黃素鈉(VB2)和鹽酸吡哆辛(VB6)和維生素B12和乳糖和煙酰胺和泛酸鈣和維生素K1和葡萄糖和抗壞血酸和麥芽糖糊精(DE＝11-16)和酪蛋白酸鈉和乳清蛋白水解物和酵母提取物和大豆多糖和氧化鎂和氯化膽堿和碳酸鈣和磷酸鈣和氯化鉀和碳酸鉀和氯化鈉和磷酸氫二鉀和檸檬酸鉀和檸檬酸鈉和六水合氯化鎂和乳酸鈣和焦磷酸鐵和七水合硫酸鋅和四水合氯化錳和硫酸銅和碘化鉀和六水合氯化鉻和二水合鉬酸鈉和氟化鈉和五水合亞硒酸鈉和檸檬酸。
所述油相混合物為魚油和中鏈甘油三酸酯和大豆磷脂和單、雙酸甘油酯和大豆油和DL-α-生育酚醋酸酯和維生素A棕櫚酸酯和亞麻籽油和葵花籽油和紅花油和茴香油。
該產(chǎn)品的投料處方如下


為了給需要進行腸內(nèi)營養(yǎng)的腫瘤患者提供合理均衡的營養(yǎng)，本公司研制了可供不同口味需求的腫瘤患者選擇的系列腸內(nèi)營養(yǎng)產(chǎn)品，商品名為瑞能_(英文名稱為Supportan)。瑞能中各營養(yǎng)成分的含量制定依據(jù)是德國營養(yǎng)協(xié)會、歐共體、美國食品與營養(yǎng)研究會等機構(gòu)和學(xué)術(shù)單位頒布的“成年人營養(yǎng)攝入量推薦標(biāo)準(zhǔn)”、“未見副反應(yīng)的營養(yǎng)素用量水平”以及腫瘤患者的營養(yǎng)需要水平。本產(chǎn)品所含主要營養(yǎng)成分均來源于天然食品，所含營養(yǎng)素與普通食物相類似，并強化了某些營養(yǎng)成分，是高脂肪低碳水化合物的腸內(nèi)營養(yǎng)制劑，可滿足腫瘤患者對能量和營養(yǎng)需求。本品主要用于癌癥病人的腸內(nèi)營養(yǎng)如惡病質(zhì)、厭食、咀嚼和吞咽障礙、食道梗阻等，還可用于對脂肪或ω-3脂肪酸需要量增高的患者。本專利所述產(chǎn)品是一種中性口味的瑞能。
腸內(nèi)全營養(yǎng)乳劑(供腫瘤患者使用)是一種含有人體所必需的蛋白質(zhì)、脂肪、碳水化合物、各種維生素和微量元素、礦物質(zhì)和純水的口服乳劑。產(chǎn)品中各成分的作用如下



