專利名稱：香豆素類化合物、合成方法及應(yīng)用的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及香豆素類化合物、合成方法及其應(yīng)用。該類化合物有明顯的抗真菌作用，因而有可能被用于治療甲溝炎，灰指甲等疾病。
呋喃香豆素(furanocoumarin)在傳統(tǒng)藥物中已經(jīng)用了很長時(shí)間，印度的神話書藉《Athara Veda》就描述了用Psoralea corylifolia樹中提煉出來的膏狀藥治療白斑病，古埃及人曾用Ammi majus來治白癲風(fēng)。第一個(gè)呋喃香豆素和5-甲氧基補(bǔ)骨脂素(5-methoxypsoralen)18是1838年Kalbrunner(Scott，B.R.；Pathak，M.A.；Mohn，G.R.Mutat.Res.，1976，39，29.)從香檸檬油中分離得到的。
香豆素類化合物具有廣泛的生物活性，例如抗凝血(anticoagulant)，動物激素(estrogenic)，抗皮膚敏感活性(dermal photosensitizing activity)，抗菌(antimicrobial)，降溫(hypothermal)，血管擴(kuò)張(vasodilator)，軟體動物殺滅劑(molluscacidal)，驅(qū)蟲劑(anthelmintic)，.鎮(zhèn)靜劑和催眠藥(sedative and hypnotic)，止痛劑和降溫劑(analgesic and hypothermal activity)((a).Soine，T.O.J.Pharm.Sci.，1964，53，231.(b).Edelson，R.L.Sci.Am.，1988，August，68.(c).Dini，A.；Ramundo，E.；Satumino，P.；Stagno，d’Alcontres，I.Boll.Soc.Ital.Biol.Sper.，1992，Univ.Lodz.)。事實(shí)上，香豆素類化合物具有如此廣泛的生物活性，以致有人稱之為“藥學(xué)上的多面手”(Pharmacological promiscuity)(Hoult，J.R.；Paya，M.Gen.Pharmacol.，1996，27，713.)。比較顯著的生理學(xué)效果有黃曲霉毒素(aflatoxin)的急性肝毒性和致癌性(acute hepatotoxicity andcarcinogenicity)，雙香豆醇(dicoumarol)的抗凝血性(Rocha，L.；Marston，A.；Kaplan，M.；Stoeckli-Evans，H.；Thull，U.；Testa，B.；Hostettmann，K.Phytochem.，1994，36，1381.)，新生霉素(novobiocin)和coumermycin A1的抗生素活性，一些線性呋喃香豆素在細(xì)胞上的光敏性已經(jīng)引起了生物化學(xué)界的廣泛興趣，被用于協(xié)助交叉連接DNA片斷。在中列出了一些化合物的結(jié)構(gòu)和生理活性。Stud.Nat.Prod.Chem.，2000，33(Bioactive Natural Products(Part D))，350.
Dicoumarol(抗凝血性)Herniarin(抗真菌性) Scopoletin(抗真菌性) Warfarin sodium salt(抗凝血?jiǎng)? Ayapin(抗凝血?jiǎng)? Columbianadim(誘導(dǎo)鈣離子吸收) Afiatoxin B2(抗血清)由于香豆素類化合物在植物中存在的廣泛性和其優(yōu)良的生理活性，其中很多化合物都被用作為藥物，因而引起了化學(xué)家，藥學(xué)家和生物學(xué)家的強(qiáng)烈興趣。
本發(fā)明目的還提供一種上述香豆素類化合物的合成方法。
本發(fā)明另一目的是提供一種香豆素類化合物的應(yīng)用。
本發(fā)明中所涉及的香豆素類化合物，結(jié)構(gòu)新穎獨(dú)特，經(jīng)過活性測定表明它們中的一部分具有強(qiáng)效的抗真菌作用。有可能被用于治療甲溝炎，灰指甲等疾病。
