專利名稱：頭孢硫脒胺鹽、制備方法及應(yīng)用的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及頭孢菌素的鹽類，具體地說是涉及頭孢硫脒的胺鹽、其制備方法及其在純化頭孢硫脒中的應(yīng)用。
頭孢硫脒在合成過程中使用溴乙酰溴，在產(chǎn)品中易殘留溴離子，此外如縮合反應(yīng)中，溶劑系統(tǒng)的選擇不好，對(duì)雜質(zhì)的去除率不高，粗品含量較低?，F(xiàn)有技術(shù)中頭孢硫脒常用的精制方法是用酸、堿調(diào)等電點(diǎn)的方法；用酸、堿精制法易破壞頭孢硫脒的β-內(nèi)酰胺結(jié)構(gòu)，如開環(huán)，造成產(chǎn)物降解，產(chǎn)品含量降低，對(duì)產(chǎn)品穩(wěn)定性造成影響。此外還有采用溶析法，該方法需大量溶劑，成本高；蒸餾結(jié)晶法，缺點(diǎn)是成本較高，難操作、質(zhì)量難以保證。
本發(fā)明利用該胺鹽可制備得到內(nèi)鹽結(jié)構(gòu)的7-N，N二異丙基硫乙酰氨基頭孢烷酸，或制備頭孢硫脒水合物。該方法具有操作簡便、使用溶劑量少，成本較低，可得到高純度產(chǎn)品，產(chǎn)品的穩(wěn)定性好。
本發(fā)明的技術(shù)方案如下本發(fā)明提供一種頭孢硫脒的胺鹽，其特征是具有下列通式； 其中R1、R2、R3選自氫、烷基、環(huán)烷基、芳基或芳香烷基。
以上所說的頭孢硫脒胺鹽是頭孢硫脒的三乙胺鹽、二環(huán)己胺鹽、特辛胺鹽、二苯胺鹽、二異丙胺或N-叔丁基環(huán)基胺鹽。
本發(fā)明還提供了一種頭孢硫脒胺鹽的制備方法，其特征是將頭孢硫脒I與具有下列通式III的胺直接反應(yīng)制得一種具有生物活性的頭孢硫脒胺鹽； 其中R1、R2、R3選自氫、烷基、環(huán)烷基、芳基或芳香烷基。
以上的制備方法包括以下步驟1、通式III的胺溶解或懸浮于適當(dāng)?shù)娜軇w系中。
所述的溶劑可為含水或不含水溶劑體系，如酮類、特別是烷基酮，如丙酮、甲基異丁基酮、二乙酮；醇類，特別是烷基醇、如甲醇、乙醇、異丙醇等；腈類，如含2～10個(gè)碳原子的腈類，如乙腈；一種羧酸酯，如含1～10個(gè)碳原子的羧酸的烷基酯，如乙酸乙酯；一種酰胺，如二甲基甲酰胺、二甲基乙酰胺等；醚類，如乙醚、四氫呋喃，二惡烷；或上述溶劑的混合溶劑。上述烷基是指低級(jí)烷，如C1～12烷基，優(yōu)選C1～6，更優(yōu)選C1～4。
2、將步驟1得到胺溶液同頭孢硫脒進(jìn)行反應(yīng)每摩爾頭孢硫脒需0.5～4.0摩爾的胺，以二環(huán)己胺為例，一般胺鹽的量為1.0～3.0摩爾之間，優(yōu)選1.2～1.5摩爾。
反應(yīng)對(duì)溫度沒有特別要求，可為常溫。將上述配比的頭孢硫脒粗品逐步加入到步驟1的胺溶液中反應(yīng)，時(shí)間約為10～60分鐘，得到頭孢硫脒胺鹽澄清溶液。