在產(chǎn)品的研發(fā)過程中發(fā)現(xiàn)1)采用在線混合器，有利于所有成分在純水中的均勻分散，便于勻化；2)采用高壓勻化技術(shù)利于保證產(chǎn)品中乳粒小而且分布均勻；3)為保證產(chǎn)品中易于氧化或水解成分的穩(wěn)定性，在產(chǎn)品的配制和灌裝過程中，采用氮氣保護除氧技術(shù)，并且將產(chǎn)品灌裝到棕色玻璃瓶中；4)為確保產(chǎn)品無菌及有效避免部分組分因受熱不均而分解或破壞，采用旋轉(zhuǎn)滅菌釜進行滅菌。
流行病學(xué)研究發(fā)現(xiàn)腫瘤病人是營養(yǎng)不良的高發(fā)人群，惡病質(zhì)通常表明預(yù)后不良，早在1932年就已經(jīng)發(fā)現(xiàn)癌癥惡病質(zhì)為常見癥狀。腫瘤患者營養(yǎng)不良的發(fā)生率高達65％，約有22％的腫瘤患者直接死于營養(yǎng)不良。腫瘤病人如果發(fā)生營養(yǎng)不良可導(dǎo)致機體瘦組織群消耗，體重下降；傷口愈合延遲；機體免疫功能下降；對各種治療的耐受性和敏感性降低；多臟器功能損害或衰竭；住院時間延長，費用增高；病死率及死亡率增高。
通過對動物和人的研究發(fā)現(xiàn)機體組織可以不受限制地以脂肪為能量底物，但腫瘤因為缺乏氧化游離脂肪酸和降解酮體的關(guān)鍵性的酶而對脂肪的利用很差而主要依靠葡萄糖氧化供能。如早在1991年HoLm E.在Ernahrungstnerapie bei Tumorkrankle.enwrd der Tumor‘gefotter’？InSchauder，p.(hrsg)Ernabrung und Tumorekrankungen 454-476 Kargerverlag，Easel(1991)中就有相關(guān)的研究報道。
因此給予腫瘤病人營養(yǎng)補充的總的原則是在滿足病人營養(yǎng)需求的同時最小程度地滋養(yǎng)腫瘤。本公司研制的供腫瘤患者使用的腸內(nèi)全營養(yǎng)乳劑的能量密度為1.3kcal/ml，能量分布為蛋白質(zhì)18％、脂肪50％、碳水化合物32％；是一種適合腫瘤患者的代謝需要并且含有維生素、微量元素和礦物質(zhì)，高脂肪、高蛋白質(zhì)、高能量密度、低碳水化合物含量的腸內(nèi)全營養(yǎng)制劑。本品所含的核苷酸、ω-3脂肪酸以及強化量的維生素A、C、E，能夠促進免疫功能、增強機體抵抗力，適用于腫瘤病人因化療、放療以及疾病本身所產(chǎn)生的免疫抑制狀況；大豆多糖提供的膳食纖維有助于維持患者的胃腸道功能；由于癌癥病人因放療和化療經(jīng)常會出現(xiàn)消化不良或吸收障礙，并且小腸對MCT(中鏈甘油三酸酯)的吸收能力大于LCT(長鏈甘油三酸酯)，所以在滿足腫瘤病人對必需脂肪酸需要的情況下，本產(chǎn)品中增加了MCT的含量，在脂肪提供的50％的能量中MCT(中鏈甘油三酸酯)供能16％，LCT(長鏈甘油三酸酯)供能34％；每1500ml瑞能中含有1200ml的水(大約可以提供人體日均需要量的43％的水分)，這樣的低液體容量對于因使用細胞抑制劑治療而引起腎功能紊亂的癌癥病人維持水平衡具有積極的作用。另外該產(chǎn)品按照乳劑的標(biāo)準(zhǔn)進行生產(chǎn)和質(zhì)量控制，從而保證了產(chǎn)品中相對難消化的脂肪顆粒的粒徑與天然乳糜相似，并且大小均勻，在提高產(chǎn)品穩(wěn)定性的同時，又利于消化功能欠缺的病人的吸收。在國內(nèi)使用發(fā)明的產(chǎn)品和普通腸內(nèi)營養(yǎng)對胃癌術(shù)后患者進行的臨床對照實驗表明使用該產(chǎn)品的術(shù)后患者的血清前白蛋白濃度和血清CD4/GD8比值較對照組顯著增加，血清L-6濃度、并發(fā)癥發(fā)生率和住院日較對照組顯著降低；其能明顯改善術(shù)后腫瘤患者的營養(yǎng)狀況，增強免疫功能，使急性炎癥反應(yīng)得以控制。
具體實施例方式
實例一投料處方如下表


啟動配制程序，在配制罐中加入650-700g/L 20-25℃的純水，在強烈攪拌下通過混合器將固體原料溶解或分散在純水中；然后經(jīng)油泵和混合器將油相混合物與配制罐的水相混合，制成初乳。
根據(jù)投料處方將剩余的20-25℃的純水加入配制罐，并攪拌除去泡沫。
將配制好的混合液經(jīng)高壓勻化并冷卻到20-30℃后進入接收罐。
將勻化后的液體在自動灌裝機上灌裝到棕色玻璃瓶中并充氮后壓蓋。
再將該產(chǎn)品置于旋轉(zhuǎn)式蒸汽滅菌釜中滅菌，即得本品。滅菌溫度121℃，F(xiàn)0值16-20分鐘。
上述配制罐和接收罐為帶攪拌器的不銹鋼罐。
為減少氧氣對產(chǎn)品中部分成分穩(wěn)定性的影響，在配制及灌裝過程全部用氮氣保護。
產(chǎn)品在0個月和25℃以下(不得冰凍)密閉保存12個月后的檢驗結(jié)果如下表


