專利名稱：阿魏酸鹽注射劑的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明與阿魏酸鹽的新劑型有關(guān)，尤其與阿魏酸鹽的注射劑有關(guān)。
背景技術(shù)：
阿魏酸鹽包括阿魏酸哌嗪、阿魏酸川芎嗪、阿魏酸川芎哚，三種化合物分別由合成制得，已知可以用作治療腎病藥的活性成分，主要用于治療各類伴有鏡下血尿和高凝狀態(tài)的腎小球疾病，如腎炎、慢性腎炎、腎病綜合癥早期尿毒癥以及冠心病、腦梗死、脈管炎等。阿魏酸鹽所制成的治療腎病藥的劑型為片劑。阿魏酸鹽的生物利用度不高，藥效緩慢，對于不能吞咽或昏迷的患者不能服用。

發(fā)明內(nèi)容
本發(fā)明的目的在于提供一種生物利用度高，藥效迅速，作用可靠，適用患者廣的阿魏酸鹽注射劑。
本發(fā)明是這樣實(shí)現(xiàn)的本發(fā)明阿魏酸鹽新的注射劑，它是由下述重量配比的原料制成重量份阿魏酸鹽 1常用注射劑附加劑，包括吐溫20或吐溫40或吐溫80，注射用水或聚乙烯吡咯烷酮或蛋黃磷脂或卵磷脂或脫氧膽酸鈉或普郎尼克F-68或醋酸或醋酸鈉或枸櫞酸或枸櫞酸鈉或乳酸或酒石酸或酒石酸鈉或磷酸氫二鈉或磷酸二氫鈉或碳酸氫鈉或碳酸鈉或明膠或甲基纖維素或羥甲基纖維素鈉或果膠或山梨醇或肌酐或甘氨酸或蕷酰胺或亞硫酸鈉或亞硫酸氫鈉或焦亞硫酸鈉或苯甲醇或?qū)αu基苯甲酸丁酯或?qū)αu基苯甲酸乙酯或酚或三氯叔丁醇或鹽酸普魯卡因或利多卡因或以上物質(zhì)中的兩種或多種每種用量0-100。
這些輔料分別是注射劑中常用的增溶劑、濕潤劑、乳化劑、緩沖劑、穩(wěn)定劑、抗氧劑、抑菌劑、局麻劑(止痛劑)。
將兩種或多種原料混合均勻，與溶劑混合均勻，分裝，滅菌，制成阿魏酸鹽注射液。
將兩種或多種原料混合均勻，冷凍干燥或滅菌溶劑結(jié)晶或噴霧干燥制成阿魏酸鹽注射用無菌粉末。
將兩種或多種原料混合，與溶劑配制均勻，濾過，灌封而成阿魏酸鹽輸液。
上述注射液和輸液中的溶劑包括注射用常用溶劑，即注射用水或注射用油或乙醇或甘油或丙二醇或聚乙二醇或甘露醇或苯甲酸芐酯或二甲基乙酰胺。
阿魏酸鹽注射劑，包括阿魏酸哌嗪注射劑、阿魏酸川芎嗪注射劑、阿魏酸川芎哚注射劑。
本發(fā)明阿魏酸鹽注射劑所用阿魏酸鹽是將1-2重量份的阿魏酸，加入乙醇，加熱溶解，與堿在乙醇溶液中反應(yīng)，然后冷卻，過濾，乙醇洗，重結(jié)晶得阿魏酸鹽晶體，干燥、粉碎得精制阿魏酸鹽，再將其制成注射液、注射用無菌粉末或輸液。阿魏酸鹽包括阿魏酸哌嗪、阿魏酸川芎嗪、阿魏酸川芎哚。
本發(fā)明能提高阿魏酸鹽的生物利用度，使藥效迅速，作用可靠，同時(shí)可適用于不能吞咽或昏迷的患者。本發(fā)明的劑型可用于治療用于治療各類伴有鏡下血尿和高凝狀態(tài)的腎小球疾病，如腎炎、慢性腎炎、腎病綜合癥早期尿毒癥以及冠心病、腦梗死、脈管炎等，其通過靜脈注射的新途徑治療的有效性及安全性已經(jīng)過動(dòng)物實(shí)驗(yàn)驗(yàn)證，通過實(shí)驗(yàn)，確定了其用于人體起效的劑量，實(shí)驗(yàn)如下所述藥理作用阿魏酸鹽，包括阿魏酸哌嗪、阿魏酸川芎嗪和阿魏酸川芎哚，均具有較強(qiáng)的抗血凝功能和抗血栓作用。
