專利名稱：一種治療胃潰瘍、胃痛或淺表性胃炎的藥物組合物及其制備方法和用途的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及一種治療胃潰瘍、胃痛或淺表性胃炎藥物組合物及其制備方法和用途。
背景技術(shù)：
胃部疼痛癥狀出現(xiàn)于許多疾病中，給患者帶來極大痛苦，甚至于影響工作、學(xué)習(xí)和日常生活。通常的西藥止痛藥會有依賴性、耐受性，并具有其他副作用，本申請旨在提供一種止痛效果較好、并可治療胃潰瘍、淺表性胃炎的藥物。

發(fā)明內(nèi)容
本申請的組合物是由以下重量配比的原料制成的川楝子3-5，延胡索(醋制)3-5，紅花八角葉1-2，木香1-2，優(yōu)選的重量配比為川楝子3，延胡索(醋制)3，紅花八角葉2，木香2，但不完全按以上范圍內(nèi)的配比制成的組合物也是有效的。其中的木香優(yōu)選云木香。
本申請的組合物可以采用制劑學(xué)的常規(guī)方法制成常規(guī)劑型，如散劑、片劑、沖劑、口服液等，優(yōu)選劑型為片劑。
片劑或沖劑的制備方法可以為按比例取原料川楝子、延胡索(醋制)、紅花八角葉、云木香。將川楝子、云木香加適量水煎煮，所得濾液合并，濃縮至浸膏備用；延胡索(醋制)、紅花八角葉加入適量40-95％乙醇液回流提取，所得濾液合并，減壓回收乙醇，濃縮至浸膏備用。兩步浸膏合并，加入常規(guī)賦形劑，干法或濕法制粒，制成沖劑，或進(jìn)一步壓片制成片劑。每次提取藥材所用的溶劑量為藥材重量的8-10倍。藥材優(yōu)選提取2次。提取藥材所用的乙醇優(yōu)選用50％乙醇。
組合物的質(zhì)量控制方法定性鑒別方法鑒定組合物中木香、槲皮素、延胡索乙素(1)取組合物適量，加石油醚(60-90℃)適量提取，分取醚層，濃縮至小體積，作為供試品溶液；另取木香對照藥材粉末適量，加石油醚提取，分取醚層，濃縮至小體積作為對照藥材溶液。照薄層色譜法(中國藥典1995版一部附錄35頁)試驗，吸取上述兩種溶液各適量，分別點于同一硅膠G薄層板上，以石油醚(60-90℃)-醋酸乙酯一苯(14∶3∶3)為展開劑，展開，取出晾干，噴以5％香草醛稀硫酸液。加熱數(shù)分鐘后，供試品色譜中在與對照藥材色譜相應(yīng)的位置上，顯相同的藍(lán)色斑點。
(2)取組合物適量，加乙醇提取，取濾液，揮去乙醇或回收乙醇，用適量水將殘渣混懸或溶解，以醋酸乙酯萃取，收集乙酸乙酯萃取液，除去溶劑，殘渣加10％鹽酸10ml于水浴上水解1.5-3小時，優(yōu)選2小時，濾過，濾液蒸干；殘渣加乙醇溶解，作為供試品溶液；另取槲皮素對照品，加乙醇溶液作為對照品溶液。照薄層色譜法(中國藥典1995版一部附錄35頁)試驗，吸取供試品溶液及對照品溶液各適量，分別點于同一硅膠G薄層板上，以甲苯-甲酸乙酯-甲酸(5∶4∶1)為展開劑展開，晾干。自然光下觀察，供試品色譜中在與對照品色譜相應(yīng)的位置上，顯相同的黃色斑點。
(3)取組合物適量，加入少量蒸餾水和等量濃氨水潤濕藥粉，再加入適量氯仿提取，收集提取液，濃縮至小體積，作供試液；另取延胡索乙素對照品，加乙醇適量，制成對照品溶液；照薄層色譜法(中國藥典1995版一部附錄35頁)試驗，吸取上述兩種溶液各適量，分別點于同一硅膠G薄層板上，以石油醚-氯仿-甲醇(10∶6∶1)為展開劑，展開、取出、晾干、噴以碘化鉍鉀試液。供試品色譜中在與對照品色譜相應(yīng)的位置上，顯相同顏色的斑點。
以上所述提取包括回流和超聲波提取。
含量測定滴定法測定組合物中的延胡索乙素取組合物適量，精密稱定，研細(xì)置錐形瓶中，加氨水適量堿化、搖勻、加苯適量，放置10余小時過濾，殘渣再加苯適量，搖勻，放置10余小時，濾過，合并濾液，將濾液移至分液漏斗中，用0.1-0.5mol/L的硫酸提取三次，合并提取液，加氨水調(diào)至堿性，用氯仿提取數(shù)次，合并氯仿，用蒸餾水洗滌后置水浴蒸干，殘渣加氯仿溶解，蒸干，再用少量氯仿溶解，精密加入0.01mol/L的硫酸25ml，置水浴揮去氯仿，放冷至室溫，加甲基紅指示劑3滴，用0.02mol/L的氫氧化鈉液滴定，結(jié)果用空白試驗校正。