實例二投料處方如下表；

啟動配制程序，在配制罐中加入650-700g/L 20-25℃的純水，在強烈攪拌下通過混合器將固體原料溶解或分散在純水中；然后經(jīng)油泵和混合器將油相混合物與配制罐的水相混合，制成初乳。
根據(jù)投料處方將剩余的20-25℃的純水加入配制罐，并攪拌除去泡沫。
將配制好的混合液經(jīng)高壓勻化并冷卻到20-30℃后進入接受罐儲存。
將勻化后的液體在自動灌裝機上灌裝到棕色玻璃瓶中并充氮后壓蓋。
再將該產(chǎn)品置于旋轉(zhuǎn)式蒸汽滅菌釜中滅菌，即得本品。滅菌溫度121℃，F(xiàn)0值16-20分鐘。
上述配制罐和接收罐均為帶攪拌器不銹鋼罐。
為減少氧氣對產(chǎn)品中部分成分穩(wěn)定性的影響，在配制及灌裝過程全部用氮氣保護。
產(chǎn)品在0個月和25℃以下(不得冰凍)密閉保存12個月后的檢驗結(jié)果如下表

實例三投料處方如下表


啟動配制程序，在配制罐中加入650-700g/L 20-25℃的純水，在強烈攪拌下通過混合器將固體原料溶解或分散在純水中；然后經(jīng)油泵和混合器將油相混合物與配制罐的水相混合，制成初乳。
根據(jù)投料處方將剩余的20-25℃的純水加入配制罐，并攪拌除去泡沫。
將配制好的混合液經(jīng)高壓勻化并冷卻到20-30℃后進入接受罐儲存。
將勻化后的液體在自動灌裝機上灌裝到棕色玻璃瓶中并充氮后壓蓋。
再將該產(chǎn)品置于旋轉(zhuǎn)式蒸汽滅菌釜中滅菌，即得本品。滅菌溫度121℃，F(xiàn)0值16-20分鐘。
上述配制罐和接收罐均為帶攪拌器的不銹鋼罐。
為減少氧氣對產(chǎn)品中部分成分穩(wěn)定性的影響，在配制及灌裝過程全部用氮氣保護。
產(chǎn)品在0個月和25℃以下(不得冰凍)密閉保存12個月后的檢驗結(jié)果如下表


實例四投料處方如下表


啟動配制程序，在配制罐中加入650-700g/L 20-25℃的純水，在強烈攪拌下通過混合器將固體原料溶解或分散在純水中；然后經(jīng)油泵和混合器將油相混合物與配制罐的水相混合，制成初乳。
根據(jù)投料處方將剩余的20-25℃的純水加入配制罐，并攪拌除去泡沫。
將配制好的混合液經(jīng)高壓勻化并冷卻到20-30℃后進入接受罐儲存。
將勻化后的液體在自動灌裝機上灌裝到棕色玻璃瓶中并充氮后壓蓋。
再將該產(chǎn)品置于旋轉(zhuǎn)式蒸汽滅菌釜中滅菌，即得本品。滅菌溫度121℃，F(xiàn)0值16-20分鐘。
上述配制罐和接收灌均為帶攪拌器的不銹鋼罐。
為減少氧氣對產(chǎn)品中部分成分穩(wěn)定性的影響，在配制及灌裝過程全部用氮氣保護。
產(chǎn)品在0個月和25℃以下(不得冰凍)密閉保存12個月后的檢驗結(jié)果如下表


實例五投料處方如下表


啟動配制程序，在配制罐中加入650-700g/L20-25℃的純水，在強烈攪拌下通過混合器將固體原料溶解或分散在純水中；然后經(jīng)油泵和混合器將油相混合物與配制罐的水相混合，制成初乳。
根據(jù)投料處方將剩余的20-25℃的純水加入配制罐，并攪拌除去泡沫。
將配制好的混合液經(jīng)高壓勻化并冷卻到20-30℃后進入接受罐儲存。
將勻化后的藥液在自動灌裝機上灌裝到棕色玻璃瓶中并充氮后壓蓋。
再將該產(chǎn)品置于旋轉(zhuǎn)式蒸汽滅菌釜中滅菌，即得本品。滅菌溫度121℃，F(xiàn)0值16-20分鐘。
上述配制罐和接收罐均為帶攪拌器不銹鋼罐。
為減少氧氣對產(chǎn)品中部分成分穩(wěn)定性的影響，在配制及灌裝過程全部用氮氣保護。
產(chǎn)品在0個月和25℃以下(不得冰凍)密閉保存12個月后的檢驗結(jié)果如下表