本發(fā)明的香豆素類化合物具有如下結(jié)構(gòu)式 其中R為苯基、或者R1、R2、R3、R4取代的香豆素、或H、CHO、OCH3、X、NO2、C1-10的烴基、CN、COOCH3取代的芳基或萘基或氮雜芳基；R1、R2、R3、R4為H、C1-10的烴基、X、NO2、CN、OCH3、COOCH3或OR5；R2和R3還可以是-OCH2O-(環(huán)二氧丙基)；R5為H，C1-10的烴基；X＝鹵素。如以下化合物為例 本發(fā)明的化合物的合成方法可分類描述如下用分子式為R1、R2、R3、R4取代的香豆素磺酸酯類化合物作為底物，用二價(jià)或零價(jià)的鈀或鎳化合物和膦配體作為催化劑，在有機(jī)溶劑中和Zn存在下，以60～100℃的溫度下與鹵代芳香烴或R1、R2、R3、R4取代的鹵代香豆素類化合物或者另一個(gè)R1、R2、R3、R4取代的鹵代香豆素磺酸酯類化合物反應(yīng)0.5到20小時(shí)得到結(jié)構(gòu)式為 的香豆素類化合物，其中R1、R2、R3、R4取代的香豆素磺酸酯類化合物與二價(jià)或零價(jià)的鈀或鎳化合物、膦配體、Zn和鹵代芳香烴或R1、R2、R3、R4取代的鹵代香豆素類化合物或者另一個(gè)R1、R2、R3、R4取代的鹵代香豆素磺酸酯類化合物的摩爾比為1∶0.05～1∶0.05～1∶1～5∶1～10，其中R1、R2、R3、R4如上所述，鹵素為碘，溴，氯，所述的芳香烴是H、CHO、OCH3、X、NO2、C1-10的烴基、CN、COOCH3取代的鹵代芳基或鹵代萘基或鹵代氮雜芳基。
換言之，在本發(fā)明的方法中，底物不僅可以與鹵代芳香烴或R1、R2、R3、R4取代的鹵代香豆素類化合物反應(yīng)外，底物也可以進(jìn)行自偶合反應(yīng)。
上述的反應(yīng)中，所述的二價(jià)或零價(jià)的鈀或鎳化合物可以是二(三苯基膦)二氯化鈀(PaCl2(PPh3)2)、二(三苯基膦)二氯化鎳(NiCl2(PPh3)2)、四(三苯基膦)鈀(Pa(PPh3)4)、四(三苯基膦)鎳(Ni(PPh3)4)等，所述的膦配體可以是1，2-二(二苯基膦)乙烷、1，3-二(二苯基膦)丙烷、1，4-二(二苯基膦)丁烷、1，1`-二(二苯基膦)二茂鐵或2，2`-二(二苯基膦)聯(lián)萘(BINAP)、三苯瞵，其中X為鹵素碘，溴，氯。所述的有機(jī)溶劑可以是苯、甲苯、石油醚、四氯化碳、四氫呋喃。
本發(fā)明的方法也可以由下述典型反應(yīng)式表示 本發(fā)明的方法不僅簡便，而且該類化合物有很好的抗真菌作用，可以用作治療甲溝炎，灰指甲等疾病的藥物。
實(shí)施例14-(4，5，6-三甲氧基-2-苯甲醛)香豆素(1)的合成 將底物4-香豆素甲烷磺酸酯(1～100mmol)，NiCl2(PPh3)2(0.2～20mmol)，PPh3(0.4～40 mmol)，活化的鋅粉(3～300mmol)一起加入10～1000毫升(ml)的干燥反應(yīng)瓶，加入4～400ml的無水甲苯，油浴升溫到90℃，用自動注射器慢慢滴加溶于4～400ml的無水甲苯的3，4，5-三甲氧基2-碘苯甲醛(1～100mmol)，攪拌0.5～20小時(shí)，然后自然降溫到室溫，往反應(yīng)瓶中加入4～400ml5％的稀鹽酸和4～400ml二氯甲烷(CH2Cl2)，攪拌1小時(shí)，待體系變澄清后，用CH2Cl2萃取水相(3×10～1000ml)，然后先后用飽和碳酸氫鈉水溶液(aqNaHCO3)，飽和氯化鈉水溶液(brine)洗有機(jī)相(10～1000ml)，收集有機(jī)相之后，用無水硫酸鈉干燥2小時(shí)，過濾，濃縮，殘余物經(jīng)柱層析得產(chǎn)物4-(4，5，6-三甲氧基-2-苯甲醛)香豆素(1)，產(chǎn)率為71％；1H NMR(300MHz，CDCl3)δ9.70(s，CHO，1H)，7.56(s，Ph，1H)，7.45-7.03(m，Ph，4H)，6.41(s，CH，1H)，4.02(s，OMe，3H)，3.99(s，OMe，3H)，3.73(s，OMe，3H)；EI-MS(m/z，％)341(M++1，100)，340(M+，91.40)，325(76.86)，297(47.70)，282(23.64)，281(34.42)，237(22.72)，155(17.46)；
IR(KBr，cm-1)3007，2987，2941，1726，1677，1603，1587，1562，1484，1365，1331；元素分析.C19H16O6，計(jì)算值340.09469；實(shí)測值340.09561.