每1ml 0.01mol/L硫酸相當(dāng)于7.1084mg延胡索乙索。
藥效學(xué)研究證明本申請的組合物所制備的片劑金紅止痛片除具有延緩胃排空；降低胃液分泌量和總酸排出量，抑制胃蛋白酶分泌的作用外，并具有鎮(zhèn)痛、解痙、抗炎、抗?jié)冏饔?。此結(jié)果表明金紅止痛片能調(diào)節(jié)胃腸功能，起到疏肝理氣，和胃止痛之效，可以治療胃潰瘍、胃痛或淺表性胃炎。
主要藥效學(xué)試驗實驗材料1、藥物金紅止痛片由川楝子、延胡索(醋制)、紅花八角葉、云木香組成(見資料三)，每片含生藥2.15g，試驗時將藥片(素片)研成細(xì)末，用蒸餾水稀釋為所需濃度(PH5.5)，用時搖勻。顱通定40mg/片，貴陽金橋藥廠生產(chǎn)，制備同上，批號881014，鹽酸哌替啶注射液(度冷丁)50mg/ml，宜昌制藥廠，批號881024，36％乙酸、氫氧化鈉(AR)成都化學(xué)試劑廠，批號8809160角叉萊膠(carrageenan)及五羥色胺(5-HT)，sigman產(chǎn)品。延胡止痛片(簡稱延胡片，由延胡索、白芷組成)安微巢湖制藥廠，批號880816，磷酸組織胺及氯化乙酰膽珍，中國科學(xué)院上海生物化學(xué)研究所8510212。
2、儀器721型分光光度計上海第三分析儀器廠產(chǎn)品。L7-IIIA型自動恒溫離體器官試驗儀川北醫(yī)學(xué)院制造。
3、動物昆明種健康小白鼠，體重18-22g，wistar健康大白鼠，體重180-220g，大小鼠雌雄兼用，由貴陽醫(yī)學(xué)院動物室提供。
方法與結(jié)果(一)金紅止痛片對小鼠胃排空運動的影響(比色法)取體重20-22g健康小鼠30只，隨機(jī)(以下同)分為三組，每組10只，雌雄各半，禁食12h(但自由飲水)，為避免中藥的顏色對比色的干擾均將中藥過濾后給予各組動物，藥物用量均為0.1ml/10g(以下小鼠的藥物用量均同此)。給藥后40min，每鼠ig0.2ml0.1％甲基橙液。20min后拉頸處死動物，剖腹，摘取胃，置于含10ml蒸餾水的小燒杯中，用小剪刀沿胃大彎剪開，將胃內(nèi)容物充分洗于蒸餾水中，以NaHCO3液調(diào)PH值到6.0-6.5，倒入刻度離心管，以2000rpm，離心10min取上清液用721型分光光度計比色(入420nm)。蒸餾水調(diào)零測OD值。以0.1％甲基橙0.2ml加入10ml蒸餾中搖勻，測OD值，作為基數(shù)甲基橙光密度，按下式計算甲基橙胃殘留率，并作統(tǒng)計學(xué)“t”檢驗(以下試驗均同)。
結(jié)果(表1)表明金紅止痛片8g/kg及10g/kg組與對照組比較有顯著差異，可提高甲基橙殘留率，具減慢小鼠胃排空作用。
表1金紅止痛片對小鼠胃排空的影響(M±SD)組別 動物數(shù)(n) 劑量(g/kg·d) 甲基橙殘留率(％)NS10等體積 24.6±4.3金紅止痛片108.0 31.1±6.7*金紅止痛片1010.038.3±7.5**金紅止痛片與NS組比較*P＜0.05 **P＜0.01 ***P＜0.001，NS組為給予蒸餾水的對照組(以下同)。
(二)金紅止痛片對大鼠胃酸、胃蛋白酶分泌的影響取體重180±22g鼠24只，隨機(jī)均分為三組，雌雄各半，單籠喂養(yǎng)，禁食24h，自由飲水，用乙醚輕度麻酸大鼠后，腹部剪毛，常規(guī)消毒皮膚，于劍突下沿正中線作2.5cm切口。小心提起胃，在幽門與十二指腸結(jié)合部分避開血管用縫線結(jié)扎。立即由十二指腸注入金紅止痛片液8g/kg及10g/kg(1ml/100g)，對照組同法給等體積水，縫合傷口后放回籠中，術(shù)后禁食禁水。5h后脫頸椎處死，取胃，收集胃液于刻度離心管以3000rpm離心15min，吸取上清液計算胃液量，并行胃液分析。