權(quán)利要求
1.供腫瘤患者使用的腸內(nèi)全營養(yǎng)乳劑，其特征是每1000ml該產(chǎn)品中含有的有效成分如下
其余為純水。
2.一種供腫瘤患者使用的腸內(nèi)全營養(yǎng)乳劑的制造方法，其特征是a、啟動配制程序，在配制罐中加入650-700g/L、20-25℃的純水，在強烈攪拌下通過混合器將固體原料溶解或分散在純水中；然后經(jīng)油泵和混合器將油相混合物與配制罐的水相混合，制成初乳；b、將剩余的20-25℃的純水加入配制罐，并攪拌除去泡沫；c、將配制好的混合液經(jīng)高壓勻化并冷卻到20-30℃后進入接收罐儲存；為減少氧氣對產(chǎn)品中部分成分穩(wěn)定性的影響，在配制過程中用氮氣保護。
3.根據(jù)權(quán)利要求2所述的方法，其特征是將勻化后的液體在自動灌裝機上灌裝到棕色玻璃瓶中并充氮后壓蓋。
4.根據(jù)權(quán)利要求3所述的方法，其特征是再將該產(chǎn)品置于旋轉(zhuǎn)式蒸汽滅菌釜中滅菌，滅菌溫度121℃，F(xiàn)0值16-20分鐘。
5.根據(jù)權(quán)利要求2所述的方法，其特征是所述配制罐和接受罐均為帶攪拌器的不銹鋼罐。
6.根據(jù)權(quán)利要求2所述的方法，其特征是固體原料為維生素D3干粉和生物素和葉酸和鹽酸硫胺(VB1)和磷酸核黃素鈉(VB2)和鹽酸吡哆辛(VB6)和維生素B12和乳糖和煙酰胺和泛酸鈣和維生素K1和葡萄糖和抗壞血酸和麥芽糖糊精(DE＝11-16)和酪蛋白酸鈉和乳清蛋白水解物和酵母提取物和大豆多糖和氧化鎂和氯化膽堿和碳酸鈣和磷酸鈣和氯化鉀和碳酸鉀和氯化鈉和磷酸氫二鉀和檸檬酸鉀和檸檬酸鈉和六水合氯化鎂和乳酸鈣和焦磷酸鐵和七水合硫酸鋅和四水合氯化錳和硫酸銅和碘化鉀和六水合氯化鉻和二水合鉬酸鈉和氟化鈉和五水合亞硒酸鈉和檸檬酸。
7.根據(jù)權(quán)利要求2所述的方法，其特征是油相混合物為魚油和中鏈甘油三酸酯和大豆磷脂和單、雙酸甘油酯和大豆油和DL-α-生育酚醋酸酯和維生素A棕櫚酸酯和亞麻籽油和葵花籽油和紅花油和茴香油。
全文摘要
本發(fā)明屬于一種供腫瘤患者使用的腸內(nèi)全營養(yǎng)乳劑。其主要技術(shù)方案是每1000ml該產(chǎn)品中含有多種人體必須的有效成分；這種腸內(nèi)全營養(yǎng)乳劑的制造方法的特征是a.啟動配制程序，在配制罐中加入650－700g/L 20－25℃的純水，在強烈攪拌下通過混合器將固體原料溶解或分散在純水中；然后經(jīng)油泵和混合器將油相混合物與配制罐的水相混合，制成初乳；b.根據(jù)投料處方將剩余的20－25℃的純水加入配制灌，并攪拌除去泡沫；c.將配制好的混合液經(jīng)高壓勻化并冷卻到20－30℃后進入接收罐儲存；d.將勻化后的液體在自動灌裝機上灌裝到棕色玻璃瓶中并充氮后壓蓋；e.再將該產(chǎn)品置于旋轉(zhuǎn)式蒸汽滅菌釜中滅菌，即得本品。滅菌溫度121℃，F(xiàn)0值16－20分鐘。這種乳劑含有大量腫瘤患者代謝需要的物質(zhì)。
文檔編號A61K38/02GK1439299SQ03113020
公開日2003年9月3日 申請日期2003年3月18日 優(yōu)先權(quán)日2003年3月18日
發(fā)明者馬濤 申請人:華瑞制藥有限公司