1.對體內(nèi)凝血功能的影響 取家兔數(shù)只，隨機(jī)分為生理鹽水組(NS)，60％乙醇組(EA)和藥物組(阿魏酸哌嗪(V)，阿魏酸川芎嗪(VI)和川芎嗪(TMP)鹽酸鹽溶于生理鹽水，阿魏酸川芎哚(VII)溶于60％乙醇，下同)。30mg.kg-1戊巴比妥靜脈麻醉，藥物組給藥劑量為靜注(溶水藥物)或腹腔(溶乙醇藥物)注射20mg.kg-1。給藥前及給藥后30，45min，分別自頸總動(dòng)脈取血2ml，3.8％枸櫞酸鈉(1∶9)抗凝，離心制備血漿，然后加入APTT、PT、TT及鈣試劑。給藥后15和45min，VI和VII和TMP使家兔血漿白陶土活化的部分凝血酶原活酶時(shí)間延長，VI和VII作用強(qiáng)于TMP，而V對APTT無影響。V，VI和TMP均使家兔凝血酶時(shí)間明顯延長。
2.阿魏酸哌嗪對豚鼠離體心臟冠脈流量的影響觀察，給藥后比給藥前平均灌流量增加35.83％，P＜0.001，差異非常顯著，較川芎嗪(27.8％)，阿魏酸鈉(21.7％)冠脈流量增加得多。
3.阿魏酸哌嗪能對抗腎上腺素引起動(dòng)脈條收縮，其抑制作用平均為102.43％，與川芎嗪的抑制率(85.23％)和阿魏酸鈉的抑制率(73.97％)比較均有顯著性差異，P＜0.001。
4.阿魏酸哌嗪對于ADP誘導(dǎo)血小板聚集有明顯對抗作用，平均光密度下降率30秒時(shí)為13.4％，10分鐘時(shí)為7.1％，與對照組(分別為56.9％和74.3％)比較，有非常顯著差異，P＜0.001。與川芎嗪比較，在3-10分鐘時(shí)有顯著差異P＜0.05。
5.阿魏酸哌嗪對狗靜脈血的復(fù)鈣時(shí)間明顯延長，給藥后15、30、60分鐘與給藥前比較，均有明顯差異P＜0.05，90分鐘后則恢復(fù)到正常水平。凝血酶元時(shí)間在給藥后15、30、60分鐘時(shí)也出現(xiàn)延長，但只有在15分鐘時(shí)有顯著差異P＜0.05。
6.對家兔在位心室肌細(xì)胞動(dòng)作電位的實(shí)驗(yàn)結(jié)果表明，靜脈注射阿魏酸哌嗪7-10分鐘后，心肌細(xì)胞動(dòng)作電位零相最大去極化速率從給藥前的297±54v/s下降至264±47v/s(P＜0.001)，持續(xù)60分鐘，說明該藥有延緩心肌細(xì)胞動(dòng)作電位傳導(dǎo)的作用，起到增加心肌收縮力，改善血液循環(huán)的作用。
7.用大鼠進(jìn)行了H3-阿魏酸哌嗪給藥途徑的藥物動(dòng)力學(xué)研究，靜注、肌注及口服的血藥峰值分別為5分、19分及30分。口服后1小時(shí)經(jīng)胃腸道吸收70.6％。靜注、肌注及口服的分布相半衰期分別為7分、19分及29分，消除半衰期分別為47分、2小時(shí)及5.5小時(shí)。以上結(jié)果說明該藥通過上述三個(gè)給藥途徑都容易吸收，很快進(jìn)入血液，并在體內(nèi)的轉(zhuǎn)移也快，不易導(dǎo)致蓄積。靜脈給藥后在肺、肝、腎、腦及血液中分布較多，口服給藥后在肝、腎、心及血液中分布較多，這種分布狀況有利于該藥對心、腦血管疾病及肺、腎病患的治療。血漿蛋白結(jié)合率口服為31.3％，靜注為38.5％，說明該藥大部分以游離形式存在，易于透過生物膜。