1.胃酸測定取清晰胃液2ml置小燒杯中加入托佛氏及酚酞指示劑各2滴。含游離酸時呈櫻桃紅色。用盛有0.02mol/L NaoH的滴定管滴定，并不斷搖動三角瓶至紅色消失，出現(xiàn)姜黃色為止，即為游離酸滴定終點。記錄消耗NaoH液的ml數(shù)，再繼續(xù)用NoaH液滴定至微紅色不褪為止，即為總酸度滴定終點，記兩次所消耗的0.02mol/L NaoH的總ml數(shù)，結(jié)果計算游離酸(mEq/L)＝游離酸滴定終點消耗的NoaH液的ml數(shù)×10?？偹岫?mEq/L＝兩次滴定消耗的NaoH液ml數(shù)×10?？偹崤懦隽?meq/h)＝總酸度×每小時的胃液量，結(jié)果表明(表2)金紅止痛片10g/kg組對胃液分泌量，總酸排出量有降低作用，而5g/kg組則無明顯影響。
2.胃蛋白酶測定(麥特氏毛細(xì)玻管法)將內(nèi)徑0.5mm粗細(xì)均勻的毛細(xì)玻管裁成10cm長，洗凈、烘干，取一枚雞蛋的蛋清充分?jǐn)噭蚝笥眉啿歼^濾，利用毛細(xì)管的虹吸作用，管內(nèi)灌滿蛋清(管內(nèi)應(yīng)無氣泡)，將其置于85℃水中使蛋白凝固，貯冰箱備用。
試驗時取大鼠胃液1ml放入50ml的三角瓶內(nèi)(瓶中加0.05mol/L HCL液15ml，搖勻)，再放入上述蛋白管兩根，塞好瓶口，于37℃恒溫箱孵育24h，取出后用尺測量蛋白管兩端透明部份的長度(mm)，以四端之值求其平均值。胃蛋白酶活性單位＝平均值2×16，胃蛋白酶排出量(活性單位/h＝胃蛋白酶活性單位X每小時的胃液量，結(jié)果表明(表3)金紅止痛片10g/kg對胃蛋白酶分泌有抑制作用。
表2金紅止痛片對大鼠胃液、胃酸分泌的影響(M±SD)組別 劑量(g/kg·d)胃液量(mEq/L)游離酸(mEq/L) 總酸度(mEq/L) 總酸排出量(μmEq/L)NS 等體積(8)9.18±2.41 98.6±11.4 127.6±14.7231.4±56.4金紅止痛片 5.0(8) 8.69±2.13 102.0±6.2 130.8±7.1 218.9±62.7金紅止痛片 10.0(8) 6.21±2.32* 104.6±11.3125.8±12.7173.9±53.9**Δ括號內(nèi)為動物只數(shù)表3金紅止痛片對胃蛋白酶活性及其排出量的影響(M±SD)組別劑量(g/kg·d) 胃蛋白酶活性 胃蛋白酶排出量(活性單位/ml)) (活性單位/ml)NS 等體積(8) 223.0±37.0 438.9±79.8金紅止痛片 5.0(8) 237.0±51.6 415.8±96.8金紅止痛片 10.0(8) 239.8±63.9 310.2±89.7**(三)金紅止痛片對小鼠腸推進(jìn)率的影響取用體重為21.08±0.74g小鼠30只，雌雄各半，均分為三組，各組每日給藥(ig)一次，連續(xù)給藥3d，試驗前禁食22h后于第4d各組所給藥物中按1∶1加入20％活性炭，ig各藥容量均為0.2ml/10g，ig后30min處死，剖腹，小心分離腸系膜，剪取幽門至回盲部的腸管(4)放于大方盤內(nèi)，輕輕將腸管拉直，測腸段總長度及從幽門至墨汁前沿的距離(此距離作為墨汁在腸內(nèi)推進(jìn)的距離)，用下列公式計算腸推進(jìn)率(％)。結(jié)果表明(表4)金紅止痛片可顯著延緩小腸推進(jìn)率。
表4金紅止痛片對小鼠腸推進(jìn)率的影響(M±SD)組別劑量(g/kg·d) 動物數(shù)(只)腸推進(jìn)率(％)NS - 1079.36±11.56金紅止痛片 5.0 1062.18±10.98*金紅止痛片 10.0 1051.21×11.23**(四)鎮(zhèn)痛試驗1、對乙酸所致小鼠扭體反應(yīng)的影響按文獻(xiàn)(5)，稍加修改，小鼠50只，體重為19.8±1.37(SD)雌雄各半，均分為五組，各組ig后1h(im度冷丁min)立即ip0.6乙酸0.2ml/只，記錄給乙酸15min內(nèi)扭體反應(yīng)的次數(shù)。結(jié)果(表5)表明金紅止痛片兩劑量組均有顯著抑制扭體反應(yīng)的作用，而金紅止痛片8hg/kg組與顱通定比較有顯著差異，與度冷丁組比較則無顯著差異。