3、將步驟2得到的鹽分離步驟2得到的頭孢硫脒胺鹽可通過常用的一些方法，如加入溶劑使胺鹽沉淀出來，而雜質(zhì)則溶解在溶劑中，所得到的胺鹽純度非常高，可達(dá)99％。所述溶劑可以是酮類如丙酮；醚類、如異丙醚、四氫呋喃；烷類，如正己烷、環(huán)己烷；鹵代烷烴，如二氯甲烷等。
步驟2的頭孢硫脒是游離狀態(tài)，溶劑化合物狀態(tài)，如水合物或離子狀態(tài)如頭孢硫脒的鹽酸鹽、硫酸鹽等。其所含雜質(zhì)，如溴離子等，雜質(zhì)含量為8～10％，制備其胺鹽，可得到高純度產(chǎn)品，其雜質(zhì)含量少于4％，以該復(fù)鹽可直接制備頭孢硫脒精制品。
本發(fā)明還提供了一種純化頭孢硫脒的方法，即用一種所述頭孢硫脒胺鹽進(jìn)一步制備高純度頭孢硫脒的方法。
將含少量雜質(zhì)，如含2～4％雜質(zhì)的頭孢硫脒胺鹽制備頭孢硫脒的方法，包括將所述胺鹽溶于水、適當(dāng)?shù)娜軇┗蛩腿軇┑幕旌先芤褐?，用活性碳脫色，過濾，用酸如無機(jī)酸或有機(jī)酸調(diào)節(jié)PH值為4～6，優(yōu)選4.4～5.0，得到頭孢硫脒，然后用適當(dāng)?shù)娜軇⑵湮龀?，?jīng)過濾、干燥得高純度的頭孢硫脒，其含量≥99％。
以上所述的溶劑為酮類，包括烷基酮，如丙酮；醇類，包括烷基醇，如乙醇、異丙醇等。腈類，如乙腈；醚類，如四氫呋喃，二惡烷；所述的無機(jī)酸或有機(jī)酸為鹽酸、硫酸、磷酸、乙酸、甲酸等。
將含少量雜質(zhì)的頭孢硫脒胺鹽，如雜質(zhì)含量為2～4％，經(jīng)進(jìn)一步純化得頭孢硫脒或其水合物雜質(zhì)含量少于1％，甚至少于0.5％。
本發(fā)明的有益效果是用頭孢硫脒胺鹽純化頭孢硫脒具有操作簡便、使用溶劑量少，成本較低，可得到高純度產(chǎn)品，產(chǎn)品的穩(wěn)定性好。
本發(fā)明的頭孢硫脒胺鹽可以是指頭孢硫脒的二環(huán)己胺鹽，如通式IV所示 和頭孢硫脒特辛胺鹽，如通式V所示 上述胺鹽的制備方法如下具體描述實(shí)施例1頭孢硫脒二環(huán)己胺鹽的制備20℃，11.9ml的二環(huán)己胺(0.06mol)溶于20ml丙酮中，攪拌下逐步加入頭孢硫脒粗品17g(0.037mol，含量為92％)，溶解后，攪拌15分鐘，將料液滴到200ml正己烷中，析出白色沉淀，過濾，用45ml正己烷洗三次，過濾、干燥得頭孢硫脒二環(huán)己胺鹽21克，其純度為98.4％；其中頭孢硫脒含量為69.02％。MP141℃以上分解；HNMR(δppm CDCl3)1.22[m.16H.硫脲上-(CH3)2-]；1.22~2.09(m 20H環(huán)己烷上-CH2-)；3.04(m 2H環(huán)己烷上-N-CH-)；3.23、3.51(dd 2H J＝18Hz頭孢烯2位CH2)；3.77(d 4H J＝10Hz，-S-CH2-，CH-N＝)；4.95(m 2H-CH2-O-)；5.20(dJ＝12.5Hz頭孢烯6位H)；5.62(s頭孢烯7位H)。實(shí)施例2頭孢硫脒二環(huán)己胺鹽的制備