實(shí)施例24-(3-甲氧基苯基)香豆素(2)的合成 將底物4-香豆素甲烷磺酸酯(1～100mmol)，NiCl2(PPh3)2(0.2～20mmol)，PPh3(0.4～40mmol)，活化的鋅粉(3～300mmol)一起加入10～1000毫升(ml)的干燥反應(yīng)瓶，加入4～400ml的無水甲苯，油浴升溫到90℃，用自動注射器慢慢滴加溶于4～400ml的無水甲苯的3-甲氧基2-碘苯(1～100mmol)，攪拌0.5～20小時(shí)，然后自然降溫到室溫，往反應(yīng)瓶中加入4～400ml 5％的稀鹽酸和4～400ml二氯甲烷(CH2Cl2)，攪拌1小時(shí)，待體系變澄清后，用CH2Cl2萃取水相(3×10～1000ml)，然后先后用飽和碳酸氫鈉水溶液(aq NaHCO3)，飽和氯化鈉水溶液(brine)洗有機(jī)相(10～1000ml)，收集有機(jī)相之后，用無水硫酸鈉干燥2小時(shí)，過濾，濃縮，殘余物經(jīng)柱層析得產(chǎn)物4-(3-甲氧基苯基)香豆素(2)，產(chǎn)率為70％；1H NMR(300MHz，CDCl3)δ7.56-7.05(m，Ph，6H)，6.99(s，Ph，1H)，6.40(s，CH，1H)，3.87(s，OMe，3H)ppm；EI-MS(m/z，％)263(M++1，19.70)，262(M+，100)，261(M+-1，20.31)，205(9.38)，184(13.98)，183(64.62)，108(22.78)，107(12.53)；IR(KBr，cm-1)3068，2846，1755，1720，1596，1583，1558，1470，1430，875，803，779，767，752，700；元素分析.C16H12O3，計(jì)算值252.07814；實(shí)測值252.07507.
實(shí)施例34-(4，6-二甲氧基-2-苯甲醛)香豆素(3)的合成操作同上，產(chǎn)率67％。 1H NMR(300MHz，CDCl3)δ9.80(s，CHO，1H)，7.23-7.03(m，Ph，3H)，7.01(s，Ph，J＝6.6Hz，1H)，6.83(s，Ph，1H)，6.50(s，Ph，1H)，6.37(s，CH，1H)，3.88(s，OMe，3H)，3.76(s，OMe，3H)ppm；EI-MS(m/z，％)311(M++1，20.33)，310(M+，100)，282(32.64)，281(23.59)，267(19.94)，262(23.04)，57(24.13)，43(19.92)；IR(KBr，cm-1)3091，2874，1729，1689，1600，1564，1449，1349，1361，1326，1290；元素分析.C18H14O5.計(jì)算值C，69.67；H，4.55；實(shí)測值C，69.58；H，4.37.
實(shí)施例44-(5，6-二甲氧基-2-苯甲醛)香豆素(4)的合成操作同上，產(chǎn)率72％。 1H NMR(300MHz，CDCl3)δ9.69(s，CHO，1H)，7.86(Ph，1H)，7.54(Ph，1H)，7.45(Ph，1H)，7.22-7.16(Ph，2H)，7.01(Ph，1H)，6.40(s，CH，1H)，4.05(s，OMe，3H)，3.70(s，OMe，3H)ppm；EI-MS(m/z，％)310(M+，70.50)，296(19.68)，295(100)，267(46.51)，252(29.37)，251(34.84)，236(21.91)，139(27.83)；IR(KBr，cm-1)3088，2947，2837，2733，1729，1695，1683，1604，1584，1566；元素分析.C18H14O5，計(jì)算值C，69.67；H，4.55；實(shí)測值C，69.86；H，4.57.