表5金紅止痛片、顱通定、度冷丁對小鼠扭體反應(yīng)的影響(M±SD)組別劑量(g/kg·d)15min內(nèi)扭體反應(yīng)次數(shù)NS- (10)46.5±6.32金紅止痛片4.0(10)34.7±13.45*金紅止痛片8.0(10)4.3±1.42***ΔΔ顱通定30mg/kg(10)13.4±10.32***度冷丁20mg/kg·d (10)4.2±1.30***ΔΔ與顱通定比較P＜0.012、對小鼠熱板法的影響雌性小鼠若干，體重18-22g，逐只放于55±0.5℃熱板上篩選(以舔后足潛伏期為疼痛指標(biāo)(6))，潛伏期超過30秒(S)或喜跳躍者剔除)，選出合格小鼠40只，ig后測1h及2h舔后足潛伏期。結(jié)果(表6)表明NS組與金紅止痛片兩劑量組有顯著差異。延胡片組與NS組比較則無顯著差異，但其與金紅止痛片組有顯著差異。
表6金紅止痛片、延胡片對小鼠舔后足潛伏期的影響(M±SD)后足潛伏期(S)組別劑量(g/kg·d)1h 2hNS - 20.71±7.14 19.84±6.07金紅止痛片 5.0 32.26±9.81* 28.11±8.93*Δ金紅止痛片 10.036.95±8.18Δ** 34.18±6.44*Δ延胡片 10.025.16±5.17 20.67±4.53Δ金紅止痛片與延胡片比較P＜0.05(五)解痙試驗-對家兔小腸活動的影響將體重為1.8-2.4kg家兔4只(雌雄各半)，禁食16h后處死，剖腹取出距十二指腸約5cm處之小腸2-3段，每段約3cm，制備離體腸肌標(biāo)本18個，逐個試驗，先將小腸標(biāo)本用冷臺氏液沖干凈后，置于38.0±0.5℃離體器官恒溫裝置的麥?zhǔn)显〔壑?容積20ml，負(fù)荷1g)。開動電動記紋鼓記錄一段腸肌收縮曲線(7)。等腸肌收縮穩(wěn)定后加入試藥。每次試驗完畢后即用臺氏液沖洗三次，待腸肌收縮恢復(fù)至給藥前水平再作下一次試驗，每個標(biāo)本作3-5次試驗，每一藥物試驗6-10次，試驗如下(1)加入金紅止痛片8×10-2-16×10-3g/ml，腸肌緩緩松弛，隨劑量的增加松弛作用也明顯增強(qiáng)，經(jīng)6次試驗?zāi)c肌松弛至基線下0.45±0.2Cm(P＜0.001)。收縮頻率稍減小(每分鐘減少2-3次)，收縮幅度稍減弱(幅度減小1-2.0mm)，共作12次試驗。
(2)用乙酰膽堿(ACh)4×10-3mg/ml，待腸肌收縮高達(dá)頂峰4.15±1.9cm時，給予8×10-2g/ml的金紅止痛片后，腸肌緩緩松弛，收縮曲線降低2.56±0.35cm(P＜0.01)。10次試驗中，有4次試驗全部對抗ACh收縮作用(腸肌收縮為一直線)。
(3)給予磷酸組織胺5×10-3mg/ml，腸肌收縮曲線高達(dá)2.3×0.8cm，當(dāng)收縮至頂峰時給予金紅止痛片2×10-3g/ml，腸肌漸漸松弛。收縮曲線降低至1.02±0.27cm(P＜0.01)。8次試驗中，有4次試驗全部顯示對抗組織胺的作用(腸肌收縮成一直線)。
(4)加入5×10-2mg/ml的氯化鋇后腸肌收縮高達(dá)3.21±0.16cm，此時給予4×10-3-8×10-3g/ml的金紅止痛片8次試驗均未影響腸肌收縮的高度(P＞0.05)。
(六)抗炎試驗1、對角叉菜膠(Carrageenan)致大鼠足腫的影響大鼠32只、體重190-220g雌雄各半，每組8只。分四組，專人用千分卡尺測右后足足墊厚度后，各組分別igNS0.2ml/100g、金紅止痛片8.0g/kg、10.0g/kg(容量0.2ml/10g)及肌注(im)氫化考的松20mg/kg。im 15min、ig30min后于右后足足墊部皮下注射(SC)1％角叉菜膠0.1ml(8)。測給藥后1h、2h、31、4h、6h、8h足墊厚度，并計算其腫脹值(致炎后足墊厚度—致炎前足墊厚度)。結(jié)果金紅止痛片兩劑量組及氫考組與NS組比較均有顯著差異，氫考組與金紅止痛片組2-6h無明顯差異，但8h則有顯著差異(表7)。