25℃，11.9ml的二環(huán)己胺(0.06mol)溶于20ml四氫呋喃和2mlH2O中，攪拌下逐步加入頭孢硫脒粗品17g(0.037mol，含量為92％)，溶解后，攪拌15分鐘，將300ml丙酮滴到料液中，析出白色沉淀，過濾，用50ml丙酮洗三次，過濾、干燥得頭孢硫脒二環(huán)己胺鹽20克，其純度為98.00％；其中頭孢硫脒含量為68.79％MP141℃以上分解；HNMR(δppm CDCl3)同例1相同。實(shí)施例3頭孢硫脒特辛胺鹽制備25℃，20ml丙酮中加8.01ml(0.05mol)特辛胺，攪拌下，逐步加17克頭孢硫脒粗品，溶解后，反應(yīng)半小時(shí)，析出果凍狀固體，加200ml異丙醚，研磨1小時(shí)，得白色沉淀；過濾，用50異丙醚洗二次，抽干，干燥得頭孢硫脒特辛胺鹽19.2克，其純度為97.1％；其中頭孢硫脒含量為74.5％。MP85℃H-NMR(δppm D2O)1.02(s，9H，特辛胺上烷基)；1.11~1.23(m，12H，硫脲側(cè)鏈上烷基)；1.42(s，6H，特辛胺上N-C-CH3)；1.65(s，2H，特辛胺上-C-CH2-C-)；1.89，2.09(S，3H，-COCH3)；3.39、3.65(d，2H，J＝18Hz，頭孢烯2位CH2)；4.03～4.72(m，4H，-S-CH2-，-CH-N-)；4.89(dd，1H，-CH2O-)；5.14(d，1h，J＝5Hz，頭孢烯6位H)；5.62(d，1H，J＝5Hz，頭孢稀7位H)。實(shí)施例4頭孢硫脒特辛胺鹽制備25℃，20ml乙腈和4mlH2O中加8.01ml(0.05mol)特辛胺，攪拌下，逐步加17克頭孢硫脒粗品，溶解后，反應(yīng)半小時(shí)，析出果凍狀固體，加100mlCH2Cl2，得白色沉淀，研磨1小時(shí)，過濾，用30丙酮洗二次，抽干，得頭孢硫脒特辛胺鹽18.26克，純度為96.5％；其中頭孢硫脒含量為74.1％。MP86℃H-NMR(δppm D2O)同例3相同。
頭孢硫脒胺鹽用于純化頭孢硫脒的應(yīng)用如下實(shí)施例實(shí)施例5頭孢硫脒精制25℃，15.2克(純度98.4％)實(shí)施例1得到的頭孢硫脒二環(huán)己胺胺鹽，懸浮于5mlH2O和50mlTHF的混合溶劑中，攪拌下用6mol/L鹽酸調(diào)PH＝4.5，加1克活性炭脫色0.5h，過濾，濾液中滴加THF300ml析出晶體，降溫至0℃，攪拌1h，過濾，用丙酮40ml洗兩次，抽干、干燥，得頭孢硫脒精制品9.18克，Y＝86％，含量(HPLC)99.5％。實(shí)施例6頭孢硫脒精制25℃，15.2克(純度98.0％)實(shí)施例2得到的頭孢硫脒二環(huán)己胺胺鹽，懸浮于2mlH2O和50ml丙酮的混合溶劑中，攪拌下用36％鹽酸調(diào)PH＝5.0，加1克活性炭脫色0.5h，過濾，濾液中滴加丙酮300ml析出晶體，降溫至0℃，攪拌1h，過濾，用丙酮40ml兩次，抽干、干燥，得頭孢硫脒精制品9.6克，Y＝90％，含量(HPLC)99.0％。