實(shí)施例5(5)的合成操作同上，產(chǎn)率83％。 1H NMR(300MHz，CDCl3)δ8.08(d，CH，J＝2.1Hz，1H)，7.64(s，Ph，1H)，7.54(d，Ph，J＝7.5Hz，1H)，7.51(d，Ph，J＝7.5Hz，1H)，7.42-7.21(m，Ph，4H)，6.45(d，CH，J＝2.1Hz，1H)，3.93(s，OMe，3H)ppm；13C NMR(300MHz，CDCl3)δ175.12，160.67，157.84，154.08，153.90，151.45，148.05，132.41，127.02，124.91，124.52，120.90，120.03，118.95，117.70，117.45，105.45，56.28ppm；EI-MS(m/z，％)320(M+，4.26)，292(10.00)，277(34.89)，262(92.13)，183(69.87)，105(100)，71(49.36)，69(40.64)；IR(KBr，cm-1)3078，2963，1720，1649，1610，1488，1446，1334，1271；HRMS.C19H12O5，計(jì)算值320.06848；實(shí)測值320.07339.
實(shí)施例64-(2-萘甲醛)香豆素(6)的合成操作同上，產(chǎn)率63％。 1H NMR(300MHz，CDCl3)δ10.06(s，CHO，1H)，8.63-6.82(m，Ph，10H)，6.56(s，CH，1H)ppm；13C NMR(300MHz，CDCl3)δ190.09，159.34，153.34，150.99，135.78，132.49，130.55，129.35，128.43，127.78，126.71，126.15，124.63，124.17，122.44，120.13，118.28，117.06，116.50，116.32ppm；EI-MS(m/z，％)300(M+，63.03)，271(30.50)，215(29.10)，118(100)，90(43.25)，89(45.81)，63(27.80)，46(92.08)；IR(KBr，cm-1)3068，2855，1728，1687，1606，1562，1452；HRMS.C20H12O3.計(jì)算值300.08064；實(shí)測值300.08357.
實(shí)施例74-(3-N萘基)香豆素(7)的合成操作同上，產(chǎn)率30％。 1H NMR(300MHz，CDCl3)δ9.42(s，NCH，1H)，8.13(d，Ph，J＝8.2Hz，1H)，7.73-7.46(m，Ph，5H)，7.13-7.01(m，Ph，2H)，6.55(s，CH，1H)ppm；13C NMR(300MHz，CDCl3)δ160.50，154.00，132.63，132.24，132.07，131.77，128.67，128.60，128.54，128.49，128.47，128.45，127.26，124.70，124.69，124.51，117.90，117.58ppm；EI-MS(m/z，％)274(M++1，23.33)，273(M+，84.23)，272(M+-1，100)，256(49.31)，245(22.69)，244(26.37)，216(31.90)，189(28.37)；IR(KBr，cm-1)2925，1752，1723，1605，1560，1501，1448，1360，757；HRMS.計(jì)算值C18H11NO2273.07900；實(shí)測值273.08120。
實(shí)施例86-甲基-4-(4-甲氧基-2-苯甲醛)香豆素(8)的合成操作同上，產(chǎn)率85％。

1H NMR(300MHz，CDCl3)δ9.82(s，CHO，1H)，7.58(s，Ph，1H)，7.32-7.29(m，Ph，4H)，6.81(s，Ph，1H)，6.33(s，CH，1H)，3.94(s，OMe，3H)，2.26(s，CH3，3H)ppm；EI-MS(m/z，％)294(M+，9.09)，268(25.37)，256(20.23)，240(21.80)，225(33.97)，199(100)，212(19.84)，105(51.00)；IR(KBr，cm-1)3442，2927，2850，1726，1606，1572，1487，1423，1280，1251；HRMS.計(jì)算值C18H14O4294.08921；實(shí)測值294.08517。