表7金紅止痛片與氫考對角叉菜膠致大鼠足腫脹值的影響(X±SD)藥物 足腫脹值(mm)1h 2h 3h4h 6h 8hNS 1.60±0.75 2.35±0.79 3.55±0.563.08±0.64 3.15±0.67 3.09±0.44金紅止痛片I1.59±0.38 1.69±0.81 2.43±0.73** 2.04±0.80*2.90±0.68 2.97±0.53金紅止痛片II 1.36±0.52 1.40±0.64* 2.23±0.81** 2.05±0.63** 2.48±0.80*2.12±0.62***Δ氫考 1.12±0.53 1.32±0.63* 1.98±0.48** 1.92±0.60*** 2.41±0.34*1.57±0.42注金紅止痛片I系8/g/kg，金紅止痛片2系10g/kg，氫考系20mg/kg。
Δ金紅止痛片與氫考組比較P＜0.052、對5-HT致大鼠足腫的影響雄性大鼠，每組8只，第一組igNS，第二組ig金紅止痛片10.0g/kg，第三組ig氫化考的松20mg/kg。按上法于右后足足墊部SC0.01％5-HT0.1ml。
結(jié)果表明金紅止痛片于1-6h均有顯著抑制大鼠足腫的作用(表8)，8h后作用不顯著。
表8 金紅止痛片對5-HT致大鼠足腫脹值的影響(X±SD)藥物 足腫脹值(mm)1h 2h3h4h6h 8hNS 3.23±0.75 2.46±0.342.18±0.511.94±0.421.88±0.56 1.39±0.62金紅止痛片 2.41±0.38* 1.81±0.42* 1.20±0.48** 1.04±0.40** 1.00±0.44** 0.90±0.58Δ氫考 2.10±0.21* 1.57±0.37** 1.18±0.36** 0.98±0.39** 0.83±0.40 0.68±0.32**Δ氫考與金紅止痛片比較P＜0.053、對大鼠棉球肉芽腫的影響選用體重182±21.5g♂大鼠27只，ip戊巴比妥鈉30mg/kg麻醉后，于各鼠雙鍘鼠蹊部常規(guī)消毒后，切開1cm長小口，將滅菌稱重為20mg的棉球(加青、鏈霉素混合液0.2ml，每ml含青霉素800mg，鏈霉素650mg從切口植入皮下，縫合皮膚后，每日各組igNS，金紅止痛片5g/kg及10g/kg，連續(xù)6d后，于第7天打開切口，將棉球同其周圍結(jié)締組織一并取出，剔去脂肪組織，放烘箱烘干(過夜)稱重，稱重量減去棉球原重量即得肉芽腫重量，從表9知金紅止痛片10g、kg組對棉球肉芽腫有顯著抑制作用，而5g/kg組無顯著抑制作用。
表9金紅止痛片對大鼠棉球肉芽腫重量的影響(M±SD)組別劑量(g/kg·d) 鼠數(shù)(只) 肉芽腫重(mg)NS - 9188.4±59.8金紅止痛片 5.0 9171.5±67.4金紅止痛片 10.0989.6±24.5**(七)對大鼠實驗性胃潰瘍的作用(醋酸法)(10)大鼠22只，雌雄各半，于半空腹?fàn)顟B(tài)，下隨機(jī)分為兩組，逐只放入含乙醚的鐘罩內(nèi)，麻醉后取出，仰臥位固定于手術(shù)臺上，剪去腹毛，作常規(guī)皮膚消毒。于劍突下腹正中部切口約2.5cm，輕輕勾出十二指腸，將腺胃部輕輕拉于腹外，于胃體與胃幽門竇交界處，將內(nèi)盛10％醋酸0.05ml的微量注射器平刺入漿膜下約0.5mm，形成丘疹，將胃輕輕送回?？p合腹壁，肌層及皮膚(在整個手術(shù)期間均用含乙醚的棉球不時置胃動物鼻部作維持麻醉用)。術(shù)后次日igNS，金紅止痛片10g/kgd，連續(xù)給12d，于第13d處死，開腹，結(jié)扎幽門和賁門，取胃浸于1％甲醛液中，固定10min，沿胃大彎剪開，將胃外翻倒掉內(nèi)容物，輕輕沖掉食物殘渣，觀察各組潰瘍情況。潰瘍呈圓形或橢圓形，中心凹陷，四周微隆起，密布毛細(xì)血管。若潰瘍已愈合，則周圍稍有隆起，表面紅潤，有放射狀細(xì)紋，用潰瘍最長徑和最短徑表示潰瘍指數(shù)。潰瘍愈合百分率計算公式 從表10知金紅止痛片10g/kg組與NS組比較有顯著差異，有促進(jìn)大鼠潰瘍愈合的作用。
