專利名稱：一種生物可吸收止血防滲膠的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及一種具有良好的生物降解性及生物相容性且成本較低的用來減少或避免術(shù)后滲血，同時減少滲漏的發(fā)生的生物可吸收止血防滲膠。該止血防滲膠以脂肪族聚酯、聚酸酐、聚氨基酸為主原料，可使用其中的任意一種單獨(dú)或兩種及兩種以上材料的共混及共聚物，在配以適量的溶劑或稀釋劑，充分混合成適合臨床需要的劑型，根據(jù)產(chǎn)品性能添加適量的氰基丙烯酸烷酸酯及丙烯酸類單體，再用便于操作的包裝物包裝后即得產(chǎn)品。
心血管手術(shù)、肝臟脾臟手術(shù)、腹腔手術(shù)等大手術(shù)的出血和滲血一直是困擾外科和麻醉醫(yī)生的頭痛問題，如大血管手術(shù)或肝移植術(shù)，不出血就意味者成功或勝利。對于可見的血管出血，可以用結(jié)扎、縫合等方法止血，但對于不可見的密密麻麻的毛細(xì)血管滲血、細(xì)小血管破裂出血或特殊部位的滲血，用以上措施就不能完全奏效，傳統(tǒng)上使用長時間壓迫、電凝或用明膠海綿堵塞來止血，存在費(fèi)時，凝塊過早脫落等不足之處。有時用上所有止血技術(shù)，出血和滲血仍難以控制，常被迫大量輸血，輸血引起的并發(fā)癥，尤其是血液傳播性疾病如乙型肝炎、丙型肝炎及艾滋病等嚴(yán)重威脅病人的健康，丙肝90％由輸血傳播，而治愈率僅20％，大部分轉(zhuǎn)為慢性肝炎、肝硬化和肝癌。艾滋病病毒(HIV)的感染情況在我國已呈上升趨勢，估計在100萬以上，這樣，通過給患者有效止血而進(jìn)行血液保護(hù)已迫在眉睫。
通過給患者有效止血而進(jìn)行血液保護(hù)與輸血是一個問題的兩個方面，血液保護(hù)好了輸血就會減少。我們強(qiáng)調(diào)在血液保護(hù)的基礎(chǔ)上制定比較保守的輸血指征(transfusion trigger)，盡可能減少同種輸血給病人帶來的有害作用。目前，國外的輸血指征為血紅蛋白80％L。低于80％L時輸紅細(xì)胞。對ICU的病人可提高到100gL。每例CPB手術(shù)的平均輸血量少于兩個單位(每單位為400ml)。據(jù)國外報道，擇期手術(shù)不必要的輸血達(dá)25％。調(diào)查發(fā)現(xiàn)，有大約75％的冠脈搭橋手術(shù)接受了輸血，但各醫(yī)院間的輸血量相差達(dá)10倍之多，這種差別主要來自不必要的輸血。
另外，預(yù)防各種吻合口漏以及組織剝離面的滲漏亦是非常重要的。組織液的滲漏會造成體內(nèi)集液，從而引起其它并發(fā)癥，危及生命，目前外科醫(yī)生是通過嚴(yán)密縫合、結(jié)扎徹底、充分引流來預(yù)防，但滲漏仍可發(fā)生。
多年來，臨床上一直在盼望能有一種好的局部止血方法，效果良好，對組織無害，本身能夠滅菌消毒，又能吸收。為此曾經(jīng)有過明膠海綿、凝血酶、立止血紗布等產(chǎn)品，但效果不佳。最近，臨床上有用醫(yī)用生物蛋白膠來進(jìn)行止血，為減少出血和輸血增添了一種新的手段，臨床表明效果較好，是迄今為止用來防止體內(nèi)術(shù)后毛細(xì)血管滲血的最佳產(chǎn)品。但該產(chǎn)品來自人或動物的血液，是否能完全杜絕來自血液的各種傳染疾病有待考證，它在人體內(nèi)的降解特別慢，降解慢是否會產(chǎn)生異體排異現(xiàn)象也有待研究，同時醫(yī)用生物蛋白膠成本較高，給患者增加醫(yī)療費(fèi)用。