實(shí)施例9(9)的合成操作同上，產(chǎn)率90％。 1H NMR(300MHz，CDCl3)δ9.70(s，CHO，1H)，7.54-7.30(m，Ph，5H)，6.80(s，CH，1H)，6.39(d，CH2，J＝15Hz，2H)ppm；EI-MS(m/z，％)312(M+，70.62)，284(83.77)，283(26.33)，270(28.03)，269(100)，256(44.59)，255(20.62)，170(24.33)；IR(KBr，cm-1)3075，2913，2861，1725，1682，1610，1571，1504，1482，1440，1369，1268，1253；HRMS.C18H11FO4.計(jì)算值312.04340；實(shí)測值312.03852。
實(shí)施例10(10)4，4′-雙香豆素(10)的合成 干燥的10ml反應(yīng)瓶中通高純氬氣，加入0.5mmol底物，0.1mmolNiCl2(PPh3)2，0.2mmol PPh3，1.5mmol活化的鋅粉，3ml干燥的甲苯，小心地抽氣，通高純氬氣，如此反復(fù)兩次，盡量除去體系中的氧氣。升溫(90℃)攪拌，跟蹤反應(yīng)，待反應(yīng)結(jié)束后，冷卻至室溫，加入3ml 5％稀鹽酸，3ml CH2Cl2，劇烈攪拌至體系呈澄清透明，然后用CH2Cl2萃取水相，和并有機(jī)相，NaHCO3水溶液，水，brine洗滌有機(jī)相，干燥，濃縮，硅膠(300-400目)柱層析純化。
1H NMR(300MHz，CDCl3)δ7.64(d，Ph，J＝9.0Hz，1H)，7.48(d，Ph，J＝9.0Hz，1H)，7.22(m，Ph，1H)，6.50(s，CH，1H)ppm；EI-MS(m/z，％)290(M+，38.52)，263(23.14)，262(100)，245(44.28)，234(31.48)，218(24.63)，205(37.60)，176(23.22)；IR(KBr，cm-1)1973，1854，1720，1604，1560，1487，1376，1357；HRMS.計(jì)算值C18H10O4290.05791.實(shí)測值290.05670。
實(shí)施例11(11)4，4′-雙(7-甲基)香豆素(11)的合成操作同上，產(chǎn)率38％。 1H NMR(300MHz，CDCl3)δ7.43(d，Ph，J＝8.4Hz，1H)，7.37(d，Ph，J＝8.4Hz，1H)，6.98(s，Ph，1H)，6.44(s，CH，1H)，2.31(s，CH3，3H)ppm；EI-MS(m/z，％)318(M+，38.85)，291(21.48)，290(100)，275(32.52)，273(67.88)，262(19.23)，261(19.01)，246(26.38)；IR(KBr，cm-1)1973，1724，1613，1573，1560，1489，1418，1180，1130，935，814；HRMS.計(jì)算值C20H14O4318.08921.實(shí)測值318.08975。
實(shí)施例12(12)4，4′-雙(6-氟)香豆素(12)的合成操作同上，產(chǎn)率22％。 1H NMR(300MHz，d-DMSO)δ7.86(d，Ph，J＝7.5Hz，1H)，7.55(s，Ph，1H)，7.09(d，Ph，J＝8.1Hz，1H)，5.95(s，CH，1H)ppm；EI-MS(m/z，％)329(M++3，19.83)，328(M++2，100)，326(M+，14.10)，310(17.48)，299(16.14)，298(13.89)，258(13.10)，257(50.74)；IR(KBr，cm-1)3053，2925，1766，1721，1568，1485，1430，1263，1226，1189，1170，942，926，820；HRMS.計(jì)算值C24H6F2O4326.03906.實(shí)測值326.03667。