實(shí)施例7頭孢硫脒精制25℃，11.1克(純度97.1％)實(shí)施例3得到的頭孢硫脒特辛胺鹽，溶于10mlH2O和100ml乙腈的混合溶劑中，攪拌下用20％硫酸調(diào)PH＝5，加0.5克活性炭脫色0.5h，過濾，乙腈300ml滴加到濾液中析出晶體，降溫至0℃，攪拌1h，過濾，用丙酮40ml兩次，抽干、干燥，得頭孢硫脒精制品7.7克，Y＝90％，含量(HPLC)99％。實(shí)施例8頭孢硫脒精制25℃，11.1克(純度96.5％)實(shí)施例4得到的頭孢硫脒特辛胺鹽，溶于50ml乙醇中，攪拌下用30％乙酸調(diào)PH＝5.5，加0.5克活性炭脫色0.5h，過濾，濾液中滴加異丙醇250ml析出晶體，過濾，用丙酮40ml兩次，抽干、干燥，得頭孢硫脒精制品7.1克，Y＝83％，含量(HPLC)99.2％。
權(quán)利要求
1.一種頭孢硫脒的胺鹽，其特征是具有下列通式； 其中R1、R2、R3選自氫、烷基、環(huán)烷基、芳基或芳香烷基。
2.權(quán)利要求1所述的頭孢硫脒胺鹽，頭孢硫脒胺鹽是指頭孢硫脒的三乙胺鹽、二環(huán)己胺鹽、特辛胺鹽、二苯胺鹽、二異丙胺或N-叔丁基環(huán)基胺鹽。
3.權(quán)利要求1所述的頭孢硫脒胺鹽的制備方法，其特征是通式III的胺與頭孢硫脒直接反應(yīng)制得頭孢硫脒胺鹽； 其中R1、R2、R3如權(quán)利要求1所定義。
4.權(quán)利要求3所述的頭孢硫脒胺鹽的制備方法，其特征是包括以下步驟(1)、通式III的胺溶解或懸浮于適當(dāng)?shù)娜軇w系中；(2)、將步驟(1)得到胺溶液同頭孢硫脒進(jìn)行反應(yīng)；(3)、將步驟(2)得到的鹽分離。
5.權(quán)利要求3或4所述的頭孢硫脒胺鹽的制備方法，其中頭孢硫脒是一種游離狀態(tài)、一種溶劑化合物狀態(tài)或一種離子狀態(tài)。
6.權(quán)利要求4所述的頭孢硫脒胺鹽的制備方法，其中溶劑是指水、烷基酮、烷基醇、烷基腈、醚類、一種羧酸烷基酯、一種羧酸酰胺或上述溶劑的混合溶劑。
7.權(quán)利要求6所述的頭孢硫脒胺鹽的制備方法，其中溶劑中的烷基是指低級(jí)烷，如C1～12烷基，優(yōu)選C1～4。
8.權(quán)利要求1所述的頭孢硫脒胺鹽可用于純化頭孢硫脒，包括以下步驟(1)、將頭孢硫脒粗品制備成頭孢硫脒胺鹽；(2)、將(1)中得到的頭孢硫脒胺鹽溶于溶劑中，脫色，過濾，調(diào)PH＝4～6，得到頭孢硫脒；(3)、將(2)中得到的頭孢硫脒結(jié)晶、分離。
全文摘要
本發(fā)明公開了一種頭孢硫脒胺鹽、制備方法及其應(yīng)用。即將頭孢硫脒和有機(jī)胺反應(yīng)制得頭孢硫脒胺鹽；該胺鹽可用于純化頭孢硫脒、經(jīng)胺鹽進(jìn)一步制備得到頭孢硫脒。本發(fā)明具有操作簡便、使用溶劑量少，成本較低，可得到高純度產(chǎn)品，產(chǎn)品的穩(wěn)定性好。
文檔編號(hào)A61P31/00GK1431211SQ03113688
公開日2003年7月23日 申請(qǐng)日期2003年1月28日 優(yōu)先權(quán)日2003年1月28日
發(fā)明者許淑文, 劉學(xué)斌, 鄧澤民 申請(qǐng)人:廣州白云山制藥股份有限公司