本發(fā)明的目的在于提供一種具有良好的生物降解性及生物相容性且成本較低的用來減少或避免術(shù)后滲血，同時減少滲漏的發(fā)生的生物可吸收止血防滲膠。該生物可吸收止血防滲膠由可生物降解的脂肪族聚酯、聚酸酐、聚氨基酸及可吸收的溶劑或稀釋劑組成，為凝膠狀或液狀的產(chǎn)品，在使用時只需把其噴涂或涂抹在需止血防滲的部位，涂抹的厚度根據(jù)需要可以調(diào)整，達(dá)到止血防滲的目的。
本發(fā)明的目的是這樣實現(xiàn)的以可生物降解的脂肪族聚酯、聚酸酐、聚氨基酸為主原料，可使用其中的任意一種單獨(dú)或兩種及兩種以上材料的共混及共聚物，材料的特性粘度(烏式粘度計，氯仿溶劑，25℃)范圍為在0.001-3.0dl/g，其中最佳為0.001-2，分子量范圍為300-400000，最佳為500-300000。在配以適量的溶劑或稀釋劑，充分混合成適合臨床需要的劑型，根據(jù)產(chǎn)品性能添加適量的氰基丙烯酸烷酸酯及丙烯酸類單體，再用便于操作的包裝物包裝后即得產(chǎn)品。在使用時，根據(jù)需要取一定量的膠噴涂或涂抹在需止血防滲的部位，該產(chǎn)品很快形成膜狀物，覆蓋在需止血防滲的部位，由于產(chǎn)品有較好的粘接能力，粘接在流血部位，從而達(dá)到止血目的，一段時間后，產(chǎn)品被人體完全吸收，不留任何有害物質(zhì)。本發(fā)明中所用的可生物降解的脂肪族聚酯材料主要是DL-乳酸(PDLLA)、聚L-乳酸(PLLA)、聚乙醇酸(PGA)、聚ε-己內(nèi)酯(PCL)、聚三亞甲基碳酸酯(PTMC)、聚二惡烷酮(Polydioxanone)中的任意一種單獨(dú)使用或使用兩種及兩種以上材料的共混及共聚物，聚合物的分子鏈末端基可以是羥基、羧基或羧基的鈉鹽。聚酸酐為脂肪族聚酸酐或芳香族酸酐的共混及共聚物。聚氨基酸為聚天冬酸、聚谷氨酸、聚賴氨酸等的共混及共聚物。脂肪族聚酯、聚酸酐、聚氨基酸在產(chǎn)品中含量為1-100％。溶劑或稀釋劑為1-十二烷基-氮雜環(huán)庚烷-2-酮、丁酮、二甲基亞砜、癸基甲基亞砜、2-吡咯烷酮、N-甲基-2-吡咯烷酮、乙酸乙酯、乙酸甲酯、丙酮、乙醇、二甲基甲酰胺、己內(nèi)酰胺、四氫呋喃、二氧六環(huán)、油酸、丙二醇、丙三醇、聚乙二醇、丁二醇等，可以是其中的一種單獨(dú)使用或兩種及兩種以上混合使用，它在產(chǎn)品中的含量為0.1-50％。本發(fā)明產(chǎn)品的包裝可以是適合醫(yī)生操作的任何包裝。
本發(fā)明的實施例如下聚合物的特性粘度用烏式粘度計測定，以氯仿為溶劑，在25℃測定。
分子量用凝膠滲透色譜儀(GPC)測定。
實施例一取800克末端羧基的聚DL-乳酸，特性粘度0.05dl/g，分子量2000，加入200克丙二醇攪拌均勻即得產(chǎn)品。用于外科手術(shù)止血防滲，動物及臨床試驗結(jié)果證實，使用后止血防滲效果合格。
實施例二取末端羧基鈉鹽的聚DL-乳酸-聚乙醇酸500克，特性粘度0.1dl/g，分子量4000，加入500克N-甲基-2-吡咯烷酮攪拌均勻即得產(chǎn)品。用于外科手術(shù)止血防滲，動物及臨床試驗結(jié)果證實，使用后止血防滲效果合格。
實施例三取末端羧基鈉鹽的聚DL-乳酸-聚天冬酸800克，特性粘度0.03dl/g，分子量1500，加入150克丙三醇，加入50克氰基丙烯酸辛酯，攪拌均勻即得產(chǎn)品。用于外科手術(shù)止血防滲，動物及臨床試驗結(jié)果證實，使用后止血防滲效果合格。