毒性觀察1.因阿魏酸哌嗪在水中溶解度較小，選其在水中最大溶解度給小鼠每公斤一次靜注375mg，觀察7天，未發(fā)現(xiàn)小鼠死亡和異?，F(xiàn)象，此一次劑量已高于同時(shí)用寇氏法測得的川芎嗪的LD50(338±69mg/公斤體重/小鼠)，說明阿魏酸哌嗪的毒性遠(yuǎn)小于川芎嗪。
2.用阿魏酸哌嗪進(jìn)行了大鼠致畸胎試驗(yàn)、Ames試驗(yàn)、小鼠骨髓微核試驗(yàn)和染色體畸變試驗(yàn)，證明該藥無致畸和致突作用。
3.用阿魏酸哌嗪給狗每支每次靜注300mg，隔日一次，共30次，給藥時(shí)間為2個(gè)月，并繼續(xù)觀察4個(gè)月，共計(jì)進(jìn)行了半年的觀察。體重、紅細(xì)胞、白細(xì)胞、血小板、血紅蛋白、白細(xì)胞分類計(jì)數(shù)、血清轉(zhuǎn)氨酶、堿性磷酸酶、血液過氧化物酶、膽固醇、甘油三脂、血總脂、非蛋白氮、蛋白電泳、總蛋白、清蛋白、A/G比值等與對照組比較，均無顯著性差異，病理組織觀察也未見異常病變。
具體實(shí)施例方式阿魏酸鹽原料的制備方法1、將1-2重量份的阿魏酸，加入乙醇，加熱溶解。另取1重量份的哌嗪或川芎嗪或川芎哚加入乙醇加熱溶解，在攪拌下，趁熱將此溶液加入阿魏酸乙醇溶液中，冷卻，過濾，乙醇洗。用水或乙醇重結(jié)晶得阿魏酸哌嗪晶體或阿魏酸川芎嗪晶體或阿魏酸川芎哚晶體，干燥、粉碎得精制阿魏酸鹽。
2、阿魏酸鹽注射液的制備方法阿魏酸鹽原料的制備同實(shí)施例1。
處方1阿魏酸哌嗪 100g吐溫20 0.2g注射用水2000g共制成1000支 每支含主藥100mg處方2阿魏酸川芎嗪 100g 吐溫80 0.2g乙醇2000g羥甲基纖維素鈉 1g共制成1000支 每支含主藥100mg處方3阿魏酸川芎哚 100g 吐溫40 0.2g聚乙二醇2000g甲基纖維素1g共制成1000支 每支含主藥100mg將阿魏酸鹽加入注射用水中，配成所需的濃度，再加入處方量的輔料，充分溶解，濾過，灌封，滅菌，即得。
3、阿魏酸鹽注射用無菌粉末的制備方法阿魏酸鹽原料的制備同實(shí)施例1。
處方1阿魏酸哌嗪 100g吐溫20 0.2g甘露醇140g苯甲醇 20g共制成1000支 每支含主藥100mg處方2阿魏酸川芎嗪100g吐溫40 2g 甘露醇140g對羥基苯甲酸乙酯 0.2g共制成1000支 每支含主藥100mg處方3阿魏酸川芎哚100g吐溫80 0.2g甘露醇140g利多卡因 1g 甘氨酸 2g共制成1000支 每支含主藥100mg阿魏酸鹽注射用無菌粉末的制備為將精制的阿魏酸鹽原料藥與處方量的輔料混合均勻，冷凍干燥，分裝(分裝前將小瓶及膠塞滅菌)，補(bǔ)充滅菌，包裝得阿魏酸鹽注射用無菌粉末。