表10金紅止痛片對實驗性胃潰瘍(醋酸法)的影響(M±SD)組別 劑量 動物數(shù)潰瘍指數(shù) 愈合率(g/kg·d) (只) (mm) (％)NS - 9 5.36±1.32金紅止痛片 10.0 102.47±1.07** 53.92小結(jié)經(jīng)藥效學(xué)試驗表明，金紅止痛片除具有延緩胃排空；降低胃液分泌量和總酸排出量，抑制胃蛋白酶分泌的作用外，并具有鎮(zhèn)痛、解痙、抗炎、抗?jié)冏饔谩４私Y(jié)果表明金紅止痛片能調(diào)節(jié)胃腸功能，起到疏肝理氣，和胃止痛之效。
具體實施例方式
實施例1取制備1000片片劑所需的原料川楝子645g，延胡索(醋制)645g，紅花八角葉430g，云木香430g。按以下工藝制備1、取川楝子、云木香，稱量后，加入不超出10倍量的水煮沸1.5小時，過濾，藥渣再加入8倍量水煮沸1.5小時，過濾。合并2次濾液，濃縮至浸膏備用。
2、取延胡索(醋制)及紅花八角葉，稱量后，加入8倍量50％乙醇回流提取1.5小時，濾過，藥渣再加入8倍量乙醇回流提取1.5小時濾過，合并濾液，減壓回收乙醇得浸膏備用。
3、將1和2步的浸膏合并，減壓干燥成干浸膏，稱重，加入淀粉、糊精拌勻，制粒后壓片，得到每片重0.5克的片劑1000片，每片含生藥2.15g。
本片劑口服，一次3-5片，一日3-4次。
實施例2薄層色譜法定性鑒別上述制備的金紅止痛片(1)取本品5片，研細(xì)后置錐形瓶中，加石油醚(60-90℃)20ml，充分振搖后超聲提取1小時。分出醚層，置蒸發(fā)皿中濃縮至0.5ml作為供試品溶液，另取木香對照藥材粉末0.5g，加石油醚6ml，充分振搖后超聲提取1小時，分出醚層，濃縮至0.5ml作為對照藥材溶液。照薄層色譜法(中國藥典1995版一部附錄35頁)試驗，吸取上述兩種溶液各20μl分別點于同一硅膠G薄層板上，以石油醚(60-90℃)-醋酸乙酯一苯(14∶3∶3)為展開劑，展開，取出晾干，噴以5％香草醛稀硫酸液。加熱數(shù)分鐘后，供試品色譜中在與對照藥材色譜相應(yīng)的位置上，顯相同的藍(lán)色斑點。
(2)取本品15片，研細(xì)，加乙醇35ml充分振搖，超聲提取半小時后，過濾，濾液揮去乙醇，用10ml水將殘渣轉(zhuǎn)移至分液漏斗中，以醋酸乙酯20ml分兩次萃取，每次10分鐘；合并萃取液，蒸干。殘渣加10％鹽酸10ml于水浴上水解2小時濾過，濾液蒸干；殘渣加乙醇1ml溶解，作為供試品溶液。另取槲皮素對照品，加乙醇制成2mg/ml的溶液為對照品溶液。照薄層色譜法(中國藥典1995版一部附錄35頁)試驗，吸取供試品溶液30μl及對照品溶液10μl分別點于同一硅膠G薄層板上，以甲苯-甲酸乙酯-甲酸(5∶4∶1)為展開劑展開，晾干。自然光下觀察，供試品色譜中在與對照品色譜相應(yīng)的位置上，顯相同的黃色斑點。
(3)取本品15片，碾碎置入圓底瓶中，加入2ml蒸餾水和2ml濃氨水、潤濕藥粉，再加入40ml氯仿(分析純)，回流提取1小時、濾過、將氯仿濃縮至5ml，作供試液進(jìn)行薄層層析。另取延胡索乙素對照品，加乙醇制成每1ml相當(dāng)1mg的溶液作為對照品溶液。照薄層色譜法(中國藥典1995版一部附錄35頁)試驗，吸取上述兩種溶液各20μl分別點于同一硅膠G薄層板上，以石油醚-氯仿-甲醇(10∶6∶1)為展開劑、展開、取出、晾干、噴以碘化鉍鉀試液。供試品色譜中在與對照品色譜相應(yīng)的位置上，顯相同顏色的斑點。
實施例3測定金紅止痛片中延胡索乙素的含量取本品10片，精密稱定，研細(xì)置錐形瓶中，加氨水2ml堿化、搖勻、加苯30ml，放置12小時過濾，殘渣再加苯30ml，搖勻，放置12小時，濾過，合并濾液，將濾液移至分液漏斗中，用0.25mol/L的硫酸提取三次，每次30ml，合并提取液，加氨水調(diào)至堿性，用氯仿提取三次，每次20ml，合并氯仿，用蒸餾水10ml洗滌后置水浴蒸干，殘渣加氯仿5ml溶解，蒸干，再用少量氯仿溶解，精密加入0.01mol/L的硫酸25ml，置水浴揮去氯仿，放冷至室溫，加甲基紅指示劑3滴，用0.02mol/L的氫氧化鈉液滴定，結(jié)果用空白試驗校正。
每1ml 0.01mol/L硫酸相當(dāng)于7.1084mg延胡索乙索。
本品含總生物堿，以延胡索乙素(C21H26O4N)計算，每片不少于0.5mg。
權(quán)利要求