實(shí)施例13(13)4，4′-雙(7-甲氧基)香豆素(13)的合成操作同上，產(chǎn)率55％。 1H NMR(300MHz，CDCl3)δ7.65(d，Ph，J＝9.3Hz，1H)，7.38(d，Ph，J＝8.1Hz，1H)，6.84(s，Ph，1H)，6.27(s，CH，1H)，3.88(s，OMe，3H)ppm；13C NMR(300MHz，CDCl3)δ163.06，161.55，156.12，143.74，132.38，132.25，129.02，128.85，128.69，113.30，112.88，112.76，101.04，56.03ppm；IR(KBr，cm-1)1721，1706，1614，1558，1506，1465，1400，1353，1284，1234；實(shí)施例14(14)4，4′-雙(7，8-苯基)香豆素(14)的合成操作同上，63％。 1H NMR(300MHz，CDCl3)δ8.66(d，Ar，J＝7.5Hz，1H)，7.89-7.57(m，Ar，4H)，7.15(d，Ar，J＝6.6Hz，1H)，6.62(s，CH，1H)ppm；EI-MS(m/z，％)390(M+，69.95)，363(30.42)，362(100)，345(31.52)，318(30.22)，305(32.67)，276(37.38)，138(38.32)；IR(KBr，cm-1)1720，1632，1548，1502，1469，1376，1355，1327；實(shí)施例15本發(fā)明的化合物經(jīng)江蘇恒瑞醫(yī)藥股份有限公司測試其中一個(gè)化合物4，4′-雙異秦皮定的體外抗真菌活性，結(jié)果如下； 4，4′-雙異秦皮定在生理活性的測試中，左氧沙星沒有表現(xiàn)出明顯的活性，而本發(fā)明的化合物4，4′-雙異秦皮定對所試表葡球菌有抗菌活性，較敏感菌株的MIC值為128mg/L。對白色念珠菌也呈現(xiàn)有抑菌作用，10ηg/ml濃度下其抑菌圈約為10mm。
權(quán)利要求
1.一種4-取代香豆素類化合物，其具有如下結(jié)構(gòu)式 其中R為苯基、R1、R2、R3、R4取代的香豆素、或者H、CHO、OCH3、X、NO2、C1-10的烴基、CN、COOCH3取代的芳基或萘基或氮雜芳基；R1、R2、R3、R4為H、C1-10的烴基、X、NO2、CN、OCH3、COOCH3或OR5；或者R2和R3是-OCH2O-；R5為H或C1-10的烴基；X＝鹵素。
2.如權(quán)利要求1所述的一種4-取代香豆素類化合物，其特征是具有如下結(jié)構(gòu)式
3.一種如權(quán)利要求1所述的4-取代香豆素類化合物的合成方法，其特征是用分子式為R1、R2、R3、R4取代的香豆素磺酸酯類化合物作為底物，用二價(jià)或零價(jià)的鈀或鎳化合物和膦配體作為催化劑，在有機(jī)溶劑中和Zn存在下，以60～100℃的溫度下，與鹵代芳香烴、R1、R2、R3、R4取代的鹵代香豆素類化合物或另一個(gè)R1、R2、R3、R4取代的香豆素磺酸酯類化合物反應(yīng)0.5到20小時(shí)得到結(jié)構(gòu)式為 的香豆素類化合物，其中R1、R2、R3、R4取代的香豆素磺酸酯類化合物與二價(jià)或零價(jià)的鈀或鎳化合物、膦配體、Zn和鹵代芳香烴、R1、R2、R3、R4取代的鹵代香豆素類化合物或另一個(gè)R1、R2、R3、R4取代的香豆素磺酸酯類化合物的摩爾比為1∶0.05～1∶0.05～1∶1～5∶1～10，其中R1、R2、R3或R4如權(quán)利要求1所述，所述的芳香烴是H、CHO、OCH3、X、NO2、C1-10的烴基、CN、COOCH3取代的芳基或鹵代萘基或鹵代氮雜芳基；
4.如權(quán)利要求3所述的一種4-取代香豆素類化合物的合成方法，其特征是所述的二價(jià)或零價(jià)的鈀或鎳化合物是二(三苯基膦)二氯化鈀、二(三苯基膦)二氯化鎳、四(三苯基膦)鈀或四(三苯基膦)鎳。
5.如權(quán)利要求3所述的一種4-取代香豆素類化合物的合成方法，其特征是所述的膦配體是1，2-二(二苯基膦)乙烷、1，3-二(二苯基膦)丙烷、1，4-二(二苯基膦)丁烷、1，1`-二(二苯基膦)二茂鐵、2，2`-二(二苯基膦)聯(lián)萘或三苯瞵。
6.權(quán)利要求1所述的一種4-取代香豆素類化合物的用途，其特征是用于抗真菌的藥物。
全文摘要
本發(fā)明涉及手性4－取代香豆素類化合物、合成方法及其應(yīng)用。該化合物具有如下結(jié)構(gòu)式其中R為苯基，或者R
文檔編號A61P31/10GK1450062SQ0311695
公開日2003年10月22日 申請日期2003年5月15日 優(yōu)先權(quán)日2003年5月15日
發(fā)明者林國強(qiáng), 雷建光 申請人:中國科學(xué)院上海有機(jī)化學(xué)研究所