4、阿魏酸鹽輸液的制備方法處方1阿魏酸哌嗪 0.2g吐溫40 0.2g注射用水100g對羥基苯甲酸乙酯 0.01g肌酐 0.7g 制成100ml/瓶處方2阿魏酸川芎嗪0.2g吐溫20 0.2g注射用水100g苯甲醇 1g甘氨酸1.5g 制成100ml/瓶處方3阿魏酸川芎哚0.2g吐溫80 0.2g注射用水100g對羥基苯甲酸丁酯 0.01g蕷酰胺1.5g 制成100ml/瓶阿魏酸鹽輸液的制備為將精制的阿魏酸鹽原料藥溶解在配液中，添加處方量的輔料混合均勻，濾過，灌封，滅菌，包裝得阿魏酸鹽輸液。
權(quán)利要求
1.阿魏酸鹽注射劑，其特征在于它是由包括下述重量配比的原料制成重量份阿魏酸鹽1常用注射劑附加劑，包括吐溫20或吐溫40或吐溫80，注射用水或聚乙烯吡咯烷酮或蛋黃磷脂或卵磷脂或脫氧膽酸鈉或普郎尼克F-68或醋酸或醋酸鈉或枸櫞酸或枸櫞酸鈉或乳酸或酒石酸或酒石酸鈉或磷酸氫二鈉或磷酸二氫鈉或碳酸氫鈉或碳酸鈉或明膠或甲基纖維素或羥甲基纖維素鈉或果膠或山梨醇或肌酐或甘氨酸或蕷酰胺或亞硫酸鈉或亞硫酸氫鈉或焦亞硫酸鈉或苯甲醇或?qū)αu基苯甲酸丁酯或?qū)αu基苯甲酸乙酯或酚或三氯叔丁醇或鹽酸普魯卡因或利多卡因或以上物質(zhì)中的兩種或多種每種用量0-100，將上述原料與一種或多種附加劑制成注射液或粉末或輸液。
2.根據(jù)權(quán)利要求1所述的阿魏酸鹽注射劑，其特征在于將原料與附加劑混合均勻，與溶劑混合均勻，分裝，滅菌，制成阿魏酸鹽注射液。
3.根據(jù)權(quán)利要求1所述的阿魏酸鹽注射劑，其特征在于將原料與附加劑混合，溶于溶劑，冷凍干燥或滅菌溶劑結(jié)晶或噴霧干燥制成阿魏酸鹽注射用無菌粉末。
4.根據(jù)權(quán)利要求1所述的阿魏酸鹽注射劑，其特征在于將原料與附加劑混合，與溶劑配制均勻，濾過，灌封而成阿魏酸鹽輸液。
5.根據(jù)權(quán)利要求2和4所用的溶劑，其特征在于包括注射用常用溶劑，即注射用水或注射用油或乙醇或甘油或丙二醇或聚乙二醇或甘露醇或苯甲酸芐酯或二甲基乙酰胺。
6.根據(jù)權(quán)利要求1所制成的阿魏酸鹽，其特征在于包括阿魏酸哌嗪、阿魏酸川芎嗪、阿魏酸川芎哚。
全文摘要
本發(fā)明涉及阿魏酸鹽注射劑，阿魏酸鹽包括阿魏酸哌嗪、阿魏酸川芎嗪和阿魏酸川芎哚。將1－2重量份的阿魏酸，加入乙醇，加熱溶解。另取1重量份的哌嗪或川芎嗪或川芎哚加入乙醇加熱溶解，在攪拌下，趁熱將此溶液加入阿魏酸乙醇溶液中，冷卻，過濾，乙醇洗。用水或乙醇重結(jié)晶得阿魏酸哌嗪晶體或阿魏酸川芎嗪晶體或阿魏酸川芎哚晶體，再將其制成阿魏酸哌嗪注射劑或阿魏酸川芎嗪注射劑或阿魏酸川芎哚注射劑，這些注射劑能快速起效，提高阿魏酸哌嗪的生物利用度，且可適用于不能吞咽或昏迷的患者。
文檔編號A61P9/10GK1442141SQ0311768
公開日2003年9月17日 申請日期2003年4月14日 優(yōu)先權(quán)日2003年4月14日
發(fā)明者陳耀明, 江云, 明新, 何以, 李順蘭 申請人:成都世紀(jì)聯(lián)合生物醫(yī)藥有限公司