實施例四取末端羧基鈉鹽的聚DL-乳酸200克，聚酸酐400克，聚谷氨酸200克，特性粘度1dl/g，分子量30000，加入150克丙二醇，加入50克丙烯酸甲酯，攪拌均勻即得產(chǎn)品。用于外科手術(shù)止血防滲，動物及臨床試驗結(jié)果證實，使用后止血防滲效果合格。
實施例五取聚酸酐400克，聚谷氨酸400克，特性粘度1dl/g，分子量30000，加入150克油酸，加入50克丙烯酸甲酯，攪拌均勻即得產(chǎn)品。用于外科手術(shù)止血防滲，動物及臨床試驗結(jié)果證實，使用后止血防滲效果合格。
權(quán)利要求
1 一種生物可吸收止血防滲膠，以可生物降解的脂肪族聚酯、聚酸酐、聚氨基酸為主原料，可使用其中的任意一種單獨(dú)或兩種及兩種以上材料的共混及共聚物，材料的特性粘度(烏式粘度計，氯仿溶劑，25℃)范圍為在0.001-3.0dl/g，其中最佳為0.001-2，分子量范圍為300-400000，最佳為500-300000。在配以適量的溶劑或稀釋劑，充分混合成適合臨床需要的劑型，根據(jù)產(chǎn)品性能添加適量的氰基丙烯酸烷酸酯及丙烯酸類單體，再用便于操作的包裝物包裝后即得產(chǎn)品。
2 根據(jù)權(quán)利要求1所述的生物可吸收止血防滲膠，其特征在于可生物降解的脂肪族聚酯材料主要是DL-乳酸(PDLLA)、聚L-乳酸(PLLA)、聚乙醇酸(PGA)、聚ε-己內(nèi)酯(PCL)、聚三亞甲基碳酸酯(PTMC)、聚二惡烷酮(Polydioxanone)中的任意一種單獨(dú)使用或使用兩種及兩種以上材料的共混及共聚物，聚合物的分子鏈末端基可以是羥基、羧基或羧基的鈉鹽。
3 根據(jù)權(quán)利要求1所述的生物可吸收止血防滲膠，其特征在于聚酸酐為脂肪族聚酸酐或芳香族酸酐的共混及共聚物。
4 根據(jù)權(quán)利要求1所述的生物可吸收止血防滲膠，其特征在于聚氨基酸為聚天冬酸、聚谷氨酸、聚賴氨酸等的共混及共聚物。
5 根據(jù)權(quán)利要求1、2、3、4所述的生物可吸收止血防滲膠，其特征在于脂肪族聚酯、聚酸酐、聚氨基酸在產(chǎn)品中含量為1-100％。
6 根據(jù)權(quán)利要求1所述的生物可吸收止血防滲膠，其特征在于溶劑或稀釋劑為1-十二烷基-氮雜環(huán)庚烷-2-酮、丁酮、二甲基亞砜、癸基甲基亞砜、2-吡咯烷酮、N-甲基-2-吡咯烷酮、乙酸乙酯、乙酸甲酯、丙酮、乙醇、二甲基甲酰胺、己內(nèi)酰胺、四氫呋喃、二氧六環(huán)、油酸、丙二醇、丙三醇、聚乙二醇、丁二醇等，可以是其中的一種單獨(dú)使用或兩種及兩種以上混合使用，它在產(chǎn)品中的含量為0.1-50％。
全文摘要
一種生物可吸收止血防滲膠，以脂肪族聚酯、聚酸酐、聚氨基酸為主原料，可使用其中的任意一種單獨(dú)或兩種及兩種以上材料的共混及共聚物，在配以適量的溶劑或稀釋劑，充分混合成適合臨床需要的劑型，根據(jù)產(chǎn)品性能添加適量的氰基丙烯酸烷酸酯及丙烯酸類單體，再用便于操作的包裝物包裝后即得產(chǎn)品。該產(chǎn)品具有良好的生物降解性及生物相容性且成本較低的用來減少或避免術(shù)后滲血，同時減少滲漏的發(fā)生。
文檔編號A61L24/00GK1535733SQ0311763
公開日2004年10月13日 申請日期2003年4月7日 優(yōu)先權(quán)日2003年4月7日
發(fā)明者袁明龍, 袁明虎, 雷蕾, 鄭玲 申請人:成都航利生物材料研究所