1.一種治療胃部疼痛的組合物，其特征在于由以下重量配比的原料制成川楝子3-5，醋制延胡索3-5，紅花八角葉1-2，木香1-2。
2.根據(jù)權(quán)利要求1所述的組合物，其特征在于各原料的重量配比為川楝子3，醋制延胡索3，紅花八角葉2，木香2。
3.根據(jù)權(quán)利要求1或2所述的組合物，其特征在于所用的木香為云木香。
4.一種制備根據(jù)權(quán)利要求1、2或3所述的組合物的方法，其特征在于按以下步驟進(jìn)行按比例取各原料，將川楝子、云木香加適量水煎煮，所得濾液合并，濃縮至浸膏備用；醋制延胡索、紅花八角葉加入適量40-95％乙醇液回流提取，所得濾液合并，減壓回收乙醇，濃縮至浸膏備用；兩步浸膏合并，加入常規(guī)賦形劑，干法或濕法制粒，制成顆粒劑，或制成膠囊劑，或進(jìn)一步壓片制成片劑。
5.根據(jù)權(quán)利要求4所述的方法，其特征在于原料用水或乙醇提取2次，每次提取所用的水或乙醇為藥材重量的8-10倍，每次提取時間為1-2小時，提取原料藥所用的乙醇為50％乙醇。
6.根據(jù)權(quán)利要求1-5中任一權(quán)利要求所述的組合物在制備治療胃潰瘍、胃痛或淺表性胃炎的藥物中的用途。
7.根據(jù)權(quán)利要求1-5中任一權(quán)利要求所述的組合物在制備具有延緩胃排空作用、降低胃液分泌量和總酸排出量作用、抑制胃蛋白酶分泌作用中的至少一種作用的藥物中的用途。
8.一種定性鑒別組合物中木香、槲皮素、延胡索乙素的方法，分別包括以下方法中的一種a.取組合物適量，加沸程為60-90℃的石油醚適量提取，收集提取液制備供試品溶液；另取木香對照藥材粉末適量，加沸程為60-90℃的石油醚適量提取，收集提取液，作為對照藥材溶液；吸取上述兩種溶液各適量，分別點于同一硅膠G薄層板上，以沸程為60-90℃的石油醚-醋酸乙酯一苯按體積比為14∶3∶3的混合溶劑為展開劑，展開，噴以5％香草醛稀硫酸液，加熱顯色，供試品色譜中在與對照藥材色譜相應(yīng)的位置上，顯相同的藍(lán)色斑點；b.取組合物適量，加乙醇提取，提取液濃縮，所得提取物用適量水將殘渣混懸或溶解，以醋酸乙酯萃取，收集乙酸乙酯萃取液，除去溶劑，殘渣加10％鹽酸水解1.5-3小時，濾過，濾液蒸干；殘渣加乙醇溶解，作為供試品溶液；另取槲皮素對照品，加乙醇制成對照品溶液；吸取供試品溶液及對照品溶液各適量，分別點于同一硅膠G薄層板上，以體積配比為5∶4∶1的甲苯-甲酸乙酯-甲酸混合溶劑為展開劑展開，自然光下觀察，供試品色譜中在與對照品色譜相應(yīng)的位置上，顯相同的黃色斑點；c.取組合物適量，加入少量蒸餾水和等量濃氨水潤濕藥粉，再加入適量氯仿提取，收集提取液，濃縮至小體積，作供試液；另取延胡索乙素對照品，加乙醇制成對照品溶液；吸取上述兩種溶液各適量，分別點于同一硅膠G薄層板上，以沸程為60-90℃的石油醚-氯仿-甲醇按10∶6∶1體積比的混合溶劑為展開劑展開，噴以碘化鉍鉀試液；供試品色譜中在與對照品色譜相應(yīng)的位置上，顯相同顏色的斑點；以上所述提取包括回流和超聲波提取。
9.一種權(quán)利要求1-5中任一權(quán)利要求所述組合物的定性鑒別方法，包括以下方法中的任意一種或多種a.取組合物適量，加沸程為60-90℃的石油醚適量提取，收集提取液制備供試品溶液；另取木香對照藥材粉末適量，加沸程為60-90℃的石油醚適量提取，收集提取液，作為對照藥材溶液；吸取上述兩種溶液各適量，分別點于同一硅膠G薄層板上，以沸程為60-90℃的石油醚-醋酸乙酯一苯按體積比為14∶3∶3的混合溶劑為展開劑，展開，噴以5％香草醛稀硫酸液，加熱顯色，供試品色譜中在與對照藥材色譜相應(yīng)的位置上，顯相同的藍(lán)色斑點；b.取組合物適量，加乙醇提取，提取液濃縮，所得提取物用適量水將殘渣混懸或溶解，以醋酸乙酯萃取，收集乙酸乙酯萃取液，除去溶劑，殘渣加10％鹽酸水解1.5-3小時，濾過，濾液蒸干；殘渣加乙醇溶解，作為供試品溶液；另取槲皮素對照品，加乙醇制成對照品溶液；吸取供試品溶液及對照品溶液各適量，分別點于同一硅膠G薄層板上，以體積配比為5∶4∶1的甲苯-甲酸乙酯-甲酸混合溶劑為展開劑展開，自然光下觀察，供試品色譜中在與對照品色譜相應(yīng)的位置上，顯相同的黃色斑點；c.取組合物適量，加入少量蒸餾水和等量濃氨水潤濕藥粉，再加入適量氯仿提取，收集提取液，濃縮至小體積，作供試液；另取延胡索乙素對照品，加乙醇制成對照品溶液；吸取上述兩種溶液各適量，分別點于同一硅膠G薄層板上，以沸程為60-90℃的石油醚-氯仿-甲醇按10∶6∶1體積比的混合溶劑為展開劑展開，噴以碘化鉍鉀試液；供試品色譜中在與對照品色譜相應(yīng)的位置上，顯相同顏色的斑點；以上所述提取包括回流和超聲波提取。
10.一種權(quán)利要求4或5所述片劑的定性鑒別方法，包括以下方法中的任意一種或多種a.取片劑5片，研細(xì)后置錐形瓶中，加沸程為60-90℃的石油醚20ml，充分振搖后超聲提取1小時；分出醚層，置蒸發(fā)皿中濃縮至0.5ml作為供試品溶液，另取木香對照藥材粉末O.5g，加沸程為60-90℃的石油醚6ml，充分振搖后超聲提取1小時，分出醚層，濃縮至O.5ml作為對照藥材溶液；吸取上述兩種溶液各20μl分別點于同一硅膠G薄層板上，以沸程為60-90℃的石油醚-醋酸乙酯一苯按體積比為14∶3∶3的混合溶劑為展開劑，展開，取出晾干，噴以5％香草醛稀硫酸液；加熱數(shù)分鐘后，供試品色譜中在與對照藥材色譜相應(yīng)的位置上，顯相同的藍(lán)色斑點；b.取片劑15片，研細(xì)，加乙醇35ml充分振搖，超聲提取半小時后，過濾，濾液揮去乙醇，用10ml水將殘渣轉(zhuǎn)移至分液漏斗中，以醋酸乙酯20ml分兩次萃取，每次10分鐘；合并萃取液，蒸干；殘渣加10％鹽酸10ml于水浴上水解2小時濾過，濾液蒸干；殘渣加乙醇1ml溶解，作為供試品溶液；另取槲皮素對照品，加乙醇制成2mg/ml的溶液為對照品溶液；吸取供試品溶液30μl及對照品溶液10μl分別點于同一硅膠G薄層板上，以體積配比為5∶4∶1的甲苯-甲酸乙酯-甲酸混合溶劑為展開劑展開，晾干；自然光下觀察，供試品色譜中在與對照品色譜相應(yīng)的位置上，顯相同的黃色斑點；c.取本品15片，碾碎置入圓底瓶中，加入2ml蒸餾水和2ml濃氨水、潤濕藥粉，再加入40ml氯仿，回流提取1小時、濾過、將氯仿濃縮至5ml，作供試液進(jìn)行薄層層析；另取延胡索乙素對照品，加乙醇制成每1ml相當(dāng)1mg的溶液作為對照品溶液；吸取上述兩種溶液各20μl分別點于同一硅膠G薄層板上，以沸程為60-90℃的石油醚-氯仿-甲醇按10∶6∶1體積比的混合溶劑為展開劑，展開、取出、晾干、噴以碘化鉍鉀試液；供試品色譜中在與對照品色譜相應(yīng)的位置上，顯相同顏色的斑點。
11.一種權(quán)利要求1-5中任一權(quán)利要求所述組合物的質(zhì)量控制方法，其特征在于測定其中延胡索乙素的含量，按以下步驟進(jìn)行取組合物適量，精密稱定，研細(xì)置錐形瓶中，加氨水適量堿化、搖勻、加苯適量，放置10余小時過濾，殘渣再加苯適量，搖勻，放置10余小時，濾過，合并濾液，將濾液移至分液漏斗中，用O.1-0.5mol/L的硫酸提取三次，合并提取液，加氨水調(diào)至堿性，用氯仿提取數(shù)次，合并氯仿，用蒸餾水洗滌后置水浴蒸干，殘渣加氯仿溶解，蒸干，再用少量氯仿溶解，精密加入0.01mol/L的硫酸25ml，置水浴上揮去氯仿，放冷至室溫，加甲基紅指示劑3滴，用0.02mol/L的氫氧化鈉液滴定，結(jié)果用空白試驗校正。
全文摘要
本發(fā)明涉及一種治療疼痛，特別是胃痛、慢性淺表性胃炎、胃潰瘍的中藥組合物及其制備方法和用途，本組合物由川楝子3－5，醋制延胡索3－5，紅花八角葉1－2，木香1－2制成，其止痛效果較好、療效產(chǎn)生較快、止痛范圍較廣泛而無藥物依賴性、耐受性。
文檔編號A61P1/04GK1526423SQ0311928
公開日2004年9月8日 申請日期2003年3月7日 優(yōu)先權(quán)日2003年3月7日
發(fā)明者蕭偉, 戴翔翎, 夏月, 凌婭, 沈靜, 蕭 偉 申請人:江蘇康緣藥業(yè)股份有限公司